專利名稱：第二十二種天然氨基酸-吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法
第二十二種天然氨基酸-吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及精細化工技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種第二十二種天然氨基酸-吡咯
賴氨酸的化學(xué)全合成方法。背景技術(shù)：
2002年，俄亥俄州立大學(xué)的兩個研究小組報道，他們識別出世界上第22個由遺傳 基因編碼的氨基酸。在確證發(fā)現(xiàn)新型的第二十二種天然氨基酸后，對該氨基酸的結(jié)構(gòu)確證 馬上展開。結(jié)果發(fā)現(xiàn)是由在賴氨酸和(4R，5R)-4-甲基-吡咯環(huán)-5-羧基兩部分組成。其
化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
吡咯賴氨酸 由于吡咯賴氨酸在基因編譯碼研究及其在生命科學(xué)領(lǐng)域的重大意義，對吡咯賴氨 酸的研究吸引了眾多科學(xué)家的注意力。 Jos印h A. Krzycki的同事Michael K. Chan —直從事氨基酸的人工合成研究。在 近一年的時間里，Michael K. Chan領(lǐng)導(dǎo)的研究組報道合成了吡咯賴氨酸的化學(xué)方法。
而在國內(nèi)，對于吡咯賴氨酸的化學(xué)合成研究無人進行，對于由第22種天然氨基酸 的發(fā)現(xiàn)而帶來的基因編譯碼的擴充研究更幾乎仍舊是一片空白。只有田云、明鎮(zhèn)寰、董玉華 等科學(xué)家翻譯了有關(guān)吡咯賴氨酸的報道，并比較了第21種天然氨基酸與第22種天然氨基 酸的基因編碼的異同。2005年，王恩多教授比較系統(tǒng)地解釋了吡咯賴氨酸在古生菌中的具 體編碼機制。 對于Michael K. Chan領(lǐng)導(dǎo)的研究組報道的第一條吡咯賴氨酸的全合成路線，其中 存在著一定的不足。例如，過早的將不穩(wěn)定的亞胺鍵暴露在后續(xù)反應(yīng)中，容易導(dǎo)致亞胺鍵因 不穩(wěn)定而變化。另外在環(huán)狀亞胺中間體的制備過程中，將分子量鎳巨大的絡(luò)合物水解得到 分子量相對很小的環(huán)狀亞胺中間體，將后處理純化階段不易得到占反應(yīng)混合物小部分量的 環(huán)狀亞胺中間體化合物。 為避免上述路線中的不足以及使國內(nèi)對吡咯賴氨酸的研究有所進展。我們課題組 對吡咯賴氨酸的化學(xué)合成進行了研究，設(shè)計了一條全新的全合成路線。此線路最大的優(yōu)點 是將不穩(wěn)定的亞胺基團用硫甲基進行保護，增加其穩(wěn)定性，使亞胺基團能夠經(jīng)受住一系列 的后續(xù)反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種第二十二種天然氨基酸-吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法及合成中出現(xiàn)的新的中間體c 本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)路線是
,OMe
—CHO
Lawesson reagent MeO'
O
'OMe
CH3i 薩C。3 人
OEt
C02Me
'SCH3 LiOH,
MeOHaq, AcOH人 [J
、OEt -^~^Me。A廣N^0
reflux 1 ^
DPPA， Et3N
Me02C'
CH3OH-H20-THF
Li02C
SCH3 —種第二十二種天然氨基酸_吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法，具體步驟為
(1)將甘氨酸甲酯鹽酸鹽，苯，2，2-二甲基丙醛和三乙胺在苯中回流，反應(yīng)時間為 1 3hr，反應(yīng)溫度為80 12(TC;得到化合物(E)-2-(2， 2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯；
所述的化合物2，2_甲基丙醛、甘氨酸甲酯鹽酸鹽和三乙胺的摩爾比為
i : i : i i. 3 : i : i; (2)將(E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯，四氫呋喃，溴化鋰，巴豆酸乙酯 以及1， 8- 二氮雜二環(huán)(5、4、0) -7- i^—烯攪拌進行邁克加成反應(yīng)，反應(yīng)時間為10 30min， 反應(yīng)溫度為10 50°C ;得到2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)-3-甲基戊二酸甲乙酯；
所述的化合物(E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯與DBU的摩爾比為
i : i i : i. 2; (3)將2- (2， 2-二甲基亞丙基氨基)-3-甲基戊二酸甲乙酯， 解，反應(yīng)溫度為60 IO(TC ;成環(huán)得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯
所述的甲醇與水的體積比為2 : 1 8 : 1;
所述水與(E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯質(zhì)』
甲醇，水與乙酸混合酸 -5-氧代吡咯烷；
5% ;
:比為6
l
所述的乙酸的加入量為(E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯質(zhì)j
'2:i
:的1%'
