專利名稱：無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物及其制備方法
專利說明無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及穩(wěn)定性優(yōu)異且溶出性得到改善的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物、含有該無定形組合物的經(jīng)口給藥用醫(yī)藥組合物以及制備該組合物的方法。
背景技術(shù)：
頭孢托侖匹伏克西路(Cefditoren pivoxil)為，為了賦予具有廣域抗菌譜的抗生素頭孢托侖(也就是，(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)次乙基]-8-氧合-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，其別名為[6R-[3(Z)，6α，7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid)優(yōu)異的經(jīng)口吸收性，而使三甲基乙酰氧甲基與其4位羧酸進行酯結(jié)合所得的新型前體藥物。這里，頭孢托侖匹伏克西路如下式(I)所示 此外，頭孢托侖匹伏克西路可以被叫做(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)次乙基]-8-氧合-5-硫代-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯，還可用其別的化學名表示為[6R-[3(Z)，6α，7β(Z)]]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid(2，2-dimethyl-1-oxopropoxy)methyl ester)。
通常已知，頭孢托侖匹伏克西路毒性低，且作為具有廣域抗菌譜的經(jīng)口劑可以適用于革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌所引起的疾病的治療和預(yù)防(例如，參照特公平3-64503號、美國專利4839350號和歐洲專利EP175610號)。
已知，頭孢托侖匹伏克西路的結(jié)晶的純度高、熱穩(wěn)定性高，此外，即使在高濕度條件下保存也充分穩(wěn)定(參照國際公開WO98/12200號、美國專利6294669號)。
但是，頭孢托侖匹伏克西路的結(jié)晶對水的溶解度低，所以其本身經(jīng)口給藥不太合適。
通常已知，難溶于水的醫(yī)藥化合物，其溶解度和溶解速度對該化合物在生體內(nèi)的吸收影響很大。為此，有很多關(guān)于改善難水溶性醫(yī)藥化合物的溶出性的報道。
作為其方法之一可舉出，將醫(yī)藥化合物轉(zhuǎn)換成無定形物質(zhì)，提高其溶出性的方法。通常已知，無定形物質(zhì)溶解所需的能量比結(jié)晶性物質(zhì)小，也就是說其溶出性大。
因此，通過將難水溶性的結(jié)晶性頭孢托侖匹伏克西路轉(zhuǎn)換成水溶性高的無定形物質(zhì)，期待著可以提高頭孢托侖匹伏克西路治療上的有效性。
作為將難水溶性的結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路轉(zhuǎn)換成水溶性高的無定形物質(zhì)的方法，例如有國際公開WO99/34832號和美國專利6342493號說明書所記載的方法。該方法為，將結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路溶解在含有水溶性高分子添加劑的酸性水溶液中，接著用此酸性水溶液中和，使頭孢托侖匹伏克西路與水溶性高分子添加劑一起共沉淀，收集其，洗滌、干燥。通過此方法，得到了含固體粒子的黃色粉末狀組合物，該固體粒子由對水具有高溶出性且熱穩(wěn)定性高的無定形頭孢托侖匹伏克西路和水溶性高分子添加劑(0.5～5％)的均質(zhì)混合物構(gòu)成。
但是，該方法要經(jīng)過很多工序，所以需要工序管理和較長時間，因此從生產(chǎn)效率方面考慮并不能滿足要求。
因此，人們期待著具有作為可經(jīng)口給藥醫(yī)藥組合物所希望的穩(wěn)定性和溶出性的、無定形頭孢托侖匹伏克西路的出現(xiàn)。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，在制藥上允許的有機高分子化合物的存在下，粉碎結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路，無定形化，很容易得到無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物。此外，所得的無定形組合物其穩(wěn)定性和溶出性優(yōu)異。本發(fā)明是基于此發(fā)現(xiàn)而完成的。
因此，本發(fā)明的目的在于，提供穩(wěn)定性和溶出性優(yōu)異的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物以及制備該無定形組合物的方法。
本發(fā)明的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物為含有頭孢托侖匹伏克西路和制藥上允許的有機高分子化合物的組合物，其特征在于，在制藥上允許的有機高分子化合物的存在下，粉碎結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路，通過無定形化而得到。
