專利名稱：13-烷氧代-3,15-二氧代赤霉酸酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥衛(wèi)生和化學(xué)領(lǐng)域的藥用化合物，具體是一種13-烷氧代-3, 15-二氧代赤霉酸酯類物質(zhì)及其制備方法。
背景技術(shù)：
惡性胂瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一類疾病，化學(xué)療法是目前控制和治療惡性 腫瘤的重要手段?；瘜W(xué)療法的核心是高活性，高選擇性、無毒或低毒副作用的 抗癌化合物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。目前臨床應(yīng)用的化療藥物不少都有使患者惡心、嘔 吐、白細(xì)胞下降、骨髓抑制等毒副作用，影響了患者身體健康和生活質(zhì)量，因 而極大地限制了化療藥物的臨床應(yīng)用。因此，尋找治療指數(shù)高的抗肺瘤新化合 物成為新藥研究的一項(xiàng)重要課題。
赤霉素是一類廣泛存在于植物和微生物體內(nèi)、具有植物生長(zhǎng)促進(jìn)或植物生 長(zhǎng)抑制生物活性的四環(huán)二萜類化合物，以商業(yè)化發(fā)酵生產(chǎn)的赤霉素，如GA3、 GA4、 GA7為原料進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以期發(fā)現(xiàn)具有更好植物生長(zhǎng)促進(jìn)或植物生長(zhǎng)抑 制活性以及其它諸如抗菌、抗癌等新活性的赤霉素及其衍生物有著重要的應(yīng)用 價(jià)值。
在本發(fā)明前期的研究中，本申請(qǐng)的發(fā)明人以赤霉酸GA3為原料合成得到的3 位和15位同時(shí)被氧化成羰基的赤霉酸衍生物并發(fā)現(xiàn)這類化合物具有很強(qiáng)的抗癌 活性，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞毒性較低，已于2004年申請(qǐng)了專利并獲得授權(quán)，專利號(hào) 為ZL200410021939。近期我們又發(fā)現(xiàn)13位卣代的3， 15-二氧代赤霉酸酯具有 很好的抗肺瘤活性。在本發(fā)明中我們制備了一系列13位烷氧基化的衍生物并發(fā) 現(xiàn)這一類化合物具有顯著的體外對(duì)人腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)增殖的抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出了一種具有結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物即13-烷氧代-3, 15-二氧 代赤霉酸酯類物質(zhì)，本發(fā)明并提供了該化合物的制備方法，該類化合物經(jīng)抗癌 活性實(shí)驗(yàn)證明，具有較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
4R1 = CH;j;2-5個(gè)碳的垸基及PhCH2 R2 = H; Ar; ArCH2及卜5個(gè)碳的垸基
18
式中R1為曱基、2個(gè)碳到5個(gè)碳的烷基、芐基;R2為氫、取代的芐基及1個(gè)碳到 5個(gè)》友的烷基。
本發(fā)明制備上述化合物的方法如下以3, 13, 15-三羥基赤霉酸酯(2)為起始 原料，化合物(2)參照專利ZL200410021939中的方法制備?；衔?2)在低才及性 溶劑中低溫下加入二甲亞砜與適當(dāng)比例的草酰氯或二甲亞砜與氯化亞砜形成的 氧化劑，氧化3位和15位羥基為3， 15-二羰基的同時(shí)，13位同時(shí)發(fā)生氯代反 應(yīng)生成具有結(jié)構(gòu)通式(1)的化合物，即13-卣代-3， 15-二氧代赤霉酸酯。
以化合物(2)制備化合物(1)的反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
式中(l)和(2)的R^CH3;2-5個(gè)碳的烷基及千基， a) DMSO, C1COCOC1或DMSO,SOCl2，NEt3/CH2Cl2。
所述的低極性溶劑為苯、曱苯、二氯曱烷、三氯甲烷、正已烷、環(huán)已烷、 石油醚，用量為10-100mL溶劑/g底物；以二甲亞砜與草酰氯或二甲亞砜與氯 化亞砜在-7(TC至-4(TC下形成的化合物為氧化劑，加入侍氧化和氯代的底物 后反應(yīng)5-30分鐘，再加入三乙胺進(jìn)行反應(yīng)5-30分鐘。
所述的化合物用量按摩爾比為底物/二甲亞砜/草酰氯或氯化亞砜/三乙 胺=1/2 ~ 50/2 ~ 6/4-100。優(yōu)先采用各化合物用量按摩爾比為底物/二甲亞砜 /草酰氯/三乙胺=1/10/5/14。
13-鹵代-3, 15-二氧代赤霉酸酯(1)在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇、己醇、環(huán)己醇、節(jié)醇、對(duì)甲氧基節(jié)醇、對(duì)羥基節(jié)
醇、3， 4， 5-三甲氧基芐醇或3， 4-二甲氧基節(jié)醇等與烷氧其相對(duì)應(yīng)的醇試劑中,
在脫卣素?zé)o機(jī)鹽試劑如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銀、碳酸鋰、碳酸銫、 三氟醋酸銀、三氟磺酸銀、醋酸銀、硝酸銀等的存在下，在極性溶劑中反應(yīng)得
到13-烷氧代-3， 15-二氧代赤霉酸酯(A)，醇試劑用量為10 100mL溶劑/g底 物，無機(jī)鹽試劑用量為底物/無機(jī)鹽=1/1~50。極性溶劑是相應(yīng)的醇、乙腈、 丙酮或者N,N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度釆用室溫或60° C至相應(yīng)溶劑回流溫度。 較優(yōu)選的制備具有結(jié)構(gòu)通式(A)的13-烷氧代-3, 15-二氧代赤霉酸酯的方 法，是將13-鹵代-3， 15-二氧代赤霉酸酯(l)在相應(yīng)的醇溶劑或在乙腈或在N， N-二甲基甲酰胺溶劑中加入與烷氧基相應(yīng)的醇試劑，然后加入碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、碳酸銀、碳酸鋰、碳酸銫、三氟醋酸銀、三氟磺酸銀、醋酸銀或硝 酸銀無機(jī)鹽試劑，在室溫或攝氏60度至回流溫度加熱下反應(yīng)制備目標(biāo)物，反應(yīng) 中各化合物的用量按摩爾比為底物/醇/無機(jī)鹽=1/10 - 500/1-5。 化合物(A)的制備反應(yīng)式如下，
