專利名稱：甘油甲縮醛的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甘油甲縮醛的合成方法。
背景技術(shù)：
甘油甲縮醛是優(yōu)良的醫(yī)用和獸用溶劑，具有提高獸藥穩(wěn)定性、降低溶液粘度、減少藥物 殘留和毒副作用、緩釋和增效作用的特性，在醫(yī)藥和獸藥上應(yīng)用日益廣泛。
國(guó)外已于上世紀(jì)70年代就用于醫(yī)藥制劑，《Mrecklndex》已將其作為藥用溶劑收載。甘 油甲縮醛可用于制備注射液、口服液、霜?jiǎng)┑瘸Ｒ?guī)劑型。近年來(lái)，廣泛用于制備長(zhǎng)效注射液、 控釋注射液等新劑型，有關(guān)新專利不斷出現(xiàn)。
1996年農(nóng)業(yè)部標(biāo)準(zhǔn)《伊維菌素注射液》中收載了甘油甲縮醛，2000年版《中國(guó)獸藥典》 也收載了甘油甲縮醛。但由于國(guó)內(nèi)直至上世紀(jì)九十年代末仍然沒(méi)有生產(chǎn)這個(gè)產(chǎn)品，所以一段 時(shí)期內(nèi)，完全依賴進(jìn)口，因其價(jià)格昂貴(1700元/Kg)，耗用了大量的國(guó)家外匯。
我國(guó)是一個(gè)農(nóng)業(yè)大國(guó)。畜牧業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)不僅為我國(guó)十三億多人口提供了豐富的肉、 蛋、奶和魚、蝦類產(chǎn)品，而且還大量出口，賺取外匯。隨著人民生活水平的不斷提高，對(duì)這 類產(chǎn)品不僅有量的需求，更要求有質(zhì)的保證。而因毒付作用、藥物殘留、食物鏈傳遞等因素 導(dǎo)致的食品安全問(wèn)題已經(jīng)引起了政府的高度重視和老百姓的極大關(guān)注。只有安全有效的獸藥 制劑，才能保證畜牧業(yè)生產(chǎn)的健康發(fā)展，才能保證食品的安全性。 一個(gè)安全有效的獸藥制劑， 不僅有賴于藥物本身的療效和安全性，而且也有賴于合適的輔料及其合理組方。因此，從某 種意義上說(shuō)，輔料與活性成分一樣重要。
隨著中國(guó)對(duì)外開(kāi)放日益擴(kuò)大、科技實(shí)力不斷增強(qiáng)，世界上新型藥物分子實(shí)體大多數(shù)能在 國(guó)內(nèi)同步生產(chǎn)上市，但由于輔料的研究與生產(chǎn)滯后，存在著許多空白領(lǐng)域，極大地限制了新 藥應(yīng)用或影響使用效果。
國(guó)外已報(bào)道的合成路線主要有兩條以三聚甲醛為原料和以多聚甲醛為原料的路線。
(1) 以三聚甲醛為原料的路線H.Hibbert和N.M.Carter等人在[J]丄Am.Chem.Soc， 1928，
50: 3120-3127中研究了甘油甲縮醛的制備和分離技術(shù)，A型和B型異構(gòu)體的特性。
(2) 以多聚甲醛為原料的路線P.Gimeno等人在[P] .Span: 475,852， 1979中探討了甘油
甲縮醛的合成技術(shù)、產(chǎn)品穩(wěn)定性及藥理作用。 以固體三聚甲醛為原料的路線，這種方法的特點(diǎn)是產(chǎn)品質(zhì)量高，后處理方便，但原料價(jià)格昂貴，大量使用需進(jìn)口。以固體多聚甲醛為原料的路線，此法原料價(jià)格相對(duì)便宜，大量使 用也需要進(jìn)口，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。上述方法屬固-液非均相反應(yīng)，反應(yīng)吋間較長(zhǎng)。為解決原料來(lái) 源，避免固-液兩相反應(yīng)，本發(fā)明采用以價(jià)廉易得的甲醛水溶液直接與甘油均相縮合得甘油甲 縮醛。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要技術(shù)方案是利用甘油和甲醛水溶液為原料，在催化劑的作用下反應(yīng)，對(duì)反 應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行提純得到純凈產(chǎn)品。