本發(fā)明的經(jīng)口給藥用醫(yī)藥組合物含有前述無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物和制藥上允許的載體。
此外，根據(jù)本發(fā)明，提供制備含有頭孢托侖匹伏克西路和制藥上允許的有機高分子化合物的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物的方法，其中包括在制藥上允許的有機高分子化合物的存在下，粉碎結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路，進行無定形化。
根據(jù)本發(fā)明，可以得到穩(wěn)定性優(yōu)異且溶出性高的頭孢托侖匹伏克西路的無定形組合物。本發(fā)明的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物，因為其穩(wěn)定性優(yōu)異且溶出性好，所以在經(jīng)口給藥時可以表現(xiàn)出高的治療有效性。
此外，本發(fā)明的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物，難以發(fā)生再結(jié)晶化。


圖1～3分別表示實施例中試驗1的結(jié)果，其為對各樣品進行測定的粉末X射線衍射圖。圖中各圖所示的字母為表2所示的樣品名。
圖4～6分別表示實施例中試驗2的結(jié)果，其為對各樣品進行測定的DSC曲線。圖中各圖所示的字母為表2所示的樣品名。
圖7～9分別表示實施例中試驗3的結(jié)果，其為對各樣品進行測定的紅外吸收光譜圖。圖中各圖所示的字母為表2所示的樣品名。
圖10～12分別表示實施例中試驗4的結(jié)果，其為對各樣品進行測定的頭孢托侖匹伏克西路的溶出曲線。圖中各圖所示的字母為表2所示的樣品名。
無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物本發(fā)明的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物，如前所述，為含有頭孢托侖匹伏克西路和制藥上允許的有機高分子化合物的組合物，其特征在于，在制藥上允許的有機高分子化合物的存在下，粉碎結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路，無定形化而得到。
本說明書中的“無定形”是指，不做成頭孢托侖匹伏克西路分子有規(guī)則地進行空間排列的結(jié)晶，而是與制藥上允許的有機高分子化合物一起聚集的固體狀態(tài)，具體的是指，通過慣用的粉末X射線衍射分析可以確認其無定形狀態(tài)的情況。也就是說，結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路顯示有尖銳的衍射峰，與此相對，本發(fā)明的無定形組合物則與無定形頭孢托侖匹伏克西路(頭孢托侖匹伏克西路單獨粉碎物)一樣，基本上沒有衍射峰。這通常是指，本發(fā)明的無定形組合物處于無定形化。
更具體的，所謂“無定形”是指，例如通過后述評價試驗的試驗1記載的方法所測定的粉末X射線衍射圖中，其圖為基本上沒有尖峰的所謂暈圈圖案。
本說明書中的“無定形化”，除了包括頭孢托侖匹伏克西路幾乎完全作為無定形存在的情況外，還包括存在一部分經(jīng)微細化的結(jié)晶狀態(tài)的頭孢托侖匹伏克西路的情況。
本發(fā)明中，“結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路”是指，頭孢托侖匹伏克西路分子基本上完全處于具有規(guī)則的空間排列的結(jié)晶狀態(tài)。本發(fā)明中的結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路可以使用市售品，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可根據(jù)例如國際公開WO98/12200號、或者美國專利6294669號說明書記載的方法而得到。
本發(fā)明中，“制藥上允許的有機高分子化合物”為制藥上允許的化合物，其只要是對頭孢托侖匹伏克西路的活性及其無定形化無礙的有機高分子化合物即可，沒有特別的限制。優(yōu)選，“制藥上允許的有機高分子化合物”可以選自，結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(ヒドロキシプロピルメチルセルロ一スアセテ一トサクシネ一ト)、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、聚烯吡酮、聚乙二醇、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、褐藻酸丙二醇酯、酪蛋白及其鹽、支鏈淀粉、鹿角菜膠。這些可以混合使用兩種以上。
根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的方案，“制藥上允許的有機高分子化合物”為結(jié)晶纖維素、酪蛋白及其鹽、羥丙基甲基纖維素或它們的混合物，更優(yōu)選酪蛋白及其鹽、羥丙基甲基纖維素或它們的混合物。
這里，作為酪蛋白的鹽，例如為堿金屬鹽或堿土金屬類、優(yōu)選為堿金屬鹽、更優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽。
本發(fā)明中，制藥上允許的有機高分子化合物的用量沒有特別限制，如果以與頭孢托侖匹伏克西路的重量比表示，則頭孢托侖匹伏克西路/制藥上允許的有機高分子化合物為，典型的為95/5～5/95、優(yōu)選為10/90～5/95。
