專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備2,3,5-三-o-三芐基-1-氯-d-阿拉伯呋喃糖的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗癌藥物中間體2， 3， 5-三-0-芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的制備 方法。
背景技術(shù)：
2， 3， 5-三-0-三芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖是制備抗癌藥奈拉濱、氟達(dá)拉 濱、阿糖胞苷、阿糖腺苷等抗癌藥的重要中間體?，F(xiàn)有的技術(shù)得到的2，3，5-三-0-芐 基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖都是一種油狀物，不便于儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用， 一般是先制成如式 (III)的2， 3， 5-三-0-芐基-1-0-對(duì)硝基苯甲?；?D-阿拉伯呋喃糖，在使時(shí)再臨時(shí)氯化 制得2，3，5-三-0-芐基-l-氯-D-阿拉伯呋喃糖(李葉青，陸明，呂春緒，陸鴻飛.氟達(dá)拉 賓的合成.江蘇化工，2005，33(3) :121 123)。
(in) 文獻(xiàn)李立威，代旭勇，程志剛.2， 3， 5-三-0-芐基-1-0-對(duì)硝基苯甲酰基-D-阿
拉伯呋喃糖的合成.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38(12) :834 835.公開(kāi)了一種式(III)的
合成路線，最后是由式(II)與對(duì)硝基苯甲酰氯反應(yīng)得到式(III)的化合物。 很顯然，使用式(III)氯化后得到式(I)，比使用式(II)氯化后得到式(I)多了兩
個(gè)步驟，物料消耗和能耗都增加，需要的工時(shí)也增加很多，收率會(huì)因此大大降低。 因此，找到一種由式(II)氯化后得到式(I)并且是一種穩(wěn)定的固體狀態(tài)的合成方
法就很有必要了。

發(fā)明內(nèi)容
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一步就是制備如式(II)所示的2，3，5-三-0-芐基-D-阿拉伯呋 喃糖，參考文獻(xiàn)李立威，代旭勇，程志剛.2， 3， 5-三-0-芐基-1-0-對(duì)硝基苯甲酰基-D-阿 拉伯呋喃糖的合成.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38(12) :834 835.可制得式(II)，合成路 線如下圖所示。
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(ni) 由化合物(II)制備化合物(I)，在梁平，尹先清，李衛(wèi)佳.奈拉濱的合成研究進(jìn)
展.精細(xì)化工中間體，2008，38(5) :8 10中公開(kāi)了一種合成路線，如下圖所示按照該路線試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間io個(gè)小時(shí)以上才能夠反應(yīng)完全，將溶劑換成1，
2- 二氯乙烷，反應(yīng)溫度升高到80°C以上，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)速度加快，可在2小時(shí)左右達(dá)到反應(yīng)終 點(diǎn)，但由于l，2-二氯乙烷的沸點(diǎn)比較高，需要較高的溫度和較長(zhǎng)的時(shí)間濃縮，且很難徹底 將溶劑蒸干。而且，使用二氯亞砜做氯化劑雖然有一些優(yōu)點(diǎn)，比如產(chǎn)物是氯化氫和二氧化硫
4等氣體而容易分離等，但這些產(chǎn)物的排放對(duì)環(huán)境的污染比較大，需要增加尾氣吸收裝置，附 產(chǎn)物是混合物，沒(méi)有再利用的價(jià)值。 在以上研究的基礎(chǔ)上，我們考慮使用氯化氫氣體做氯化劑，以三氯乙腈做為反應(yīng)
介質(zhì)，在回流狀態(tài)下反應(yīng)2 4小時(shí)有比較好的收率。反應(yīng)路線如下圖所示 但是，不管是用哪種氯化劑和反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)完濃縮后得到的產(chǎn)物都是一種油狀 物，為了改善產(chǎn)品我們對(duì)重結(jié)晶的溶劑和方法做了充分的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)飽和醋酸酯類(lèi)溶 劑可以作為重結(jié)晶的溶劑，特別是醋酸乙酯和醋酸甲酯。將油狀物在這些溶劑中加熱溶解 后，冷卻，產(chǎn)品會(huì)以固態(tài)的形式結(jié)晶出來(lái)。 為了更好的說(shuō)明本發(fā)明，下面列舉一些具體的實(shí)施例。
具體實(shí)施例方式列舉下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。應(yīng)該正確理解的是這些實(shí)施例僅 僅用于說(shuō)明本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以在這些實(shí)施例的基礎(chǔ)上，對(duì)本發(fā)明 的簡(jiǎn)單改進(jìn)，都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例l: 制備2， 3， 5-三-0-芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖 步驟一 :2，3，5-三-0-芐基-D-阿拉伯呋喃糖38g(0. lmol)，三氯乙腈200ml，置 500ml三口瓶中，通入干燥的氯化氫氣體，加熱至回流，反應(yīng)2小時(shí)后，TLC檢測(cè)反應(yīng)物斑點(diǎn) 基本消失(甲苯/甲醇9 : 1)。減壓回收三氯乙腈至干，得淺黃色油狀物43.0g。