一種合成甘油甲縮醛的合成方法，所選用的合成路線是甘油與30 36wtM甲醛水溶液 在催化劑的作用下，縮合生成4-羥甲基-l， 3-二氧環(huán)戊烷和5-羥基-l， 3-二氧環(huán)己烷的混合物， 然后經(jīng)純化得到純品甘油甲縮醛。
所述催化劑為有機(jī)酸和/或無(wú)機(jī)酸，有機(jī)酸為甲酸、乙酸、苯甲酸、苯乙酸和/或苯磺酸 等；所用無(wú)機(jī)酸包括HC1、 H2S04、 H3P04和/或H2S03等。
所述縮合反應(yīng)溫度在9(TC到150'C下進(jìn)行。
所述甘油與甲醛的用量摩爾比為0.9: 1.1 1: 0.9。
所述縮合反應(yīng)時(shí)間在2到5小時(shí)。
采用上述方法能夠利用價(jià)廉易得的甲醛水溶液直接與甘油合成甘油甲縮醛，轉(zhuǎn)化率達(dá)到 79%-95%，收率63%—93%,產(chǎn)品純度99%。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例一36wt^甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩爾比l: 1)混合，以30wt"y。鹽酸為催 化劑，用量為反應(yīng)物重量的1%。，在9(TC條件下縮合反應(yīng)5小時(shí)，蒸餾得到產(chǎn)品甘油甲縮醛 (其中4-羥甲基-l， 3-二氧環(huán)戊烷約為60%， 5-羥基-l， 3-二氧環(huán)己垸約為40%)，產(chǎn)品純度 99.2%、轉(zhuǎn)化率93.2%、收率88.9%、選擇性95.4%,沸點(diǎn)190-196。C。
實(shí)例二 30wtX甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩爾比1: 1.05)混合，以硫酸為催化劑， 用量為反應(yīng)物重量的1%。，在9(TC條件下經(jīng)縮合反應(yīng)5小時(shí)，蒸餾得到產(chǎn)品甘油甲縮醛(其 中4-羥甲基-l， 3-二氧環(huán)戊烷約為60%， 5-羥基-l， 3-二氧環(huán)己烷約為40%)，產(chǎn)品純度99.4%、 轉(zhuǎn)化率94.2%、收率89.8%、選擇性95.3%，沸點(diǎn)190-196°C。
實(shí)例三35wtM甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩爾比l: 0.95)混合，以苯甲酸為催化 劑，用量為反應(yīng)物重量的1%。，在15(TC條件下經(jīng)縮合反應(yīng)2小時(shí)，蒸餾得到產(chǎn)品甘油甲縮醛 (其中4-羥甲基-l， 3-二氧環(huán)戊烷約為60%， 5-羥基-l， 3-二氧環(huán)己烷約為40%)，產(chǎn)品純度 99.0%、轉(zhuǎn)化率80.4%、收率72.7%、選擇性90.4%，沸點(diǎn)190-196°C。
實(shí)例四33wtM甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩爾比l: 0鄰)混合，以苯磺酸為催化 劑，用量為反應(yīng)物重量的1%。，在12(TC條件下經(jīng)縮合反應(yīng)3小吋，蒸餾得到產(chǎn)品甘油甲縮醛 (其中4-羥甲基-l， 3-二氧環(huán)戊烷約為60%, 5-羥基-1, 3-二氧環(huán)己烷約為40%),產(chǎn)品純度99.2%、轉(zhuǎn)化率95.4%、收率93.0%、選擇性97.5%，沸點(diǎn)190-196°C。
實(shí)例五36wt^甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩爾比1: l)混合，以H3P04為催化劑，
用量為反應(yīng)物重量的1%。，在120'C條件下經(jīng)縮合反應(yīng)3小時(shí)，蒸餾得到產(chǎn)品甘油甲縮醛(其 中4-羥甲基-l， 3-二氧環(huán)戊烷約為60%， 5-羥基-l， 3-二氧環(huán)己烷約為40%)，產(chǎn)品純度99.3%、 轉(zhuǎn)化率91.3%、收率86.9%、選擇性95.2%，沸點(diǎn)190-196°C。
