專利名稱：頭孢妥侖酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種藥物技術(shù)領(lǐng)域的制備方法，具體是一種頭孢妥侖酯的制 備方法。
背景技術(shù)：
頭孢妥侖酯(Cefditoren Pivoxil)是由日本明治制果公司于1994年以 Meiact(美愛克)的商品名在日本上市的一種新型頭孢菌類抗生素，屬于頭孢妥 侖的特戊酰氧甲酯，吸收后被水解為活性體頭孢妥侖而發(fā)揮抗菌作用。經(jīng)研究表 明，頭孢妥侖酯對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、 卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社區(qū)獲得性呼吸道感染治療顯著。與三代頭孢 菌素及喹喏酮、大環(huán)內(nèi)酯類、含酶抑制劑的》-內(nèi)酰胺類抗生素相比，頭孢妥侖 酯對這五大致病菌，特別是對耐青霉素肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及一些產(chǎn)酶 菌均顯示出了卓越的抗菌活性，具體分子式如下
經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻檢索發(fā)現(xiàn)，國際專利WO 2005/044824A2發(fā)表的 Processes for The Preparation of Highly Pure 3-(2-Subsituted Vinyl) Cephalosporin (制備高純度的3-(2-取代乙烯基)頭孢菌素的過程)，該專利及 其中提及的文獻列舉了多種有關(guān)頭孢妥侖酯的制備方法。其不足在于以個方面的 不足操作麻煩、產(chǎn)品在提純過程中極易變質(zhì)及收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種頭孢妥侖酯的制備方法，操 作簡便，產(chǎn)品在提純過程中穩(wěn)定且收率較高。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的，本發(fā)明包括以下步驟
第一步、將頭孢妥侖酯粗品溶解于溫度為0'C 3(TC的水溶性有機溶劑中；所述的水溶性有機溶劑是指含l-4個碳原子的醇、二甲基亞砜(DMS0)、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 1,4-二氧六環(huán)或酮類中的一種或其組合。
第二步、將頭孢妥侖酯粗品溶液倒入非水溶性溶劑與水的混合體系中，經(jīng)攪 拌15 180分鐘后進行分液，制得頭孢妥侖酯有機相；
所述的非水溶性溶劑是指酯類、脂肪或芳香烴、鹵代烴類中的一種或其組
合o
第三步、將頭孢妥侖酯有機相依次進行堿性洗滌處理和酸性萃取處理，制得
頭孢妥侖酯水相；
所述的堿性洗滌處理是指采用質(zhì)量百分比濃度為0. 1 5%的碳酸氫鈉或碳 酸鈉的水溶液作為洗滌液重復洗滌3次。
所述的酸性萃取處理是指采用0. 1 30%質(zhì)量百分比濃度的有機酸水溶液與
等體積的頭孢妥侖酯有機相萃取，該有機酸水溶液是指鹽酸、硫酸、磷酸、高
氯酸、含8個碳原子及其以下的直鏈或帶有枝鏈的脂肪酸單一或混合體或芳環(huán)上
有取代或未取代的芳香酸的單一或混合體。
第四步、向頭孢妥侖酯水相中加入中和劑調(diào)節(jié)溶液的PH至1 7; 所述的中和劑是指三乙胺、吡啶、堿金屬、堿土金屬的氫氧化物、醋酸鉀、
碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的一種或其組合的水溶液。
第五步、采用非水溶性溶劑對中和后的頭孢妥侖酯水相依次進行酸性萃取處
理和溶媒析晶處理各3次，最終得到純度為98. 1 98. 8%的頭孢妥侖酯。
所述的溶媒析晶處理是指將經(jīng)過萃取處理后的頭孢妥侖酯水相溶解于醚類
或垸烴類化合物中的一種或其組合后取出溶解析出的頭孢妥侖酯晶體。
本發(fā)明通過簡單的操作，確保頭孢妥侖酯在很穩(wěn)定地條件通過純化得到高純 度的符合藥典的產(chǎn)品。
具體實施例方式
下面對本發(fā)明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下 進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護范圍不限 于下述的實施例。
實施例1
在避光的條件下，將5 g純度96. 6%的頭孢妥侖酯粗品(HPLC測定)溶于100 mL溫度為0。C的乙酸乙酯中。以W的稀鹽酸40mL洗滌3次后合并水相，以0.1%wt的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH=2，再以乙酸乙酯50mL萃取3次。合并有機相，以lOOmL 去離子水洗滌2次，再用無水硫酸鈉干燥、活性碳處理后，減壓回收溶劑，真空 避光干燥得淡黃色固體形態(tài)的頭孢妥侖酯，其質(zhì)量為4.6 g,純度98.8%， HPLC 測定。
實施例2