(4)將3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷，四氫呋喃，拉韋森試劑混合攪拌硫化 反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10 5(TC;反應(yīng)時間為lh 3h ;得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫 代吡咯烷； 所述的拉韋森試劑與化合物3_甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷的摩爾比為
i : o. 5 i : o. 7; (5)將化合物3_甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷，丙酮，碘甲烷甲基化反應(yīng)，反 應(yīng)時間為10 18h，反應(yīng)溫度為0 40°C ;得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯_5-硫甲基-3， 4- 二氫-2H-吡咯； 所述的碘甲烷與化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷的摩爾比為l : l
51. 5 : 1 ; (6)將化合物3_甲基-2-羧基甲酯-5-硫甲基-3，4-二氫-2H-妣咯、四氫呋喃、 水和氫氧化鋰攪拌水解后在疊氮磷酸二苯酯催化下與(R)-6-氨基-2-三氟乙酰氨基己酸 甲酯進行縮合反應(yīng)，反應(yīng)時間為3 6h，反應(yīng)溫度為10 5(TC;得到化合物(2R)-6-(3-甲 基-5-硫甲基-3， 4- 二氫-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基_己酸甲酯； 所述的四氫呋喃和水的體積比為i : i 5 : i; 所述的疊氮磷酸二苯酯與化合物(R)-6-氨基-2-三氟乙酰氨基己酸甲酯的摩爾
比為i : i i. 5 : i; (7)將化合物(2R) -6- (3-甲基_5硫甲基_3， 4_ 二氫_2H_吡咯_2_酰胺基)_2_三 氟乙酰氨基_己酸甲酯，四氫呋喃、甲醇和水，氫氧化鋰攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時間為4 10h，反 應(yīng)溫度為10 50°C ;得到化合物(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-5硫甲基-3， 4- 二氫-2H-吡 咯_2-酰胺基)己酸鋰； 所述的混合溶劑中，四氫呋喃、甲醇和水的體積比為i : i : i 2 : 2 : i;所述的氫氧化鋰與(2R)-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-2-酰胺
基)-2-三氟乙酰氨基-己酸甲酯的摩爾比為i : i i.5 : i; (8)將化合物(2R) -2-氨基_6_ (3-甲基_5_硫甲基_3， 4_ 二氫_2H_吡咯_2_酰 胺基)己酸鋰，丙酮，雷尼鎳，加熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度為40 80°C ，反應(yīng)時間為0. 5 3h ;得到 吡咯賴氨酸鋰鹽； 所述的雷尼鎳與(2R) —2-氨基-6- (3-甲基_5_硫甲基_3 ， 4_ 二氫_2H_吡 咯-2-酰胺基)己酸鋰的質(zhì)量比為IO : 1 30 : 1。
與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明的積極效果是 (1)本發(fā)明的主要原料都是廉價易得的化工原料，來源廣泛，價格便宜；
(2)本發(fā)明的反應(yīng)條件溫和易控制；
(3)本發(fā)明的反應(yīng)裝置簡單，操作成本低； (4)本發(fā)明采用匯聚式路線，且路線中沒有原子量的大幅降低，因此更具有原子經(jīng) 濟性； (5)本發(fā)明采用各種保護基，使得各個中間體化合物更加穩(wěn)定，不易變質(zhì)；
(6)本發(fā)明采用的每步反應(yīng)都是成熟的，有的都是定量反應(yīng)，收率較高。
具體實施方式
以下提供本發(fā)明第二十二種天然氨基酸_吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法的具體
實施方式。 實施例1 —、 (E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯(1) 將0. 740g甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0. 578mmol)，8ml苯，O. 507g 2，2-二甲基丙醛 (0. 578mmol，0. 64ml)加入25ml燒瓶中，再滴入O. 584g三乙胺(0. 578mmo1)，開始加熱，回 流lh。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，萃取，干燥，減壓蒸餾，得到油狀液體化合物(E)-2-(2，2-二甲基 亞丙基氨基)乙酸甲酯0.81g，產(chǎn)率為90X。 力-NMR(500Hz， CDC13) :1(9H， s) ， 3. 66 (3H， s)，4.07(2H， s)，7.46(lH， s)。
二、2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)-3_甲基戊二酸甲乙酯(2) 將0. 81g化合物1 (0. 517mmol)(步驟一制備的)，22ml無水THF加入50ml燒瓶 中，在與其中加入O. 494g溴化鋰(0. 569mmol)，再加入0. 589g巴豆酸乙酯(0. 517mmol，
