專利名稱：芐基苯衍生物及使用方法
本申請(qǐng)案要求2007年8月23日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第60/957,625號(hào)的權(quán)利，該案所公開(kāi)的內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
背景技術(shù)：
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization)，全世界約150,000,000人患有糖尿病。糖尿病的兩種主要形式為1型糖尿病，其中胰腺不能產(chǎn)生胰島素；及2型糖尿病，其中身體不能適當(dāng)響應(yīng)所產(chǎn)生的胰島素(胰島素抵抗)。占所有糖尿病病例的約90％，2型糖尿病顯然最常見(jiàn)。在兩種類型的糖尿病中，胰島素作用或?qū)σ葝u素的適當(dāng)響應(yīng)的缺乏導(dǎo)致血清葡萄糖的含量升高(高血糖癥)。與糖尿病相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病(導(dǎo)致視力障礙或失明)、心血管疾病、腎病、神經(jīng)病、潰瘍及糖尿病性足病。
患有1型糖尿病的個(gè)體普遍需要胰島素療法。盡管在許多狀況下，2型糖尿病可以用膳食及鍛煉來(lái)控制，但還頻繁需要藥物干預(yù)。除約三分之一患有2型糖尿病的患者所需的胰島素以外，當(dāng)前抗糖尿病療法包括雙胍類(其減少肝中的葡萄糖產(chǎn)生且增加對(duì)胰島素的敏感性)、磺酰脲類及美格替奈(meglitinide)(其刺激胰島素產(chǎn)生)、α-葡糖苷酶抑制劑(其減緩淀粉吸收及葡萄糖產(chǎn)生)及噻唑烷二酮類(其增加胰島素敏感性)。此等藥品通常組合使用，且盡管如此仍可能不提供足夠的血糖控制或可能產(chǎn)生不當(dāng)副作用。所述副作用包括乳酸性酸中毒(雙胍類)、低血糖癥(磺酰脲類)，及水腫及增重(噻唑烷二酮類)。因此，極其需要提供改良的血糖控制且無(wú)所述不良作用的新的抗糖尿病藥。
一種用于糖尿病及相關(guān)病癥中的治療性干預(yù)的有前景靶為腎的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)是由易化擴(kuò)散(″被動(dòng)型″)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)或鈉依賴性(″主動(dòng)型″)葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)進(jìn)行。SGLT1主要在腸刷狀緣中發(fā)現(xiàn)，而SGLT2定位于腎近端小管中且據(jù)報(bào)導(dǎo)為由腎再吸收大部分葡萄糖負(fù)責(zé)。新近研究表明抑制腎SGLT可為通過(guò)增加尿液中排泄的葡萄糖的量來(lái)治療高血糖癥的適用方法(ArakawaK等人，Br J Pharmacol 132578-86，2001；Oku A等人，Diabetes481794-1800，1999)。此治療方法的潛力由SGLT2基因的突變?cè)诩易逍阅I性糖尿的狀況下發(fā)生的新近發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持，該家族性腎性糖尿?yàn)樘卣髟谟谠诖嬖谡Ｑ迤咸烟呛肯录安淮嬖谝话隳I功能障礙或其它疾病下尿液葡萄糖排泄的表觀良性綜合征(Santer R等人，J Am SocNephrol 142873-82，2003)。因此，抑制SGLT、尤其抑制SGLT2的化合物為用作抗糖尿病藥物的有前景的候選物。先前描述適用于抑制SGLT的化合物包括C-糖苷衍生物(諸如US6414126、US20040138439、US20050209166、US20050233988、WO2005085237、US7094763、US20060009400、US20060019948、US20060035841、US20060122126、US20060234953、WO2006108842、US20070049537及WO2007136116中所述的那些)、O-糖苷衍生物(諸如US6683056、US20050187168、US20060166899、US20060234954、US20060247179及US20070185197中所述的那些)、螺縮酮-糖苷衍生物(WO2006080421中所述)、環(huán)己烷衍生物(諸如WO2006011469中所述的那些)及吡喃葡萄糖苷衍生物(諸如US20050209309及WO2006073197中所述的那些)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供對(duì)鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT具有抑制作用的化合物。本發(fā)明還提供藥物組合物、制備所述化合物的方法、合成中間體，及獨(dú)立地或與其它治療劑組合使用所述化合物用于治療受SGLT抑制影響的疾病及病狀的方法。



圖1為制備本發(fā)明的化合物的反應(yīng)路線I的一般合成方法。
圖2為制備本發(fā)明的化合物的反應(yīng)路線II的一般合成方法。
圖3為制備本發(fā)明的化合物的反應(yīng)路線III的一般合成方法。
圖4為制備中間體D的概述。
圖5為合成本發(fā)明的化合物E及F的概述。
圖6為合成本發(fā)明的化合物G的概述。
圖7為合成本發(fā)明的化合物K及L的概述。
圖8為合成本發(fā)明的化合物M及N的概述。
圖9為合成本發(fā)明的化合物P及Q的概述。
圖10為合成本發(fā)明的化合物R及S的概述。
圖11為合成本發(fā)明的化合物T的概述。
圖12為合成本發(fā)明的化合物V的概述。
圖13為合成本發(fā)明的化合物W的概述。
圖14為合成本發(fā)明的化合物X及Y的概述。
圖15為合成本發(fā)明的化合物Z及AA的概述。
圖16為合成本發(fā)明的化合物AD的概述。
圖17為合成本發(fā)明的化合物AF的概述。
圖18為合成本發(fā)明的化合物AS的概述。
圖19為合成本發(fā)明的化合物AV及AW的概述。
圖20為合成本發(fā)明的化合物BE的概述。
圖21為合成本發(fā)明的化合物BN的概述。
圖22為合成本發(fā)明的化合物CC的概述。
圖23為合成本發(fā)明的化合物CF的概述。
圖24為合成本發(fā)明的化合物CH的概述。
圖25為合成本發(fā)明的化合物CK的概述。
圖26為合成本發(fā)明的化合物CP的概述。
圖27為合成本發(fā)明的化合物CT的概述。
圖28為合成本發(fā)明的化合物CX的概述。
圖29為合成本發(fā)明的化合物DJ的概述。
圖30為合成本發(fā)明的復(fù)合物DM的概述。
圖31為本發(fā)明的復(fù)合物DM的X射線粉末衍射圖形。
圖32為本發(fā)明的復(fù)合物DM的差示掃描量熱圖譜。
定義 如本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹵基″是指選自氟基、氯基、溴基及碘基的單價(jià)鹵素基團(tuán)或原子。優(yōu)選的鹵基為氟基、氯基及溴基。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)″合適取代基″是指化學(xué)上或藥學(xué)上可接受的基團(tuán)，即，不顯著干擾本發(fā)明化合物的制備或使本發(fā)明化合物的功效無(wú)效的部分。所述合適取代基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員按常規(guī)選擇。合適取代基可選自由以下基團(tuán)組成的組鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烯基、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C2-C6烯基、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷氧基、C3-C7雜環(huán)烷基、(C3-C7雜環(huán)烷基)C1-C6烷基、(C3-C7雜環(huán)烷基)C2-C6烯基、(C3-C7雜環(huán)烷基)C1-C6烷氧基、羥基、羧基、氧代、硫烷基、C1-C6烷基硫烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨甲?；?C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、(C1-C6烷基)磺?；胺蓟酋；?。除合適取代基可能不進(jìn)一步任選被取代以外，上文所列的作為合適取代基的基團(tuán)如下文所定義。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″烷基″單獨(dú)或組合指代具有指定數(shù)目的碳原子的單價(jià)飽和脂族烴基團(tuán)。該基團(tuán)可為直鏈或支鏈，且若特別指出，則任選被一至三個(gè)如上文所定義的合適取代基取代。烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、異戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基及類似基團(tuán)。優(yōu)選的烷基包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。優(yōu)選的任選的合適取代基包括鹵基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及氨基。
除非另有規(guī)定，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″烯基″單獨(dú)或組合指代具有指定數(shù)目的碳原子及至少一個(gè)碳碳雙鍵的單價(jià)脂族烴基團(tuán)。該基團(tuán)可為直鏈或支鏈，呈E或Z形式，且若特別指出，則任選被一至三個(gè)如上文所定義的合適取代基取代。烯基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1，3-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，3-丁二烯基及類似基團(tuán)。優(yōu)選的烯基包括乙烯基、1-丙烯基及2-丙烯基。優(yōu)選的任選的合適取代基包括鹵基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及氨基。
除非另有規(guī)定，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″炔基″單獨(dú)或組合指代具有指定數(shù)目的碳原子及至少一個(gè)碳碳參鍵的單價(jià)脂族烴基團(tuán)。該基團(tuán)可為直鏈或支鏈，且若特別指出，則任選被一至三個(gè)如上文所定義的合適取代基取代。炔基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基及類似基團(tuán)。優(yōu)選的炔基包括乙炔基、1-丙炔基及2-丙炔基。優(yōu)選的任選的合適取代基包括鹵基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及氨基。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″單獨(dú)或組合指代具有三個(gè)或更多個(gè)形成碳環(huán)的碳且若特別指出，任選被一至三個(gè)如上文所定義的合適取代基取代的單價(jià)脂環(huán)飽和烴基團(tuán)。環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基及類似基團(tuán)。優(yōu)選的任選的合適取代基包括鹵基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及氨基。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″環(huán)烯基″單獨(dú)或組合指代具有三個(gè)或更多個(gè)形成碳環(huán)的碳及至少一個(gè)碳碳雙鍵且若特別指出，任選被一至三個(gè)如上文所定義的合適取代基取代的單價(jià)脂環(huán)烴基團(tuán)。環(huán)烯基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基及類似基團(tuán)。優(yōu)選的任選的合適取代基包括鹵基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基及氨基。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″亞烷基″、″亞烯基″、″亞環(huán)烷基″及″亞環(huán)烯基″是指通過(guò)分別從烷基、烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基(所述術(shù)語(yǔ)如上文所定義)移除氫原子所形成的二價(jià)烴基團(tuán)。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)″(C3-C10亞環(huán)烷基)(C1-C6亞烷基)″是指通過(guò)使C3-C10亞環(huán)烷基與C1-C6亞烷基(所述術(shù)語(yǔ)如上文所定義)鍵合所形成的二價(jià)烴基團(tuán)。