專利名稱：治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬自身免疫調(diào)節(jié)藥物技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說，本發(fā)明涉及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎晶 形態(tài)化合物其制備方法及其用于制備藥物制劑的用途。
背景技術(shù)：
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬變態(tài)反應(yīng)性疾病，是風(fēng)濕熱的主要表現(xiàn)之一。多以急性發(fā)熱及關(guān) 節(jié)疼痛起病，典型表現(xiàn)是輕度或中度發(fā)熱，游走性多關(guān)節(jié)炎，受累關(guān)節(jié)多為膝、踝、肩、肘、腕 等大關(guān)節(jié)，常見由一個(gè)關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移至另一個(gè)關(guān)節(jié)，病變局部呈現(xiàn)紅、腫、灼熱、劇痛，部分病人 也有幾個(gè)關(guān)節(jié)同時(shí)發(fā)病，不典型的病人僅有關(guān)節(jié)疼痛而無其他炎癥表現(xiàn)，急性炎癥一般于 2-4周消退，不留后遺癥，但常反復(fù)發(fā)作。若風(fēng)濕活動(dòng)影響心臟，則可發(fā)生心肌炎，甚至遺留 心臟瓣膜病變。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者家族中該病的發(fā)病率比健康人群高2 10倍，家系調(diào)查 表明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有家族發(fā)病傾向，患者一級(jí)親屬中患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)性是無關(guān)個(gè)體 的2 4倍。同卵雙生子為12% 15%，而雙卵雙生子為3% 4%。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與主 要組織相容性復(fù)合體(MHC) II類抗原有相關(guān)性。在美國、加拿大、英國、法國、挪威和日本 等許多國家進(jìn)行的研究結(jié)果表明，HLA-DR4與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)，HLA-DR4陽性率在類風(fēng)濕 關(guān)節(jié)炎患者為58% 71%，相應(yīng)對(duì)照組為10% 40%，HLA-DR4陽性個(gè)體發(fā)生類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎的相對(duì)危險(xiǎn)度是HLA-DR4陰性個(gè)體的2. 9 5. 8倍。在我國漢族人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者 HLA-DR4陽性率為46% 53%，而正常人為16. 5% 25%。對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎遺傳因素較 多的研究主要集中在HLA，但HLA在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚，許多病例的 家族分析顯示由HLA基因所決定的遺傳因素只占約37%，其他可疑基因和遺傳因素尚缺乏 足夠的研究說明它們與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系。較高的家族患病率，除遺傳因素外，還應(yīng)考慮 家族環(huán)境、營養(yǎng)狀況、心理情況等各方面的影響，目前還不能肯定類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是遺傳性疾 病。艾拉莫德的通用名為Iguratimod，化學(xué)名為N-[3_(甲酰胺基)_4_氧_6_苯氧 基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名稱為N- [3- (formylamino) -4-oxo_6-phe noxy-4H-l-benzopyran-7-yl]-methane sulfonamide，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、制造方法、用途在日本 特開2001-240M0的特許公報(bào)已有收載，日本特開平2-49778號(hào)和日本再共表平6-623714 號(hào)公開發(fā)表了艾拉莫德解熱鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎作用，免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)自身免疫疾病的預(yù)防、 治療作用。關(guān)于N- [3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰 胺結(jié)晶形態(tài)，迄今未見有關(guān)晶型的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種或N-[3_(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并 吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺結(jié)晶晶型，用于治療關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供適合工業(yè)化生產(chǎn)的N- [3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯 氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺結(jié)晶的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，采用如下技術(shù)方案一種N-[3_(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰 胺晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以度2 θ表示的X-射線粉末衍射光譜在12. 84、 13. 84、16. 14、18. 56、19. 12,20. 86,21. 20,23. 84、有特征吸收峰；其紅外吸收?qǐng)D譜約在 3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1032、908、828、755、588cm-l 處有特征吸收 峰；差熱分析吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?7. 62 0C。本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于所述的結(jié)晶化溶劑選自⑴乙醇(2)乙腈(3) 二甲基甲酰胺⑷丙酮(5) 二氯甲烷。一種藥物組合物，該組合物含權(quán)利要求1所定義的N- [3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯 氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺晶型和一種或多種藥用賦形劑。本發(fā)明所定義的N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃_7_基]-甲 烷磺酰胺晶型作為活性成分在制備治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的N- [3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃_7_基]-甲 烷磺酰胺晶型，測(cè)試方法如下1、X射線粉末衍射儀器日本理學(xué)D/MAX-2500X射線衍射儀革巴=Cu-Kα 輻射(λ = 1. 5405)，2 θ = 2-40 °C階躍角0.04°C計(jì)算時(shí)間0. 5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8°C/min濾片石墨單色器2 θ 值誤差2 θ 值士0. 10表1
權(quán)利要求
1.一種N- [3-(甲酰胺基)-4"氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃_7_基]-甲烷磺酰胺晶 型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以度2 θ表示的X-射線粉末衍射光譜在12. 84、13. 84、 16. 14、18. 56、19. 12,20. 86,21. 20,23. 84、有特征吸收峰；其紅外吸收?qǐng)D譜約在3234、 3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1032、908、828、755、588cm-l 處有特征吸收峰；差 熱分析吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?7. 62 0C。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的結(jié)晶化溶劑選自(1)乙醇O)乙 腈⑶二甲基甲酰胺⑷丙酮(5) 二氯甲烷。
3.—種藥物組合物，該組合物含權(quán)利要求1所定義的N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯 氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺晶型和一種或多種藥用賦形劑。
4.權(quán)利要求1所定義的N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡 喃-7-基]-甲烷磺酰胺晶型作為活性成分在制備治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺晶型。使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜在12.84、13.84、16.14、18.56、19.12、20.86、21.20、23.84、有特征吸收峰；其紅外吸收?qǐng)D譜約在3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1032、908、828、755、588cm-1處有特征吸收峰；差熱分析吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?7.62℃。本發(fā)明進(jìn)一步公開了含有N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺晶型晶體作為活性有效成分在治療關(guān)節(jié)炎藥物方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D311/22GK102050810SQ20091007117
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月5日
發(fā)明者宋德成 申請(qǐng)人:天津太平洋制藥有限公司