專利名稱：一種托非索泮中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及抗焦慮藥托非索泮的制備，更具 體涉及托非索泮中間體的制備。發(fā)明背景
專利文獻(xiàn)HU155572、HU179018、HU191698、HU195788 和 US20040138209 中描述了 幾種具有生物學(xué)活性的2，3-苯并二氮雜卓)衍生物，這些化合物一般均具有抗焦慮、 抗抑郁、解痙、肌肉弛緩和神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)。在這一類化合物中，化合物1-(3，4_ 二甲氧基苯基)-5_乙基-7，8_ 二甲氧 基-4-甲基-5H-2，3-苯并二氮雜卓)(式II )，通用名為托非索泮(Tofisopam)，作用類 似地西泮(安定)，但基本上沒有鎮(zhèn)靜、抗驚厥和肌肉松馳作用，與傳統(tǒng)的苯二氮卓類相比， 思睡的副作用少見也不明顯。在更年期綜合征的治療上，托非索泮的療效明顯優(yōu)于Y-谷 維素，并且有優(yōu)于地西泮的傾向。對頭部、頸部損傷以及頸椎棘患者的心動(dòng)過速、頭痛、頭 重、倦怠等癥狀的作用也優(yōu)于Y-谷維素。托非索泮主要用于頭痛、頭重、倦怠感、心動(dòng)過 速，自律神經(jīng)失調(diào)引起的出汗等癥，頭部、頸部損傷，更年期障礙，卵巢缺失等的治療。
<formula>formula see original document page 4</formula>由于托非索泮的副作用小，作為新一代苯并二氮雜類藥物，人們對其制備方法進(jìn) 行了廣泛的研究。托非索泮的制備方法中涉及的3-[2-(3，4_ 二甲氧基苯甲?；?-4，5_ 二 甲氧基苯基]-戊-2-酮⑴是一個(gè)重要的中間體，現(xiàn)有文獻(xiàn)大都以式(V)異丁香酚甲醚為 起始原料進(jìn)行合成。例如，見匈牙利專利文獻(xiàn)HU191225。<formula>formula see original document page 5</formula>這些方法使用的原料異丁香酚甲醚價(jià)格較貴，在托非索泮的原料成本中占很大的 比例，從而提高了托非索泮的合成成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，本發(fā)明的目的是提供一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的制備托非索泮中間體的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供托非索泮中間體3-[2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，5-二甲氧基苯 基]-戊-2-酮(I)的制備方法，
<formula>formula see original document page 5</formula>該方法采用1，2_ 二甲氧基苯(III)替代異丁香酚甲醚(V)作為起始原料。
<formula>formula see original document page 5</formula>本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)將1，2-二甲氧基苯(III)與丙酰化劑反應(yīng)生成(IIIA)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>
(2)將(III Α)化合物用還原劑還原得到式(IV )化合物
<formula>formula see original document page 6</formula>(3)將1-(3，4_ 二甲氧基苯基)-1_丙醇(IV)在酸存在下與氧化劑反應(yīng)，得到 3-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲?；?_4，5- 二甲氧基苯基]-戊-2-酮(I)
<formula>formula see original document page 6</formula>具體而言，本發(fā)明使用廉價(jià)的1，2_ 二甲氧基苯(式III化合物)代替異丁香酚甲醚 (式V化合物)，經(jīng)丙酰化、還原反應(yīng)得到式(IV )化合物。丙酰化反應(yīng)可參照下述文獻(xiàn)所 ^JfW^feiiif [Clark W. Perry,Malda V. Kalnins,and Kenneth H. Deitcher. Synthesis of Lignans. I. Nordihydroguaiaretic Acid[J]. J. Org. Chem. ,1972, (37) :4371_4376.]。 丙酰化試劑可采用丙酸酐或丙酰氯，還原劑可采用堿金屬硼氫化物，如硼氫化鈉、硼氫化鉀 或硼氫化鋰。如有需要，式(IV)化合物可進(jìn)行減壓蒸餾提純后用于下一步反應(yīng)。式(IV )化合物在酸性條件下脫水、聚合、氧化反應(yīng)，得到式(I)化合物。本發(fā)明所使用的酸可以是鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或醋酸等，優(yōu)選濃硫酸和醋酸。本發(fā)明所使用的氧化劑可以是高錳酸鉀、重鉻酸鉀化合物或三氧化鉻。反應(yīng)溫度可在-10 50°C之間，溶劑可采用水或醋酸。脫水、聚合、氧化三步反應(yīng)可在同一個(gè)反應(yīng)瓶內(nèi)進(jìn)行，中間體不需取出提純。如有 需要，式(I)化合物可在選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯和 乙酸丁酯的溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶純化。