專利名稱：一種去除法羅培南鈉殘留鈀的方法
技術領域：
本發(fā)明屬藥物化學領域，涉及一種去除法羅培南鈉殘留鈀的方法，具體涉及 一種去除法羅培南鈉粗品中高含量的殘留鈀的方法。
背景技術：
式(I )法羅培南鈉是由日本5^/^o/T公司開發(fā)的青霉烯類抗生素，于1997 年首次在日本上市，其化學名為(5v ， 66") -6-[ (1A0 -1-羥基乙基]-7-氧代 -3-[ (2f) -2-四氫呋喃基]-4-硫代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽， 通常為帶2.5個水分子。該藥具有抗菌譜廣、抗菌活性強，對"-內酰胺霉穩(wěn)定 的特點。其既可口服又可供注射，并高效抑制革蘭氏陽性、陰性菌和厭氧菌。
歐洲專利199446、中國專利101125857A和韓紅娜等(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2001， W : 339-341)披露了以(3A 4W) -3-[ _1-叔基二甲基硅氧乙基]-4-(們-乙酰氧基]氮雜環(huán)丁-2-酮(II)或(3; ， 4/ ) -3-[ -1-叔基二甲基硅 氧乙基]-4- (A -苯磺酰基]氮雜環(huán)丁-2-酮(EI)為起始原料，經硫代、酰胺化、 置換、Wittig環(huán)化、^硅垸基的裂解、脫保護基合成法羅培南鈉的工藝方法。 此法使用四(三苯基膦)鈀為催化劑，在異辛酸鈉的作用下進行(5y ,65V 羥乙基]-2-[ (2W)-四氫呋喃-2-基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脫除。朱 雪焱等(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2007， ， 6" : 174-176)描述了以化合物(II)為起 始原料，經硫代、酰胺化、Wittig環(huán)化、^硅烷基的裂解、脫保護基合成法羅 培南鈉的方法。此法在5， 5-二甲基-1， 3-環(huán)己二酮為烯丙基捕捉劑的存在下， 以醋酸鈀為催化劑進行(5《65") 1-羥乙基]-2-[ (2/P)-四氫呋喃-2-基]
青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脫除而制得法羅培南鈉。世界專利2008035153 報道了與朱雪焱等相類似的方法，即以化合物(II)為起始原料，經硫代、酰胺 化、Wittig環(huán)化、^硅烷基的裂解、脫保護基合成法羅培南鈉。所不同的是， 此法以鈀/碳為催化劑，利用催化氫化法進行(5《65V1-羥乙基]-2-[(2y ) -四氫呋喃-2-基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脫除而制得法羅培南鈉。以上所述方法的嚴重缺陷在于鈀(零價或二價)催化劑的使用都將導致了法羅培南 鈉粗產品中有重金屬鈀的殘留，其殘留量為200 2000ppm。即便經反復精制也 難以達到中國藥典2005年版二部附錄VD1H第二法所規(guī)定的重金屬不得過百萬分 之二十，更不用說是滿足EffiA/QMP標準一重金屬不得過百萬分之十。
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發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種去除法羅培南鈉殘留鈀的方 法，尤其是一種去除法羅培南鈉粗品中高含量的殘留重金屬鈀的方法。
本發(fā)明將法羅培南鈉粗品(其中鈀含量為200 2000卯m)的醇溶液或水溶 液，在適當?shù)臏囟认屡c活性炭進行攪拌吸附一定的時間后，將所過濾的濾液減壓 回收醇溶劑，用去離子水溶解剩余物，或直接往法羅培南鈉粗品的水溶液經過濾 后所得的濾液中，緩慢滴加適量的有機溶劑即析出法羅培南鈉水合物，其鈀殘留 量在10ppm以下。
在本發(fā)明中，所用的醇為甲醇、乙醇和異丙醇等，優(yōu)選為甲醇或乙醇。這些
醇具有價廉易得，來源廣泛等優(yōu)點。
在本發(fā)明中，所用活性炭為醫(yī)藥類(767針劑類、302藥用類、862型、783 型、725型活性炭)和食品工業(yè)類(301活性炭、303型活性炭)等；本發(fā)明優(yōu)選 767針劑類和725型醫(yī)藥級活性炭；或優(yōu)選301食品工業(yè)級活性炭。此活性炭具 有價廉，吸附效果好等優(yōu)點。
本發(fā)明中，所用法羅培南鈉粗品與活性炭重量比例優(yōu)選為1: 0.01~0.2。
在本發(fā)明中，所述的有機溶劑為脂肪酮(丙酮、丁酮和甲乙酮等)和腈類(乙 腈和丙腈等)。
本發(fā)明中，所用有機溶劑優(yōu)選為丙酮。
在本發(fā)明中，法羅培南鈉粗品與活性炭重量比例為1: 0.01 1，攪拌溫度為0 45'C:攪拌吸附時間是5min 48h;法羅培南鈉粗品的水溶液與所滴加的 有機溶劑體積比為1: 1 50。
本發(fā)明中，法羅培南鈉粗品水溶液與所滴加的有機溶劑體積比優(yōu)選為1:
5 20。
本發(fā)明中，攪拌溫度優(yōu)選在0t: 25'C范圍。 本發(fā)明中，攪拌吸附時間優(yōu)選在15分鐘 24小時。 本發(fā)明具有操作簡便，原料價廉易得，吸附效果好，適合于工業(yè)化生產。
為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發(fā)明的進行詳細地描述。需要 特別指出的是，具體實例僅是為了說明，顯然本領域的普通技術人員可以根據(jù)本 文說明，在本發(fā)明的范圍內對本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改 變也納入本發(fā)明的范圍內。