(1) (A)
式中(1)及(A)的1^=013;2-5個(gè)碳的烷基及千基， (A)的R2 = CH3; 2-5個(gè)碳的烷基及千基及取代的節(jié)基， b)醇/無機(jī)鹽，加熱。
具有結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物與至少一種藥物上可接受的賦形劑或載體制得 的藥物組合在制備治療癌癥藥物方面的應(yīng)用，可用于治療癌癥。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施方式列舉本發(fā)明的典型化合物，但本發(fā)明并不僅限于這些實(shí) 施例或纟皮這些實(shí)施例所限制?；衔?參見CN 200810058297. 1中的方法制備。 結(jié)構(gòu)通式為(A)的化合物13-烷氧代-3， 15-二氧代赤霉酸酯的通用制備方
6法如下
化合物1 ( 300毫克，0. 77毫摩爾)溶于5-15毫升的相應(yīng)無水醇中，加入 碳酸銀212毫克，回流反應(yīng)24個(gè)小時(shí)。薄層層析檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸干溶 劑.加入20-25毫升乙酸乙酯，用水洗2次，每次5毫升，飽和食鹽水5毫升洗 滌1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸出溶劑至干，得 淺黃色粉末狀固體，粗品275mg。硅膠柱層析正己烷/乙酸乙酯=5/1—2/1,純 化得白色固體化合物75-310毫克。收率20-80%。 13卩-乙酰氧基-3,15- 二氧赤霉酸甲酯 (10e"/—13p畫acetoxy-3，15-dioxo-10p-hydroxy畫20誦norgibberGlla-l，16隱dkne-7，19-d ioic acid 7-methyl ester 19，10-lactone):
'H腸麗R (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 7.20 (1H,《《/= 9.3 Hz), 6.09 (1H，力，6.04 (1H， d, 9.3 Hz)， 5.63 (1H，力，3.60 (1H，《《/= 10.8 Hz)， 3.60 (3H，力，3.13 (1H,《/ = 10.8 Hz), 2.80 (1H, d, /= 10.2 Hz)， 2.60 (1H,浙《/= 7.2, 12.6 Hz), 2.47-2.00 (3H, w), 2.09 (3H,力，1.95-1.79 (2H, w)， 1.30 (3H, s). 13C NMR (75 MHz, CDC13) 3 (ppm): 201.29， 191.25， 172.82, 170.40, 169.85， 149.56, 146.10, 129.58, 119.18, 89.16, 81.71, 65.45, 61.45, 60.43, 52.34, 48.89， 48.19， 36.47, 33.91, 21.86, 17.84, 11.91.
13P-甲酰氧基-3， 15- 二氧赤霉酸甲酯
(e/i"13p-formyloxy-3，15-dioxo-10p-hydroxy-20國(guó)norgibberella-l，16-dkne國(guó)7，19-di oic acid 7曙methyl ester 19，10-lactone):
'H-畫R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 8.08 (1H, ", 7.20 (1H， c/, /= 9.3 Hz)， 6.16 (1H, 力，6.08 (1H，《《/= 9.3 Hz), 5.69 (1H，力，3.65 (1H, c/, /= 10.5 Hz), 3.64 (3H, ", 3.17 (1H,《11.4 Hz)， 2.84 (1H，《/= 10.5 Hz)， 2.72-2.60 (1H, m), 2.50-2.38 (1H, m)， 2.41 (1H, d, /= 11.4 Hz)， 2.25 (1H,浙《/= 5.0, 12.6 Hz)， 2.04-1.86 (2H, m)， 1.34 (3H,力.13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 (ppm): 200.87, 191.16, 172.76， 170.32， 159.55, 149.08, 145.92, 129.78, 119.65, 89.13, 82.53, 65.56， 61.55, 60.62， 52.46, 49.02, 48.27, 36.75， 34.21, 17.85, 11.98. 13P-甲氧基-3， 15- 二氧赤霉酸甲酯(e",—13p國(guó)methoxy-3，15畫dioxo國(guó)10p-hydroxy-20畫norgibberella-l，16國(guó)dkne-7，19隱dioi c acid 7-methyl ester 19，10國(guó)lactone):
'H-醒R (300MHz， CDC13)， S (ppm): 7.19 (1H,《J= 9.3 Hz), 6.17 (1H，力，6.07 (1H 《 /= 9.3 Hz), 5.55 (1H，力，3.66 (1H,《 /= 10.5 Hz), 3.64 (3H,力，3.29 (3H, ", 2.83 (1H, t/, /= 10.5 Hz), 2.42-2.10 (5H, w), 1.92-1.62 (2H, m), 1.34 (3H,力.13C畫R (75 MHz, CDC13) 5 (ppm): 202.54, 191.26, 173.01, 170.59, 149.48, 146.08, 129.73， 119.30, 89.37， 80.89, 65.62, 61.63， 60.65, 52.44， 50.84, 49.29, 48.56, 34.67, 33.96， 17.77， 11.99. EIMS m/z (%) : 387 (M++1, 6%)， 386 (M+, 18%), 358 (52), 355 (12)， 342 (8), 331 (7), 313 (13), 310 (5), 299 (8), 282 (30)， 281 (19), 255 (37), 237 (100)， 223 (40), 217 (60)， 205 (18), 196 (22)， 185 (9), 175 (11), 165 (20), 153 (14), 141 (19)， 128 (39)， 115(50)， 109(15).
