專利名稱：抗高血壓藥物非洛地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(藥物)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體是抗高血壓藥物非洛地平及 其他4-取代-l， 4-二氫吡啶類抗高血壓藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
EP007293披露了以2,3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯為原 料，經(jīng)環(huán)合加成反應(yīng)制備非洛地平的方法。該反應(yīng)以叔丁醇為溶劑，不用催化劑， 僅將反應(yīng)混合物于室溫下放置4天，然后蒸出醇溶液，殘渣經(jīng)異丙醚重結(jié)晶得非 洛地平。收率75%。
US5310970公開了以2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯為 原料，乙醇為醇溶液，經(jīng)回流反應(yīng)適當(dāng)時間后適度降溫，再加入6 12mol.鹽酸 或甲苯磺酸作為環(huán)合反應(yīng)催化劑。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液歷經(jīng)較長時間的冷卻、 冷凍結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥等一系列操作過程得到非洛地平。純度(99%)和 收率(80 83%)較高。
CN1207726 (等同于W097/25313)公開了以乙醇為溶媒，在吡啶存在下使2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與3-氨基巴豆酸乙酯發(fā)生環(huán)合加成反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后 蒸出醇溶液，殘渣用乙酸乙酯或氯仿萃取后加酸酸化，再用水洗滌至近中性，經(jīng) 干燥劑脫水后再濃縮至干，經(jīng)重結(jié)晶后得非洛地平。產(chǎn)率約為85%，但無純度數(shù) 據(jù)。
US2004/0204604A公開了一種不用催化劑，以異丙醇為醇溶液，使2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與3-氨基巴豆酸乙酯發(fā)生環(huán)合加成反應(yīng)制備非洛地平 的方法。該反應(yīng)在回流狀態(tài)下進行，歷經(jīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后只需經(jīng)過一次濃 縮、沉淀過程可直接獲得非洛地平產(chǎn)品。收率(86%)和純度(99%)較高，但 未公開后續(xù)精制過程及條件。
綜上所述，上述4種專利方法雖各具優(yōu)勢，但也存在缺陷或不足。主要表現(xiàn)
在1. 依照EP0072793的方法，環(huán)合反應(yīng)不加催化劑，雖免除了催化劑與反應(yīng)液 的后續(xù)分離，但收率低、且反應(yīng)時間偏長。
2. 依照US5310907的方法，雖然反應(yīng)時間較短，由于反應(yīng)液中鹽酸濃度較高， 不可能用直接濃縮法獲得非洛地平粗品，故必須經(jīng)歷一個漫長的低溫冷凍結(jié)晶、 趁冷過濾后用冰冷的稀乙醇反復(fù)、多次地洗滌粗品(除酸根)以及較長的真空干 燥過程。因此，后續(xù)分離、純化時間長度約為環(huán)合加成反應(yīng)時間的20倍以上， 使得該方法的固有優(yōu)勢大打折扣。
3. 依照CN1207726方法，雖收率較高，且能用直接濃縮法獲得非洛地平粗 品殘渣。由于該殘渣中含有大量吡啶，為了除盡吡啶，又必須經(jīng)過一系列的分離、 純化過程，因而后處理操作變得冗長、繁鎖。
4. US2004 / 0204604A制備方法雖不用任何催化劑，且在回流條件下反應(yīng)時 間較EP007293方法大為縮短，后續(xù)分離操作過程也較為簡單、科學(xué)。本申請人 按該專利技術(shù)方案中實例1的方法仿制所得到的收率和純度數(shù)據(jù)與該公開專利 文件所披露的數(shù)據(jù)有一定差距。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗高血壓藥物非洛地平的制備方法，該方法可以高 純度、高收率地得到目標產(chǎn)品，且反應(yīng)時間更短，后續(xù)分離提純過程更加簡便、 經(jīng)濟和實用。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
抗高血壓藥物非洛地平的制備方法，其特征在于在2， 3-二氯亞芐基乙酰 乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的醇溶液中加入一種強酸性陽離子交換樹脂催化 劑進行環(huán)合加成反應(yīng)(見式l)。