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″芳基″單獨(dú)或組合指代具有六至十個(gè)形成碳環(huán)的碳原子且若特別指出，任選被一至三個(gè)如上文所定義的合適取代基取代的單價(jià)芳族烴基團(tuán)。芳基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基及類似基團(tuán)。優(yōu)選的芳基為苯基及萘基，其任選被選自鹵基、氰基、C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的相同或不同的合適取代基單取代或二取代。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)烷基″單獨(dú)或組合指代如上文所定義的環(huán)烷基，其中環(huán)中一個(gè)或多個(gè)碳被選自N、S及O的雜原子置換。雜環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)吡咯烷基、四氫呋喃基、哌嗪基、四氫吡喃基及類似基團(tuán)。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″雜芳基″單獨(dú)或組合指代具有形成五員至十員單環(huán)或稠合雙環(huán)的二至九個(gè)碳及一至四個(gè)選自N、S及O的雜原子且若特別指出，任選被一至三個(gè)如上文所定義的合適取代基取代的單價(jià)芳族雜環(huán)基團(tuán)。雜芳基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異惡唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、中氮茚基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及類似基團(tuán)。五員或六員單環(huán)雜芳基環(huán)包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及類似基團(tuán)。具有一至四個(gè)雜原子的八員至十員雙環(huán)雜芳基環(huán)包括喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異惡唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、中氮茚基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基及類似基團(tuán)。優(yōu)選的任選的合適取代包括一個(gè)或兩個(gè)選自鹵基、氰基、C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的相同或不同的取代基。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″烷氧基″單獨(dú)或組合指代烷基-O-形式的脂族基團(tuán)，其中烷基如上文所定義。烷氧基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、辛氧基及類似基團(tuán)。優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基及乙氧基。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹵代烷基″是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的如上文所述的烷基。鹵代烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氯乙基及類似基團(tuán)。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹵代烷氧基″是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的如上文所述的烷氧基。鹵代烷氧基的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)三氟甲氧基、二氟甲氧基及類似基團(tuán)。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″芳烷基″是指被如上文所述的芳基取代的如上文所述的一至六個(gè)碳的烷基。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″雜芳烷基″是指被如上文所述的雜芳基取代的如上文所述的一至六個(gè)碳的烷基。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″芳烷氧基″是指被如上文所述的芳基取代的如上文所述的一至六個(gè)碳的烷氧基。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″雜芳烷氧基″是指被如上文所述的雜芳基取代的如上文所述的一至六個(gè)碳的烷氧基。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″氨甲?；迨侵?C(O)NH(R)形式的單價(jià)基團(tuán)，其中R為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基或芳基，所述術(shù)語(yǔ)如上文所定義。
除非另有指示，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)″二(C1-C3烷基)氨基″及″二(C1-C6烷基)氨基″分別單獨(dú)或組合指代被兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-C3烷基或C1-C6烷基的基團(tuán)取代的氨基。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)″治療″是指延緩該術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用的疾病或病狀或該疾病或病狀的一種或多種癥狀發(fā)作，阻礙或逆轉(zhuǎn)其進(jìn)程，或減輕或預(yù)防其。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)″給予″是指經(jīng)口給予個(gè)體，以栓劑形式給予個(gè)體，局部接觸、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、病灶內(nèi)、鼻內(nèi)或皮下給予個(gè)體，或植入緩慢釋放裝置(例如微量滲透泵)至個(gè)體。給予通過(guò)包括非腸道及經(jīng)粘膜(例如經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸或經(jīng)皮)的任何途徑。非腸道給予包括(例如)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、小動(dòng)脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)及頭顱內(nèi)。其它遞送模式包括(但不限于)使用脂質(zhì)體制劑、靜脈內(nèi)輸注、經(jīng)皮貼片及類似模式。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)″前藥″是指給予后在體內(nèi)經(jīng)由某種化學(xué)或生理過(guò)程釋放生物活性化合物的前體化合物(例如，前藥在達(dá)到生理pH值時(shí)或經(jīng)酶作用而轉(zhuǎn)化成生理活性化合物)。前藥本身可缺乏或具有所需的生物活性。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)″化合物″是指通過(guò)包括(而不限于)體外合成或就地或在體內(nèi)產(chǎn)生的任何方式產(chǎn)生的分子。
術(shù)語(yǔ)″受控釋放″、″持續(xù)釋放″、″延長(zhǎng)釋放″及″定時(shí)釋放″意欲可互換地指代藥物釋放為非立即的任何含藥物制劑，即，以″受控釋放″制劑，經(jīng)口給予不會(huì)引起藥物立即釋放至吸收池中。所述術(shù)語(yǔ)與如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro編，LippencottWilliams & Wilkins(2003)中所定義的″非立即釋放″可互換使用。如其中所討論的立即釋放及非立即釋放可參考以下方程序以動(dòng)力學(xué)方式定義
″吸收池″表示在特定吸收位點(diǎn)處所給予的藥物溶液，且kr、ka及ke分別為(1)藥物從制劑釋放、(2)吸收及(3)消除的一級(jí)速率常數(shù)。對(duì)于立即釋放劑型而言，藥物釋放的速率常數(shù)kr遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于吸收速率常數(shù)ka。對(duì)于受控釋放制劑而言，相反關(guān)系成立，即，kr＜＜ka，因此在藥物遞送至靶區(qū)域中，藥物從劑型釋放的速率為限速步驟。
術(shù)語(yǔ)″持續(xù)釋放″及″延長(zhǎng)釋放″以其常規(guī)含義用于指代提供經(jīng)延長(zhǎng)時(shí)段(例如12小時(shí)或更長(zhǎng))逐漸釋放藥物且優(yōu)選(盡管不必要)使得經(jīng)延長(zhǎng)時(shí)段藥物的血液水平大體上恒定的藥物制劑。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)″延遲釋放″是指完整穿過(guò)胃且溶解于小腸中的藥物制劑。
發(fā)明概要 本發(fā)明提供對(duì)鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT、優(yōu)選SGLT2具有抑制作用的化合物。本發(fā)明的一些化合物對(duì)鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT1也具有抑制作用。歸因于本發(fā)明的化合物抑制SGLT的能力，本發(fā)明的化合物適合于治療和/或預(yù)防通過(guò)抑制SGLT活性、尤其SGLT2活性而受影響的任何及所有病狀及疾病。因此，本發(fā)明的化合物適合于預(yù)防及治療以下疾病及病狀、尤其是代謝障礙，包括(但不限于)1型及2型糖尿病、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥(諸如視網(wǎng)膜病、腎病[例如進(jìn)行性腎病]、神經(jīng)病、潰瘍、微血管病變及大血管病變及糖尿病性足病)、胰島素抵抗、代謝綜合征(X綜合征)、高胰島素血癥、高血壓、高尿酸血癥、肥胖、水腫、脂質(zhì)異常血癥、慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽及前藥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包含有效量的在藥學(xué)上可接受的載體中的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備本發(fā)明的化合物的合成中間體及過(guò)程。
本發(fā)明還提供獨(dú)立地或與其它治療劑組合使用本發(fā)明的化合物用于治療可受SGLT抑制影響的疾病及病狀的方法。
本發(fā)明還提供使用本發(fā)明的化合物制備用于治療可受SGLT抑制影響的疾病及病狀的制劑的方法。
詳細(xì)實(shí)施方案 化合物及制備方法 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物