13卩-乙氧基-3， 15- 二氧赤霉酸甲酯
(ew"13p畫ethoxy畫3，15國(guó)dioxo國(guó)10p國(guó)hydroxy國(guó)20-norgibberella-l，16-dkne-7，19國(guó)dioiG acid 7-methyl ester 19，10-lactone):
H-NMR (300MHz, CDC13)， S (ppm): 7,20 (1H, d, /= 9.3 Hz)， 6.13 (1H，力，6.06 (1H, d, 9.3 Hz), 5.54 (1H， s)， 3.65 (1H, d, 10.5 Hz), 3.63 (3H,力，3.53-3.34 (2H， w)， 2.81 (1H,《《/= 10.5 Hz), 2.42-2.20 (5H, w), 1.90-1.69 (2H, w), 1.32 (3H,力，1,20 (3H， f, J= 7.2 Hz). 13C畫R (75 MHz, CDC13) S (ppm): 202.69, 191.29, 173.00, 170.60, 149.98, 146.12， 129.66, 118.97， 89.37， 80.43, 65.57, 61.57， 60.62， 58.62， 52.39, 49.24, 48.55， 35.31, 34.60， 17.69, 15.85, 11.95. EIMS : 401 (M++1,
2%), 400 (M+, 11%), 372 (35)， 356 (9), 345 (68), 327 (13), 313 (8)， 296 (16), 269 (27), 267 (29), 251 (100)， 231 (36), 223 (32)， 208 (27), 196 (32), 185 (18), 178 (15), 157 (12), 149 (15), 141 (17), 128 (32)， 115 (50)， 109 (17).
13P-異丙氧基-3,15- 二氧赤霉酸甲酯
(ew/—13p—isoproxy-3，15-dioxo-10p誦hydroxy畫20-norgibberella-l，16畫diGne誦7，19國(guó)dioi c acid 7-methyl ester 19，10畫lactone):
^-畫R (300MHz, CDC13), S (ppm): 7,19 (1H,《《/= 9.3 Hz)， 6.12 (1H,力，6.07 (1H,d， /= 9.3 Hz)， 5.61 (1H，力，3.82-3.70 (1H, w)， 3.65 (3H,力，3.63 (1H，《J= 10.2 Hz), 2.82 (1H,《 /= 10.2 Hz), 2.44 (1H, 4 /= 10.8 Hz)， 2.41-2.15 (4H， w)， 1.94-1.70 (2H， m)， 1.34 (3H，力，1.20 (3H, d, /= 5.7 Hz), 1.18 (3H, d, /= 5.7 Hz). 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 (ppm): 202.84, 191.24, 172.98, 170.61, 151.15， 146.04, 129.66， 118.90, 89.39, 80.50, 66.07, 65.58, 61.58, 60.57, 52.37, 49.33， 48.55, 36.38， 36.12， 24.99， 24.64， 17.72， 11.92. EIMS w/z (%) : 415 (M++1, 9%), 414 (M+, 35%), 386 (35), 372 (25)， 370 (16)， 358 (9)， 344 (64), 340 (21)， 327 (25), 325 (33), 312 (38), 310 (35), 299 (34)， 296 (17)， 269 (33)， 265 (17), 251 (28), 239 (100)， 223 (70), 213 (51), 211 (42), 196 (47), 189 (92), 185 (81), 171 (69)， 165 (56), 157 (42)， 153 (26), 141 (68)， 128 (26)， 115(17).
13P-丙氧基-3， 15- 二氧赤霉酸甲酯
(ew卜13p-propoxy誦3，15國(guó)dioxo—10p-hydroxy-20-norgibberdla—1，16國(guó)dkne-7，19國(guó)dioiG acid 7-methyl ester 19,10-lactone):
'H-醒R (300MHz, CDC13)， 5 (ppm): 7.19 (1H， /= 9.3 Hz), 6.11 (1H,力，6.04 (1H, d， /= 9.3 Hz), 5.53 (1H,》，3.62 (3H， "， 3.62 (IH， /= 10.5 Hz), 3.52-3.22 (2H, m), 2.80 (1H， /= 10.5 Hz)， 2.40-2.10 (5H, m)， 1.92-1.67 (2H, w), 1.65-1.52 (2H, m)， 1.31 (3H,力，0.93 (3H， /= 7.2 Hz). 13C畫R (75 MHz, CDC13) S (ppm): 202.76， 191.33, 173.02， 170.64， 150.05， 146.19， 129.61, 119.00, 89.40, 80.24, 65.55， 64.74, 61.54, 60.60, 52.39， 49.22, 48.51， 35.15， 34.61， 23.54, 17.69, 11.95, 10.79. EIMS m/z (%) : 415 (M++1, 7%), 414 (]VT， 16%)， 386 (29)， 370 (13)， 355 (8), 341 (23)， 327 (14), 325 (25), 311 (51), 310 (57), 299 (22)， 283 (38)， 269 (24), 265 (100), 251 (31)， 241 (45), 239 (49), 223 (55), 213 (46)， 211 (38), 196 (50)， 185 (36)， 171 (22), 165 (15), 157 (10), 141 (15), 128 (32), 115 (41).
