專利名稱：N-取代基-o-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物及其合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高光學(xué)純度的N-取代基-0-硅基取代_絲氨酸三氯乙酯化合物 及其合成和光學(xué)純度測定方法。經(jīng)過這樣修飾的絲氨酸衍生物，具有高光學(xué)純度，能選擇性 地參與多種化學(xué)反應(yīng)，并且在生成的衍生物中因含有易脫去的三氯乙基酯保護基和醇羥基 保護基，還可以進行多種衍生化反應(yīng)。因此，本發(fā)明所涉及的高光學(xué)純度的N-欺代基-0-硅 基取代_絲氨酸三氯乙酯化合物在有機合成，特別是立體控制的有機合成中將具有廣闊的 應(yīng)用前景。
背景技術(shù)：
絲氨酸作為含有羧基、氨基和羥基的多官能團化的手性合成片斷，在有機合成 中有著廣泛的應(yīng)用。在JP06279482和JP07033792等一些文獻中利用了 N_三氯乙氧羰 基-0-三甲基硅基絲氨酸三氯乙酯用于羥基位置的糖苷化反應(yīng)。在J. Org. Chem. 2001， 66,7568-7574與J. Org. Chem. ， 2004， 69， 3917-3927兩篇文獻中均使用了 N-9-荷甲氧羰 基-0-叔丁基絲氨酸通過在縮合劑DCC促進下制備光學(xué)活性的N-9-芴甲氧羰基-0-叔丁基 絲氨酸三氯乙酯的過程。在Bull. Chem. Soc. Jpn. ， 1984， 57， 2203-2210中描述了使用N_芐 氧羰基-0-叔丁基絲氨酸通過在縮合劑DCC促進下制備光學(xué)活性的N-芐氧羰基-0-叔丁基 絲氨酸三氯乙酯的過程。在WO 9205802中描述了通過N-叔丁氧羰基-O-芐基絲氨酸在縮 合劑DCC促進下制備光學(xué)活性的N-叔丁氧羰基-0-芐基絲氨酸三氯乙酯的過程。多篇文獻 報道了 N-芐基-0-取代基絲氨酸酯用于有機合成(Org. Biomol. Chem. 2005， 3， 2016-2025 ; Org. Biomol. Chem. 2007,5， 1031-1038)，特別是天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用(Org. Lett. 2004， 6,3743-3746 ;Org. Lett. 2004， 9， 3825-3828)。但制備醇羥基硅醚化、氨基烴基保護的絲氨 酸三氯乙酯化合物的方法卻從未有文獻涉及。經(jīng)過這樣修飾的絲氨酸衍生物，保留有一個 二級氨基作為潛在的親核反應(yīng)中心，能選擇性地參與多種化學(xué)反應(yīng)，并且在生成的衍生物 中因含有易脫去的三氯乙基酯保護基和醇羥基保護基，還可以進行多種衍生化反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種高光學(xué)純度的N-取代基-0-硅基取代_絲氨酸三氯 乙酯化合物及其合成。經(jīng)過這樣修飾的絲氨酸衍生物，具有高光學(xué)純度，能選擇性地參與多 種化學(xué)反應(yīng)，并且在生成的衍生物中因含有易脫去的三氯乙基酯保護基和醇羥基保護基， 還可以進行多種衍生化反應(yīng)。本發(fā)明在有機合成，特別是立體控制的有機合成中將具有廣 闊的應(yīng)用前景。 本發(fā)明提供的一種高光學(xué)純度的N-取代基-0-硅基取代_絲氨酸三氯乙酯化合
物是有如下通式1的絲氨酸衍生物
本發(fā)明所述的化合物1是指如下具有L或D構(gòu)型的絲氨酸化合物2和3
<formula>formula see original document page 6</formula> 其中R1獨立地為H，C^。的烷基、芳基、取代烷基、取代芳基、叔丁氧羰基等。R2獨
立地為氫、三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、甲基二苯基硅基、二異丙基苯基硅基、
三苯基硅基、二甲基叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、二苯基叔丁基硅基等。 本發(fā)明所述的化合物，其優(yōu)選結(jié)構(gòu)為
<formula>formula see original document page 6</formula>