所述的強酸性陽離子交換樹脂選用苯乙烯系磺酸型樹脂，包括大孔、亞孔或 普通孔徑樹脂；所述的醇溶液中醇類溶劑選用無水乙醇、異丙醇或其它1 5個 碳原子的低級脂肪醇。
所述環(huán)合加成反應(yīng)溫度為室溫 反應(yīng)液的沸點溫度；反應(yīng)時間為6 16小時。
所述的2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與苯乙烯系磺酸型樹脂的重量比例為
1: 0.005 1: 0.2; 2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與醇類溶劑的重量比例為1: l h 10;2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的摩爾比例為1:
0.8 1.8。
所述的2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與磺酸型樹脂的重量比例為1: 0.03
1: 0.13; 2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與醇類溶劑的重量比例為1: 2.0 1: 5.0;
2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的摩爾比例為1: 1.0 1.4。
所述的環(huán)合加成反應(yīng)溫度為65'C 反應(yīng)液的沸點溫度；反應(yīng)時間為8 12 小時；所述環(huán)合加成反應(yīng)過程中實施惰性氣體保護。
所述的環(huán)合加成反應(yīng)結(jié)束后先濾除催化劑，再減壓蒸出部分醇類溶劑，然后 向濃縮液中加入一種非極性有機溶劑，使反應(yīng)產(chǎn)物沉淀析出；沉淀物經(jīng)過濾、 洗滌、干燥后直接得到較高純度的非洛地平粗品；該粗品經(jīng)用重結(jié)晶溶劑重結(jié) 晶后即得高純度的非洛地平成品。
所述的重結(jié)晶溶劑選用丙酮、丁酮、戊酮或異丙醚、正丁基醚、甲基叔丁基 醚或醇—酯混合溶劑或醇一水混合溶劑；非極性有機溶劑是指2 10個碳原子 的烷烴、3 10個碳原子的環(huán)烷烴、沸程為3(TC 12(TC的石油醚、低級鹵代烴、 液態(tài)芳烴或芳鹵烴；所述的醇一酯混合溶劑選用乙醇一乙酸乙酯、乙醇一乙酸 丁酯、異丙醇一乙酸乙酯或異丙醇一乙酸丁酯。
非極性有機溶劑選用正己垸、正庚垸、異辛烷；環(huán)己烷、環(huán)庚垸或石油醚。 所述的這種非洛地平的制備方法，同樣適用于化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理、臨床作用與 非洛地平相似的其他4-取代-l， 4-二氫吡啶類抗高血壓藥物的制備。 本發(fā)明方法中重結(jié)晶溶媒的主要選擇依據(jù)是
1) 使目標產(chǎn)品與未作用的原料、副產(chǎn)物和/或異構(gòu)體在該精制條件下得到充分 分離；
2) 溶媒毒性低、使用安全；
3) 溶媒沸點不宜太高，以利在較低的干燥溫度下完成干燥操作，以確保被干燥， 產(chǎn)品在干燥過程中免遭不應(yīng)有的破壞，并使產(chǎn)品中的溶劑殘留最小化。
根據(jù)上述原則，選乙醇-乙酸乙酯、異丙醇-乙酸乙酯或丙酮作為非洛地平粗 品的重結(jié)晶溶劑。其中，醇一酯之間的配比為l: 0.1 1: 9.0，非洛地平粗品與 該混合溶劑的重量比例為1: L0 15.0;非洛地平粗品與丙酮的重量比例為1:
0.5 10.0。真實反映非洛地平產(chǎn)品質(zhì)量的主要指標是有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))。非洛地平產(chǎn)品 中有關(guān)物質(zhì)的代表性成分是l)雙酯異構(gòu)體(包括二甲酯和二乙酯)(見式2-a、 式2-b); 2) 二氫吡啶的氧化副產(chǎn)物——4- (2， 3-二氯苯基-)-2， 6-二甲基-3， 5-吡啶二羧酸甲乙酯(見式3)。
按本發(fā)明方法所得非洛地平產(chǎn)品的雜質(zhì)含量一般<0.5%。明顯低于《中國 藥典》標準(^.5%)。且可以達到任意控制的程度。
與己有技術(shù)相比，按本發(fā)明方法制備非洛地平具有收率更高，純度更為理想， 反應(yīng)時間短，后續(xù)分離、提純過程簡便、經(jīng)濟的多重優(yōu)勢。尤其適合于工業(yè)化 生產(chǎn)。
本發(fā)明方法同樣適用于化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理、臨床作用與非洛地平相似或相同 的其他4-取代-l， 4-二氫吡啶類抗高血壓藥物的制備，如硝本地平(Nifedipine) 尼莫地平(Nimdipine)、尼群地平(Nitrdipine)、尼索地平(Nisoldipine)、尼卡地平 (Nicardipine)和氨氯地平(Amlodipine)等。