13p- 丁氧基-3,15- 二氧赤霉酸甲酯
(e /-13p-butoxy-3，15-dioxo-10p-hydroxy-20-norgibberella-l，16-diene-7，19-dioic acid 7-methyl ester 19,10-lactone)
9'H-畫R (300MHz， CDC13)， 5 (ppm): 7.19 (1H,《 /= 9.3 Hz), 6.13 (1H,力，6.06 (1H， d, J= 9.3 Hz), 5.54 (1H, "， 3.64 (3H,力，3.63 (1H, d, /= 10.2 Hz)， 3.48-3.30 (2H， m): 2.81 (1H, t/，《/= 10.2 Hz)， 2.41-2.18 (5H， m)， 1.92-1.69 (2H， w)， 1.62-1.52 (2H, w), 1,48-1.34 (2H, w)， 1.24 (3H,力，0.93 (3H, f, / = 7.2 Hz). 13C畫R (75 MHz, CDC13) S (ppm): 202.75， 191.28, 172.99, 170.62， 150.18, 146.11, 129.68, 118.95, 89.39, 80.28， 65.60, 62.94, 61.61, 60.68, 52.39, 49.32, 48.61， 35.18， 34.72, 32.46， 19.52, 17.73, 14.07, 11.95. EIMS m/z (%) : 430 (M++2, 6%), 428 (M+， 18%), 402 (5), 400 (19), 384 (20), 358 (28)， 355 (29)， 340 (10), 325 (59), 324 (63), 311 (41), 299 (34)， 285 (31)， 279 (100)， 267 (49)， 251 (65)， 239 (69)， 225 (33), 223 (92)， 222 (51), 213 (45)， 196 (85), 185 (43)， 178 (27), 171 (27)， 165 (17)， 158 (15), 141 (14), 128 (30), 115 (42), 97(17).
13P-異丁氧基-3， 15- 二氧赤霉酸甲酯
(ew/—13p國(guó)isobutoxy國(guó)3，15-dioxo-10p誦hydroxy-20-norgibberella畫l，16國(guó)dkne誦7，19誦dio ic acid 7-methyl ester 19,10-lactone):
!H-NMR (300MHz, CDC13), S (ppm): 7.19 (1H,《《/= 9.3 Hz)， 6.12 (1H, s), 6.06 (1H, t/， 《/= 9.3 Hz), 5.54 (1H,力，3.64 (3H， "， 3.63 (1H， d， J= 10.5 Hz)， 3.22-3.08 (2H， w), 2.81 (1H, /= 10.5 Hz), 2.42-2.18 (5H, m)， 1.92-1.65 (3H, w), 1.33 (3H, 5)， 0.94 (3H, t/， J= 6.7 Hz), 0.93 (3H， 6.7 Hz). 13C畫R (75 MHz， CDC13) S (ppm):
202.85， 191.33, 173.02, 170.67, 150.22， 146.16， 129.67， 119.03, 89.42, 80.12， 69.71, 65.60, 61.59， 60.67, 52.43, 49.32, 48.59, 35.01, 34.75, 29.07, 19.59, 17.74, 11.97.
l鄧-戊氧基-3， 15- 二氧赤霉酸甲酯
(e/i/—13p誦pentyloxy-3，15畫dioxo畫10p國(guó)hydroxy-20-norgibberdla畫l,16-dkne國(guó)7，19誦d ioic acid 7-methyl ester 19,10-lactone):
'H陽N進(jìn)(300MHz, CDC13), 5 (ppm): 7.18 (1H,《/= 9.3 Hz)， 6.07 (1H,力，6.01 (1H, d， J= 9.3 Hz), 5.49 (1H,力，3.58 (3H,力，3.56 (1H,《■/= 10.5 Hz), 3.42-3.23 (2H, m), 2.77 (1H,《/= 10.5 Hz), 2.38-2.11 (5H, —, 1.92-1.62 (2H, m)， 1.61-1.46 (2H， w), 1.35-1.22 (4H， m)， 1.27 (3H， 0.84 (3H， f， 《/ = 6.7 Hz). 13C畫R (75 MHz,CDC13) 5 (ppm): 202.63, 191.23, 172.91， 170.54, 149.98， 146.18， 129.44， 118.83, 89.32, 80.15， 65.42, 63.08, 61.42， 60.48, 52.24, 49.08， 48.37, 35.02, 34.48， 29.90， 28.36, 22.54， 17.58， 14.04, 11.82.