R f獨立地為氫、C卜^的烷基、(:卜2。的烷氧基或酯基、鹵素、苯基、三氟甲基或硝基；R2為
三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基。 本發(fā)明所述的化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)選為
<formula>formula see original document page 6</formula>
化合物6和ll為白色固體或結(jié)晶，光學(xué)純度分別大于99X，熔點為70 7rC ;8 和13為油狀物，光學(xué)純度分別大于92%。 本發(fā)明提供的n-取代基-0-硅基取代_絲氨酸三氯乙酯化合物(1)的合成步驟<formula>formula see original document page 7</formula> R1， R2如權(quán)利要求1所定義； 1)化合物la在惰性有機溶劑中，在堿和縮合劑的存在下，在-5(TC到10(rC的范圍 內(nèi)，與2，2，2-三氯乙醇反應(yīng)，所得產(chǎn)物用惰性有機溶劑重結(jié)晶，得到化合物lb。化合物la 與2，2，2-三氯乙醇摩爾比為1 : 1-3。 2)化合物lb在惰性有機溶劑中，在堿的作用下，在_50°〇到10(TC的范圍內(nèi)，與氯 硅烷反應(yīng)得到化合物lc。化合物lb與氯硅烷的摩爾比為l : 1-3。 3)化合物lc在惰性有機溶劑存在下，在-50°C 80°C的范圍內(nèi)，與稀酸作用，再用 堿中和，得到化合物ld。化合物lc與稀酸的摩爾比為1 : 1-100。 4)化合物ld在惰性有機溶劑中，在有還原劑存在下，與醛反應(yīng)，硅膠柱層析分離， 得到化合物le。化合物ld與醛的摩爾比為1 : 1-3。 步驟1)所說溶劑包括鹵代烴、醚類、酯類，其優(yōu)選為鹵代烴，如二氯甲烷、l，2-二 氯乙烷和氯仿等；所使用的堿包括有機堿或無機堿，優(yōu)選為三乙胺、吡啶、N， N-二異丙基 乙胺、4-二甲氨基吡啶、l，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0]-7-i^ —碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌 啶，咪唑；所用的縮合試劑優(yōu)選為N， N' -二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、l-[3-二甲氨基丙 基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI) 、 1-羥基-l-H-苯并三唑(H0BT)和1-羥基-1-氮雜苯 并三唑(H0AT);重結(jié)晶溶劑包括鹵代烴、芳烴類、醚類、酯類、烴類，或上述溶劑的混合物， 優(yōu)選為乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑。重結(jié)晶純化獲得光學(xué)純的化合物lb (ee > 99. 9% )， HPLC分析條件為AD-H，正己烷:異丙醇=90 : 10， lmL/min，220nm。 步驟2)所說惰性溶劑為鹵代烴、芳烴、非質(zhì)子極性溶劑、酯類、醚類、或上述溶劑 的混合物，優(yōu)選為二氯甲烷、1， 2- 二氯乙烷和氯仿；所說的堿包括有機堿和無機堿，優(yōu)選為 咪唑、1， 8- 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] -7- —^一碳烯和1， 2， 2， 6， 6-五甲基哌啶、4- 二甲氨基吡啶、 三乙胺、吡啶、N， N-二異丙基乙胺；所使用的氯硅烷優(yōu)選為二甲基叔丁基氯硅烷，三甲基氯 硅烷。其另一特征是后處理萃取后不經(jīng)過柱層析即可直接用于下一步反應(yīng)。
步驟3)所說惰性溶劑為鹵代烴、芳烴、非質(zhì)子極性溶齊U、酯類、醚類或上述溶劑 的混合物，優(yōu)選為二氯甲烷、1 ， 2- 二氯乙烷和氯仿；所說堿為有機堿或者無機堿，優(yōu)選為氨 水、三乙胺、N， N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶；所使用的稀酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸 等，優(yōu)選為三氟乙酸。其另一特征是后處理萃取后不經(jīng)過柱層析即可直接用于下一步反應(yīng)。
