專利名稱：一種使用NFTh氟化劑制備甾體六位氟基的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備留體六位氟基的合成工藝，尤其是該工藝對留體的分子結(jié)構(gòu) 要求較少。
背景技術(shù)：
在皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)中引入6α F可以明顯增加抗炎的作用，許多常用的皮質(zhì)激素 都具有6α F的結(jié)構(gòu)，如氟輕松、二氟米松、氟替卡松等，但是由于是光學(xué)異構(gòu)體，其合成具 有較大的難度。歷史上許多科學(xué)家都在這方面進(jìn)行了多項(xiàng)的研究，取得了一定的成果。上世紀(jì) 六十年代以來，科學(xué)家就通過各種合成方法得到留體6 α F物質(zhì)。針對表皮質(zhì)醇為起始物的6α F合成工藝中，李玉華等(李玉華，劉其明，林培寧， 等.膚輕松合成中氟化工藝改進(jìn).中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1982 ;13(4) :19 20)對反應(yīng)的溫 度、溶液ΡΗ、溶劑的極性等因素進(jìn)行條件優(yōu)化，使化合物7的收率由85%提高到92%。李金 祿等(李金祿，王福軍，付錫珍.醋酸氟輕松6(1 的生產(chǎn)工藝方法丄附361110，2002)分析 了高氯酰氟通過產(chǎn)生F+對C6進(jìn)行親電加成的反應(yīng)機(jī)理，針對高氯酰氟作為強(qiáng)氧化劑，易使 C6氧化生成6位羥基或酮基化合物，以及高氯酰氟遇水易產(chǎn)生高氯酸，使體系PH降低影響 反應(yīng)進(jìn)行的缺點(diǎn)，在體系中加入(40 70) %的Na2HP04緩沖液，穩(wěn)定了體系pH，從而提高 了的收率和質(zhì)量，減少了雜質(zhì)的含量。錢衛(wèi)國等(錢衛(wèi)國，侯煒.氟輕松中間體6aF的生 產(chǎn)工藝方法.CN1683388A，20(^)在李金祿的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)，在體系中加入(10 50) % 的NaHC03緩沖液來維持體系的pH，使反應(yīng)可以在弱堿性下進(jìn)行，同時(shí)在反應(yīng)完畢后還加入 了 15%的亞硫酸鈉水溶液破壞生成的強(qiáng)氧化劑高氯酸鈉。孫長安等(孫長安，王聯(lián)政，段鳳輝.醋酸膚輕松中間體“9α-氟物”生產(chǎn)工藝改 革，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1983 ;14(7) :5 7)提出可先轉(zhuǎn)位，后溴羥環(huán)氧開環(huán)生成化合物10 的步驟調(diào)整為先溴羥環(huán)氧后轉(zhuǎn)位開環(huán)。由于先形成的β環(huán)氧增加了留核位的空間位 阻，有利于6位的氟原子由留核位轉(zhuǎn)為α-位，從而使轉(zhuǎn)位產(chǎn)率提高。此外，轉(zhuǎn)位使用 的氯化氫/氯仿反應(yīng)體系可改變?yōu)榉瘹? 二甲基甲酰胺，從而使轉(zhuǎn)位、氟化氫開環(huán)兩步反 應(yīng)變成“一鍋法”而縮短了反應(yīng)步驟。當(dāng)留體6位產(chǎn)生β位F，可以通過新型轉(zhuǎn)位試劑轉(zhuǎn)換為6aF，早期的轉(zhuǎn)位一般選 擇在合適的有機(jī)溶劑中使用鹽酸或氫氧化鉀來進(jìn)行，反應(yīng)條件劇烈，容易對體系中環(huán)氧、酯 基等造成影響。Da Col 才艮道(A process for the preparation of 6 α -fluoro steroids. W02003082896A2,2003)當(dāng)起始物是純6 β構(gòu)型物或高比例6 β與6α異構(gòu)體混合物時(shí)，在 非質(zhì)子性溶劑中使用有機(jī)堿DBU或DBN作為轉(zhuǎn)位試劑，條件溫和，不影響敏感官能團(tuán)，產(chǎn)物 的6α/6 β構(gòu)型比例大于90 10。氟化反應(yīng)所用的氟化試劑為高氯酰氟，它是一種爆炸性及腐蝕性的危險(xiǎn)試劑，操 作要求嚴(yán)格并需要較長的反應(yīng)時(shí)間，存在安全隱患。90年代初，出現(xiàn)了一類新型且安全的氟化試劑如klectfluor等，它們能夠游離出F+離子，對體系中的負(fù)電中心進(jìn)行親電進(jìn)攻。最 初這些氟化試劑被廣泛應(yīng)用于芳香環(huán)、烯烴、烯醇醚等有親電中心的非留體化合物的氟化。美國專利US5631372公開了 一種新型親電氟化劑1_氟_4_羥基_1，4_ 二氮二環(huán) [2. 2. 2]辛烷雙四氟硼酸鹽(NFTh，商品名Accnfluor)分子式如下。