13P-異戊氧基-3， 15- 二氧赤霉酸甲酯
(ew/—13p—isopentyloxy畫3，15-dioxo—10p-hydroxy-20-norgibberdla—l，16-dkne—了，19-dioic acid 7-methyl ester 19，10-lactone):
'H畫畫R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 7.15 (IH, J= 9.3 Hz), 6.07 (IH,力，6.01 (1H: d， 《/= 9.3 Hz)， 5.48 (IH,力，3.58 (3H,力，3.57 (1H，《《/= 10.5 Hz), 3.45-3.23 (2H， m): 2.76 (IH,《/= 10.5 Hz)， 2.38-2.10 (5H, m), 1.92-1.62 (3H, m), 1.50-1.38 (2H, m)， 1.27 (3H, ", 0.85 (3H,《《/= 6.7 Hz), 0.84 (3H，《J= 6.7 Hz). 13C NMR (75 MHz， CDC13) S (ppm): 202.78， 191.33, 173.04, 170.66， 150.21， 146.16, 129.68, 119.01, 89.42, 80.29， 65.60， 61.60, 61.53， 60.68, 52.43, 49.31, 48.57, 39.22， 35.05, 34.72， 25.19, 22.89， 22.77， 17.75， 11.98.
l，13p- 二甲氧基-3， 15- 二氧赤霉酸甲酯
(e/i"l,13p誦dimd:hoxy國(guó)3，15-dioxo畫10p-hydroxy畫20國(guó)iiorgibberdla—16—giig—7，19-dioi c acid 7-methyl ester 19，10-lactone):
'H-麗R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 6.16 (IH,力，5.52 (1H， s), 3.79 (IH, t/， 《/= 5.1 Hz), 3.65 (3H,》，3.61 (IH,《J= 10.5 Hz)， 3.35 (3H,》，3.28 (3H,》，2.98-2.51 (4H， —,2.40-2.12 (4H, m), 1.80-1.56 (2H, m)， 1.22 (3H，力.13C醒R (75 MHz, CDC13) 5 (ppm): 202.22， 198.35, 174.04, 170.78, 149.47, 118.86， 93.38， 80.94, 74.99, 64.17, 61.04, 57.82, 52.40, 52.23, 50.80, 49.03, 44.45, 39.27， 34.89， 34.35, 17.69, 10.58. EIMS w/z (%) : 419 (M++l， 5%), 418 (W, 10%), 3卯(76), 387 (19), 359 (39), 358 (30), 345 (11), 342 (22), 331 (32), 327 (11), 315 (20, 313 (27), 303 (19), 283 (49), 282 (45), 255 (86), 251 (47)， 237 (56)， 223 (65), 217 (45), 211 (30)， 196 (51), 195 (49)， 173 (24)， 163 (26)， 149 (31)， 141 (45), 128 (57), 115 (100), 105 (31).
13P-甲酰氧基-3,15- 二氧赤霉酸芐酯
ii(eAi"13p-formyloxy-3，15-dioxo-10p勿droxy-20-norgibberella國(guó)l，16-diene誦7，19畫di oic acid 7畫benzyl ester 19，10-lactone):
'H-畫R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 7.97 (IH, ", 7.30-7.12 (5H， m)， 7.13 (1H，《 / =9.3 Hz), 6.01 (IH,力，6.00 (1H，《J= 9.3 Hz), 5.57 (1H，力，4.99 (2H,》，3.60 (IH， 《10.5 Hz), 3.06 (IH,《《/= 11.4 Hz), 2.80 (1H，《《/= 10.5 Hz), 2.62-2.50 (IH, w), 2.42-2.30 (IH, m)， 2.28 (IH,《 /= 11.4 Hz), 2.18 (IH，浙 /= 5.1, 12.6 Hz), 1.94-1.78 (2H, w), 1.26 (3H,力.'3C麗R (75 MHz, CDC13) S (ppm): 200.76, 191.03， 172.63, 169.60， 159.38， 148.93, 145.78, 134.86, 129.64， 128.89, 128.64， 128.54, 128.48, 119.29， 89.00, 82.33, 67.45, 65.40, 61.38, 60.48, 49.00， 48.21, 36.56， 33,99, 17.69, 11.90.
13p-甲氧基-3， 15- 二氧赤霉酸芐酯
(^iM3p-methoxy國(guó)3，15畫dioxo國(guó)10p畫hydroxy-20-norgibberella畫l，16-dkne畫7，19-dioi c acid 7-benzyl ester 19,10-lactone):
iH-NMR (300MHz, CDC13), S (ppm): 7.32-7.21 (5H， m), 7.19 (1H， J= 9.3 Hz), 6.14 (IH, 。， 6.07 (IH, /= 9.3 Hz), 5.49 (IH， "， 5.08 (IH，《 /= 12.0 Hz), 5.00 (IH， d， ■/= 12.0 Hz)， 3.66 (IH, J= 10.5 Hz), 3.09 (3H，力，2.87 (1H，《《/= 10.5 Hz), 2.37-2.20 (4H, m), 1.92-1.68 (2H, m), 1.35 (3H,力.13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 (ppm): 202.60, 191.25， 172.98, 169.94, 148.87， 146.09, 135.05， 129.72, 128.88， 128.66, 128.63, 119.32, 89.35， 81.03, 67.59， 65.59, 61.56, 60.63, 50.59, 49.30, 48.63, 35.60, 33.38, 17.67, 12.07. EIMS w/z (%) : 462 (M+, 0.5o/o), 418 (1%), 389 (2)， 371 (15)， 356 (6), 343 (19), 327 (4), 312 (4)， 280 (6)， 269 (13), 237 (5)， 221 (15)， 217 (7), 195 (5), 165 (11)， 149 (10)， 128 (7), 115 (12)， 91 (100). H腿S m/z Found: 485.1561， Calcd. for C27H2607Na (M+Na)+: 485.1576.