步驟4)所說惰性溶劑為鹵代烴、芳烴、非質(zhì)子極性溶劑、酯類、醚類、或上述溶劑 的混合物，優(yōu)選為1，2-二氯乙烷和苯；所說還原試劑可以是硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉、三乙
酰氧基硼氫化鈉和三氟乙酰氧基硼氫化鈉等，優(yōu)選為三乙酰氧基硼氫化鈉；所說的醛，優(yōu)選為取代的或未取代的苯甲醛；所說的純化條件為200-300目硅膠柱層析分離；HPLC分析條 件為AS-H，正己烷異丙醇=98 : 2， mL/min，276nm. 本發(fā)明提供了一種高光學(xué)純度的N-取代基-0-硅基取代_絲氨酸三氯乙酯化合 物及其合成方法。經(jīng)過這樣修飾的絲氨酸衍生物，具有高光學(xué)純度，保留有一個二級氨基作 為潛在的親核中心，能選擇性地參與多種化學(xué)反應(yīng)，在有機合成中將具有廣闊的應(yīng)用前景。
具體實施例方式
以下再通過實施例形式的具體實施方式
對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi) 容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。 實施例1(L) -N-叔丁氧羰基_絲氨酸三氯乙酯5的制備
<formula>formula see original document page 8</formula> 冰浴下，依次將2，2，2-三氯乙醇(0. 14mL，1.5mmol)，l-羥基苯并三唑(H0BT， 0. 16g，1.2mmo1)和1_[3_ 二甲氨基丙基]_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，O. 23g， 1. 2mmo1) 加入到(L)N-叔丁氧羰基絲氨酸(4，0.21g，lmmo1)的二氯甲烷(3mL)溶液中后，緩慢滴 加二異丙基乙胺(DIEA，0.33mL，2mmo1).升至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)完畢，旋除溶劑，加乙 酸乙酯(25mL)稀釋，分別用0.5M HC1 (10mLX 1)、水(10mLX 1)、飽和碳酸氫鈉(10mLXl) 和飽和氯化鈉溶液(10mLXl)洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥。濃縮有機相，硅膠柱層析 分離(乙酸乙酯/石油醚8/1 4/1)，得0. 20g白色固體產(chǎn)品，產(chǎn)率60% .熔點105 106 。C， [a]2°D = -7.9° (c = 0.22， CHCl3)，光學(xué)純度大于99X， (Chiral HPLC :AD-H， Hexane : Isopropanol = 90 : 10， lmL/min， 220nm).'HNMR(400MHz， CDC13) S 1. 44 (s， 9H)， 2. 49 (br， s， 1H) ， 3. 96 (m， 1H) ， 4. 08 (m， 1H) ， 4. 51 (m， 1H) ， 4. 71 (d， J = 12Hz， 1H) ， 4. 91 (d， J = 11. 6Hz， 1H) ，5. 52(d， J = 7. 6Hz， 1H)ppm ;13C NMR(75MHz，CDC13) S 169. 5， 155. 8，94. 4，80. 5， 74. 4， 62. 7， 62. 7， 55. 6， 28. 2ppm. 實施例2 (L) -N-叔丁氧羰基-0- 二甲基叔丁基硅基-絲氨酸三氯乙酯6的制備
<formula>formula see original document page 8</formula> 將(L)-N-叔丁氧羰基-絲氨酸三氯乙酯(5，6.73g，20mmo1)溶于二氯甲烷 (40mL)，冰浴下依次加入咪唑(2. 72g， 40mmo1)，叔丁基二甲基氯硅烷(TBSC1 ， 3. 02g， 20mmol)，升至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)完畢，乙醚稀釋(60mL)，水(30mLX2)萃取，乙醚 (20mLXl)洗滌水相，合并有機相，飽和氯化鈉溶液(30mLXl)洗滌有機相，無水硫酸鈉 干燥。濃縮有機相，柱層析分離，得白色固體8.76g，產(chǎn)率97X，熔點70 7rC， [a]2°D =-3.2° (c = 1.25， CHCl3)，光學(xué)純度大于99X ee%， (Chiral GC :Varian CP-75Q2，