在避光的條件下，將5 g純度93. 7%的頭孢妥侖酯粗品(HPLC測定)溶于30 mL溫度為5。C的DMF中。待其溶解后，轉(zhuǎn)移入預先冷卻好的100 mL乙酸乙酯和 100 mL去離子水的混合體系中，保持0'C下攪拌10 min，分液。合并有機相并 以1%的稀鹽酸40 mL洗滌3次后，合并水相，以5%wt的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH=2, 再以乙酸乙酯50mL萃取3次。有機相以溫度為5'C的水、稀堿、稀酸和水洗， 再用無水硫酸鈉干燥、活性碳處理后，減壓回收溶劑，真空避光干燥得淡黃色固 體形態(tài)的的頭孢妥侖酯，其質(zhì)量為3.9 g，純度98.iy。， HPLC測定。
實施例3
在避光的條件下，將5 g純度93. 7%的頭孢妥侖酯粗品(HPLC測定)溶于30 mL溫度為5。C的DMF中。待其溶解后，轉(zhuǎn)移入預先冷卻好的100 mL乙酸乙酯和 100 mL去離子水的混合體系中，保持O'C下攪拌10 min，分液。合并有機相并 以1%的稀鹽酸40 mL洗滌3次后，合并水相，以l%wt的碳酸鈉調(diào)節(jié)pH-2，再 以乙酸乙酯50mL萃取3次。有機相以溫度為5'C的水、稀堿、稀酸和水洗，再 用無水硫酸鈉干燥、活性碳處理后，減壓回收溶劑，真空避光干燥得淡黃色固體 形態(tài)的的頭孢妥侖酯，其質(zhì)量為3. 8 g，純度98. 2%， HPLC測定。
權(quán)利要求
1、一種頭孢妥侖酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟第一步、將頭孢妥侖酯粗品溶解于溫度為0℃～30℃的水溶性有機溶劑中；第二步、將頭孢妥侖酯粗品溶液倒入非水溶性溶劑與水的混合體系中，經(jīng)攪拌15～180分鐘后進行分液，制得頭孢妥侖酯有機相；第三步、將頭孢妥侖酯有機相依次進行堿性洗滌處理和酸性萃取處理，制得頭孢妥侖酯水相；第四步、向頭孢妥侖酯水相中加入中和劑調(diào)節(jié)溶液的pH至1～7；第五步、采用非水溶性溶劑對中和后的頭孢妥侖酯水相依次進行酸性萃取處理和溶媒析晶處理各3次，最終得到純度為98.1～98.8％的頭孢妥侖酯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖酯的制備方法，其特征是，第一步中所述的水溶性有機溶劑是指含l-4個碳原子的醇、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)或酮類中的一種或其組合。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖酯的制備方法，其特征是，第二步中所述的非水溶性溶劑是指酯類、脂肪或芳香烴、鹵代烴類中的一種或其組合。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖酯的制備方法，其特征是，第三步中所述的堿性洗滌處理是指:所述的堿性洗滌處理是指:采用質(zhì)量百分比濃度為0. l 5%的碳酸氫鈉或碳酸鈉的水溶液作為洗滌液重復洗滌3次。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖酯的制備方法，其特征是，第四步中所述的酸性萃取處理是指采用質(zhì)量百分比濃度為0.1 30%的有機酸水溶液與等體積的頭孢妥侖酯有機相萃取。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢妥侖酯的制備方法，其特征是，所述的有機酸水溶液是指鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸、含8個碳原子及其以下的直鏈或帶有枝鏈的脂肪酸單一或混合體或芳環(huán)上有取代或未取代的芳香酸的單一或混合體。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖酯的制備方法，其特征是，第四步中所述的中和劑是指三乙胺、吡啶、堿金屬、堿土金屬的氫氧化物、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的一種或其組合的水溶液。
8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖酯的制備方法，其特征是，第五步中所 述的溶媒析晶處理是指將經(jīng)過萃取處理后的頭孢妥侖酯水相溶解于醚類或垸烴 類化合物中的一種或其組合后取出溶解析出的頭孢妥侖酯晶體。
全文摘要
一種藥物技術(shù)領(lǐng)域的頭孢妥侖酯的制備方法，包括將頭孢妥侖酯粗品溶解于水溶性溶劑中；制備頭孢妥侖酯有機相；制備頭孢妥侖酯水相；調(diào)節(jié)溶液的pH值以及酸性萃取處理和溶媒析晶處理，最終得到純度為98.1～98.8％的頭孢妥侖酯。本發(fā)明通過簡單的操作，保證頭孢妥侖酯在很穩(wěn)定地條件通過純化得到高純度的符合藥典的產(chǎn)品。
文檔編號C07D501/00GK101560216SQ20091005214
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者劉德龍, 張萬斌 申請人:上海交通大學