中間體化合物3-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲?；?_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊_2_酮 (I)可不經(jīng)純化，直接用于制備托非索泮(II)，或如上所述進(jìn)行重結(jié)晶純化。中間體化合物3- [2- (3，4- 二甲氧基苯甲?；?-4，5- 二甲氧基苯基]-戊-2-酮 (I)制備托非索泮(II)的方法是采用在酸性條件下與胼或水合胼反應(yīng)后用堿中和的方法。 酸可選濃硫酸、濃鹽酸、濃硝酸、磷酸和高氯酸等無機(jī)酸，其中優(yōu)選濃鹽酸，反應(yīng)溫度可在 50 IOCTC之間，堿可選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和氨水 等無機(jī)堿。如有需要，式(II )化合物可用甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、 乙酸異丙酯和乙酸丁酯等進(jìn)行重結(jié)晶。
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的方法。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制 備方法的任何改進(jìn)都屬于本發(fā)明權(quán)利要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例11-(3，4-二甲氧基苯基)-1_丙酮的制備將1，2_ 二氯乙烷(30ml)、無水三氯化鋁(16. 3g，122. 2mmol)投入反應(yīng)瓶中，冰水 浴降溫至5°C，依次滴加丙酰氯(8.8g，95. lmmol)的1，2_ 二氯乙烷(20ml)溶液、1，2_ 二甲 氧基苯(10. Og, 72. 4mol)的二氯乙烷(30ml)溶液，5°C反應(yīng)3h后，倒入冰水(40g)中攪拌Ih 后靜置分層，水層用1，2_ 二氯乙烷(20ml)萃取。合并有機(jī)層，用10% NaOH水溶液(20ml) 洗滌后，再水(20mlX2)洗滌至近中性，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得13. 9g目標(biāo)化 合物粗品，收率98.9%。實(shí)施例2I-(3，4-二甲氧基苯基)-1_丙酮的制備將1，2_ 二氯乙烷(30ml)、無水三氯化鋁(48. 9g，366. 6mmol)投入反應(yīng)瓶中，冰水 浴降溫至5°C，依次滴加丙酸酐(12. 4g,95. lmmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液、1，2-二 甲氧基苯(10.0g，72.4mol)的二氯乙烷(30ml)溶液，5°C反應(yīng)3h后，倒入冰水(40g)中攪 拌Ih后靜置分層，水層用1，2_ 二氯乙烷(20ml)萃取。合并有機(jī)層，用10% NaOH水溶液 (20ml)洗滌后，再水(20mlX2)洗滌至近中性，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得12. 4g 目標(biāo)化合物粗品，收率88. 2 %。實(shí)施例3I-(3，4-二甲氧基苯基)-1_丙醇的制備將1-(3，4- 二甲氧基苯基)-1_ 丙酮(44. 4g，228. 6mol)、硼氫化鉀(6. 9g， 127. 9mmol)、乙醇(300ml)投入反應(yīng)瓶中，60°C反應(yīng)12h，然后減壓蒸除溶劑，濃縮液加入水 (90ml)和甲苯(150ml)室溫?cái)嚢?. 5h后靜置分層，水層用甲苯(50ml X 2)萃取。合并有機(jī) 層，用飽和食鹽水溶液(50ml X 3)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，剩余油狀物繼 續(xù)減壓蒸餾收集120-125°C /ImmHg餾分，得39. 3g目標(biāo)化合物，收率87. 6%。1HNMr(CDCI3) δ :6· 890-6. 815 (m，3Η)，4. 519-4. 480 (t，1Η)，3. 859-3. 843 (m，6Η)， 2. 138 (s，1H)，1. 795-1. 706 (m, 2H)，0. 913-0. 877 (t, 3H)。實(shí)施例41-(3，4-二甲氧基苯基)-1_丙醇的制備將1-(3，4- 二 甲氧基苯基)-1_ 丙酮(5. 5g，28. 3mol)、硼氫化鈉(0. 7g， 16. 7mmol)、乙醇(50ml)投入反應(yīng)瓶中，60°C反應(yīng)10h，然后減壓蒸除溶劑，濃縮液加入水 (IOml)和甲苯(20ml)室溫?cái)嚢?. 5h后靜置分層，水層用甲苯(20ml X 2)萃取。合并有機(jī) 層，用飽和食鹽水溶液(20ml X 3)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，剩余油狀物繼 續(xù)減壓蒸餾收集120-125°C /ImmHg餾分，得4. 9g目標(biāo)化合物，收率88. 0%。實(shí)施例5I-(3，4-二甲氧基苯基)-1_丙醇的制備將1-(3，4-二甲氧基苯基)-1_ 丙酮(1.0g，5. lmol)、硼氫化鉀(0. 2g，3. 7mmol)、 乙醇(IOml)投入反應(yīng)瓶中，20°C反應(yīng)6h，然后緩慢滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH= 1，減壓濃縮，濃縮液加入水(20ml)和甲苯(20ml)室溫?cái)嚢?. 5h后靜置分層，水層用甲苯(20ml X 2)萃取。 