HN G02CH2GCI3100°C 5min， ldeg/min， 200°C ， lmL/min) IR(KBr)v隨3451,2953， 1769， 1720， 1494， 1285， 1152， 1108， 1065， 834， 785， 719cm—1. ^ NMR (400MHz, CDC13) S 0. 01 (s， 3H) ， 0. 04 (s， 3H)， 0. 85(s，9H) ， 1. 45(s，9H) ，3. 87(dd， J = 10. 2Hz， J = 3Hz， 1H) ，4. 15(dd， J = 10Hz， J = 2Hz， 1H) ，4. 48(dt， J = 8. 8Hz， J = 2. 5Hz， 1H) ，4. 70 (d， J = 12Hz， 1H) ，4. 80 (d， J = 12Hz， 1H) ，5. 36(d， J = 9. 2Hz， lH)ppm ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 169. 4， 155. 3，94. 4，80. 0，74. 6， 63. 4， 55. 5， 28. 2， 25. 7， 18. 1， -5. 5卯m. HRMS (ESI) found 472. 0849 ([M+Na]+， calcd for C16H30Cl3N05SiNa， 472. 0851). 實施例3(L)-O- 二甲基叔丁基硅基-絲氨酸三氯乙酯7的制備
冰浴下，將三氟乙酸(TFA，ll. lmL，O. 15mol)加入到(L)_N_叔丁氧羰基_0_叔 丁基二甲基硅基-絲氨酸三氯乙酯(6，4.51g，10mmo1)的二氯甲烷溶液(lOOmL)中。反 應(yīng)完畢，冰浴下將反應(yīng)混合物倒入氨水中，調(diào)節(jié)ra至8。加乙醚(150mL)稀釋，分出有機 相，乙醚(50mLX3)萃取水相，合并有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(150mLXl)有機相，無 水硫酸鈉干燥。濃縮有機相，硅膠柱層析分離，得無色油狀物2.06g，產(chǎn)率59X， [a]2°D =-29. 0° (c = 0. 66， CHC13). IR(KBr)v隨3393,2954,2931， 1760， 1255， 1138， 1109,837， 779cm—、111 NMR (400MHz ， CDC13) S 0. 02 (s， 3H) ， 0. 04 (s， 3H) ， 0. 85 (s， 9H) ， 1. 80 (br， s，2H)， 3. 65 (t， J = 3. 8Hz，lH)，3. 86(dd， J = 9. 6Hz， J = 3. 6Hz，2H)，4. 02(dd， J = 9. 8Hz， J = 3. 8Hz，2H) ，4. 74(s，2H)ppm ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 172. 6，94. 7，74. 3，65. 0，56. 4，25. 7， 18. 1，-5. 5ppm. HRMS (ESI) found 350. 0509 ([M+H]+， calcdfor CnH22Cl3N03Si 350.0507).
實施例4 (L) -N-對甲氧芐基-0- 二甲基叔丁基硅基_絲氨酸三氯乙酯8的制備
將冰醋酸(0. 68mL， 11. 39mmol)室溫緩慢滴入均勻分散著硼氫化鈉(0. 14g， 3. 56mmol)的苯(llmL)中，加熱至沸，待基本無氣體放出時，停止加熱。冷卻至室溫，依次加 入(U-O-叔丁基二甲基硅基-絲氨酸三氯乙酯(7，0. 62g， 1. 78mmol)的l，2-二氯乙烷溶液 (6mL)，緩慢滴加對甲氧基苯甲醛(0. 22mL， 1. 78mmol)。