其中 V表示氧；硫；SO；SO2；或單一鍵； W表示C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基、C3-C10亞環(huán)烷基、C5-C10亞環(huán)烯基或(C3-C10亞環(huán)烷基)(C1-C6亞烷基)，其中該C3-C10亞環(huán)烷基部分與V鍵合且該C1-C6亞烷基部分與X鍵合，且 其中亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基及亞環(huán)烯基基團(tuán)或部分任選可部分或完全被氟化且可被選自氯、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C5-C10環(huán)烯基或C5-C10環(huán)烯氧基的相同或不同的取代基單取代或二取代，且 在亞環(huán)烷基及亞環(huán)烯基基團(tuán)或部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，且一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選被N置換； X表示氧；硫；SO；或SO2； Y表示氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C5-C10環(huán)烯基、(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C5-C10環(huán)烯基)C1-C3烷基、(C3-C10環(huán)烷基)C2-C4烯基、C3-C6亞環(huán)烷基甲基、(C5-C10環(huán)烯基)C2-C4烯基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C3-C10環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C10環(huán)烯氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、二(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)羰基(C1-C3)烷基、(芳基羰基)C1-C3烷基、(雜芳基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基磺?；?C1-C3烷基、(C2-C6烯基磺?；?C1-C3烷基、(C2-C6炔基磺?；?C1-C3烷基、(芳基磺?；?C1-C3烷基、(雜芳基磺?；?C1-C3烷基、(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(雜芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、(C1-C6烷基)磺?；?C2-C6烯基)磺?；?、(C2-C6炔基)磺酰基、芳基磺?；螂s芳基磺?；? 其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基及環(huán)烯基基團(tuán)或部分任選可部分或完全被氟化且可被選自氯、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C5-C10環(huán)烯基、C5-C10環(huán)烯氧基及NRbRc的相同或不同的取代基單取代或二取代，且 在環(huán)烷基及環(huán)烯基基團(tuán)或部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，且一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選被N置換，其中由該任選置換所形成的雜環(huán)不同于雜芳基，且 其中當(dāng)V表示氧、硫或單一鍵且W表示C1-C6亞烷基時(shí)，則Y不同于氫、C1-C6烷基或(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基，且 當(dāng)V表示氧，W表示C3-C10亞環(huán)烷基且X表示氧時(shí)，則Y不同于氫、C1-C6烷基或三氟甲基，且 當(dāng)V表示單一鍵且W表示C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基、C3-C10亞環(huán)烷基或C5-C10亞環(huán)烯基時(shí)，則Y不同于氫、C1-C6烷基或(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基； 且當(dāng)V表示氧、硫、SO或SO2，W表示C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，且Y表示C3-C10環(huán)烷基或C5-C10環(huán)烯基時(shí)，則X也可表示單一鍵； 或X表示NRa且Y表示C1-C6烷基磺?；?、C2-C6烯基磺酰基、C2-C6炔基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；1-C6烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；㈦s芳基亞磺?；?、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、(C2-C6烯基)氨基羰基、(C2-C6炔基)氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、(C1-C6烷基磺?；?C1-C3烷基、(C2-C6烯基磺?；?C1-C3烷基、(C2-C6炔基磺?；?C1-C3烷基、(芳基磺?；?C1-C3烷基、(雜芳基磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基亞磺?；?C1-C3烷基、(芳基亞磺酰基)C1-C3烷基、(雜芳基亞磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(芳基氨基羰基)C1-C3烷基或(雜芳基氨基羰基)C1-C3烷基； 其中烷基、烯基及炔基部分可部分或完全被氟化，且 當(dāng)Ra表示H或(C1-C4烷基)羰基時(shí)，則Y不同于(C1-C6烷基)羰基或芳基羰基； Z表示氧；硫；SO；SO2；1，1-亞環(huán)丙基；羰基；或任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基及C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的亞甲基； R1、R2及R3各自獨(dú)立地表示氫、鹵基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C5-C10環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10環(huán)烷氧基、氰基或硝基，其中烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選可被氟單取代或多取代，或 在R1及R2與苯環(huán)的兩個(gè)相鄰C原子結(jié)合的情況下，R1及R2可連接于一起使得R1與R2一起形成C3-C5亞烷基、C3-C5亞烯基或亞丁二烯基橋，其可部分或完全被氟化且可被選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的相同或不同的取代基單取代或二取代，及其中一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，及其中一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選可被N置換； R4及R5各自獨(dú)立地表示氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C3烷氧基或C3-C10環(huán)烷氧基，其中烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選可被氟單取代或多取代，或 若R4及R5與苯環(huán)的兩個(gè)相鄰C原子結(jié)合，則R4及R5任選可連接于一起使得R4與R5一起形成C3-C5亞烷基、C3-C5亞烯基或亞丁二烯基橋，其可部分或完全被氟化且被選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的相同或不同的取代基單取代或二取代，及其中一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，及其中一個(gè)或兩個(gè)次甲基可被N置換； R6、R7、R8及R9各自獨(dú)立地表示羥基、(C1-C18烷基)羰基氧基、(C1-C18烷基)氧基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基、(C3-C10環(huán)烷基)羰基氧基、氫、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基、(C5-C7)環(huán)烯基-(C1-C3)烷基、芳基-(C1-C3)烷基、雜芳基-(C1-C3)烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、C5-C7環(huán)烯氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C3)烷氧基、(C5-C7)環(huán)烯基-(C1-C3)烷氧基、芳基-(C1-C3)烷氧基、雜芳基-(C1-C3)烷氧基、氨基羰基、羥基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基羰基-(C1-C3)烷基、(C1-C4烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基、二(C1-C3烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基、羥基羰基-(C1-C3)烷基、(C1-C4烷氧基)羰基-(C1-C3)烷基、(C3-C7)環(huán)烷氧基-(C1-C3)烷基、(C5-C7)環(huán)烯氧基-(C1-C3)烷基、芳基氧基-(C1-C3)烷基、雜芳基氧基-(C1-C3)烷基、C1-C4烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基-(C1-C3)烷基磺酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基或氰基； 其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基及環(huán)烯基基團(tuán)或部分任選可部分或完全被氟化且可被選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的相同或不同的取代基單取代或二取代，且 在環(huán)烷基及環(huán)烯基基團(tuán)或部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被NRb、O、S、CO、SO或SO2置換，且 當(dāng)Y為氫或C1-C6烷基時(shí)，則R8與R9均為羥基； Ra獨(dú)立地表示H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選可部分或完全被氟化； Rb獨(dú)立地表示H、C1-C4烷基或(C1-C4烷基)羰基，其中烷基基團(tuán)或部分任選可部分或完全被氟化； Rc獨(dú)立地表示H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、CHRdRe、SO2Rd、C(O)ORd或C(O)NRdRe，其中烷基及環(huán)烷基任選可部分或完全被氟化；且 Rd及Re各自獨(dú)立地表示H或C1-C6烷基，其中烷基任選可部分或完全被氟化。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中取代基如上文所定義，例外為當(dāng)V表示氧、硫或單一鍵且W表示C1-C6亞烷基時(shí)，則Y也可表示(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基，其中在Y的環(huán)烷基部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，和/或一個(gè)或兩個(gè)次甲基被N置換，其中由該置換形成的雜環(huán)不同于雜芳基。
除非另有規(guī)定，否則上文及下文所使用的苯基上的取代基的鍵展示在苯環(huán)中心附近終止的方式表示此取代基可與帶有氫原子的苯基的任何游離位置結(jié)合。
本發(fā)明包括式I化合物的所有互變異構(gòu)體及立體異構(gòu)體，其呈混合物形式或呈純的或大體上純的形式。本發(fā)明的化合物可在碳原子處具有不對(duì)稱中心，且因此式I化合物可以非對(duì)映體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式或其混合物形式存在。所有構(gòu)象異構(gòu)體(例如順式及反式異構(gòu)體)及所有光學(xué)異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映體)，所述異構(gòu)體的外消旋混合物、非對(duì)映體混合物及其它混合物，以及溶劑合物、水合物、同晶型物、多晶型物及互變異構(gòu)體皆處于本發(fā)明之范疇內(nèi)。本發(fā)明的化合物可使用非對(duì)映體、對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物作為起始物質(zhì)來(lái)制備。此外，非對(duì)映體及對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物可由色譜法、分步結(jié)晶法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法來(lái)分離。
本發(fā)明還提供式I化合物的前藥。本發(fā)明化合物的前藥包括(但不限于)羧酸酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亞砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、縮醛及縮酮。前藥酯及碳酸酯可(例如)通過(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法使式I化合物的一個(gè)或多個(gè)羥基與被烷基、烷氧基或芳基取代的?；噭┓磻?yīng)以產(chǎn)生碳酸甲酯、乙酸甲酯、苯甲酸甲酯、新戊酸甲酯及類似物來(lái)形成。本發(fā)明化合物的前藥酯的說(shuō)明性實(shí)例包括(但不限于)具有羧基部分的式I化合物，其中游離氫被以下基團(tuán)置換C1-C4烷基、C1-C7烷酰氧基甲基、1-((C1-C5)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷酰氧基)-乙基、C1-C5烷氧基羰基氧基甲基、1-((C1-C5)烷氧基羰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷氧基羰基氧基)乙基、N-((C1-C5)烷氧羰基)氨基甲基、1-(N-((C1-C5)烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基，及N-哌啶基(C2-C3)烷基、N-吡咯烷基(C2-C3)烷基或N-嗎啉基(C2-C3)烷基。寡肽修飾及生物可降解聚合物衍生物(如(例如)Int.J.Pharm.115，61-67，1995中所述)處于本發(fā)明的范疇內(nèi)。選擇及制備合適前藥的方法提供于(例如)以下文獻(xiàn)中T.Higuchi及V.Stella，″Prodrugs as Novel DeliverySystems″，第14卷，ACS Symposium Series，1975；H.Bundgaard，″Designof Prodrugs″，Elsevier，1985；及″Bioreversible Carriers in Drug Design″，Edward Roche編，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987。
