專利名稱：一種4－甲基－5－甲酰噻唑的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種4-甲基-5-甲酰噻唑的新型合成方法，屬于有機化合物的合成技術領域。
背景技術：
4-甲基-5-甲酰噻唑是由頭孢妥侖匹酯的研究而引起重視的一種重要化合物，是頭孢妥侖匹酯的合成中必不可少的原料，因為由其反應得到甲基噻唑基團已經被證實有重要的生物活性，即抗革蘭陽性菌活性(Keri Wellington and Monique P.Curran.Cefditoren PivoxilA Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections.Drugs，2004，64(22)2597-2618)；此外據(jù)報道其已經被用于神經保護劑的合成(專利文獻 國際公開第WO95/01979號公報)，所以它將會被更廣泛的用于抗菌等方面研究，將會有更大的應用前景。
4-甲基-5-甲酰噻唑這一化合物近年才引起人們的重視，所以其合成正處于研究階段，還沒有成熟的工業(yè)合成方法。下面介紹一些報道過的合成方法。
4-甲基-5-甲酰噻唑的最初合成是在1939年研究出的(Buchman，Edwin R.；Richardson，Edwin M.Thiamine analogs.I.β-(4-Methyl-5-thiazolyl)alanine.Journal of theAmerican Chemical Society，1939，61891-893)，其步驟如下圖1。
如圖1所示，圖1是現(xiàn)有一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路徑示意圖。這一合成方法以乙酰乙酸甲酯為原料，首先與二氯亞砜反應生成2-氯乙酰乙酸甲酯，其次與硫代甲酰胺反應生成4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯，再經過與肼、苯磺酰氯、碳酸鈉反應，最終生成4-甲基-5-甲酰噻唑。
這一方法產率很低，后3步的總產率為23％，而且使用的試劑肼毒性很大。上-方法中，從4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯為起始原料，在特殊的催化劑(鉻-氧化鋯)存在下，通過分子狀氫進行氣相氫化反應而直接得到4-甲基-5-甲酰噻唑(圖2，圖2是現(xiàn)有一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路徑示意圖。)(專利文獻歐洲專利申請公開EP343640號公報)。
該反應對溫度要求嚴格，在315℃進行，這時轉化率為74％，對醛的選擇性約為80％。
另外一種合成方法(R.L.White，et al.“Thiamin biosynthesis in yeast.Origin ofthe five-carbon unit of the thiazole moiety.”，J.Am.Chem.Soc.1982，Vol.104，No.18，P.4934-4943)是用亞硫酸鈉分解維生素B1，得到大致定量的4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑。由4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑在吡啶鎓重鉻酸鹽這一氧化劑作用下合成4-甲基-5-甲酰噻唑(圖3)。
圖3是現(xiàn)有一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路徑示意圖。
使用吡啶鎓重鉻酸鹽作為氧化劑的方法在工業(yè)化中有以下一系列缺點1)反應復雜，需要特殊設備；2)因使用過量氧化劑(相對于1摩爾基質，氧化劑為6摩爾)而產生大量固體廢棄物，引起環(huán)境污染；3)反應結束時從生成的焦油狀混合物中難以分離回收目的化合物；4)該反應的產率為52％，不高。
這一步反應也可以使用氧化鉻或無極重鉻酸鹽作為氧化劑(日本化學工業(yè)株式會社.4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法.中國專利.CN 1495176A.20040512)，其產率在60％~65％之間。這一方法是目前較好的方法。

發(fā)明內容
鑒于相關實際情況，以有利于產業(yè)應用的方法，用4-甲基噻唑-5-甲酸作為初始原料，反復深入研究得到4-甲基-5-甲酰噻唑的合成新法，其產率較高。
一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該方法包括以下步驟(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜液體，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干，得到4-甲基噻唑-5-甲酰氯；(2)在4-甲基噻唑-5-甲酰氯中加入30ml二甲苯溶解，過濾，將濾液放入反應器，在濾液中加入催化劑Pd/BaSO4；所述Pd/BaSO4的用量為4-甲基噻唑-5-甲酸質量的25％，Pd/BaSO4中BaSO4顆粒度大于(含)800目，Pd含量大于(含)2.5％；向反應器中通氫氣直至檢測發(fā)現(xiàn)反應完全為止，反應器在液體石蠟浴中，液體石蠟浴控制在130℃～150℃之間，反應一段時間，直至檢測發(fā)現(xiàn)4-甲基噻唑-5-甲酰氯反應完全為止；
3、過濾反應器中液體，在濾液中加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并萃取液，加入碳酸鈉固體至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，把萃取液旋干，即得到4-甲基-5-甲酰噻唑固體。
合成路線見圖4，圖4是本發(fā)明路徑示意圖。
本發(fā)明使用Pd/BaSO4催化加氫，將酰氯還原成醛。這方法中最重要的就是催化劑Pd/BaSO4的規(guī)格范圍，即Pd含量和BaSO4顆粒度的范圍。本發(fā)明通過系列實驗，確定了Pd/BaSO4催化劑的規(guī)格范圍最好為BaSO4顆粒度大于(含)800目，Pd含量大于(含)2.5％。
實驗中所用的催化劑Pd/BaSO4為使用經典方法自制，具體為將PdCl2放入由濃HCl和水為1∶l的溶液中，待其全部溶解；取BaSO4加入去離子水30ml，攪拌加熱至80℃，加入PdCl2溶液，30分鐘后加入稀釋5倍的HCHO溶液，20分鐘后加入20％NaOH溶液調至pH＝8～9，反應20分鐘冷卻且攪拌至室溫，沉降洗滌8次，抽濾，水洗2次，70℃下烘干，冷卻，備用。
本發(fā)明催化劑的用量為反應物的25％，通過實驗發(fā)現(xiàn)，當催化劑量減少一半時，反應時間增加1倍以上。
本發(fā)明中液體石蠟浴要控制在130℃～150℃之間，高于150℃易于發(fā)生副反應，低于130℃反應很慢。
反應結束后的后處理部分，可使用蒸除溶劑二甲苯的方法，但產物還需進一步提純，易造成損失，使用萃取法得到的產物損失小，產品很純。
本發(fā)明比起其它方法，具有以下優(yōu)點1)反應產率較高；2)產品純度很高；3)反應簡單，無需特殊設備；4)基本無廢棄物產生，對環(huán)境無害。


圖1是現(xiàn)有一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路徑示意圖。
圖2是現(xiàn)有另一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路徑示意圖。
圖3是現(xiàn)有另一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路徑示意圖。
圖4是本發(fā)明路徑示意圖。