反應(yīng)完畢，加飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ffl 至8，加乙醚(30mL)稀釋，分出水相，乙醚(15mLX2)萃取水相，合并有機相，飽和氯化鈉溶 液(20mLXl)洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮有機相，柱層析分離，得淡黃色油狀物0.54g，產(chǎn) 率64%， [a ]2CID =-18. 9° (c = 1. 10，CHCl3)，光學(xué)純度94.6X ee% (Chiral HPLC :AS-H， Hexane : Isopropanol = 98 : 2，lmL/min，276nm). IR(KBr)v隨3344，2953，2930，1758， 1612， 1513， 1463， 1249， 1131， 1038，837，778，721cm—、'H NMR(300MHz， CDC13) S-0.01(s， 3H) ，0. 00(s，3H) ，0. 82(s，9H) ，2. 17(br， s， 1H) ， 3. 47(t， J = 6. 2Hz， 1H) ，3. 63 (d， J =
H2N、 zCOgCHgCCI'12. 9Hz， 1H) ，3. 74(s，3H) ，3. 84(m，3H) ，4. 73(s，2H) ，6. 80(d， J = 8. 4Hz， 2H) ， 7. 22 (d， J = 8. 4Hz，2H)ppm ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 171. 8， 158. 7， 131. 6， 129. 4， 113. 8，94. 8，74. 1， 64. 5， 61. 9. 55. 2， 51. 1，25. 7， 18. 2， -5. 4ppm. HRMS(ESI)m/z found472. 1076([M+H]+， calcd for C19H3。Cl3N04Si 472. 1072). 實施例5(L)N-叔丁氧羰基_絲氨酸三氯乙酯5的大量制備
O =
4
刀t國 o
5
co2cH2ea3
OH 冰浴下，將(L)-N-叔丁氧羰基絲氨酸(4，61. 5g，0. 3mol)溶于二氯甲烷(1L)中， 冰浴下加入2， 2， 2-三氯乙醇(28. 9mL， 0. 3mol) ， 1-羥基苯并三唑(HOBT， 40. 5g， 0. 3mol)， 1_[3- 二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，57. 5g，0. 3mol)，向反應(yīng)體系中滴加 N， N-二異丙基乙胺(DIEA，74. 2mL， 0. 45mol)，滴加完畢升至室溫，反應(yīng)12h，濃縮回收二氯 甲烷，殘余混合物在乙酸乙酯(1.5L)與水(600mL)中分配。有機相分別用水(400mLX2)， 1M鹽酸(400mLX3)，碳酸氫鈉溶液(300mLX2)萃取，飽和氯化鈉(200mLXl)洗滌，無 水硫酸鎂干燥。濃縮回收有機溶劑，殘余物結(jié)晶純化(乙酸乙酯石油醚=10 : l)，得 白色晶體33. 3g，產(chǎn)率33%，熔點105 106。C，光學(xué)純度大于99% (Chiral HPLC :AD-H， Hexane : Isopropanol = 90 : 10， lmL/min， 220nm) 力NMR等數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例6(L)N-叔丁氧羰基-0- 二甲基叔丁基硅基-絲氨酸三氯乙酯6的大量
制備
力^—"HN ^^CO2GH2GC，3 O 三、
國
C02CH2CCI3
◎Si-
5 6 冰浴下，將(L)-N-叔丁氧羰基-絲氨酸三氯乙酯5(130. 15g，386.7mmo1)溶 于二氯甲烷(800mL)，加入咪唑(39. 50g， 579. 8mmo1)，叔丁基二甲基氯硅烷(58. 39g， 386.7mmo1)。升至室溫，反應(yīng)12h。乙醚稀釋(1L)，水洗(300mLX2)，飽和氯化鈉溶液 (300mLXl)洗滌，無水硫酸鎂干燥。濃縮有機相得白色固體168g，產(chǎn)率96.3X，可直接用于 下一步。力NMR等數(shù)據(jù)同實施例2。 實施例7(L)-O- 二甲基叔丁基硅基-絲氨酸三氯乙酯7的大量制備
，ir
o
G02CH2Ga3
H2NvC02CH2Ca3
OSi-
■OSi-
6 7