本發(fā)明還提供式I化合物及其前藥的藥學(xué)上可接受的鹽?？捎米髦苽浔景l(fā)明的堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的試劑的酸為形成無(wú)毒酸加成鹽，即，含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽(諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖酸鹽(saccharate)、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(1，1′-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘酸鹽))的那些酸。可用作制備本發(fā)明的酸性化合物的藥學(xué)上可接受的堿式鹽的試劑的堿為與以下化合物形成無(wú)毒堿式鹽的那些堿，所述化合物包括(但不限于)來(lái)源于諸如堿金屬陽(yáng)離子(例如鉀、鋰及鈉)及堿土金屬陽(yáng)離子(例如鈣及鎂)的藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的那些化合物；銨或水溶性胺加成鹽，諸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)；及低級(jí)烷醇銨及藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺(例如甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、三乙醇胺、二乙胺、叔丁基胺、叔辛基胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羥乙基胺、嗎啉、哌嗪、脫氫松香胺(dehydroabietylamine)、賴氨酸及胍)的其它堿式鹽。
本發(fā)明還包括式I的同位素標(biāo)記化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被一個(gè)或多個(gè)具有特定原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換?？刹⑷氡景l(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括(但不限于)氫、碳、氮、氧、氟、硫及氯的同位素(諸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S及36Cl)。式I的同位素標(biāo)記化合物及其前藥，以及式I化合物及其前藥的同位素標(biāo)記、藥學(xué)上可接受的鹽處于本發(fā)明的范疇內(nèi)。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物適用于化合物及其前藥及代謝物的組織分布的檢定；所述檢定的有關(guān)同位素包括3H及14C。另外，在某些情況下，以較重同位素(諸如氘(2H))取代可提供增加的代謝穩(wěn)定性，其提供諸如在體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減少的治療優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物及其前藥一般可根據(jù)本文所述的方法通過(guò)用同位素標(biāo)記試劑替代非同位素標(biāo)記試劑來(lái)制備。
視情況，式I化合物可與復(fù)合物形成試劑(諸如天然氨基酸的D或L對(duì)映異構(gòu)體)在合適溶劑中反應(yīng)以形成相應(yīng)的結(jié)晶復(fù)合物，諸如式I化合物的氨基酸復(fù)合物。式I化合物的氨基酸復(fù)合物可通過(guò)將氨基酸與經(jīng)純化的化合物在合適溶劑中混合或與含有化合物及其它試劑的粗反應(yīng)混合物混合而形成。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，V表示氧、硫或單一鍵。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，V表示氧或單一鍵。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，W表示C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基、C3-C10亞環(huán)烷基或(C3-C10亞環(huán)烷基)(C1-C6亞烷基)。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，W表示C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，X表示氧、硫、單一鍵或NRa。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，X表示氧或單一鍵。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，Y表示氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺?；?、(C2-C6烯基)磺?；?C2-C6炔基)磺?；?，其中烷基、烯基、炔基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選可部分或完全被氟化且可被選自氯、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6環(huán)烷基的相同或不同的取代基單取代或二取代，且在環(huán)烷基基團(tuán)或部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，且一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選被N置換。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y表示氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基或(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，Z表示氧、硫或任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基及C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的亞甲基。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z表示亞甲基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，R1、R2及R3各自獨(dú)立地表示氫、鹵基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或氰基。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R2及R3各自獨(dú)立地表示氫、鹵基或C1-C6烷基。在更尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示氫、鹵基或C1-C6烷基且R2與R3均表示氫。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，R4及R5各自獨(dú)立地表示氫、鹵基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6烷氧基或氰基。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4及R5各自獨(dú)立地表示氫、鹵基或C1-C6烷基。在更尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4與R5均表示氫。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，R6、R7、R8及R9各自獨(dú)立地表示羥基、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基氧基或(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C3)烷氧基，其中烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分可部分或完全被氟化。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6、R7、R8及R9各自表示羥基。
如上文注釋，式IA表示其它優(yōu)選實(shí)施方案
其中R1表示氫、鹵基或C1-C6烷基；V表示氧或單一鍵；W表示C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基、C3-C10亞環(huán)烷基或(C3-C10亞環(huán)烷基)(C1-C6亞烷基)；X表示氧、單一鍵或NRa；且Y表示氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺?；?C2-C6炔基)磺?；?，其中烷基、烯基、炔基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選可部分或完全被氟化且可被選自氯、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6環(huán)烷基的相同或不同的取代基單取代或二取代，且在環(huán)烷基基團(tuán)或部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，且一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選被N置換。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和/或同位素標(biāo)記化合物，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基及雜芳基基團(tuán)或部分任選被一至三個(gè)如上文所定義的合適取代基取代。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供中間體及適用于制備下文中間體以及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及前藥的過(guò)程。
所述過(guò)程在反應(yīng)路線I-III(圖1-3)中所描繪的以下一般制備方法中概述，更詳細(xì)的特定實(shí)例于下文呈現(xiàn)于描述工作實(shí)例的實(shí)驗(yàn)部分中。通過(guò)遵循下文所討論的一般制備方法或使用變更或替代方法，本發(fā)明的化合物可易于通過(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)反應(yīng)及程序來(lái)制備。除非另有規(guī)定，否則表示下文所述的一般方法中的基團(tuán)的變量(例如R基團(tuán))具有如上文所定義的含義。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，具有各所述官能團(tuán)的本發(fā)明化合物一般使用下文所列的一般方法的微小變體來(lái)制備。在各方法的范疇內(nèi)，使用適合于反應(yīng)條件的官能團(tuán)。可能干擾某些反應(yīng)的官能團(tuán)必要時(shí)以被保護(hù)的形式呈現(xiàn)，且所述保護(hù)基的移除于適當(dāng)階段采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法來(lái)完成。
在某些狀況下，本發(fā)明的化合物可從本發(fā)明的其它化合物通過(guò)對(duì)所存在的官能團(tuán)進(jìn)行加工、轉(zhuǎn)化、交換及類似方式來(lái)制備。該加工包括(但不限于)水解、還原、氧化、烷基化、?；?、酯化、酰胺化及脫水。在一些情況下，所述轉(zhuǎn)化可需要由T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；WileyNew York，(1999)中所揭示且以引用的方式并入本文中的方法使用保護(hù)基。所述方法將在合成所需化合物后或在合成途徑中對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的另一位置處起始。