步驟二 取上步油狀物，加入乙酸乙酯300ml，加熱使溶解，加入活性炭0. 5g，加熱 回流20min，趁熱過(guò)濾，濾液冷至室溫后，開(kāi)始慢慢有固體析出，再用冰水浴將其冷至0°C以 下，保持4小時(shí)，過(guò)濾，得白色固體，于5(TC真空干燥，得2，3，5-三-0-芐基-l-氯-D-阿拉 伯呋喃糖36. 5g(含量99. 3% (HPLC)，收率88. 7%， mp. :123 126。C)。
實(shí)施例2: 制備2， 3， 5-三-0-芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖 步驟一 :2，3，5-三-0-芐基-D-阿拉伯呋喃糖38g(0. lmol) ， 二氯甲烷200ml，置 500ml三口瓶中，冰水浴冷卻至5t:以下，滴加二氯亞砜12. 3ml，2小時(shí)內(nèi)滴加完畢，加熱使 回流，反應(yīng)12小時(shí)后，TLC檢測(cè)反應(yīng)物斑點(diǎn)基本消失(甲苯/甲醇9 : 1)。減壓回二氯甲 烷收至干，得淺黃色油狀物45. 6g。
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步驟二 取上步油狀物，加入乙酸乙酯300ml，加熱使溶解，加入活性炭0. 5g，加熱 回流20min，趁熱過(guò)濾，濾液冷至室溫后，開(kāi)始慢慢有固體析出，再用冰水浴將其冷至0°C以 下，保持4小時(shí)，過(guò)濾，得白色固體，于5(TC真空干燥，得2，3，5-三-0-芐基-l-氯-D-阿拉 伯呋喃糖33. 5g(含量98. 8% (HPLC)，收率81. 4%， mp. :122 125。C)。
實(shí)施例3 : 制備2， 3， 5-三-0-芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖 步驟一 :2，3，5-三-0-芐基-D-阿拉伯呋喃糖38g(0. lmol) ， 二氯乙烷200ml，置 500ml三口瓶中，冰水浴冷卻至5t:以下，滴加二氯亞砜12. 3ml，2小時(shí)內(nèi)滴加完畢，加熱至 8(TC，攪拌反應(yīng)2. 5小時(shí)后，TLC檢測(cè)反應(yīng)物斑點(diǎn)基本消失(甲苯/甲醇9 : 1)。減壓回二 氯甲烷收至干，得淺黃色油狀物44. 6g。 步驟二 取上步油狀物，加入乙酸乙酯300ml，加熱使溶解，加入活性炭0. 5g，加熱 回流20min，趁熱過(guò)濾，濾液冷至室溫后，開(kāi)始慢慢有固體析出，再用冰水浴將其冷至0°C以 下，保持4小時(shí)，過(guò)濾，得白色固體，于5(TC真空干燥，得2，3，5-三-0-芐基-l-氯-D-阿拉 伯呋喃糖32. 4g(含量99. 6% (HPLC)，收率78. 7%， mp. :122 125。C)。
實(shí)施例4 : 制備2， 3， 5-三-0-芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖 步驟一 :2，3，5-三-0-芐基-D-阿拉伯呋喃糖38g(0. lmol)，三氯乙腈200ml，置 500ml三口瓶中，通入干燥的氯化氫氣體，加熱至回流，反應(yīng)2小時(shí)后，TLC檢測(cè)反應(yīng)物斑點(diǎn) 基本消失(甲苯/甲醇9 : 1)。減壓回收三氯乙腈至干，得淺黃色油狀物43.2g。
步驟二 取上步油狀物，加入乙酸甲酯400ml，加熱使溶解，加入活性炭0. 5g，加熱 回流20min，趁熱過(guò)濾，濾液冷至室溫后，開(kāi)始慢慢有固體析出，再用冰水浴將其冷至0°C以 下，保持4小時(shí)，過(guò)濾，得白色固體，于5(TC真空干燥，得2，3，5-三-0-芐基-l-氯-D-阿拉 伯呋喃糖30. 6g(含量99. 5% (HPLC)，收率74. 3%， mp. : 124 1260°C )。
權(quán)利要求
一種制備如式(I)所示的2，3，5-三-O-芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的方法，是使用如式(II)所示的化合物，在三氯乙腈中與氯化氫氣體反應(yīng)后，所得油狀物經(jīng)飽和烷醇的乙酸酯熱溶解后，冷卻析出而制得。
2. 如權(quán)利要求1所述制備方法中，反應(yīng)的溫度為20 85t:，其中優(yōu)選70 85°C。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法中，式(II)化合物與三氯乙腈的重量比例為1 : 3 i : io，優(yōu)選i : 6。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法中，反應(yīng)時(shí)間為1 10小時(shí)，優(yōu)選2 5小時(shí)。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備2， 3， 5-三-0-芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的方法，用于 重結(jié)晶的溶劑為飽和烷醇，優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸甲酯。
全文摘要
2，3，5-三-O-芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖是用于生產(chǎn)奈拉濱、氟達(dá)拉濱、環(huán)胞苷等抗癌藥的重要中間體，本發(fā)明涉及一種制備2，3，5-三-O-芐基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的方法，該方法可獲得固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物，便于儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用。
文檔編號(hào)C07H1/00GK101696227SQ20091004463
公開(kāi)日2010年4月21日 申請(qǐng)日期2009年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月27日
發(fā)明者鄧?yán)?申請(qǐng)人:鄧?yán)?