將上一步產(chǎn)品(L)-N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基-絲氨酸三氯乙酯(6， 22. 6g，50mmo1)溶于二氯甲烷(500mL)，冰浴下加入三氟乙酸(55. 7mL， 750mmo1)，三十分鐘 后，氨水淬滅，調(diào)節(jié)pH至8。乙醚稀釋(800mL)，水洗滌有機相(300mLX 2)，合并水相，乙醚 反萃水相(200mLX2)，合并有機相，飽和氯化鈉溶液(100mLXl)洗滌有機相。無水硫酸鎂干燥。濃縮有機相得淺黃色油狀物，直接用于下一步。力NMR等數(shù)據(jù)同實施例3。 實施例8 (L)-N-對甲氧芐基-0-二甲基叔丁基硅基-絲氨酸三氯乙酯8的大j
制備
<formula>formula see original document page 11</formula>
將上一步產(chǎn)品(實施例7) (L)-O-叔丁基二甲基硅基_絲氨酸三氯乙酯7溶于1，2-二氯乙烷(90mL)，加入到制備的三乙酰氧基硼氫化鈉的苯(180mL)溶液中，滴入對甲氧基苯甲醛(2.6mL，21mmol)，反應(yīng)2h，加水淬滅?；旌衔锛右颐?300mL)稀釋，分別用水(150mLXl)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(150mLXl)，合并水相，調(diào)節(jié)pH至8，乙醚反萃水相(150mLX2)。合并有機相，飽和氯化鈉溶液(150mLXl)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析分離得產(chǎn)品5.8g，產(chǎn)率25X (2步總收率)，光學(xué)純度92.4% ee% (Chiral HPLC :AS-H，Hexane : Isopropanol = 98 : 2， lmL/min， 276nm).'HNMR等數(shù)據(jù)同實施例4。
實施例9 (D) -N-叔丁氧羰基_絲氨酸三氯乙酯10的制備
<formula>formula see original document page 11</formula>[OO54] 冰浴下，依次將2，2，2-三氯乙醇(0. 29mL，3mmo1) ， 1-羥基苯并三唑(HOBT，O. 33g，2. 4咖01)，1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，O. 46g，2. 4mmo1)加入到(D)N-叔丁氧羰基絲氨酸(9，0.41g，2mmo1)的二氯甲烷(6mL)溶液中，緩慢滴入二異丙基乙胺(0.7mL，4mmol)，升至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)完畢，旋除溶劑，加乙酸乙酯(50mL)稀釋，分別用0. 5MHC1 (15mLX 1)、水(15mLX 1)、飽和碳酸氫鈉溶液(15mLX 1)和飽和氯化鈉溶液(10mLXl)洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥。濃縮有機相，柱層析分離(乙酸乙酯/石油醚8/1 4/1)，得產(chǎn)品0. 42g，產(chǎn)率63%，熔點105 106°C， [a ]2°D = +8. 5° (c =0. 96， CHC13)，光學(xué)純度98. 9% ee%，重結(jié)晶后99. 7% ee%， (Chiral HP1X :AD_H，Hexane : Isopropanol = 90 : 10， lmL/min， 220nm).力畫R (400MHz, CDC13) S 1. 46 (s，9H) ，2. 21 (s， 1H) ， 3. 99 (m， 1H) ，4. 09 (m， 1H) ，4. 53 (m， 1H) ，4. 73 (d， J = 12. 0Hz， 1H)，4. 93 (d， J = 11. 6Hz， 1H) ，5. 46 (s， lH)ppm. 實施例10(D)-N-叔丁氧羰基-O-二甲基叔丁基硅基-絲氨酸三氯乙酯11的制