在另一方面，本發(fā)明提供適用于根據(jù)下文所討論的一般制備方法及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它過(guò)程制備式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及前藥的合成中間體。
當(dāng)以下縮寫及首字母縮寫詞貫穿本公開(kāi)使用時(shí)，其具有以下含義Ac2O，乙酸酐；AcOEt，乙酸乙酯；AcOH，乙酸；AIBN，偶氮雙(異丁腈)；AlBr3，溴化鋁；AlCl3，氯化鋁；BBr3，三溴化硼；BF3·Et2O，三氟化硼乙醚絡(luò)合物；n-BuLi，正丁基鋰；s-BuLi，仲丁基鋰；t-BuLi，叔丁基鋰；t-BuOK，叔丁醇鉀；CaCl2，氯化鈣；calc.，計(jì)算值；CCl4，四氯化碳；CD3OD，甲醇-d4；CDCl3，氯仿-d；CF3SO3H，三氟甲磺酸；CH2Cl2，二氯甲烷；CH2I2，二碘甲烷；CH3CN，乙腈；(COCl)2，乙二酰氯；cod，1，5-環(huán)辛二烯；CS2CO3，碳酸銫；DAST，(二乙基氨基)三氟化硫；DCM，二氯甲烷；DMAP，4-二甲基氨基吡啶；DMEM，Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMP，戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)；DMSO，二甲亞砜；EA，乙酸乙酯；EDCI，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；eq，當(dāng)量；Et，乙基；Et3N，三乙胺；Et3SiH，三乙基硅烷；Et3SiO，三乙基甲硅烷基氧基；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；FBS，胎牛血清；FSO2CF2CO2H，2，2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸；h，小時(shí)；H2，氫氣；H2SO4，硫酸；Hepes，4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸；1H NMR，質(zhì)子核磁共振；HOBt，1-羥基苯并三唑；HPLC，高效液相色譜；K2CO3，碳酸鉀；K2CrO7，重鉻酸鉀；KN(TMS)2，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀；KOH，氫氧化鉀；LC-ESI-MS，液相色譜電噴霧電離質(zhì)譜分析；LC-MS，液相色譜-質(zhì)譜分析；Lg，離去基；LiOH·H2O，氫氧化鋰單水合物；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；MeSO3H，甲磺酸；Mg，鎂；MgCl2，氯化鎂；min，分鐘；MS ESI，具有電噴霧電離的質(zhì)譜分析；MsOH，甲磺酸；NaBH3CN，氰基硼氫化鈉；NaH，氫化鈉；NaHCO3，碳酸氫鈉；NaHSO3，亞硫酸氫鈉；NaOAc，乙酸鈉；NaOH，氫氧化鈉；Na2SO4，硫酸鈉；NBS，N-溴代琥珀酰亞胺；NCS，N-氯代琥珀酰亞胺；NH4Cl，氯化銨；NIS，N-碘代琥珀酰亞胺；O3，臭氧；Pd/C，鈀/碳；PdCl2，氯化鈀(II)；PE，石油醚；Ph，苯基；Ph3PCH3I(或Ph3PMeI)，甲基三苯基碘化鏻；POCl3，三氯氧磷；PPh3，三苯膦；Rf，保留因子；SnBu3，三丁基錫；SOCl2，亞硫酰氯；TBAI，四丁基碘化銨；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃；TLC，薄層色譜；TMS，三甲基甲硅烷基；TMSCN，氰化三甲基硅烷；Tris，三羥甲基氨基甲烷(或2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1，3-二醇)；TsCl，甲苯磺酰氯；TsOH，甲苯磺酸；ZnEt2，二乙基鋅。
反應(yīng)路線I的一般合成方法 式12的本發(fā)明化合物可便利地根據(jù)如反應(yīng)路線I(圖1)中所示的反應(yīng)順序來(lái)制備。由諸如乙二酰氯、SOCl2、POCl3或類似物的酰化劑使可市售或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備的酸1轉(zhuǎn)化成酸氯化物2。在藉助于諸如AlCl3或AlBr3的路易斯酸(Lewis acid)的條件下使中間體2與烷氧基苯3反應(yīng)以得到酮4。在諸如BF3·Et2O或TFA的路易斯酸存在下用諸如Et3SiH的還原劑使中間體4的酮基還原成亞甲基，且用諸如BBr3的路易斯酸處理以得到酚5?？稍谥T如K2CO3、Cs2CO3、NaOH或類似物的堿存在下通過(guò)與親電子試劑Lg-W-X-Y(其中Lg表示合適離去基)偶合而獲得中間體6。
或者，酸1可通過(guò)與NHMe(OMe)偶合而轉(zhuǎn)化成Weinreb酰胺7。可接著通過(guò)用帶有諸如格氏試劑(Grignard reagent)的金屬偶合試劑的中間體8處理Weinreb酰胺7而獲得中間體4。
或者，還可通過(guò)使Weinreb酰胺7與格氏試劑9偶合，接著在諸如BF3·Et2O或TFA的路易斯酸存在下用Et3SiH還原產(chǎn)物10的酮基來(lái)獲得中間體6。
用諸如n-BuLi或t-BuOK的活化試劑處理后使中間體6與酮11縮合，且接著在諸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O的酸存在下用烷基硅烷或其它還原劑還原以產(chǎn)生式12的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)路線II的一般合成方法 式12的本發(fā)明化合物還可便利地根據(jù)如反應(yīng)路線II(圖2)中所示的反應(yīng)順序來(lái)制備。在諸如BF3·Et2O或TFA的路易斯酸存在下用諸如Et3SiH的還原劑使中間體4的酮基還原成亞甲基。用諸如n-BuLi或t-BuOK的活化試劑處理后使中間體13與酮11縮合，且接著在諸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O的酸存在下用烷基硅烷或其它還原劑還原以得到中間體14。用諸如BBr3的路易斯酸處理14得到酚15，且接著在諸如K2CO3、Cs2CO3、NaOH或類似物的堿存在下與親電子試劑Lg-W-X-Y偶合得到式12的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)路線III的一般合成方法 式12的本發(fā)明化合物還可根據(jù)如反應(yīng)路線III(圖3)中所示的反應(yīng)順序來(lái)制備。在諸如THF的溶劑中用諸如n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi的堿或Mg處理中間體16以形成格氏試劑，接著與中間體11加成且用諸如Et3SiH的路易斯酸處理相應(yīng)產(chǎn)物得到中間體17。用NCS、NBS或NIS使17鹵化得到中間體18。9與中間體18的Stille偶合得到式12的本發(fā)明化合物。
藥物組合物及使用方法 本發(fā)明進(jìn)一步提供包含有效量的在藥學(xué)上可接受的載體中的式I化合物或式I化合物的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物可被并入多種制劑中以供治療性給藥。更具體而言，本發(fā)明的化合物可一起或個(gè)別地通過(guò)與適當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑調(diào)配而調(diào)配成藥物組合物，且可調(diào)配成呈固體、半固體、液體或氣體形式的制劑，諸如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、粒劑、糖衣丸劑、凝膠劑、漿劑、軟膏、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑及氣霧劑。同樣地，本發(fā)明化合物的給藥可以各種方式實(shí)現(xiàn)，所述方式包括經(jīng)口、經(jīng)頰、非腸道、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)(例如皮下、肌肉內(nèi))、經(jīng)皮等給藥。此外，化合物可以局部而非全身方式給予，例如，以儲(chǔ)庫(kù)或持續(xù)釋放制劑形式被給予。
用于本發(fā)明的合適制劑見(jiàn)于RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy，第21版，Gennaro編，Lippencott Williams & Wilkins(2003)中，其通過(guò)以引用的方式被并入本文中。本文所述的藥物組合物可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式制造，即，通過(guò)常規(guī)的混合、溶解、造粒、制糖衣、研細(xì)、乳化、囊封、截留或凍干過(guò)程。以下方法及賦形劑僅為例示性的且決非限制性的。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物經(jīng)制備用于在持續(xù)釋放、受控釋放、延長(zhǎng)釋放、定時(shí)釋放或延遲釋放制劑中，例如在含有治療劑的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)中遞送。各種類型的持續(xù)釋放物質(zhì)已確立且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。當(dāng)前延長(zhǎng)釋放制劑包括薄膜包衣片劑、多微?；蛐∏蛳到y(tǒng)、使用親水性或親脂性物質(zhì)的基質(zhì)技術(shù)及具有成孔賦形劑的蠟基片劑(參見(jiàn)，例如Huang等人，Drug Dev.Ind.Pharm.2979(2003)；Pearnchob等人，Drug Dev.Ind.Pharm.29925(2003)；Maggi等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.5599(2003)；Khanvilkar等人，Drug Dev.Ind.Pharm.228601(2002)；及Schmidt等人，Int.J.Pharm.2169(2001))。持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)可視其設(shè)計(jì)而定，經(jīng)數(shù)小時(shí)或數(shù)日的過(guò)程，例如經(jīng)4、6、8、10、12、16、20、24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間釋放化合物。通常，持續(xù)釋放制劑可使用天然或合成聚合物來(lái)制備，所述聚合物為例如聚乙烯基吡咯烷酮類，諸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羧乙烯基親水性聚合物；疏水性和/或親水性水膠體，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素；及羧基聚亞甲基。
持續(xù)釋放或延長(zhǎng)釋放制劑還可使用天然成份來(lái)制備，所述天然成份為諸如礦物，包括二氧化鈦、二氧化硅、氧化鋅及粘土(參見(jiàn)美國(guó)專利6,638,521，其以引用的方式并入本文中)。可在遞送本發(fā)明的化合物中使用的例示性的延長(zhǎng)釋放制劑包括美國(guó)專利第6,635,680號(hào)、第6,624,200號(hào)、第6,613,361號(hào)、第6,613,358號(hào)、第6,596,308號(hào)、第6,589,563號(hào)、第6,562,375號(hào)、第6,548,084號(hào)、第6,541,020號(hào)、第6,537,579號(hào)、第6,528,080號(hào)及第6,524,621號(hào)中所述的那些延長(zhǎng)釋放制劑，所述專利中的每一篇以引用的方式被并入本文中。尤其受關(guān)注的受控釋放制劑包括美國(guó)專利第6,607,751號(hào)、第6,599,529號(hào)、第6,569,463號(hào)、第6,565,883號(hào)、第6,482,440號(hào)、第6,403,597號(hào)、第6,319,919號(hào)、第6,150,354號(hào)、第6,080,736號(hào)、第5,672,356號(hào)、第5,472,704號(hào)、第5,445,829號(hào)、第5,312,817號(hào)及第5,296,483號(hào)中所述的那些受控釋放制劑，所述專利中的每一篇以引用的方式被并入本文中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)易于了解其它適用的持續(xù)釋放制劑。
對(duì)于經(jīng)口給藥而言，本發(fā)明的化合物可易于通過(guò)與本技術(shù)中所熟知的藥學(xué)上可接受的載體組合來(lái)調(diào)配。所述載體能使化合物以片劑、丸劑、糖衣丸劑、膠囊、乳劑、親脂性及親水性懸浮劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、懸浮劑及類似物的形式調(diào)配，用于由待治療的患者經(jīng)口攝取。經(jīng)口使用的藥物制劑可由以下步驟獲得將化合物與固體賦形劑混合，任選研磨所得混合物，且在添加合適助劑(必要時(shí))后處理顆粒混合物以獲得片劑或糖衣丸劑核心。合適的賦形劑尤其為填充劑，諸如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑，諸如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。必要時(shí)，可添加崩解劑，諸如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，諸如藻酸鈉。