本發(fā)明中的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物的制備方法包括，在制藥上允許的有機高分子化合物的存在下，將結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路粉碎，進行無定形化。
這里的“粉碎”，只要可以將結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路壓壞、磨碎、進行微粒子化，使頭孢托侖匹伏克西路無定形化即可，可以使用任何裝置，典型的是使用粉碎機。
這里，作為粉碎機，只要具有機械地壓壞、磨碎，進行微粒子化的功能即可，沒有特別的限制，例如可以舉出，振動球磨機、旋轉(zhuǎn)球磨機、振動棒磨機、錘磨機、針磨機(ピンミル)、微磨機(マイクロス)。此外，本發(fā)明中也可使用擠壓機進行粉碎。
無定形化所需的粉碎時間根據(jù)所使用的粉碎機的種類、粉碎動力的大小、對象物的總重量、添加劑的種類和添加比例等而不同，一般，在從幾十分鐘到幾小時的范圍。例如，用振動棒磨機(例如，CMT制型號為TI-200)將結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路與制藥上允許的有機高分子化合物的混合物的總量3.0g粉碎進行無定形化的情況下，所需的時間至少為約30分鐘。此外，用球磨機對結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路與制藥上允許的有機高分子化合物的混合物的總量3.0g粉碎進行無定形化時，所需時間至少為約30分鐘。由此可以容易得到兼具穩(wěn)定性和溶出性的無定形組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選方案，在由差示掃描熱量計測得的升溫速度為10℃/分的DSC曲線中，無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物基本上沒有放熱峰和吸熱峰。此外，本發(fā)明的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物優(yōu)選在120℃或其以上溫度時沒有明確的熔點。
組合物的用途/醫(yī)藥組合物本發(fā)明的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物可以用作抗菌劑。這里所述的菌例如可舉出，葡萄球菌、鏈球菌等革蘭氏陽性菌、大腸菌、粘膜炎布蘭漢氏菌、克雷白氏菌屬、變形菌屬、流感嗜血菌等革蘭氏陰性菌，以及消化球菌屬、瘡皰丙酸桿菌、擬桿菌屬等厭氧菌。
此外，本發(fā)明的該組合物可以用于預(yù)防或治療由革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌所引起的疾病。
本發(fā)明的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物可以原樣用作藥劑，也可用作散裝粉末(原末)以提供含有無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物和制藥上允許的載體的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物只要是可以利用無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物的高溶出性的即可，可以使用任意的給藥方式，例如經(jīng)口給藥、口內(nèi)給藥、非經(jīng)口給藥、局部給藥或直腸給藥。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物優(yōu)選用于經(jīng)口給藥。此外，此醫(yī)藥組合物可以用作抗菌劑。
適用于經(jīng)口給藥的醫(yī)藥組合物的制劑形態(tài)沒有特別的限制，可以根據(jù)用途適當選擇制劑形態(tài)。例如，作為這些制劑形態(tài)可舉出，粉末、顆粒、片劑、丸劑、膠囊劑等。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以使用制藥上允許的載體，按照常規(guī)方法制得。
這里，作為制藥上允許的載體，例如可舉出賦形劑、粘合劑、崩解劑以及著色劑。這些賦形劑、粘合劑、崩解劑以及著色劑等可以根據(jù)醫(yī)藥組合物的形態(tài)并用2種以上。
作為賦形劑，例如可舉出，乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、高嶺土、滑石、結(jié)晶纖維素、甘露醇、輕質(zhì)硅酸酐(軽質(zhì)無水ケイ酸)、氯化鈉、碳酸鈣或L-半胱氨酸等。
作為粘合劑例如可舉出，糊化淀粉、部分糊化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚烯吡酮、支鏈淀粉、糊精或者阿拉伯膠等。
作為崩解劑可舉出，例如，褐藻酸鈉、瓊脂末、羧甲基纖維素鈣、淀粉類、甘露醇、クロスカルメロ-ス、クロスポビドン、或者聚氧脫水山梨糖醇脂肪酸酯類等。
作為著色劑可舉出，例如氧化鈦、氧化鐵紅、柏油色素等。
這里作為頭孢托侖匹伏克西路的制劑已知的有，在頭孢托侖匹伏克西路散裝粉末中混合例如環(huán)糊精(特公平6-78234號、歐洲專利339465號)、羥丙基纖維素(特開平7-17866號、歐洲專利公開629404號)、或者酪蛋白鈉(國際公開WO97/13516號、美國專利5958915號)等而制劑化的物質(zhì)。因此，只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員，基于這些記載，適當選擇賦形劑、粘合劑、崩解劑、著色劑等，根據(jù)常規(guī)方法，很容易得到具有實質(zhì)上相同的或其以上的生物活性的醫(yī)藥制劑。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物的含量可以根據(jù)劑型而適當選擇。