0. 64ml)，再加入0. 786g 1，8-二氮雜二環(huán)(5、4、0)-7_i^—烯(0. 517mmol， 0. 77ml)，在室溫 下攪拌反應(yīng)10min。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑四氫呋喃，加入飽和氯化銨水溶液洗滌 中和反應(yīng)產(chǎn)物。萃取干燥，減壓蒸餾得粗產(chǎn)物2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)-3-甲基戊二酸 甲乙酉旨1.09g，粗產(chǎn)率為79%。 三、3_甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷(3) 將上步反應(yīng)得到的1.09g粗產(chǎn)物化合物2(步驟二制備的)，19. lml甲醇，4.8ml水 (V/V = 4 : 1)加入50ml燒瓶中，再加入少量乙酸，開始加熱反應(yīng)，回流12h。反應(yīng)結(jié)束后， 減壓蒸餾除去甲醇，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。經(jīng)萃取，干燥減壓蒸餾得粗產(chǎn)物。最后經(jīng)過 柱層析得到白色固體化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷0. 183g。
丄H NMR(500MHz， CDC13) :6.17(1H， s)，3.77(lH， d)，3.71(3H， s)，2.52(2H， dd)，
1. 96(1H， m) ， 1. 23(3H， d) ， EI—MS :157. 1[M] + 。 四、3_甲基_2-羧基甲酯_5-硫代妣咯烷(4) 將O. 127g化合物3(0.809mmo1)(步驟三制備的)，2ml四氫呋喃加入25ml燒瓶 中，在加入O. 180g拉韋森試劑(0.444mmol)，在室溫下反應(yīng)1.5h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除 去溶劑四氫呋喃，然后經(jīng)柱層析得到白色固體化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷 0. 129g，產(chǎn)率為92%。 力NMR(400MHz， CDC13) :8. 51 (1H， br) ， 4. 1 (1H， d) ， 3. 78 (3H， s) ， 3. 12(1H， dd)， 2.71(1H， m)，2.56(lH， dd)，1.28(3H， d) ;13C NMR(CDC13) :206. 5 (C) ， 171. 0 (C) ， 69. 5 (CH)， 53. 4(CH2) ，51. 4(CH3) ，37. 4(CH) ， 19. 6(CH3) ， ESI-MS 173. 0511 [M] + 。
五、3_甲基_2-羧基甲酯-5_硫甲基-3，4- 二氫_2H_吡咯(5)
在氣體保護下，將O. 125g化合物4(0. 723mmol)(步驟四制備的)，1.2ml丙酮加入 25ml燒瓶中，再加入O. 108g碘甲烷(0. 758mmol，47. 25ul)，于室溫下反應(yīng)12h。將反應(yīng)中白 色中間體化合物濾出，將其溶于二氯甲烷中，滴入飽和碳酸氫鈉溶液，分離有機層，經(jīng)干燥、 減壓蒸餾后得到化合物0. 115g，產(chǎn)率為85%。 丄H NMR(500MHz， CDC13) :4.18(1H， d) ， 3. 68 (3H， s)，2.88(lH， dd) ， 3. 78 (1H， m)，
2. 41 (3H， s) ， 2. 44 (IH， dd) ， 1. 12 (3H， d) ， 13C NMR (CDC13) : 177. 0 (C) ， 173. 6 (C) ， 80. 8 (CH)， 52. 7 (CH3) ， 47. 3 (CH) ， 38. 0 (CH2) ， 20. 1 (CH3) ， 14. 2 (CH3) ， ESI—MS 187. 0667 [M] +。 六、(2R)-6-(3-甲基_5_硫甲基_3， 4_ 二氫_2H_吡咯_2_酰胺基)_2_三氟乙酰 氨基-己酸甲酯(6) 在氣體保護下，將0. 200g化合物5 (1. 07mmol)(步驟五制備的)，1. 5ml混合溶劑， 氫氧化鋰(1.07mmo1)加入25ml燒瓶中，室溫下攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后除去其中的溶 劑，再于燒瓶中加入7. 5ml 二甲基甲酰胺，依次加入0. 274g化合物(R) -2-氨基-6-苯甲氧 酰胺基己酸甲酯(1.07mmol)，0. 216g三乙胺(2. llmmol，O. 32ml) ，0. 353g疊氮磷酸二苯酯 (1. 28mmol， 0. 28ml)，在室溫下反應(yīng)12h。萃取，干燥，減壓蒸餾得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析得到化 合物(2R) -6-(3-甲基-5硫甲基-3， 4- 二氫_2H_吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基_己 酸甲酯50mg，產(chǎn)率為50%。
7
"匪R(500MHz， CD3OD) :7. 16(1H， br) ， 4. 51 (1H， q) ， 4. 18(1H， d) ， 4. 05(1H， br) 3. 78 (1H， m) ， 3. 74 (3H， s) ， 3. 68 (3H， s) ， 3. 12 (2H， m) ， 2. 88 (1H， dd) ， 2. 44 (1H， dd)， 1. 87-1. 75 (2H， m) ， 11. 46 (2H， m) ， 1. 33—1. 26 (2H， m) ， 1. 12 (3H， d) ， ESI-MS 412. 1457 [M+H] +。