可經(jīng)口使用的藥物制劑包括由明膠制成的配合插入型膠囊，以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)制成的軟密封膠囊。配合插入型膠囊可含有與諸如乳糖的填充劑、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑及任選的穩(wěn)定劑混合的活性成份。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮于諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇的合適液體中。另外，可添加穩(wěn)定劑。供經(jīng)口給藥的所有制劑應(yīng)處于適合于該給藥的劑量。
糖衣丸劑核心具備合適的糖衣。出于此目的，可使用任選含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠劑(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及合適有機(jī)溶劑或溶劑混合物的經(jīng)濃縮的糖溶液?？蓪⑷玖匣蝾伭咸砑又疗瑒┗蛱且峦鑴┨且轮幸怨╄b別或表征活性化合物劑量的不同組合。
化合物可經(jīng)調(diào)配用于通過(guò)注射(例如快速濃注或連續(xù)輸注)非腸道給藥。對(duì)于注射而言，化合物可由以下步驟調(diào)配成制劑將其溶解、懸浮或乳化于水性或非水性溶劑中，該溶劑為諸如植物油或其它類似油、合成脂肪酸甘油酯、高級(jí)脂肪酸或丙二醇的酯；且必要時(shí)與諸如增溶劑、等張劑、助懸劑、乳化劑、穩(wěn)定劑及防腐劑的常規(guī)添加劑一起。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物可在水性溶液中，優(yōu)選在諸如漢克斯氏溶液(Hank′s solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理食鹽水緩沖液的生理學(xué)上相容的緩沖液中調(diào)配。供注射用的制劑可以單位劑型呈現(xiàn)，例如，以具有所添加的防腐劑的安瓿或多劑量容器。組合物可采用諸如于油性或水性介質(zhì)中的懸浮劑、溶液劑或乳劑形式，且可含有諸如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的調(diào)配試劑。
供非腸道給藥的藥物制劑包括呈水性溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的懸浮劑可以適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋┑男问街苽?。合適的親脂性溶劑或介質(zhì)包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酯；或脂質(zhì)體。水性注射懸浮劑可含有增加懸浮劑粘度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮劑還可含有增加化合物的溶解度以允許制備高度濃縮溶液的合適穩(wěn)定劑或試劑?；蛘撸钚猿煞菘沙史蹌┬问揭怨┦褂们坝煤线m的介質(zhì)(例如無(wú)菌無(wú)熱原質(zhì)水)復(fù)溶。
還可由經(jīng)粘膜或經(jīng)皮方式來(lái)進(jìn)行全身給藥。對(duì)于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮給藥而言，在制劑中使用適于待滲透的屏障的滲透劑。對(duì)于局部給藥而言，將試劑調(diào)配呈軟膏、乳膏、油膏、粉劑及凝膠劑。在一實(shí)施例中，經(jīng)皮遞送劑可為DMSO。經(jīng)皮遞送系統(tǒng)可包括(例如)貼片。對(duì)于經(jīng)粘膜給藥而言，在制劑中使用適于待滲透的屏障的滲透劑。所述滲透劑在本技術(shù)中一般已知?？砂l(fā)現(xiàn)在本發(fā)明中的用途的例示性經(jīng)皮遞送制劑包括美國(guó)專利第6,589,549號(hào)、第6,544,548號(hào)、第6,517,864號(hào)、第6,512,010號(hào)、第6,465,006號(hào)、第6,379,696號(hào)、第6,312,717號(hào)及第6,310,177號(hào)中所述的那些經(jīng)皮遞送制劑，所述專利中的每一篇以引用的方式被并入本文中。
對(duì)于經(jīng)頰給藥而言，組合物可采用以常規(guī)方式調(diào)配的片劑或菱形劑的形式。
除先前所述的制劑以外，本發(fā)明的化合物還可調(diào)配成儲(chǔ)庫(kù)型制劑。所述長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或通過(guò)肌內(nèi)注射來(lái)給予。因此，舉例而言，化合物可與合適的聚合物質(zhì)或疏水性物質(zhì)(例如作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹(shù)脂一起調(diào)配，或調(diào)配成微溶性衍生物，例如調(diào)配成微溶性鹽。
藥物組合物還可包含合適的固相或凝膠劑相載體或賦形劑。所述載體或賦形劑的實(shí)例包括(但不限于)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠及諸如聚乙二醇的聚合物。
適用于本發(fā)明的藥物組合物包括以治療有效量含有活性成份的組合物。本發(fā)明還涵蓋包含與有效量的作為組合搭配物的其它治療劑、尤其用于治療可受SGLT抑制影響的疾病及病狀的那些治療劑混合的式I化合物的藥物組合物，所述治療劑為諸如抗糖尿病藥、降脂藥/調(diào)脂藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥、抗高尿酸血癥藥，及用于治療慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥的藥劑。當(dāng)然，化合物和/或組合搭配物的有效量將視治療中的個(gè)體、病患嚴(yán)重性及給藥方式而定。有效量的確定充分處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，尤其鑒于本文所提供的詳細(xì)公開(kāi)內(nèi)容。一般而言，化合物的有效量通過(guò)首先給予低劑量或少量且接著遞增式增加所給予的劑量直至在所治療的個(gè)體中觀測(cè)到所需治療作用而毒性副作用最小或無(wú)毒性副作用為止來(lái)確定。確定供本發(fā)明給藥的適當(dāng)劑量及給藥時(shí)程的適用方法描述于(例如)Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第11版，Brunton，Lazo及Parker編，McGraw-Hill(2006)中及RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro編，Lippencott Williams & Wilkins(2003)中，該兩篇以引用的方式被并入本文中。
本發(fā)明進(jìn)一步提供使用式I化合物預(yù)防及治療疾病的方法。在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療1型及2型糖尿病、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥(諸如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、潰瘍、微血管病變及大血管病變、痛風(fēng)及糖尿病性足病)、胰島素抵抗、代謝綜合征(X綜合征)、高胰島素血癥、高血壓、高尿酸血癥、肥胖、水腫、脂質(zhì)異常血癥、慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的方法，該方法包括將有效量的式I化合物或式I化合物的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥給予至有需要的個(gè)體。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供使用式I化合物或式I化合物的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥制備用于治療1型及2型糖尿病、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥、胰島素抵抗、代謝綜合征、高胰島素血癥、高血壓、高尿酸血癥、肥胖、水腫、脂質(zhì)異常血癥、慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的藥物的方法。
本發(fā)明還涵蓋與其它治療劑、尤其用于治療上文所提及的疾病及病狀的那些治療劑組合使用的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述治療劑為諸如抗糖尿病藥、降脂藥/調(diào)脂藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥、抗高尿酸血癥藥，及用于治療慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥的藥劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，下文所討論的其它治療劑可具有多種治療用途且一特定類別中的藥劑的名單不應(yīng)視為以任何方式限制其在與本發(fā)明的化合物的組合療法中的效用。
適合于與本發(fā)明的化合物組合使用的抗糖尿病藥的實(shí)例包括胰島素及胰島素模擬物、磺酰脲類(諸如醋磺己脲(acetohexamide)、胺磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、優(yōu)降糖(glibenclamide)、格列波脲(glibornuride)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列本脲(glyburide)、格列吡脲(glyclopyramide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲磺環(huán)己脲(tolcyclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)等)、胰島素分泌增強(qiáng)劑(諸如JTT-608、格列丁唑(glybuzole)等)、雙胍類(諸如二甲雙胍(metformin)、丁雙胍(buformin)、苯乙雙胍(phenformin)等)、磺酰脲類/雙胍類組合(諸如格列本脲/二甲雙胍等)、美格替奈(meglitinide)(諸如諾和隆(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)等)、噻唑烷二酮類(諸如梵帝雅(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、異格列酮(isaglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、巴格列酮(balaglitazone)、達(dá)格列酮(darglitazone)、CLX-0921等)、噻唑烷二酮類/雙胍類組合(諸如吡格列酮/二甲雙胍等)、惡二唑烷二酮類(諸如YM440等)、過(guò)氧化物酶增殖體激活受體(PPAR)-γ激動(dòng)劑(諸如法格列酮(farglitazar)、美格丹森(metaglidasen)、MBX-2044、GI 262570、GW1929、GW7845等)、PPAR-α/γ雙重激動(dòng)劑(諸如莫格他唑(muraglitazar)、納格他唑(naveglitazar)、替賽格他唑(tesaglitazar)、匹格他唑(peliglitazar)、JTT-501、GW-409544、GW-501516等)、PPAR-α/γ/δ泛激動(dòng)劑(panagonist)(諸如PLX204、GlaxoSmithKline 625019、GlaxoSmithKline677954等)、類視色素X受體激動(dòng)劑(諸如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754、貝瑟羅汀(bexarotene)等)、α-葡糖苷酶抑制劑(諸如醣祿(acarbose)、米格列醇(miglitol)等)、胰島素受體酪氨酸激酶的刺激劑(諸如TER-17411、L-783281、KRX-613等)、三肽基肽酶II抑制劑(諸如UCL-1397等)、二肽基肽酶IV抑制劑(諸如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、登格列汀(denagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、NVP-DPP728、P93/01、P32/98、FE 99901、TS-021、TSL-225、GRC8200，美國(guó)專利第6,869,947號(hào)、第6,727,261號(hào)、第6,710,040號(hào)、第6,432,969號(hào)、第6,172,081號(hào)、第6,011,155號(hào)中所述的化合物等)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑(諸如KR61639、IDD-3、PTP-3848、PTP-112、OC-86839、PNU-177496、Vats，R.K.