具體實施方式
實施例l
將異辛酸鈉(4.33g,0.026mo1)和去離子水(3.4mL)置于反應瓶中攪拌至
溶解后，然后加入(l'《2" y ，5《650 -6-[(l'-羥乙基)-2"-四氫呋喃基]青
霉烯-3-羧酸烯丙酯(8.5g， 0.026mol)和乙酸乙酯(34 mL)溶液，并用氮氣
置換反應瓶中的空氣后，迅速加入四(三苯基膦)鈀(0.3g，0.26mmo1)和三苯
基膦(0. 34g， 1. 3mmo1)。于25'C下攪拌5小時后，再冷卻至0。C繼續(xù)攪拌0. 5
小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌后即為法羅培南鈉(I )粗品，此粗品經ICP
發(fā)射光譜儀檢測，鈀含量為1068卯m。然后把法羅培南鈉(I )粗品用85 mL甲
醇溶解，加入767針劑活性炭(O.lg),于25。C攪拌12h后，用布氏漏斗抽濾，
于25'C減壓旋干濾液中的醇溶劑，加入去離子水(25mL)溶解剩余物，緩慢滴
加丙酮(125mL)，待滴加完后，于25'C繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾餅用少量的
丙酮洗滌，即得白色結晶性粉末法羅培南鈉(I )。 mp 163.5 164.8°C，青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g， 6L4mmo1)和乙酸乙酯(80mL)溶液，并 用氮氣置換反應瓶中的空氣后，迅速加入二 (三苯基膦)二氯化鈀G.0g，1.43 mmol)。于25。C下攪拌5小時后，再冷卻至0"C繼續(xù)攪拌0. 5小時，過濾，濾餅 用乙酸乙酯洗滌后，即為法羅培南鈉(I )粗品，此粗品經ICP發(fā)射光譜儀檢測， 鈀含量為1004ppm。然后把法羅培南鈉(I )粗品用200 mL甲醇溶解，加入767 針劑活性炭(0.24g)，于25'C攪拌12h后，用布氏漏斗抽濾，于25卩減壓旋干 濾液中的醇溶劑，加入去離子水(58. 8 mL)溶解剩余物，緩慢滴加丙酮(235mL)， 待滴加完后，于25'C繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾餅用丙酮洗滌，即得白色結晶 性粉末法羅培南鈉(I )。 mp 163. 1 164.2。C， [ a ]D25=147. 8°(cl. 0， H20)。此產 品經ICP發(fā)射光譜儀檢測，鈀含量為lppm。 實施例3
將碳酸氫鈉(5.2g,61.4隱ol)和去離子水(8mL)置于反應瓶中攪拌溶解 后，分批加入5， 5-二甲基環(huán)己二酮(5.2 g, 37.2 mmol)，待加完后繼續(xù)攪拌
至反應液澄清；然后加入(r《2〃 y ，5《650 -6-[(r -羥乙基)-2"-四氫呋
喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g， 61.4mmo1)和丙酮(80 mL)溶液，并用氮 氣置換反應瓶中的空氣后，迅速加入二氯化鈀(0.25g，1.43 mmol)和三苯基膦
(0.674g, 2.57 mmol)。于25'C下攪拌5小時后，再冷卻至(TC繼續(xù)攪拌0.5 小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌后，即為法羅培南鈉(I )粗品，此粗品經 ICP發(fā)射光譜儀檢測，鈀含量為2000ppm。然后把該粗品用200mL甲醇溶解，加 入767針劑活性炭(0.24g)，于25'C攪拌12h后，用布氏漏斗抽濾，于25'C減 壓旋干濾液中的醇溶劑，加入去離子水(58.8 mL)溶解剩余物，緩慢滴加丙酮
(235mL)，待滴加完后，于25X:繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾餅用丙酮洗滌，即 得白色結晶性粉末法羅培南鈉(I ) 。
mp 163. 7 164. 9'C ， [a]D25=147.5°(cl.0，H20)。此產品經ICP發(fā)射光譜儀檢測，鈀含量為4ppm。 實施例4
將異辛酸鈉(10.2g，61.4 mmol)和去離子水(8 mL)置于反應瓶中攪拌溶 解后，分批加入5， 5-二甲基環(huán)己二酮(5.2 g， 37.2 mmol),待加完后繼續(xù)攪拌至反應液澄清；然后加入(l'《2〃尺5/ ,650 -6--羥乙基)-2"-四氫 呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g, 6L4mmo1)和丙酮(80 mL)溶液，并用 氮氣置換反應瓶中的空氣后，迅速加入醋酸鈀(0.32g,1.43ramo1)和三苯基膦
(0. 674g， 2.57 mmol)。于25'C下攪拌5小時后，再冷卻至(TC繼續(xù)攪拌0.5 小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌后，即為法羅培南鈉(I)粗品，此粗品經 ICP發(fā)射光譜儀檢測，鈀含量為700ppm。然后把該粗品用200 mL甲醇溶解，加 入767針劑活性炭(0.24g)，于25。C攪拌12h后，用布氏漏斗抽濾，于25。C減 壓旋干濾液中的醇溶劑，加入去離子水(58.8 mL)溶解剩余物，緩慢滴加丙酮