七、(2R)_2-氨基-6-(3-甲基_5硫甲基_3，4_ 二氫_2H_吡咯_2_酰胺基)己酸 鋰(7) 將50mg化合物6(0. 12mmol)(步驟六制備的)溶解在四氫呋喃、甲醇和水的 混合溶劑中，加入氫氧化鋰，反應(yīng)在室溫下進行6h。反應(yīng)粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析得到化合物 (2R) —2-氨基-6- (3-甲基-5硫甲基-3， 4- 二氫_2H_吡咯-2-酰胺基)己酸鋰39mg，產(chǎn) 率為85%。 力NMR(500MHz， CD3OD) :4.51(1H， q)，4.18(lH， d)，4.05(lH， br) 3. 78 (1H， m)， 3. 68 (3H， s) ， 3. 12 (2H， m) ， 2. 88 (IH， dd) ， 2. 44 (IH， dd) ， 2. 21 (2H， br) ， 1. 87—1. 75 (2H， m)， 1. 46 (2H， m) ， 1. 33-1. 26 (2H， m) ， 1. 12 (3H， d) ， ESI-MS 308. 1632 [M+H] + 。
八、(2R)_2-氨基-6-(3-甲基_3，4_ 二氫_2H_吡咯_2_酰胺基)己酸鋰(吡咯 賴氨酸鋰鹽)(8) 將0. 100g化合物7 (0. 326mmmo1)(步驟七制備的)，7ml丙酮加入25ml燒瓶中，再 加入lg雷尼鎳，開始加熱，回流lh。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，干燥，減壓蒸餾得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層 析得到吡咯賴氨酸鋰鹽30mg，產(chǎn)率為45%。 4 NMR(500MHz， CD3OD) :7. 74(1H， s) 4. 51 (1H， q) ，4. 18(1H， d) ，4. 05(1H，
br) 3. 78 (1H， m) ， 3. 12 (2H， m) ， 2. 88 (IH， dd) ， 2. 44 (IH， dd) ， 2. 21 (2H， br) ， 1. 87—1. 75 (2H， m)，
1. 46(2H， m) ， 1. 33-1. 26 (2H， m) ， 1. 12(3H， d) ， ESI-MS 262. 2512 [M+H]+ 。 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人
員，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為
本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種第二十二種天然氨基酸-吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法，其特征在于，具體步驟為(1)將甘氨酸甲酯鹽酸鹽、苯、2，2-二甲基丙醛和三乙胺在苯中回流反應(yīng)，時間為1～3hr，反應(yīng)溫度為80～120℃；得到化合物(E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯；(2)將(E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯、四氫呋喃、溴化鋰、巴豆酸乙酯以及1，8-二氮雜二環(huán)(5、4、0)-7-十一烯，攪拌進行邁克加成反應(yīng)，反應(yīng)時間為10～30min，反應(yīng)溫度為10～50℃；得到2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)-3-甲基戊二酸甲乙酯；(3)將2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)-3-甲基戊二酸甲乙酯、甲醇、水與乙酸混合酸解，反應(yīng)溫度為60～100℃；成環(huán)得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷；(4)將3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷、四氫呋喃、拉韋森試劑混合攪拌硫化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10～50℃；反應(yīng)時間為1h～3h；得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷；(5)將化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷、丙酮、碘甲烷甲基化反應(yīng)，反應(yīng)時間為10～18h，反應(yīng)溫度為0～40℃；得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫甲基-3，4-二氫-2H-吡咯；(6)將化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫甲基-3，4-二氫-2H-吡咯、四氫呋喃、水和氫氧化鋰攪拌水解后在疊氮磷酸二苯酯催化下與(R)-6-氨基-2-三氟乙酰氨基己酸甲酯進行縮合反應(yīng)，反應(yīng)時間為3～6h，反應(yīng)溫度為10～50℃；得到化合物(2R)-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基-己酸甲酯；(7)將化合物(2R)-6-(3-甲基-5硫甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基-己酸甲酯，四氫呋喃、水和甲醇，氫氧化鋰中攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時間為4～10h，反應(yīng)溫度為10～50℃；得到化合物(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸鋰；(8)將化合物(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸鋰、丙酮、雷尼鎳，加熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度為40～80℃，反應(yīng)時間為0.5～3h；得到吡咯賴氨酸鋰鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種第二十二種天然氨基酸_吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法， 其特征在于，在所述的步驟(1)中，所述的化合物2，2-二甲基丙醛，甘氨酸甲酯鹽酸鹽和三乙胺的摩爾比為i : i : i i. 3 : i : i。
