專利名稱：具有高活性的表阿霉素的衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗癌活性的表阿霉素的衍生物、其制備方法和在制備成治療腫瘤 或癌癥的藥物中的應(yīng)用。背景技術(shù)：
表阿霉素(EPI)是意大利學(xué)者Arcamone等于1975年通過(guò)半合成途徑合成的一種 蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，與阿霉素的區(qū)別只是在氨基糖部分4位的羥基由順式變成反式，但 這種立體結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化導(dǎo)致其心臟、骨髓毒性明顯降低。表阿霉素主要作用是直接嵌入 DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA的形成。EPI能抑制DNA和RNA的合成，故對(duì)細(xì) 胞周期各階段均有作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物。EPI對(duì)細(xì)胞膜和轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)均有作用，但 最主要的作用部位還是細(xì)胞核。另外，EPI對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶II亦有抑制作用。EPI與阿霉素 (ADM)相比，抗腫瘤活性相等或較高，但毒副作用尤其是心臟毒性低。已證實(shí)EPI具有廣譜 的抗實(shí)驗(yàn)性腫瘤的作用。在臨床上EPI主要用于治療白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、 乳腺癌、軟組織肉瘤、胃癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌等。雖然與ADM相比，EPI的毒性相對(duì) 降低，但仍然會(huì)導(dǎo)致心肌損傷，引起心力衰竭。比較性研究表明，EPI和ADM引起相同程度 心功能減退的蓄積劑量之比為2 1。因此，在EPI治療期間仍應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心功能，以減少 發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)(這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發(fā)生，并可能對(duì)相應(yīng)的藥 物治療無(wú)效)；對(duì)于目前或既往接受縱隔、心包區(qū)合并放療的病人，EPI心臟毒性的潛在危 險(xiǎn)可能增加；并且會(huì)有骨髓抑制，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，皮炎、色素沉著等皮膚反應(yīng)，以 及靜脈炎、蜂窩組織炎等毒付反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有抗癌活性的表阿霉素(EPI)的衍生物，即式(I)所示化合物。本 發(fā)明所提供的表阿霉素的衍生物在細(xì)胞水平具有與表阿霉素相當(dāng)，甚至更高的活性。相應(yīng)的，本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物及其鹽或溶劑化物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示的化合物，式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽，式(I)所示化合物的溶劑化物或式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物，
2.權(quán)利要求1中式(I)所示化合物，其特征在于R1表示H或0CH3。
3.權(quán)利要求1中式(I)所示化合物，其特征在于所述的優(yōu)選式(II)所示化合
4.權(quán)利要求1中式(I)所示化合物，其特征在于所述的
5.權(quán)利要求1中式(I)所示化合物，選自下列化合物 3’ -吡咯基表阿霉素， 3’ - 丁二酰亞胺基表阿霉素， 3’ -戊二酰亞胺基表阿霉素， 3’ -順丁烯二酰亞胺基表阿霉素， 3，_(吡啶并_(2，3) 丁二酰亞胺基)表阿霉素， 3’ -(苯并_(2，3) 丁二酰亞胺基)表阿霉素，或 3’ - 丁內(nèi)酰胺基表阿霉素。
6.
7.制備權(quán)利要求1中式(I)所示化合物的方法，其特征在于由以下方法制備式(X)所示化合物，式(X)所示化合物在脫水劑的作用下反應(yīng)得到式(I)所示化合物。
8.制備權(quán)利要求1中式(I)所示化合物的方法，其特征在于所述的制備方法由下列反 應(yīng)步驟組成
9.含有至少一種式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的制劑，其特 征為所述的制劑由至少一種式(I)所示化合物或其要學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物作為 藥物活性成分與必要的藥學(xué)上可接受的藥劑輔料加工成合適的通過(guò)口服、口含、靜脈注射、 腹腔注射、皮下注射、肌肉注射、滴鼻、滴眼、吸入、肛內(nèi)給藥、陰道給藥或表皮給藥等給藥方 式藥物劑型。
10.權(quán)利要求9中含有式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的制劑， 其特征是所述的制劑為注射用制劑。
11.權(quán)利要求9中含有式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的制劑， 其特征是所述的注射用制劑為粉針、凍干粉針、水針、乳劑或混懸劑。
12.權(quán)利要求1中式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的應(yīng)用，其特 征在于所述的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備成用于治療細(xì)胞增殖異常引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12中式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的應(yīng)用，其 特征在于所述的細(xì)胞增殖異常引起的疾病為癌癥。
14.權(quán)利要求9、10或11中含有式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化 物的制劑的應(yīng)用，其特征為所述的制劑在制備成治療細(xì)胞增殖異常引起的疾病的藥物中的 應(yīng)用。
15.權(quán)利要求14中含有式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的制劑 的應(yīng)用，其特征為所述的細(xì)胞增殖異常引起的疾病為癌癥。
16.權(quán)利要求13或15中的應(yīng)用，其特征在于所述的癌癥為前列腺癌、乳腺癌、卵巢 癌、肝癌、胃癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、腸癌、結(jié)腸癌、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤、直 腸癌、腦癌、尿道癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、胰腺癌、頭頸癌、黑色素瘤、各種血癌、淋巴癌或 多發(fā)性骨髓癌的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗癌活性的表阿霉素(EPI)的衍生物，即式(I)所示化合物及其鹽或溶劑化物，以及式(I)所示化合物的制備和其作為藥物活性成分的應(yīng)用。本發(fā)明所提供的表阿霉素的衍生物在細(xì)胞水平具有與表阿霉素相當(dāng)，甚至更高的活性。
文檔編號(hào)C07H19/044GK102050856SQ20091007111
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月3日
發(fā)明者張和勝, 霍愛(ài)紅 申請(qǐng)人:天津和美生物技術(shù)有限公司