等人，CurrentScience，第88卷，第2號(hào)，2005年1月25日，第241-249頁(yè)中所述的化合物等)、糖原磷酸化酶抑制劑(諸如NN-4201、CP-368296等)、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖1，6-雙磷酸酶抑制劑(諸如CS-917、MB05032等)、丙酮酸脫氫酶抑制劑(諸如AZD-7545等)、咪唑啉衍生物(諸如BL11282等)、肝糖異生抑制劑(諸如FR-225659等)、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制劑(諸如Vats，R.K.等人，Current Science，第88卷，第2號(hào)，2005年1月25日，第241-249頁(yè)中所述的化合物等)、腸促胰島素模擬物(諸如艾塞那肽(exenatide)等)、胰高血糖素受體拮抗劑(諸如BAY-27-9955、NN-2501、NNC-92-1687等)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-1類似物(諸如利拉魯肽(liraglutide)、CJC-1131、AVE-0100等)、GLP-1受體激動(dòng)劑(諸如AZM-134、LY-315902、GlaxoSmithKline 716155等)、支鏈淀粉、支鏈淀粉類似物及激動(dòng)劑(諸如普蘭林肽(pramlintide)等)、脂肪酸結(jié)合蛋白(aP2)抑制劑(諸如美國(guó)專利第6,984,645號(hào)、第6,919,323號(hào)、第6,670,380號(hào)、第6,649,622號(hào)、第6,548,529號(hào)中所述的化合物等)、β-3腎上腺素受體激動(dòng)劑(諸如索拉貝格(solabegron)、CL-316243、L-771047、FR-149175等)，及其它胰島素敏感性增強(qiáng)劑(諸如瑞格列安(reglixane)、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020、GW-501516等)。
適合于與本發(fā)明的化合物組合使用的糖尿病并發(fā)癥治療藥的實(shí)例包括醛醣還原酶抑制劑(諸如依帕司他(epalrestat)、咪瑞司他(imirestat)、托瑞司他(tolrestat)、米那司他(minalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、法地司他(fidarestat)、抗壞血酸伽莫酸酯(ascorbylgamolenate)、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、利沙司他(risarestat)、折那司他(zenarestat)、甲索比尼爾(methosorbinil)、AL-1567、M-16209、TAT、AD-5467、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、利多司他(lindolrestat)、索比尼爾(sorbinil)等)、晚期糖基化最終產(chǎn)物(AGE)形成的抑制劑(諸如吡哆胺(pyridoxamine)、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、匹馬吉定(pimagedine)等)、AGE斷裂劑(諸如ALT-711等)、舒洛地特(sulodexide)、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I、血小板衍生生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子類似物、表皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、尿苷、蛋白激酶C抑制劑(諸如魯伯斯塔(ruboxistaurin)、米哚妥林(midostaurin)等)、鈉通道拮抗劑(諸如美西律(mexiletine)、奧卡西平(oxcarbazepine)等)、核因子-κB(NF-κB)抑制劑(諸如地利泊塔(dexlipotam)等)、脂質(zhì)過(guò)氧化酶抑制劑(諸如甲磺酸替拉扎特(tirilazad mesylate)等)、N-乙?；?α-連接的-酸-二肽酶抑制劑(諸如GPI-5232、GPI-5693等)及肉毒堿衍生物(諸如肉毒堿、樂(lè)西卡敏(levacecamine)、左卡尼汀(levocarnitine)、ST-261等)。
適合于與本發(fā)明的化合物組合使用的抗高尿酸血癥藥的實(shí)例包括尿酸合成抑制劑(諸如別嘌醇(allopurinol)、奧昔嘌醇(oxypurinol)等)、排尿酸劑(諸如丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、苯溴馬隆(benzbromarone)等)及尿堿化劑(諸如碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉等)。
適合于與本發(fā)明的化合物組合使用的降脂藥/調(diào)脂藥的實(shí)例包括羥甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑(諸如阿昔替酯(acitemate)、阿托伐他汀(atorvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、卡伐他汀(carvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、考來(lái)酮(colestolone)、克伐他汀(crilvastatin)、達(dá)伐他汀(dalvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、格侖伐地汀(glenvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、利托那韋(ritonavir)、羅素他汀(rosuvastatin)、沙奎那韋(saquinavir)、斯伐他汀(simvastatin)、維伐他汀(visastatin)、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BMS-180431、BMY-21950，美國(guó)專利第5,753,675號(hào)、第5,691,322號(hào)、第5,506,219號(hào)、第4,686,237號(hào)、第4,647,576號(hào)、第4,613,610號(hào)、第4,499,289號(hào)中所述的化合物等)、苯氧酸衍生物(諸如吉非羅齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、芐氯貝特(beclobrate)、比尼貝特(binifibrate)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝特(clofibrate)、依托貝特(etofibrate)、尼可貝特(nicofibrate)、吡貝特(pirifibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、雙貝特(simfibrate)、羥乙茶堿安妥明(theofibrate)、AHL-157等)、PPAR-α激動(dòng)劑(諸如GlaxoSmithKline 590735等)、PPAR-δ激動(dòng)劑(諸如GlaxoSmithKline 501516等)、?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑(諸如阿伐麥布(avasimibe)、依魯麥布(eflucimibe)、依達(dá)麥布(eldacimibe)、來(lái)西貝特(lecimibide)、NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、C1-1011、DUP-129、U-73482、U-76807、TS-962、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-27677、FCE-28654、YIC-C8-434、CI-976、RP-64477、F-1394、CS-505、CL-283546、YM-17E、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004等)、普羅布可(probucol)、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑(諸如碘塞羅寧(liothyronine)、左甲狀腺素(levothyroxine)、KB-2611、GC-1等)、膽固醇吸收抑制劑(諸如依澤替米貝(ezetimibe)、SCH48461等)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑(諸如瑞匹拉地(rilapladib)、達(dá)匹拉地(darapladib)等)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(諸如CP-346086、BMS-201038，美國(guó)專利第5,595,872號(hào)、第5,739,135號(hào)、第5,712,279號(hào)、第5,760,246號(hào)、第5,827,875號(hào)、第5,885,983號(hào)、第5,962,440號(hào)、第6,197,798號(hào)、第6,617,325號(hào)、第6,821,967號(hào)、第6,878,707號(hào)中所述的化合物等)、低密度脂蛋白受體活化劑(諸如LY295427、MD-700等)、脂肪加氧酶抑制劑(諸如WO 97/12615、WO 97/12613、WO96/38144中所述的化合物等)、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑(諸如乙莫克舍(etomoxir)等)、角鯊烯合成酶抑制劑(諸如YM-53601、TAK-475、SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856，美國(guó)專利第5,712,396號(hào)、第4,924,024號(hào)、第4,871,721號(hào)中所述的化合物等)、煙酸衍生物(諸如阿西莫司(acipimox)、煙酸、煙堿酰胺、尼可莫耳(nicomol)、戊四煙酯(niceritrol)、尼可地爾(nicorandil)等)、膽汁酸錯(cuò)隔劑(諸如考來(lái)替潑(colestipol)、消膽胺(cholestyramine)、考來(lái)替蘭(colestilan)、考來(lái)維侖(colesevelam)、GT-102-279等)、鈉/膽汁酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(諸如264W94、S-8921、SD-5613等)及膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(諸如托徹普(torcetrapib)、JTT-705、PNU-107368E、SC-795、CP-529414等)。
適合于與本發(fā)明的化合物組合使用的抗肥胖藥的實(shí)例包括5-羥色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(諸如諾美婷(sibutramine)、米那普侖(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)、文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)等)、去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(諸如瑞達(dá)法辛(radafaxine)、安非他酮(bupropion)、安咪奈丁(amineptine)等)、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(諸如西它普蘭(citalopram)、依地普蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)等)、選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑(諸如瑞波西汀(reboxetine)、托莫西汀(atomoxetine)等)、去甲腎上腺素釋放刺激劑(諸如咯利普蘭(rolipram)、YM-992等)、減食欲劑(諸如苯丙胺(amphetamine)、甲基苯丙胺(methamphetamine)、右旋苯丙胺(dextroamphetamine)、苯丁胺(phentermine)、芐非他明(benzphetamine)、苯二甲嗎啉(phendimetrazine)、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、安非拉酮(diethylpropion)、馬吲哚(mazindol)、氟苯丙胺(fenfluramine)、右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)、苯丙醇胺等)、多巴胺激動(dòng)劑(諸如ER-230、多普辛(doprexin)、甲磺酸溴麥角環(huán)肽(bromocriptine