圖5為本發(fā)明實施例合成的4-甲基-5-甲酰噻唑的1H-NMR光譜示意圖(CDCl3)δ2.76s(Me，3H)，8.95s(CHO，1H)，10.10s(CHN，1H)。
圖6為本發(fā)明實施例合成的4-甲基-5-甲酰噻唑的13C-NMR光譜示意圖(CDCl3)δ16.22(CH3)，132.84(CS)，158.85(NCS)，161.84(CN)，182.42(CHO)。
具體實施例方式
下面結合實施例說明本發(fā)明。
實驗例1一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入2500目7.5％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應3小時，檢測發(fā)現(xiàn)反應完全；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.80g，產率為60％。
實驗例2一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入600目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應10小時；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.27g，產率為20％。
實驗例3一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入800目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應10小時；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.44g，產率為33％。
實驗例4一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入1250目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應10小時；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.53g，產率為40％。
實驗例5一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入2500目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應10小時；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.8g，產率為60％。
實驗例6一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入3000目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應10小時；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.71g，產率為53％。
實驗例7
一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入6000目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應10小時；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.79g，產率為59％。
實驗例8一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入12500目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應10小時；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.72g，產率為54％。
實驗例9一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入2500目5％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應6小時，檢測發(fā)現(xiàn)反應完全；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.79g，產率為59％。
實驗例10一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入2500目10％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應2.5小時，檢測發(fā)現(xiàn)反應完全；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.80g，產率為60％。
實驗例11一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，該合成方法反應步驟如下(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干；(2)加入30ml二甲苯溶解，過濾，加入2500目12.5％的Pd/BaSO40.375g，通氫氣，液體石蠟浴控制在140℃左右，反應2小時，檢測發(fā)現(xiàn)反應完全；(3)過濾，加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸鈉至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.79g，產率為59％。
本發(fā)明使用Pd/BaSO4催化加氫，將酰氯還原成醛。通過系列實驗，確定了Pd/BaSO4催化劑的規(guī)格范圍為BaSO4顆粒度大于(含)800目，Pd含量大于(含)2.5％。反應產率較高；產品純度很高；反應簡單，對環(huán)境無害。
實施例是說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的。顯然，在本領域中，技術人員按照甲基噻唑-5-甲酸/二氯亞砜/二甲苯溶解以及催化劑等比例量改變，不脫離本發(fā)明。
權利要求
1.一種4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亞砜液體，回流2小時，至溶液變澄清，旋除二氯亞砜至干，得到4-甲基噻唑-5-甲酰氯；(2)在4-甲基噻唑-5-甲酰氯中加入30ml二甲苯溶解，過濾，將濾液放入反應器，在濾液中加入催化劑Pd/BaSO4，向反應器中通氫氣直至檢測發(fā)現(xiàn)反應完全為止，反應器在液體石蠟浴中，液體石蠟浴控制在130℃～150℃之間，反應一段時間，直至檢測發(fā)現(xiàn)4-甲基噻唑-5-甲酰氯反應完全為止；所述催化劑Pd/BaSO4的用量為4-甲基噻唑-5-甲酸質量的25％，Pd/BaSO4中BaSO4顆粒度大于(含)800目，Pd含量大于(含)2.5％；(3)過濾反應器中液體，在濾液中加入10％鹽酸30ml萃取3遍，合并萃取液，加入碳酸鈉固體至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，把萃取液旋干，即得到4-甲基-5-甲酰噻唑固體。
全文摘要
一種4－甲基－5－甲酰噻唑的合成方法，屬于有機化合物的合成技術領域。取4－甲基噻唑－5－甲酸加入二氯亞砜，回流旋干得到4－甲基噻唑－5－甲酰氯，加入二甲苯溶解，過濾，在濾液中加入催化劑Pd/BaSO
文檔編號C07D277/00GK101020668SQ20061011387
公開日2007年8月22日 申請日期2006年10月20日 優(yōu)先權日2006年10月20日
發(fā)明者沙耀武, 白楠 申請人:清華大學