給藥量要考慮到患者的年齡、體重、性別、病患差異、病狀程度等而根據(jù)不同的情況做適當選擇，不過，典型的，對于治療感染癥有效的量，例如頭孢托侖匹伏克西路的量為25～2000mg/kg、優(yōu)選50～1000mg/kg的范圍，將其按1天1次或者分成數(shù)次地進行給藥。
本發(fā)明的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物可以與其它藥物例如其他抗菌劑組合給藥?？梢酝瑫r或經(jīng)時給藥。
本發(fā)明的另一形態(tài)為，提供治療感染癥的方法，其包括將對治療感染癥有效量的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物對人及其以外的哺乳動物進行給藥。
以下通過實施例更具體地說明本發(fā)明，不過本發(fā)明并不限于這些。
制造例按如下配制本發(fā)明的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物1～7。
無定形組合物1將0.3g結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路(明治制果株式會社制)、2.7g酪蛋白鈉(New Zealand Dairy Board制)(頭孢托侖匹伏克西路/酪蛋白鈉的重量比為10/90)放入氧化鋁制的粉碎容器中，使用振動棒磨機(CMT制型號為TI-200)粉碎30分鐘，得到無定形組合物1。
無定形組合物2將0.3g結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路(明治制果株式會社制)、2.7g結(jié)晶纖維素(旭化成株式會社制)(頭孢托侖匹伏克西路/結(jié)晶纖維素的重量比為10/90)放入氧化鋁制的粉碎容器中，使用振動棒磨機(CMT制型號為TI-200)粉碎30分鐘，得到無定形組合物2。
無定形組合物3～7作為結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路(明治制果株式會社制)和羥丙基甲基纖維素(信越化學制)的混合物，按具有下表1的重量比分別準備總量為3.0g。將這些混合物分別裝入氧化鋁制的粉碎容器中，使用振動棒磨機(CMT制型號為TI-200)粉碎30分鐘，得到無定形組合物37。
表1結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路與羥丙基甲基纖維素的重量比無定形組合物395/5無定形組合物470/30無定形組合物550/50無定形組合物630/70無定形組合物75/95評價試驗對于前述制造例中得到的無定形組合物，進行如下所示的評價試驗。此外，作為對照，準備如下4種物質(zhì)·結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路(未粉碎)、·只單獨粉碎結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路、無定形化的物質(zhì)、·不粉碎結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路與有機高分子化合物、只混合的物理混合物(未粉碎)以及·僅為有機高分子化合物(未粉碎)。
進行評價的各樣品如下表2所示。
表2

試驗1粉末X射線衍射對于包括無定形組合物1～7在內(nèi)的表2所示的各樣品，使用X射線衍射裝置(型號RINT2200、リガク制)，測定粉末X射線衍射。
結(jié)果如圖1～3所示。
未粉碎的樣品沒有出現(xiàn)暈圈圖案而是出現(xiàn)了尖銳的衍射峰或者分別特有的峰，確認并未無定形化。
經(jīng)粉碎的樣品(無定形組合物1～7、以及頭孢托侖匹伏克西路單獨粉碎物)都出現(xiàn)了暈圈圖案，確認了頭孢托侖匹伏克西路處于無定形化。
試驗2熱分析對于表2所示的各樣品，使用示差掃描熱量計(型號DSC3100、MACサイエンス制)調(diào)查其對熱的穩(wěn)定性。
所得的DSC曲線(升溫溫度10℃/分)如圖4～6所示。
對于結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路，確認了在升溫速度為10℃/分的DSC曲線中，在206～215.7℃下具有伴隨分解的熔融吸熱峰。對于無定形頭孢托侖匹伏克西路(頭孢托侖匹伏克西路單獨粉碎物)，在升溫速度為10℃/分的DSC曲線中，確認了其在140℃附近具有放熱峰，其轉(zhuǎn)移成結(jié)晶。繼續(xù)加熱，在200℃附近顯示吸熱，確認其熔融。
對于無定形組合物1和2，沒有檢出前述的任何一個峰，認為形成了穩(wěn)定的無定形組合物。
對于無定形組合物3～7，因為羥丙基甲基纖維素含量高，所以放熱峰移到高溫側(cè)，且變緩。其吸熱峰也因為羥丙基甲基纖維素含量高而變緩，進而沒有檢出峰。由此，可以推斷羥丙基甲基纖維素抑制了無定形頭孢托侖匹伏克西路的結(jié)晶化。
試驗3紅外吸收光譜調(diào)查表2所示各樣品的紅外吸收光譜。對于各樣品，使用傅立葉變換紅外分光裝置(型號FT/IR-230、JASCO制)，根據(jù)溴化鉀片劑法(參照第14改正日本藥局方第I部一般試驗法“34.紅外吸收光譜測定法”)。
結(jié)果如圖7～9所示。
與結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路相比，無定形組合物1和2的來源于頭孢托侖匹伏克西路的酯的羰基伸縮振動的峰都向低波數(shù)側(cè)移動。這表明，頭孢托侖匹伏克西路的酯的羰基與酪蛋白鈉中的酰胺基或結(jié)晶纖維素中的羥基生成氫鍵，可以推斷該氫鍵可以抑制頭孢托侖匹伏克西路的結(jié)晶化。
