專利名稱：抗高血壓藥物伊拉地平的合成及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種含有呋咱環(huán)類抗高血壓藥物的合成方法，更具體地涉及藥物伊拉地平制備方法；且將制得的目標(biāo)化合物經(jīng)過常規(guī)エ藝直接或間接加入藥學(xué)上可接受的賦形劑制成臨床上可接受的劑型。
ニ背景技術(shù)：
伊拉地平是ー種新型的ニ氫吡啶類鈣通道阻滯劑。伊拉地平由瑞士山道士(Sandoz)公司開發(fā)，1989年2月由英國汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司首次推上市場。伊拉地平通過擴(kuò)張血管，減少周圍血管阻力，增加冠脈血流量，改善心肌供氧功能而達(dá)到降低血壓的目的。伊拉地平具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，而無心臟抑制作用，幾乎不引起反射性心動過速。臨床和動物實(shí)驗(yàn)證明，該藥具有明顯的降壓作用和抗動脈粥樣硬化作用，通過維持或恢復(fù)左心室內(nèi)皮下的血流，防止局部缺血性損害，改善心絞痛及充血性心カ衰竭病人的運(yùn)動量，在治療高血壓的同吋，對心臟有保護(hù)作用。伊拉地平能増加鈉離子和水的排泄，有利尿作用，能擴(kuò)張腎輸出動脈和輸出動脈，減少腎毛細(xì)血管壓，對腎有保護(hù)作用。據(jù)報(bào)導(dǎo)，研究人員發(fā)現(xiàn)治療高血壓藥伊拉地平還可以延緩、甚至中止巴金森氏癥病情。伊拉地平是苯并呋咱ニ氫吡啶類化合物，其合成比較復(fù)雜，特別是原料的純化尤為困難。美國專利US4466972和PCT申請W02005/00437分別公開了一種伊拉地平的合成
方法。然而現(xiàn)有的合成方法中又含有一定量的同系物雜質(zhì)，雜質(zhì)化合物結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種制備含有呋咱環(huán)類抗高血壓藥物的合成方法，其特征在于，包括步驟 A、在惰性溶劑中，在引發(fā)劑存在的條件下，使用鹵代試劑對4-甲基苯并呋咱進(jìn)行取代鹵化，形成4-鹵甲基苯并呋咱； B、在惰性溶劑中，4-鹵甲基苯并呋咱與烏洛托品進(jìn)行季胺化、在酸性條件下水解得到4-甲?；讲⑦辉? C、4_甲?；讲⑦辉?、乙酰乙酸酯，在催化劑存在的條件下，發(fā)生knoevenagel縮合制備2- (4-苯并呋咱亞甲基)-3-氧代丁酸酯 D、2-(4-苯并呋咱亞甲基)-3-氧代丁酸酯，在催化劑存在的條件下，與乙酰乙酸酯發(fā)生Hantzsch反應(yīng)制備伊拉地平。
E、將按步驟D制得的化合物經(jīng)過常規(guī)工藝直接或間接加入藥學(xué)上可接受的賦形劑制成臨床上可接受的劑型。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備含有呋咱環(huán)類抗高血壓藥物的合成方法，特征在于步驟A中惰性溶劑是指四氯化碳、氯苯；引發(fā)劑是指過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈；鹵代化試劑是指溴素、NBS、NCS、1，3- 二溴-5，5- 二甲基乙酰脲；
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備含有呋咱環(huán)類抗高血壓藥物的合成方法，特征在于步驟B中惰性溶劑是指三氯甲烷、二氯甲烷、氯苯；水解用到的酸是指鹽酸、乙酸、硫酸、磷酸、草酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備含有呋咱環(huán)類抗高血壓藥物的合成方法，特征在于步驟C中催化劑是指硫酸、乙酸/哌啶
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備含有呋咱環(huán)類抗高血壓藥物的合成方法，特征在于步驟C、D中乙酰乙酸酯是指乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸異丙酯；催化劑是指濃硫酸、濃鹽酸、乙酸；
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備含有呋咱環(huán)類抗高血壓藥物的合成方法，特征在于步驟C、D中2- (4-苯并呋咱亞甲基)-3-氧代丁酸酯是指2- (4-苯并呋咱亞甲基)-3-氧代丁酸甲酯、2-(4-苯并呋咱亞甲基)-3-氧代丁酸乙酯、2-(4-苯并呋咱亞甲基)-3-氧代丁酸異丙酯；催化劑是指碳酸銨、碳酸氫銨、醋酸銨、氮化鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求I步驟E中所述的劑型，特征在于步驟D中的目標(biāo)化合物與藥用輔料一起加工成的劑型，包括普通片劑、緩釋片劑、控釋片劑、普通膠囊、緩釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備含有呋咱環(huán)類抗高血壓藥物的合成方法，以4-甲基苯并呋咱為原料，經(jīng)溴化、Sommelet反應(yīng)制備重要中間體4-甲酰基苯并呋咱、經(jīng)縮合后再與乙酰乙酸酯發(fā)生Hantzsch反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。并將目標(biāo)化合物經(jīng)過常規(guī)工藝直接或間接加入藥學(xué)上可接受的賦形劑制成臨床上可接受的劑型，如片劑、膠囊等制劑以便更好的發(fā)揮療效。
文檔編號A61K31/4439GK102846609SQ20111017569
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月27日
發(fā)明者何勇, 吳宗好, 陳仕云, 李甲甲, 高永好 申請人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司