實(shí)例六30wt^甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩爾比l: 1)混合，以甲酸為催化劑， 用量為反應(yīng)物重量的1%。，在120'C條件下經(jīng)縮合反應(yīng)3小時(shí)，蒸餾得到產(chǎn)品甘油甲縮醛(其 中4-羥甲基-l， 3-二氧環(huán)戊垸約為60%， 5-羥基-l， 3-二氧環(huán)己烷約為40%),產(chǎn)品純度99.4%、 轉(zhuǎn)化率91.1%、收率81.4%、選擇性89.4%，沸點(diǎn)190-196。C。
實(shí)例七35wt^甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩爾比l: 1)混合，以乙酸為催化劑， 用量為反應(yīng)物重量的1°;，在120。C條件下經(jīng)縮合反應(yīng)3小時(shí)，蒸餾得到產(chǎn)品甘油甲縮醛(其 中4-羥甲基-l， 3-二氧環(huán)戊垸約為60%， 5-羥基-l， 3-二氧環(huán)己烷約為40%)，產(chǎn)品純度99.2%、 轉(zhuǎn)化率79.6%、收率63.1%、選擇性79.3%，沸點(diǎn)190-196°C。
實(shí)例八36wt^甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩爾比1: l)混合，以苯乙酸為催化劑， 用量為反應(yīng)物重量的1%。，在12(TC條件下經(jīng)縮合反應(yīng)3小時(shí)，蒸餾得到產(chǎn)品甘油甲縮醛(其 中4-羥甲基-l， 3-二氧環(huán)戊烷約為60%， 5-羥基-1, 3-二氧環(huán)己烷約為40%)，產(chǎn)品純度99.1%、 轉(zhuǎn)化率79.9%、收率73.2%、選擇性89.4%，沸點(diǎn)190-196°C。
權(quán)利要求
1、一種合成甘油甲縮醛的合成方法，其特征在于甘油與30～36wt％甲醛水溶液在催化劑的作用下，縮合反應(yīng)生成4-羥甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷和5-羥基-1，3-二氧環(huán)己烷的混合物，然后經(jīng)純化得到純品甘油甲縮醛。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化劑為有機(jī)酸和/或無(wú)機(jī)酸。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于有機(jī)酸為甲酸、乙酸、苯甲酸、苯乙酸， 無(wú)機(jī)酸為HC1、、 H2S04、 H3P04禾口/或H2S03。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述縮合反應(yīng)在卯。C到15(TC下進(jìn)行。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述甘油與甲醛的用量摩爾比為0.9: U l: 0.9。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述縮合反應(yīng)時(shí)間在2到5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明設(shè)計(jì)一種直接用甘油和甲醛水溶液作為原料合成甘油甲縮醛的方法，甘油與甲醛在催化劑的作用下，縮合生成4-羥甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷和5-羥基-1，3-二氧環(huán)己烷的混合物，然后經(jīng)純化得到純品甘油甲縮醛。采用上述方法能夠利用價(jià)廉易得的甲醛水溶液直接與甘油合成甘油甲縮醛，轉(zhuǎn)化率達(dá)到79％-95％，收率63％-93％，產(chǎn)品純度99％。
文檔編號(hào)C07D319/00GK101525329SQ20091006143
公開(kāi)日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者池汝安, 沈喜洲, 王繼科 申請(qǐng)人:武漢工程大學(xué);武漢市艾普商務(wù)發(fā)展有限責(zé)任公司