13P -乙氧基-3， 15 - 二氧赤霉酸芐酯
(ew卜13p國(guó)ethoxy國(guó)3，15-dioxo-10p-hydroxy-20-norgibberGlla-l，16-dkiie-7，19國(guó)dioit: acid 7-benzyl ester 19，10誦lactone):
!H-畫R (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 7.37-7.21 (5H, w)， 7.19 (IH,《《/= 9.3 Hz),6.12 (1H, "， 6.07 (1H,《 /= 9.3 Hz), 5.49 (1H,力，5.08 (1H, d， 《/= 12.0 Hz), 5.00 (1H,《《/= 12.0 Hz)， 3.65 (1H，《《/= 10.5 Hz), 3.32-3.08 (2H, m), 2.85 (1H，《《/ = 10.5 Hz)， 2.35-2.17 (5H， w)， 1.92-1.71 (2H, m), 1,35 (3H，力，1.15 (3H, f，^6.9Hz). 13C畫R (75 MHz, CDC13) S (ppm): 202.70, 191.25, 172.96, 169.93, 149.56, 146.13, 135.11， 129.66， 128.86, 128.61, 118.96， 89.36, 80.65， 67.54， 65.58， 61.54, 60.70, 58.46, 49.30， 48.67, 36.26， 34.10, 17.62, 15.82, 14.31, 12.04. EIMS (%) : 476 (M+, 1%), 448 (0.2), 432 (0.8), 421 (2), 385 (8), 357 (15), 341 (6), 324 (4), 311 (5), 283 (9)， 267 (10), 255 (3), 231 (5), 221 (11), 213 (4)， 195 (5), 179 (7), 149 (8)， 128 (6), 115(8)， 107 (5), 91 (100).
13P -異丙氧基-3， 15 - 二氧赤霉酸芐酯
(e/^一13p-isoproxy-3，15-dioxo-10p-hydroxy國(guó)20畫norgibberella國(guó)l，16國(guó)dkne棚7，19國(guó)dioi c acid 7-benzyl ester 19，10畫lactone):
'H-NMR (300MHz, CDC13), S (ppm): 7.27-7.13 (5H, w)， 7.12 (1H，《J= 9.3 Hz), 6.03 (1H,力，5.99 (1H， /= 9.3 Hz)， 5.49 (1H，力，5.00 (1H, /= 11.7 Hz)， 4.90 (1H, d， 《/= 11.7 Hz), 3.56 (1H， 10.5 Hz), 3.33-3.23 (1H, m)， 2.79 (1H, d， J =
10.5 Hz), 2.30-2.10 (5H， w)， 1.81-1.63 (2H, m)， 1.28 (3H,力，1.01 (3H, J= 6.3 Hz)， 0.98 (3H， d， J= 6.3 Hz). 13C麗R (75 MHz， CDC13) S (ppm): 202.83, 191.27, 172.98, 169.91， 150.69， 146.18, 135.02, 129.63, 128.93, 128.58， 119.14, 89.38, 80.76， 67.56, 65.96， 65.55, 61.45， 60.56, 49.21， 48.49, 37.01, 35.76, 24.85， 24.49, 17.63, 12.06. EIMS (%) : 490 (M+, 4%), 462 (1), 399 (1), 384 (2), 375 (8)， 357 (17), 329 (24), 313 (22)， 311 (20)， 295 (7), 285 (8), 267 (15), 239 (10)， 221 (9)， 213 (9), 211 (7), 185 (10), 171 (13), 165 (6), 149 (12)， 128 (3)， 91 (100).
13P -丙氧基-3， 15 - 二氧赤霉酸芐酯
(e/if—13p-propoxy-3，15-dioxo國(guó)10p-hydroxy國(guó)20誦norgibberGlla畫l，16-diGne國(guó)7，19-dioiG acid 7-benzyl ester 19，10畫lactone):
丄H隱畫R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 7.33-7.20 (5H， w)， 7.20 (1H,《9.3 Hz)， 6.12 (1H,力，6.07 (1H,《/= 9.3 Hz), 5.49 (1H, ", 5.08 (1H, /= 11.7 Hz), 4.99
13(1H，《 /= 11.7 Hz)， 3.65 (1H,《/ = 10.5 Hz), 3.19-3.00 (2H， w)， 2.86 (1H, O 10.5 Hz), 2.38-2.18 (5H， — ， 1.92-1.73 (2H, w)， 1.61-1.47 (2H， m), 1.35 (3H,力，0.89 (3H, d, J= 7.5 Hz). 13C畫R (75 MHz， CDC13) S (ppm): 202.78, 191.26， 172.96， 169.95, 149.56， 146.14, 135.05, 129.65， 128.84, 128.62， 119.08， 89.36, 80.47, 67.55， 65.56, 64.63, 61.53， 60.67, 49.27, 48.64， 36.15， 34.08, 23.51， 17.61, 12.05, 10.72. EIMS m/z (%) : 490 (M+, 1%), 463 (0.8), 446 (1)， 435 (0.9)， 399 (2)， 373 (3), 371
(4) , 357 (8)， 339 (4), 329 (5), 313 (3), 311 (11), 297 (9)， 285 (4)， 267 (13)， 239 (4), 221 (10), 213 (5)， 193 (5), 149 (3), 128 (3), 115 (4)， 107 (5), 91 (100).