3. 如權(quán)利要求i所述的一種第二十二種天然氨基酸-吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法，其特征在于，在所述的步驟(2)中，所述的化合物(E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲 酯與1，8-二氮雜二環(huán)(5、4、0)-7-i^—烯的摩爾比為l : 1 1 : 1.2。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種第二十二種天然氨基酸_吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法，其特征在于，在所述的步驟(3)中，所述的甲醇與水的體積比為2 : 1 8 : i;所述水與(E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯質(zhì)量比為6 : 1 2 : l;所述的乙酸的加入量 為(E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯質(zhì)量的1% 5%。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種第二十二種天然氨基酸_吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法， 其特征在于，在所述的步驟(4)中，所述的拉韋森試劑與化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷的摩爾比為i : o.5 i : 0.7。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種第二十二種天然氨基酸_吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法， 其特征在于，在所述的步驟(5)中，所述的碘甲烷與化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷的摩爾比為i : i 1.5 : i。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種第二十二種天然氨基酸_吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法，其特征在于，在所述的步驟(6)中，所述的四氫呋喃和水的體積比為i : i 5 : i;所述 的疊氮磷酸二苯酯與化合物(R)-6-氨基-2-三氟乙酰氨基己酸甲酯的摩爾比為1 : l i. 5 : i。
8. 如權(quán)利要求1所述的一種第二十二種天然氨基酸-吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方 法，其特征在于，在所述的步驟(7)中，所述的混合溶劑中，四氫呋喃、甲醇和水的體積比為i:i: i 2 : 2 : i ;所述的氫氧化鋰與(2R)-2-三氟乙酰氨基-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸甲酯的摩爾比為l : 1 1.5 : 1。
9. 如權(quán)利要求1所述的一種第二十二種天然氨基酸-吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法， 其特征在于，在所述的步驟(8)中，所述的雷尼鎳與(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-5硫甲基-3， 4-二氫-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸鋰的質(zhì)量比為IO : 1 30 : 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種第二十二種天然氨基酸-吡咯賴氨酸的化學(xué)全合成方法；2，2-二甲基丙醛與甘氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)形成(E)-2-(2，2-二甲基亞丙基氨基)乙酸甲酯，再在DBU的催化下與烯醛發(fā)生邁克爾加成，隨后水解得到吡咯環(huán)。吡咯環(huán)硫化、甲基化后與賴氨酸的衍生物縮合，最后去硫甲基制得吡咯賴氨酸。本發(fā)明的優(yōu)點廉價易得的化工原料，來源廣泛，價格便宜；反應(yīng)條件溫和易控制；反應(yīng)裝置簡單，操作成本低；采用各種保護基，使得各個中間體化合物更加穩(wěn)定，不易變質(zhì)；采用的每步反應(yīng)都是成熟的，定量反應(yīng)，收率較高。
文檔編號C07D207/22GK101709047SQ20091005187
公開日2010年5月19日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月25日
發(fā)明者周宇峰, 孫琳, 岳偉民, 李鑫, 段梅莉, 羅曉燕, 高嘉斌 申請人:華東理工大學(xué)