合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml X 2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得 0. 9g目標(biāo)化合物粗品，收率89. 1 %。實(shí)施例63-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲?；?_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊_2_酮的制備將乙酸(40ml)和濃硫酸(1. 8g，18. 4mmol)投入反應(yīng)瓶中，滴加1_(3，4_ 二甲氧 基苯基)-1-丙醇(22. 0g,112. lmmol)，40°C反應(yīng)4h后，加入乙酸(40ml)、蒸餾水(40ml) 和24%氫氧化鈉溶液(3. 0g)，再滴加三氧化鉻(22. 6g,226. Ommol)的蒸餾水(40ml)溶 液，40°C反應(yīng)4h后，降溫至-2°C保溫5h析晶。過濾，用50%醋酸(10mlX2)洗滌，再用水 (30ml X 3)洗滌至濾液近中性，45°C真空干燥至恒重，異丙醇重結(jié)晶得11. 4g目標(biāo)化合物， 收率 52. 6%，m. p. :152. 2-152. 5°C。實(shí)施例73-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲酰基)-4，5_ 二甲氧基苯基]-戊_2_酮的制備將乙酸(40ml)和濃硫酸(1. 8g，18. 4mmol)投入反應(yīng)瓶中，滴加1_(3，4_ 二甲氧 基苯基)-1-丙醇(22. 0g,112. lmmol)，20°C反應(yīng)4h后，加入乙酸(40ml)、蒸餾水(40ml) 和24%氫氧化鈉溶液(3. 0g)，再滴加三氧化鉻(22. 6g，226. Ommol)的蒸餾水(40ml)溶 液，20°C反應(yīng)4h后，降溫至-2°C保溫5h析晶。過濾，用50%醋酸(10mlX2)洗滌，再用水 (30ml X 3)洗滌至濾液近中性，45°C真空干燥至恒重，異丙醇重結(jié)晶得12. 7g目標(biāo)化合物， 收率 58. 6%，m. p. :151. 8-152. 5°C。實(shí)施例83-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲酰基)_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊_2_酮的制備將乙酸(40ml)和濃硫酸(1. 8g, 18. 4mmol)投入反應(yīng)瓶中，滴加1_(3，4_ 二甲氧 基苯基)-1-丙醇(22. 0g,112. lmmol)，10°C反應(yīng)4h后，加入乙酸(40ml)、蒸餾水(40ml) 和24%氫氧化鈉溶液(3. 0g)，再滴加重鉻酸鈉(29. 6g，113. Ommol)的蒸餾水(40ml)溶 液，10°C反應(yīng)4h后，降溫至-2°C保溫5h析晶。過濾，用50%醋酸(10mlX2)洗滌，再用水 (30ml X 3)洗滌至濾液近中性，45°C真空干燥至恒重，異丙醇重結(jié)晶得10. 3g目標(biāo)化合物， 收率 47. 5%，m. p. 153. 8-154. 5°C。實(shí)施例93-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲?；?_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊_2_酮的制備將乙酸(36ml)和濃硫酸(1. 6g, 16. Ommol)投入反應(yīng)瓶中，滴加1_(3，4_ 二甲氧 基苯基)-1-丙醇(19. 7g，100.4mmOl)，30°C反應(yīng)4h后，加入乙酸(36ml)、蒸餾水(36ml) 和24%氫氧化鈉溶液(2. 6g)，再滴加三氧化鉻(17. 9g,178. 9mmol)的蒸餾水(40ml)溶 液，25°C反應(yīng)4h后，降溫至-2°C保溫5h析晶。過濾，用50%醋酸(10mlX2)洗滌，再用水 (30ml X 3)洗滌至濾液近中性，45°C真空干燥至恒重，異丙醇重結(jié)晶得9. 0g目標(biāo)化合物，收 率 46.4%，m.p. :153. 4-154. 2°C。實(shí)施例101-(3,4- 二甲氧基苯基)-5-乙基-7，8- 二甲氧基_4_甲基-5H-2，3_苯并二氮雜 卓)(托非所泮)的制備將3-[2-(3，4_ 二甲氧基苯甲?；?_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊-2-酮(48. 4g，
8125. 2mmol)、乙酸(36ml)和甲醇(80ml)投入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?，滴加濃鹽酸(32. 2ml， 375. 7mmol)，升溫回流2h后，停止加熱，滴加80%水合胼(30. 5ml, 501. Ommol)，繼續(xù)回流 2h后，室溫?cái)嚢?，滴加?750ml)，10°C保溫lh。過濾，用水洗滌至濾液無色，45°C真空干 燥至恒重后，投入500ml茄形瓶中，加入甲醇(180m])，升溫至回流，固體溶解，加入活性 炭(2. 5g)，繼續(xù)回流lOmin，趁熱過濾，用甲醇(5ml X 2)洗滌，濾液5°C保溫2h，過濾，用 冷甲醇(20mlX2)洗滌，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶得34. 6g目標(biāo)化合物，收率72. 2%，m. p.