(235mL)，待滴加完后，于25t)繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾餅用丙酮洗滌，即 得白色結晶性粉末法羅培南鈉(I )。卿163. 5 164. 4'C ， [a]D25=146.7o(cl.0，H20)。此產品經ICP發(fā)射光譜儀檢測，鈀含量為3ppm。 實施例5
將異辛酸鈉(10.2g,61.4 mmol)、去離子水(8 mL)、置于反應釜中攪拌溶 解后，加入(l'《2〃《5y ，651) -6--羥乙基)-2〃 -四氫呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g， 61.4 mmol)和乙酸乙酯(80 mL)溶液(80 mL)、 10%鈀/碳 (2g)，通氫氣并加壓至5atm,于25'C攪拌5小時后，加入去離子水(8mL), 過濾，往濾液(鈀含量為翻ppm)加入767針劑活性炭(0.24g),于25'C攪拌 12h后，用布氏漏斗抽濾，往濾液中緩慢滴加丙酮(235mL),待滴加完后，于25°C 繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾餅用丙酮洗滌，即得白色結晶性粉末法羅培南鈉(I )。 卿163. 7 亂5°C ， [a 80(cl. 0， H20)。此產品經ICP發(fā)射光譜儀檢測，
鈀含量為lppm。
權利要求
1、一種去除法羅培南鈉殘留鈀的方法，所述的法羅培南鈉具有式(I)的的結構，其鈀含量為200～2000ppm，其特征在于，將法羅培南鈉粗品的醇溶液或水溶液，在0℃～45℃溫度下與活性炭攪拌吸附5分鐘～48小時后，將所過濾的濾液減壓回收醇溶劑，用去離子水溶解剩余物，或直接向法羅培南鈉粗品的水溶液所過濾而得濾液中滴加有機溶劑，即析出法羅培南鈉水合物，其鈀殘留量在10ppm以下。
2、 如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述的醇為甲醇、乙醇或異丙醇。
3、 如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的醇為甲醇或乙醇。
4、 如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述的活性炭為醫(yī)藥級或食品 級活性炭。
5、 如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述的醫(yī)藥級活性炭選自767 針劑類、302藥用類、862型、783型或725型活性炭。
6、 如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述的醫(yī)藥級活性炭為767針 劑類或725型活性炭。
7、 如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述的食品級活性炭選自301 活性炭或303型活性炭。
8、 如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述的食品級活性炭為301活 性炭。
9、 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的活性炭的吸附溫度為 2CTC 35。C。
10、 如權利要求l所述的方法，其特征在于活性炭的吸附時間為15分鐘 24小時。
11、 如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述的法羅培南鈉粗品與活性 炭重量比例為1: 0.01 1。
12、 如權利要求ll所述的方法，其特征在于，所述的法羅培南鈉粗品與活性炭重量比例為l: 0.05 0. 2。
13、 如權利要求l所述的方法，其特征在于，所述的有機溶劑為脂肪酮或腈類。
14、 如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述的脂肪酮選自丙酮、丁 酮或甲乙酮；所述的腈類選自乙腈或丙腈。
15、 如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述的脂肪酮為丙酮。
16、 如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述的腈類為乙腈。
17、 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的法羅培南鈉粗品的水溶 液與所滴加的有機溶劑的體積比為1: 1 50。
18、 如權利要求17所述的方法，其特征在于，所述的法羅培南鈉粗品水溶 液與所滴加的有機溶劑體積比為1: 5 20。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物化學領域，具體涉及一種去除法羅培南鈉粗品中高含量的殘留鈀的方法。本方法將鈀含量為200～2000ppm法羅培南鈉粗品的醇溶液或水溶液，在0℃～45℃溫度下與活性炭攪拌吸附5分鐘～48小時后，將所過濾的濾液減壓回收醇溶劑，用去離子水溶解剩余物，或直接向法羅培南鈉粗品的水溶液所過濾而得濾液中滴加有機溶劑，即析出法羅培南鈉水合物，其鈀殘留量在10ppm以下。本發(fā)明方法操作簡便，成本低，除鈀效果好，適合于工業(yè)上使用。
文檔編號C07D499/18GK101560215SQ20091005219
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權日2009年5月27日
發(fā)明者磊 趙, 陳旭翔, 陳芬兒, 黃建平 申請人:復旦大學