13P - 丁氧基-3， 15 - 二氧赤霉酸芐酯
(ew"13p-butoxy-3，15-dioxo畫10p-hydroxy-20-norgibberella-l，16國(guó)dkne-7，19-diok acid 7-benzyl ester 19，10國(guó)lactone):
'H-麗R (300MHz， CDC13), 5 (ppm): 7.37-7.18 (5H, m)， 7.18 (1H， d， J= 9.3 Hz)， 6.11 (1H,》，6.07 (1H，《J = 9.3 Hz)， 5.48 (1H，勻，5.07 (1H， c/， /= 11.8 Hz)， 4.98 (1H，《J= 11.8 Hz), 3.65 (1H， c/， /= 10,5 Hz), 3.22-3.02 (2H, w)， 2.86 (1H, / = 10.5 Hz), 2.33-2.10 (6H,附)，1.93-1.70 (3H, /w)， 1.61-1.45 (2H， w)， 1.35 (3H,力，0.90 (3H，《J= 7.3 Hz). 13C畫R (75 MHz, CDC13) S (ppm): 202.78, 191.25， 172.95， 169.95， 149.57， 146.14， 135.02, 129.63， 128.81, 128.59， 119.04， 89.35， 80.45, 67.53， 65.55， 62.71， 61.49, 60.65, 49.26, 48.61, 36.09, 34.07, 32.38， 19.41, 17.60, 14.04， 12.02. EIMS m/z (%) : 504 (M+, 0.9%), 460 (1), 449 (2), 431 (1.5), 385 (4), 360 (7), 357 (10), 339 (4)， 329 (6), 311 (7), 280 (3), 267 (7), 255 (6)， 239 (5), 221 (5), 195
(5) ， 171 (4), 165 (3)， 128 (3), 107 (5)， 91 (100).
13P -異丁氧基-3， 15 - 二氧赤霉酸芐酯
13p國(guó)isobutoxy-3，15陽dioxo-10p畫hydroxy-20-norgibberGlla-l，16國(guó)dkne隱7，19—dio ic acid 7-benzyl ester 19，10畫lactone):
'H-畫R (300MHz， CDC13), 5 (ppm): 7.27-7.10 (5H， w)， 7.11 (1H, /= 9.3 Hz), 6.03 (1H， "， 5.99 (1H, d， 《/= 9.3 Hz)， 5.40 (1H,力，5.00 (1H，《J= 11.8 Hz), 4.90(1H,《J= 11.8 Hz), 3.57 (1H，《 /= 10.5 Hz), 2.94-2.72 (2H,附)，2.78 (1H，《《/ = 10.5 Hz)， 2.30-2.05 (5H， w)， 1.83-1.59 (3H, w), 1.27 (3H，力，0.81 (3H,《《/= 6.5 Hz): 0.80 (3H, d， /= 6.5 Hz). 13C畫R (75固z, CDC13) S (ppm): 202.82, 191.25, 172.93， 169.95, 149.65, 146.16, 135.01, 129.60, 128.77, 128.61， 119.10， 89.36, 80.31， 69.51， 67.52, 65.54， 61.49， 60.65, 49.26, 48.62, 35.99， 34.12, 28.95, 19.55， 19.49, 17.59, 12.01.
13p -戊氧基-3， 15 - 二氧赤霉酸芐酯
(e""3p-pentyloxy-3，15-dioxo國(guó)10p-hydroxy國(guó)20-norgibberella-l，16-diene-7，19-dio ic acid 7-benzyl ester 19,10-lactone):
^-畫R (300MHz, CDC13), 5 (ppm): 7.27-7.08 (5H， w), 7.11 (1H,《J= 9.3 Hz), 6.03 (1H,力，5.98 (1H， d， / = 9.3 Hz), 5.40 (1H,力，4.99 (1H,《 /= 11.7 Hz), 4.90 (1H，《 /= 11.7 Hz)， 3.57 (1H, d， 《/= 10.5 Hz)， 3.14-2.96 (2H， w), 2.79 (1H,《 / = 10.5 Hz)， 2.30-2.05 (6H, m), 1.83-1.61 (2H, w)， 1.51-1.38 (2H, w), 1.30-1.14 (3H， w), 1.26 (3H,力，0.83 (3H,《 /= 6.3 Hz). 13C畫R (75 MHz， CDC13) 5 (ppm): 202.72, 191.22, 172.91, 169.91， 149.56， 146.15， 135.01， 129.56, 128.77, 128.56, 128.50， 118.96, 89.32, 80.44, 67.47, 65.50， 62.98, 61.46, 60.61, 49.22， 48.58, 36.09, 34.03, 29.93,28.37， 22.57, 17.56, 14.09, 11.98.
13P -異戊氧基-3， 15 - 二氧赤霉酸芐酯
(e/i/—13p—isopentyloxy國(guó)3，15國(guó)dioxo—10p-hydroxy-20-norgibberGlla—1，16國(guó)dkne—7,19-dioic add 7-benzyl ester 19,10-lactone):
'H-NMR (300MHz, CDC13)， S (ppm): 7.25-7.05 (5H， w)， 7.12 (1H,《《/= 9.3 Hz), 6.03 (1H,力，5.98 (IH，《《/= 9.3 Hz), 5.40 (1H,力，4.99 (1H,《J= 11.8 Hz), 4.90 (1H,《J= 11.8 Hz)， 3.56 (1H,《 /= 10.5 Hz), 3.20-2.96 (2H, m)， 2.79 (1H，《《/ = 10.5 Hz), 2.30-2.05 (5H, w), 1.83-1.51 (3H, w), 1.41-1.28 (2H, w), 1.26 (3H,力，0.81 (3H， J= 6.5 Hz), 0.79 (3H, / = 6.5 Hz). 13C畫R (75 MHz, CDC13) S (ppm): 202.72， 191.22， 172.91, 169.92， 149.61, 146.15, 134.97, 129.55, 128.76, 128.55,
15128.52， 118.88, 89.33， 80.40， 67.46， 65.49, 61.45, 61.24， 60.59, 49.22, 48.55， 39.16, 35.96, 34.06, 25.03, 22.77， 22.71, 17.56， 11.98.