具體實施方式
實例l非洛地平的制備 l丄環(huán)合加成
于1000ml配有密封攪拌器、溫度計、冷凝器和氮氣導(dǎo)入管(連接鼓泡器和 氮氣鋼瓶)、導(dǎo)出管(連接在冷凝器出口處)的四口反應(yīng)瓶中依次投入640ml無 水乙醇、77.5g(折純0.59mol.)3-氨基巴豆酸乙酯和6.9gD072型樹脂。攪拌下 向瓶內(nèi)通入氮氣流，再加入138.2 g (折純0.5mo1)2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸 甲酯。加畢，水浴升溫至65'C 7(TC，并持續(xù)反應(yīng)6小時。再升溫至回流狀態(tài)繼續(xù)反應(yīng)2hr(可用TLC法確定反應(yīng)終點)。將反應(yīng)液冷卻至3(TC,濾除催化劑， 并用相同溶媒漂洗至清。合并濾、洗液，于水浴上真空濃縮至原體積的1/3 左右時加入400ml環(huán)己烷，加畢，繼續(xù)攪拌10min.，再靜止1小時后過濾。濾 餅經(jīng)用環(huán)己烷洗滌至清，并于5(TC以下真空干燥至干.得到179.1g類白色類粉 末狀結(jié)晶粗品。純度98.7% (液相色譜法，歸一化法)。環(huán)合加成收率92%。 1.2.非洛地平粗品重結(jié)晶
第一法:乙酸乙酯-異丙醇混合溶劑精制法取上述粗品85.0 g，加入300ml. 乙酸乙酯-異丙醇(5: 1)混合溶液，水浴上加熱溶解后加入0.17g活性炭，回 流脫色10分鐘，趁熱過濾。濾液置于涼水浴 冷水浴中攪拌結(jié)晶，過濾，濾餅 用冷溶媒洗滌后于5(TC以下真空干燥至干，得到73.6g白色亮澤的非洛地平精 制品。純度99.3%，總有關(guān)物質(zhì)0.48%。元素分析結(jié)果
C H N
理論值(％) 52..26 4.98 3.65 測定值(％)56.274.96 3.66
一次精制母液與洗液合并后置水浴上真空濃縮至1 / 4左右體積，依上法冷 卻結(jié)晶、過濾得回收粗品。該粗品用相同溶媒重結(jié)晶一次得5.8§.非洛地平成品， 純度99.2%。精制過程總收率90.3%。
第二法.丙酮精制法。取環(huán)合粗品85.0 g，加入280ml丙酮，水浴上加熱 溶解后加入0.17g活性炭，回流脫色10分鐘，趁熱過濾。濾液置于涼水 冷水 浴攪拌結(jié)晶.過濾，濾餅用冷溶媒洗滌后于5(TC以下真空干燥至干，得到75.4g 白色亮澤的非洛地平精制品。純度99.7%。總有關(guān)物質(zhì)0.46%。元素分析結(jié)果與 A法相同。 一次精制母液和洗液照第一法作濃縮、結(jié)晶、過濾?；厥沾制吩傧?同溶媒重結(jié)晶一次，得到5.4g白色亮澤的非洛地平精制品。純度99..6%。精制 過程收率91.1 %。 實施例2.非洛地平的制備 1.環(huán)合加成
本實驗中，各原料、催化劑的規(guī)格、用量和反應(yīng)溫度、時間、濃縮、沉淀、 干燥條件同實例1，僅用異丙醇(640 ml.)正庚垸替代實例1中的無水乙醇和正己烷。依法得到177.9g類白色類粉末狀非洛地平粗品，純度98.9%，收率91.6%。 2.非洛地平粗品重結(jié)晶
方法、條件及結(jié)果同實例l。 實施例3.非洛地平粗品制備(仿US2004/0204604A法)
124.4g (折純0.45mol) 2， 3-二氯亞節(jié)基乙酰乙酸甲酯與590ml的異丙醇 混合后再加入70.6 g (折純0. 54mol) 3-氨基巴豆酸乙酯。該反應(yīng)混合物于水 浴上回流反應(yīng)12小時。將反應(yīng)液置于水浴上減壓蒸出異丙醇，于攪拌加入390ml 正庚烷，使非洛地平沉淀析出。室溫靜止l小時后過濾。濾餅經(jīng)用正庚垸洗滌三 次，于5(TC以下真空干燥至干，得到147.9g黃色硬塊狀非洛地平粗品。純度 96.3%，折純收率82.4%。 實施例4.尼索地平(Nisoldipine)的制備
1. 環(huán)合加成
在如同實例1的實驗裝置中，將77.5g (折醇0.59ml)的3-氨基巴豆酸乙酯 溶于650ml異丙醇中，加入7.4 gD072型樹脂，于攪拌下向反應(yīng)瓶內(nèi)通入氮氣流， 然后加入147.5g (折純0.5mol.) 2-硝基亞芐基乙酰乙酸異丁酯。加畢，水浴升 溫，并于65'C 7(TC保溫反應(yīng)7小時，再回流反應(yīng)2小時。反應(yīng)液被冷至30°C 時濾去催化劑(并用相同溶媒洗滌至清)。合并濾、洗液，于水浴上真空濃縮至 1/3體積時趁熱加入425ml正庚烷，攪勻并靜止l小時。照實例l的方法作過 濾、洗滌和干燥操作，得到167.1g淡黃色類粉末狀尼索地平粗品。純度97.8% (歸以化法)；收率82.6%。
2. 重結(jié)晶