權(quán)利要求
1. 一種留體6α氟的制備方法，是以式(II)化合物和式(III)氟試劑在有機(jī)溶劑中反 應(yīng)得到化合物⑴
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基優(yōu)選 R1 = H、鹵素，R2 = α -OH或α -C1^5的酰氧基， R3 = H或α、β甲基。 R2, R3 = α環(huán)氧、雙鍵， R4 = H，α、β 羥基， & = H或α鹵素，R4, R5 = α環(huán)氧、雙鍵， R6= 1至4個(gè)碳的烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基更優(yōu)選 R1 = H，R2 = α -OH, R3 = H或α、β甲基， R2, R3 = α環(huán)氧、雙鍵， R4 = α輕基， R5 = H,R4, R5 = α環(huán)氧、雙鍵， R6= 1至4個(gè)碳的烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基進(jìn)一步 優(yōu)選R1 = H，R2 = α -OH,R3 = H或α、β甲基。R2, R3 = α環(huán)氧、雙鍵，R4 = α輕基，R5 = H,R4, R5 = α 環(huán)氧， & =甲基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)的有機(jī)溶媒包括反應(yīng)溫 度下的液態(tài)的1-3個(gè)碳的含氯烷烴、3-6個(gè)碳的酮、1-3個(gè)碳的腈、1-4個(gè)碳的醇、1-4個(gè)碳的 甲酰胺、2-5個(gè)碳的醚中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)的有機(jī)溶媒包括反應(yīng)溫度下的液態(tài) 的氯仿、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、丙酮、甲基異丁酮、乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺、N，N-二甲 基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求1至6任一所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)的過程中加入有機(jī)堿。
8.如權(quán)利要求1至7任一所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)的過程中加入吡啶、三乙胺。
9.如權(quán)利要求1至8任一所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)的過程中通入氮?dú)饣驓鍤狻?br> 10.如權(quán)利要求1至9任一所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)過程溫度為-20度至60
全文摘要
一種使用NFTh氟化劑制備甾體六位氟基的合成工藝，是以式(II)化合物和式(III)氟試劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到化合物(I)，R1＝H，鹵素，OH；R2＝H，α-OH，或α-C1-5的酰氧基；R3＝H，OH，或α、βC1-3烷基；R2，R3＝α環(huán)氧、雙鍵；15，16為甾環(huán)15、16位的碳；其中M、Q分別為H或1至6個(gè)碳的烷基，例如甲基、環(huán)己基；M、Q還可以為含有一個(gè)O或N雜原子的五元環(huán)或六元環(huán)的雜環(huán)如呋喃、吡啶、哌啶等；R4＝H，或α、β羥基；R5＝H或α鹵素；R4，R5＝β環(huán)氧、雙鍵；R6＝H或1至4個(gè)碳的烷基，分子式中的蛇形線表示為取代基α、β均可；1，2位之間實(shí)、虛線為單鍵或雙鍵。
文檔編號C07J75/00GK102040646SQ20091007083
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月16日
發(fā)明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司