13P -芐氧基-3， 15 - 二氧赤霉酸芐酯
(ew/一13p國(guó)benzyloxy-3，15曙dioxo-10p匪hydroxy畫20-norgibbereHa畫l，16-diGne-7，19-di oic acid 7國(guó)methyl ester 19,10-lactone):
!H-畫R (300MHz, CDC13)， S (ppm): 7.41-7.25 (5H, —, 7.21 (IH, t/， 《/= 9.3 Hz), 6.21 (IH,力，6.08 (1H， d， 《/= 9.3 Hz), 5.65 (IH, ", 4.55 (IH,《 /= 11.7 Hz)， 4.47 (IH, t/， J= 11.7 Hz), 3.65 (3H,力，3.64 (IH， 4 /= 10.5 Hz)， 2.84 (IH,《J= 10.5 Hz)， 2.56-2.36 (3H, m), 2.36-2.18 (2H, m), 1.98-1.70 (2H, w)， 1.35 (3H，力.13C 畫R (75 MHz, CDC13) 5 (ppm): 202.46, 191.25, 172.96， 170.58, 149.65, 146.08, 138.31, 129.66, 128.62， 127.79， 127.26, 119.42， 89,35， 81.09, 65.56, 65.42， 61.56, 60,73， 52.44, 49.21, 48.54, 35.46, 34.82, 17.72， 11.96.
通式為A的化合物的抗癌活性實(shí)驗(yàn)
按照MTT方法對(duì)K562 (人白血病細(xì)胞林)等六種肺瘤細(xì)胞林的半數(shù)抑制濃 度(IC5。)測(cè)定結(jié)果表明13-烷氧代-3, 15-二氧代赤霉酸酯化合物A的IC5fl = 0. 2 ~ 47. 3 p g/mL,均具有較強(qiáng)的對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。
1權(quán)利要求
1、一種具有下述結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物，名稱為13-烷氧代-3，15-二氧代赤霉酸酯，
2、如權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物的制備方法，其特 征是以13-鹵代-3， 15-二氧代赤霉酸酯(1)為起始原料，首先在與烷氧基相對(duì) 應(yīng)的醇試劑中加入脫鹵素?zé)o機(jī)鹽試劑，然后在極性溶劑中室溫或攝氏60度至 回流溫度加熱反應(yīng)，13-鹵代-3， 15-二氧代赤霉酸酯(l)的13位發(fā)生烷氧基取 代反應(yīng)生成具有結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物13-垸氧代-3， 15-二氧代赤霉酸酯， 所述原料13-鹵代-3， 15-二氧代赤霉酸酯(1)的結(jié)構(gòu)式如下，式中的R^CH3、 2個(gè)碳到5個(gè)碳的烷基及節(jié)基(PhCH2)， X=Cl,Br。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所述的與烷氧基相對(duì)應(yīng)的 醇試劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇、己醇、 環(huán)己醇、芐醇、對(duì)甲氧基芐醇或?qū)αu基芐醇、3， 4， 5-三甲氧基節(jié)醇、3， 4-二甲氧基芐醇，用量為10 100mL溶劑/g底物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所述的無機(jī)鹽試劑為碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銀、碳酸鋰、碳酸銫、三氟醋酸銀、三氟磺酸銀、 醋酸銀或硝酸銀，用量按摩爾比為底物/無機(jī)鹽=1/1 50。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是所述極性溶劑是相應(yīng)的醇、 乙腈、丙酮或者N， N-二甲基甲酰胺。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是制備具有結(jié)構(gòu)通式(A)的13_垸氧代-3， 15-二氧代赤霉酸酯時(shí)，將13-鹵代-3， 15-二氧代赤霉酸酯(1) 在相應(yīng)的醇溶劑或在乙腈或在N， N-二甲基甲酰胺溶劑中加入與烷氧基相應(yīng)的 醇試劑，然后加入碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銀、碳酸鋰、碳酸銫、三 氟醋酸銀、三氟磺酸銀、醋酸銀、硝酸銀無機(jī)鹽試劑，在室溫或攝氏60度至 回流溫度加熱下反應(yīng)制備目標(biāo)物，反應(yīng)中各化合物的用量按摩爾比為底物/ 醇/無機(jī)鹽=1/10 500/1-5。
7、權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物在制備治療癌癥藥物方 面的應(yīng)用。
全文摘要
一種具有結(jié)構(gòu)通式(A)的化合物即13-烷氧代-3，15-二氧代赤霉酸酯類物質(zhì)及該化合物的制備方法，該類化合物經(jīng)抗癌活性實(shí)驗(yàn)證明，具有較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性，R¹＝CH₃；2-5個(gè)碳的烷基及PhCH₂R²＝H；Ar；ArCH₂及1-5個(gè)碳的烷基式中R¹為甲基、2個(gè)碳到5個(gè)碳的烷基、芐基；R²為氫、取代的芐基及1個(gè)碳到5個(gè)碳的烷基。
文檔編號(hào)C07D307/00GK101497590SQ200910094180
公開日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2009年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月11日
發(fā)明者劉建平, 晨 卿, 孫竹先, 張洪彬, 張雁麗, 曾祥慧, 良 李, 陳靜波 申請(qǐng)人:云南大學(xué);昆明醫(yī)學(xué)院