154.7-156. 4°C。1HNMR(CDC13) 6 7. 560 (s, 1H) ,7. 096 (d, 1H) ,6. 899 (s, 1H) ,6. 870 (d, 1H), 6. 760 (s, 1H)，3. 977-3. 967 (s,3H)，3. 938-3. 919 (d, 6H)，3. 763-3. 739 (d, 3H)，2. 779 (t, 1H)，2. 165-2. 113(m，2H)，1. 983(s，3H)，1. 106(t，3H)。13CWR(CDC13) 8 :156. 554，152. 259， 150. 602，149. 018，147. 671，135. 474，131. 614，123. 386，122.330，112.882，111.753， 110. 515，104. 598，77. 309，77. 000，76. 672，56. 101，55. 901，45. 888，19. 782，17. 616， 12.409。MS ES+ (m/z) :383(M+1)。實(shí)施例111-(3,4- 二甲氧基苯基)-5-乙基-7，8- 二甲氧基_4_甲基-5H-2，3_苯并二氮雜 卓)(托非所泮)的制備將3-[2-(3，4_ 二甲氧基苯甲酰基)_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊-2-酮(2. Og， 5. 2mmol)和乙酸(7ml)投入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?，滴?0%高氯酸(0. 8g，6. lmmOl)，70°C保 溫2h后，停止加熱，滴加80%水合胼(0. 5ml，8. 2mmol), 70°C保溫2h后停止加熱，滴加22% 氫氧化鈉溶液(1. 2g)和甲醇(3ml)，再緩慢滴加水(30ml)，加入乙酸乙酯20ml萃取，水層 用乙酸乙酯(20ml X 2)萃取。合并有機(jī)層，用水(20ml X 3)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸 除溶劑，得2. 7g目標(biāo)化合物粗品。乙酸乙酯重結(jié)晶得1.2g目標(biāo)化合物，收率59.6%，m.p.
155.0-155. 4°C。
權(quán)利要求
托非索泮中間體3-[2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-4，5-二甲氧基苯基]-戊-2-酮(I)的制備方法其特征在于用1，2-二甲氧基苯(Ⅲ)替代異丁香酚甲醚(V)作為起始原料F2009100471206C0000011.tif,F2009100471206C0000012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法包括如下步驟(1)將1，2-二甲氧基苯(III)與丙?；瘎┓磻?yīng)生成式(IIIA)化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(2)將式(IIIA)化合物用還原劑還原得到式(IV )化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(3)將l-(3，4-二甲氧基苯基)-l-丙醇(IV)在酸存在下與氧化劑反應(yīng)，得到 3-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲?；?_4，5- 二甲氧基苯基]-戊-2-酮(I)<formula>formula see original document page 2</formula>
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述丙?；瘎┻x自丙酸酐和丙酰氯。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述還原劑為堿金屬硼氫化物。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸和醋酸。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述氧化劑選自高錳酸鉀、重鉻酸鈉和三氧化鉻。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟(3)的反應(yīng)在-10 50°C的溫度條件下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其中還包括將步驟(2)所得式(IV)化合物減壓蒸餾提純。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其中還包括在選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、 乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯的溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明提供托非索泮中間體3-[2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-4，5-二甲氧基苯基]-戊-2-酮(I)的制備方法該方法采用1，2-二甲氧基苯(Ⅲ)替代異丁香酚甲醚(V)作為起始原料，反應(yīng)步驟包括將1，2-二甲氧基苯(Ⅲ)與丙?；瘎┓磻?yīng)生成(ⅢA)化合物；將(ⅢA)化合物用還原劑還原得到式(Ⅳ)化合物；和將1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(Ⅳ)在酸存在下與氧化劑反應(yīng)。本發(fā)明方法采用的原料價(jià)格低廉，使成本大為降低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)托非索泮。
文檔編號(hào)C07C49/84GK101823945SQ200910047120
公開日2010年9月8日 申請日期2009年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日
發(fā)明者張柯華, 張永飛, 胡畏權(quán) 申請人:上海普洛康裕藥物研究院有限公司;浙江普洛康裕制藥有限公司