無定形組合物3～7中，與羥丙基甲基纖維素的含量無關(guān)，無法確認源于結(jié)晶的酯的羰基的伸縮振動的峰，可以推斷為均質(zhì)的無定形。
試驗4溶出試驗對表2所示試樣在日局第2液(0.2mol/L磷酸二氫鈉試液250mL中加入0.2mol/L氫氧化鈉試液118mL和水得到的1000mL溶液)中進行溶出試驗(參照第14改正日本藥局方第I部一般試驗法“56.溶出試驗法第2法”)。每一定時間取樣，將取樣的溶出液用富山產(chǎn)業(yè)制G-4-玻璃漏斗過濾后，用島津制作所制UV-160型紫外可見分光光度計在測定波長272nm處，對溶出的頭孢托侖匹伏克西路量進行定量。
所得溶出曲線如圖10～12所示。
在結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路和無定形頭孢托侖匹伏克西路(頭孢托侖匹伏克西路單獨粉碎物)中，幾乎沒有溶出性的差別。無定形組合物1和2中，發(fā)現(xiàn)與物理混合物相比溶出性明顯提高。在無定形組合物3～7中，發(fā)現(xiàn)隨著羥丙基甲基纖維素含量的升高溶出性提高。
制劑例制劑1將130g無定形組合物1和260g玉米淀粉混合，制得散劑。
制劑2將130g無定形組合物2和260g經(jīng)噴霧干燥的乳糖、130gクロスカルメロ-ス鈉以及3g硬脂酸鎂混合，將其填充到膠囊中，制得1000個膠囊劑。
制劑3將130g無定形組合物5、260gβ-環(huán)糊精、5g羥丙基纖維素、103g D-甘露醇、195g蘋果酸以及7g蔗糖脂肪酸酯混合，形成均一粉末。將此均一粉末用常規(guī)方法濕式造粒，進行細粒化，制得細粒劑。制劑4將130g無定形組合物7、390g玉米淀粉、480g D-甘露醇混合，形成均一粉末。將此均一粉末用常規(guī)方法造粒，進行顆?；?，制得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.包含頭孢托侖匹伏克西路和制藥上允許的有機高分子化合物的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物，其特征在于，將結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路在制藥上允許的有機高分子化合物的存在下粉碎，無定形化，由此得到。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中制藥上允許的有機高分子化合物為選自結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、聚烯吡酮、聚乙二醇、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、褐藻酸丙二醇酯、酪蛋白及其鹽、支鏈淀粉、鹿角菜膠中的一種或兩種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中制藥上允許的有機高分子化合物為酪蛋白及其鹽、和/或羥丙基甲基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一所述的組合物，組合物中，頭孢托侖匹伏克西路/制藥上允許的有機高分子化合物的重量比為5/95～95/5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一所述的組合物，其用作抗菌劑。
6.經(jīng)口給藥用醫(yī)藥組合物，其中包含權(quán)利要求1～5中任一所述的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物和制藥上允許的載體。
7.制備包含頭孢托侖匹伏克西路和制藥上允許的有機高分子化合物的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物的方法，其包括將結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路在制藥上允許的有機高分子化合物的存在下粉碎，無定形化。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中，頭孢托侖匹伏克西路/制藥上允許的有機高分子化合物的重量比為5/95～95/5。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的方法，其中粉碎是通過使用振動棒磨機對頭孢托侖匹伏克西路和制藥上允許的有機高分子化合物總量3.0g進行30分鐘以上的粉碎。
10.權(quán)利要求1所述組合物的用途，其用于制備抗菌劑。
11.治療感染癥的方法，其中包括將對治療感染癥有效量的權(quán)利要求1所述的組合物對人及其以外的哺乳動物進行給藥。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于，提供穩(wěn)定性和溶出性優(yōu)異的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物以及制備該無定形組合物的方法。本發(fā)明的無定形頭孢托侖匹伏克西路組合物為含有頭孢托侖匹伏克西路和制藥上允許的有機高分子化合物的組合物，其特征在于，通過在制藥上允許的有機高分子化合物的存在下，粉碎結(jié)晶頭孢托侖匹伏克西路，無定形化而得到。
文檔編號A61K9/48GK1537005SQ0280896
公開日2004年10月13日 申請日期2002年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月26日
發(fā)明者太田真人 申請人:明治制果株式會社