<formula>formula see original document page 11</formula>將(D)-N-叔丁氧羰基-絲氨酸三氯乙酯(10，0. 67g，2mmo1)溶于二氯甲烷(4mL)，冰浴下依次加入咪唑(0. 20g，3mmol)，二甲基叔丁基氯硅烷(TBSCl，O. 30g， 2mmo1)，升至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)完畢，加乙醚(30mL)稀釋，分別用水(10mLX2)和飽和氯化鈉溶液(10mLXl)洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥有機相。濃縮有機相，柱層析分離，得白色固體O. 88g，產(chǎn)率97X，熔點71 71°C， [a]2QD = +2. 5° (c = 0. 6， CHC13)，光學(xué)純度大于99 % ee % ， (Chiral GC :VarianCP-7502，100 °C 5min，ldeg/min， 200 °C lmin，lmL/min). ^NMR(400MHz， CDC13) S 0. 02 (s， 3H) ， 0. 05 (s， 3H) ， 0. 86 (s， 9H) ， 1. 46 (s， 9H) ， 3. 88 (dd， J =10Hz， J = 3. 2Hz，lH)，4. 15(dd， J = 10Hz， J = 2Hz， 1H) ， 4. 49 (m， 1H) ， 4. 71 (d， J = 12Hz，1H) ，4. 80(d， J = 12Hz， 1H) ， 5. 34(d， J = 8. 8Hz， lH)ppm. 實施例11(D)-O- 二甲基叔丁基硅基-絲氨酸三氯乙酯12的制備
<formula>formula see original document page 12</formula>
11 12[OOSO] 冰浴下，將三氟乙酸(1. 67mL，22. 5mmo1)加入(D)-N-叔丁氧羰基-0- 二甲基叔丁基硅基-絲氨酸三氯乙酯(11，0.67g，1.5mmo1)的二氯甲烷溶液(15mL)中。反應(yīng)完畢，加水(20mL)，用氨水調(diào)節(jié)ra至8。加乙醚(50mL)稀釋，分出有機相，用乙醚(10mLX2)萃取水相，合并有機相，飽和氯化鈉溶液(15mLXl)洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥。濃縮有機相，柱層析分離，得無色油狀物0.22g，產(chǎn)率42X [a]2°D = +33.2° (c = 0.94， CHC13)，工H NMR(400MHz， CDC13) S 0. 02 (s， 3H) ， 0. 04 (s， 3H) ， 0. 85 (s， 9H) ， 1. 86 (br s， 2H) ， 3. 65 (t， J=3. 8Hz， 1H) ，3. 86(dd， J = 9. 6Hz， J = 3. 6Hz， 1H) ，4. 03(dd， J = 9. 8Hz， J = 3. 8Hz， 1H)，4. 75(s，2H)卯m. 實施例12 (D)-N-對甲氧芐基-0-二甲基叔丁基硅基-絲氨酸三氯乙酯13的制備
12 13
將冰醋酸(0. 57mL，9. 6mmo1)室溫緩慢滴入均勻分散著硼氫化鈉(0. 11g，3mmo1)的苯(9mL)中，加熱至8(TC，待基本無氣體放出時，停止加熱。冷卻至室溫，依次加入(D)-O-叔丁基二甲基硅基-絲氨酸三氯乙酯(12，0.21g，0.6mmo1)的l，2-二氯乙烷溶液(5mL)，緩慢滴加對甲氧基苯甲醛(0. 08mL，0. 66mmo1)。反應(yīng)完后，加乙醚(50mL)稀釋，加飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ra至8后，分出水相，乙醚(15mLX2)萃取水相，合并有機相，飽和氯化鈉溶液(20mLXl)洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析分離，得略顯黃色油狀物O. 16g，產(chǎn)率57%， [a ]2。D =+19. 0° (c = 0. 11， CHC13)，光學(xué)純度94. 5%， ee% (Chiral HPLC :AS-H，Hexane : Isopropanol = 98 : 2， lmL/min， 276nm) NMR(400MHz， CDC13) S 0. 01 (s， 3H)，0.02(s，3H)，0.85(s，9H)，3.51(t， J = 6. 0Hz， 1H) ， 3. 68 (d， J = 12. 8Hz， 1H) ， 3. 79(s，3H)，3. 90(m，3H) ，4. 77(s，2H) ，6. 85(d， J = 8. 4Hz，2H) ，7. 22(d， J = 8. 4Hz，2H)卯m.