取實例4中的環(huán)合粗品150.0g，加入550ml.乙酸乙酯-異丙醇(5: 1)混合 溶劑，于水浴上加熱溶解后加入0.3g活性炭，照實例l第一法作脫色、過濾、 冷卻結(jié)晶、過濾、洗滌和干燥操作，得到131.1g白色結(jié)晶狀尼索地平精制品。純 度99.3%，熔點151。C 152。C。.精制過程總收率91.6%。
權(quán)利要求
1、抗高血壓藥物非洛地平的制備方法，其特征在于在2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的醇溶液中加入一種強酸性陽離子交換樹脂催化劑進行環(huán)合加成反應(yīng)。
2、 按照權(quán)利要求1所述的非洛地平的制備方法，其特征在于所述的強酸 性陽離子交換樹脂選用苯乙烯系磺酸型樹脂，包括大 L、亞孔或普通孔徑樹脂; 所述的醇溶液中醇類溶劑選用無水乙醇、異丙醇或其它1 5個碳原子的低級脂 肪醇。
3、 按照權(quán)利要求1所述的非洛地平的制備方法，其特征在于所述環(huán)合加 成反應(yīng)溫度為室溫 反應(yīng)液的沸點溫度；反應(yīng)時間為6 16小時。
4、 按照權(quán)利要求2所述的非洛地平的制備方法，其特征在于所述的2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與苯乙烯系磺酸型樹脂的重量比例為1: 0.005 1: 0.2; 2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與醇類溶劑的重量比例為1:1 1: 0; 2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的摩爾比例為1: 0.8 1.8。
5、 按照權(quán)利要求4所述的非洛地平的制備方法，其特征在于所述的2， 3-二氯亞節(jié)基乙酰乙酸甲酯與磺酸型樹脂的重量比例為1: 0.03 1: 0.13;2， 3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯與醇類溶劑的重量比例為1: 2.0 1: 5.0; 2， 3-二氯亞 芐基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的摩爾比例為1: 1.0 1.4。
6、 按照權(quán)利要求3所述的非洛地平的制備方法，其特征在于所述的環(huán)合 加成反應(yīng)溫度為65'C 反應(yīng)液的沸點溫度；反應(yīng)時間為8 12小時；所述環(huán)合加成反應(yīng)過程中實施惰性氣體保護。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非洛地平的制備方法，其特征在于所述的環(huán)合加成反應(yīng)結(jié)束后先濾除催化劑，再減壓蒸出部分醇類溶劑，然后向濃縮液中加入一種非極性有機溶劑，使反應(yīng)產(chǎn)物沉淀析出；沉淀物經(jīng)過濾、洗滌、干燥后直接得到較高純度的非洛地平粗品；該粗品經(jīng)用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶后即得高純度的非洛地平成品。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的非洛地平的制備方法，其特征在于.所述的重結(jié)晶溶劑選用丙酮、丁酮、戊酮或異丙醚、正丁基醚、甲基叔丁基醚或醇一酯混合溶劑或醇一水混合溶劑；非極性有機溶劑是指2 10個碳原子的垸烴、3 10個碳原子的環(huán)烷烴、沸程為3(TC 12(TC的石油醚、低級鹵代烴、液態(tài)芳烴或 芳鹵烴；所述的醇一酯混合溶劑選用乙醇一乙酸乙酯、乙醇一乙酸丁酯、異丙醇一乙酸乙酯或異丙醇一乙酸丁酯。
9、按照權(quán)利要求8所述的非洛地平的制備方法，其特征在于非極性有機 溶劑選用正己烷、正庚烷、異辛垸；環(huán)己烷、環(huán)庚垸或石油醚。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種非洛地平的制備方法。該方法的主要特征是在2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯的醇溶液中加入一種強酸性陽離子交換樹脂作催化劑后使反應(yīng)時間縮短1/4以上，環(huán)合反應(yīng)收率提高6～8％。按本發(fā)明的精制方法精制非洛地平粗品，精制收率和產(chǎn)品純度得到同步提高。本發(fā)明方法同樣適用于化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理、臨床作用與非洛地平相似或相近的其他4-取代-1，4-二氫吡啶類抗高血壓藥物的制備。
文檔編號C07D211/00GK101613314SQ20091011676
公開日2009年12月30日 申請日期2009年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月13日
發(fā)明者季俊虬, 李孝常, 軍 陳, 高美華 申請人:合肥立方制藥有限公司