權(quán)利要求
一種N-取代基-O-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物，其通式為(1)，其特征在于所述的化合物(1)是指如下具有L或D構(gòu)型的絲氨酸化合物(2)和(3)其中R1獨立地為C1～20的烷基、芳基、取代烷基、取代芳基；R2獨立地為氫、三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、甲基二苯基硅基、二異丙基苯基硅基、三苯基硅基、二甲基叔丁基硅基、二甲基苯基硅基、二苯基叔丁基硅基。
2.按照權(quán)利要求1所述的N-取代基-0-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物，其特征在于<formula>formula see original document page 2</formula>R3， W獨立地為氫、C卜2。的烷基、C卜2。的烷氧基或酯基、鹵素、苯基、三氟甲基或硝基；R2如權(quán)利要求l所定義。
3.按照權(quán)利要求1所述的N-取代基-0-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物，其特征在于所述的化合物為<formula>formula see original document page 2</formula>
4.權(quán)利要求l所述的N-取代基-O-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物(1)的合成方 法，其特征在于包括的步驟為<formula>formula see original document page 3</formula>W le R、R2如權(quán)利要求l所定義；1) 化合物la在惰性有機溶劑中，在堿和縮合劑的存在下，在-5(TC到IO(TC的范圍內(nèi)， 與2， 2， 2-三氯乙醇反應(yīng)，所得產(chǎn)物用惰性有機溶劑重結(jié)晶，得到化合物lb，化合物la與2， 2，2-三氯乙醇摩爾比為1 : 1-3;2) 化合物lb在惰性有機溶劑中，在堿的作用下，在-5(TC到IO(TC的范圍內(nèi)，與氯硅烷 反應(yīng)得到化合物lc，化合物lb與氯硅烷的摩爾比為l : 1-3;3) 化合物lc在惰性有機溶劑存在下，在-50°C到80°C的范圍內(nèi)，與稀酸作用，再用堿中 和，得到化合物ld，化合物lc與稀酸的摩爾比為1 : 1-100 ;4) 化合物ld在惰性有機溶劑中，在有還原劑存在下，與醛反應(yīng)，硅膠柱層析分離純化， 得到化合物le，化合物ld與醛的摩爾比為l : 1-3。
5. 按照權(quán)利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物的合成 方法，其特征在于步驟l)所說溶劑為二氯甲烷、l，2-二氯乙烷或氯仿；所使用的堿為三乙 胺、吡啶、N， N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、l，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0]-7-十一碳烯和 1，2，2，6，6-五甲基哌啶或咪唑；所用的縮合試劑為N， N' -二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、 1_[3- 二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI) 、1-羥基-l-H-苯并三唑(H0BT)或 l-羥基-l-氮雜苯并三唑(H0AT);重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑；重結(jié)晶 純化獲得光學(xué)純的化合物lb(ee > 99. 9% ) ;HPLC分析條件為AD-H，正己烷異丙醇= 90 : 10，lmL/min，220nm。
6. 按照權(quán)利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物的合成方 法，其特征在于步驟2)的惰性溶劑為二氯甲烷、l，2-二氯乙烷或氯仿；所說的堿為咪唑、1， 8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0]-7-十一碳烯、1，2，2，6，6-五甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、卩比 啶或N， N-二異丙基乙胺；所使用的氯硅烷為二甲基叔丁基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基 氯硅烷、三異丙基氯硅烷、甲基二苯基氯硅烷、二異丙基苯基氯硅烷、三苯基氯硅烷、二甲基 苯基氯硅烷、二苯基叔丁基氯硅烷。
7. 按照權(quán)利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物的合成方 法，其特征在于步驟3)的惰性溶劑為二氯甲烷、l，2-二氯乙烷或氯仿；所說的堿為氨水、三 乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶；所使用的稀酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸；后處理 萃取后不經(jīng)過柱層析即可直接用于下一步反應(yīng)。
8. 按照權(quán)利要求4所述的N-取代基-0-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物的合成方 法，其特征在于步驟4)所說的惰性溶劑為1，2-二氯乙烷或苯；所說的還原試劑是硼氫化 鈉，氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或三氟乙酰氧基硼氫化鈉；所說的醛為取代的或未取代的苯甲醛；所說的純化條件為200-300目硅膠柱層析分離；HPLC分析條件為AS_H，正 己烷異丙醇=98 : 2， lmL/min，276nm.
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高光學(xué)純度的N-取代基-O-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物及其合成。該化合物具有如下通式(1)絲氨酸衍生物，R1，R2如權(quán)利要求1所定義；經(jīng)過這樣修飾的絲氨酸衍生物，具有高光學(xué)純度，能選擇性地參與多種化學(xué)反應(yīng)，并且在生成的衍生物中因含有易脫去的三氯乙基酯保護基和醇羥基保護基，還可以進行多種衍生化反應(yīng)。因此，本發(fā)明所涉及的高光學(xué)純度的N-取代基-O-硅基取代-絲氨酸三氯乙酯化合物在有機合成，特別是立體控制的有機合成中將具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號C07F7/18GK101693721SQ20091007100
公開日2010年4月14日 申請日期2009年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者崔佳, 李衛(wèi)東, 陳莉 申請人:南開大學(xué);