mesylate)等)、H3-組織胺拮抗劑(諸如美噴他明(impentamine)、硫培酰胺(thioperamide)、環(huán)丙西凡(ciproxifan)、氯苯丙特(clobenpropit)、GT-2331、GT-2394、A-331440等)、5-HT2c受體激動(dòng)劑(諸如1-(間氯苯基)哌嗪(m-CPP)、米氮平(mirtazapine)、APD-356(氯卡色林(lorcaserin))、SCA-136(戊卡色林(vabicaserin))、ORG-12962、ORG-37684、ORG-36262、ORG-8484、Ro-60-175、Ro-60-0332、VER-3323、VER-5593、VER-5384、VER-8775、LY-448100、WAY-161503、WAY-470、WAY-163909、MK-212、BVT.933、YM-348、IL-639、IK-264、ATH-88651、ATHX-105及類似物(參見(jiàn)，例如NilssonBM，J.Med.Chem.2006，494023-4034))、β-3腎上腺素能受體激動(dòng)劑(諸如L-796568、CGP 12177、BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-331648、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696等)、縮膽囊素激動(dòng)劑(諸如SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、A-71378、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、GW-5823等)、抗抑郁藥/乙酰膽堿酯酶抑制劑組合(諸如文拉法辛/雷斯替明(venlafaxine/rivastigmine)、舍曲林/加蘭他敏(sertraline/galanthamine)等)、脂肪酶抑制劑(諸如羅氏鮮(orlistat)、ATL-962等)、抗癲癇藥(諸如托吡酯(topiramate)、唑尼沙胺(zonisamide)等)、瘦素(leptin)、瘦素類似物及瘦素受體激動(dòng)劑(諸如LY-355101等)、神經(jīng)肽Y(NPY)受體拮抗劑及調(diào)節(jié)劑(諸如SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814等)、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(諸如阿索開(kāi)(Axokine)等)、甲狀腺激素受體-β激動(dòng)劑(諸如KB-141、GC-1、GC-24、GB98/284425等)、大麻素CB1受體拮抗劑(諸如利莫那班(rimonabant)、SR147778、SLV 319及類似物(參見(jiàn)，例如Antel J等人，J.Med.Chem.2006，494008-4016))、黑色素濃集激素受體拮抗劑(諸如GlaxoSmithKline 803430X、GlaxoSmithKline 856464、SNAP-7941、T-226296及類似物(參見(jiàn)，例如Handlon AL及Zhou H，J.Med.Chem.2006，494017-4022))、黑素皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑(包括PT-15、Ro27-3225、THIQ、NBI 55886、NBI 56297、NBI 56453、NBI 58702、NBI 58704、MB243及類似物(參見(jiàn)，例如NargundRP等人，J.Med.Chem.2006，494035-4043))、選擇性毒蕈堿受體M1拮抗劑(諸如替侖西平(telenzepine)、哌侖西平(pirenzepine)等)、類鴉片受體拮抗劑(諸如納曲酮(naltrexone)、甲基納曲酮(methylnaltrexone)、納美芬(nalmefene)、納洛酮(naloxone)、愛(ài)維莫潘(alvimopan)、諾賓芬明(norbinaltorphimine)、納洛芬(nalorphine)等)及其組合。
適合于與本發(fā)明的化合物組合使用的抗高血壓藥及治療慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)疾病的藥劑的實(shí)例包括氯吡哌醇(bimoclomol)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(諸如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)等)、中性內(nèi)肽酶抑制劑(諸如塞奧芬(thiorphan)、奧馬曲拉(omapatrilat)、MDL-100240、法西多曲(fasidotril)、山帕曲拉(sampatrilat)、GW-660511、米安普利(mixanpril)、SA-7060、E-4030、SLV-306、依卡曲爾(ecadotril)等)、血管緊張素II受體拮抗劑(諸如坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、他索沙坦(tasosartan)、恩他索沙坦(enoltasosartan)等)、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(諸如CGS 35066、CGS 26303、CGS-31447、SM-19712等)、內(nèi)皮素受體拮抗劑(諸如波生坦(tracleer)、西塔生坦(sitaxsentan)、安貝生坦(ambrisentan)、L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、BMS-193884、達(dá)盧生坦(darusentan)、TBC-3711、波生坦(bosentan)、替唑生坦(tezosentan)、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、恩拉生坦(enlasentan)、BMS-207940等)、利尿藥(諸如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)、吲達(dá)帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、呋喃苯胺酸(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托西邁(torsemide)、氯噻酮(chlorthalidone)、美托拉宗(metolazone)、環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、曲帕胺(tripamide)、美呋西特(mefruside)、芐氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻嗪(penflutizide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、阿佐塞米(azosemide)、依他尼酸(etacrynic acid)、托拉塞米(torasemide)、吡咯他尼(piretanide)、美替克侖(meticrane)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)、螺內(nèi)酯(spironolactone)、胺苯喋啶(triamterene)、胺茶堿(aminophylline)、西氯他寧(cicletanine)、LLU-α、PNU-80873A、異山梨醇(isosorbide)、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、FR-179544、OPC-31260、利伐普坦(lixivaptan)、考尼伐坦(conivaptan)等)、鈣通道拮抗劑(諸如胺氯地平(amlodipine)、芐普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipin)、尼莫地平(nimodipine)、維拉帕米(verapamil)、S-維拉帕米、阿雷地平(aranidipine)、依福地平(efonidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、馬尼地平(manidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、非洛地平(felodipine)、普拉地平(pranidipine)、樂(lè)卡地平(lercanidipine)、伊拉地平(isradipine)、依高地平(elgodipine)、阿折地平(azelnidipine)、拉西地平(lacidipine)、伐尼地平(vatanidipine)、來(lái)米地平(lemildipine)、地爾硫卓、克侖硫卓(clentiazem)、法舒地爾(fasudil)、芐普地爾(bepridil)、加洛帕米(gallopamil)等)、血管舒張抗高血壓藥(諸如吲達(dá)帕胺(indapamide)、托屈嗪(todralazine)、肼屈嗪(hydralazine)、卡屈嗪(cadralazine)、布屈嗪(budralazine)等)、β阻斷劑(諸如醋丁洛爾(acebutolol)、比索洛爾(bisoprolol)、艾司洛爾(esmolol)、普萘洛爾(propanolol)、阿替洛爾(atenolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡地洛爾(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)等)、交感神經(jīng)阻斷劑(諸如胺磺洛爾(amosulalol)、特拉唑嗪(terazosin)、布納唑嗪(bunazosin)、哌唑嗪(prazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾、美托洛爾、卡地洛爾、尼普洛爾(nipradilol)、噻利洛爾(celiprolol)、奈必洛爾(nebivolol)、倍他洛爾(betaxolol)、品多洛爾(pindolol)、特他洛爾(tertatolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、噻嗎洛爾(timolol)、卡替洛爾(carteolol)、比索洛爾、波吲洛爾(bopindolol)、尼普洛爾、噴布洛爾(penbutolol)、醋丁洛爾、替利洛爾(tilisolol)、納多洛爾(nadolol)、烏拉地爾(urapidil)、吲哚拉明(indoramin)等)、α-2-腎上腺素受體激動(dòng)劑(諸如可樂(lè)定(clonidine)、甲基多巴(methyldopa)、CHF-1035、醋酸胍那芐(guanabenz acetate)、胍法辛(guanfacine)、莫索尼定(moxonidine)、洛非西定(lofexidine)、他利克索(talipexole)等)、中樞作用型抗高血壓藥(諸如蛇根素堿(reserpine)等)、血小板聚集抑制劑(諸如華法林(warfarin)、雙香豆素(dicumarol)、苯丙羥基香豆素(phenprocoumon)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、茴茚二酮(anisindione)、苯茚二酮(phenindione)、希美加群(ximelagatran)等)，及抗血小板藥(諸如阿司匹靈(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、二十六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、沙格雷酯(sarpogrelate)、地拉卓(dilazep)、曲匹地爾(trapidil)、貝前列素(beraprost)等)。
此外，在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含有效量的式I化合物或式I化合物的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥及至少一種選自上文所列治療劑的組的成員作為組合搭配物在藥學(xué)上可接受的載體中的藥物組合物。
本發(fā)明的治療可預(yù)防性施用以預(yù)防或延緩疾病或病狀(諸如高血糖癥)的發(fā)作及進(jìn)行，或治療性施用以實(shí)現(xiàn)所需效果(諸如所需的血清葡萄糖水平)歷時(shí)持續(xù)時(shí)段。
本發(fā)明的化合物可獨(dú)立地或與組合搭配物一起，以藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的形式或以藥物組合物的形式給予至個(gè)體，例如人類患者、家畜(諸如貓或狗)，其中所述化合物和/或組合搭配物以治療有效量與適合的載體或賦形劑混合。因此，式I化合物或式I化合物的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥及欲與其組合的另一活性劑可存在于單一制劑中，例如膠囊或片劑，或存在于兩個(gè)可相同或不同的單獨(dú)的制劑中，例如以包含所選數(shù)目的各藥劑劑量的試劑盒形式。
化合物的適當(dāng)劑量將根據(jù)所選給藥途徑及組合物的配制組成以及其它因素(諸如患者反應(yīng))而變化。視個(gè)別患者需要，劑量可隨時(shí)間增加或減少。最初可給與患者低劑量，接著增至患者可耐受的有效劑量。通常，成人的適用劑量，當(dāng)由經(jīng)口途徑給予時(shí)可為1至2000mg、優(yōu)選1至200mg，當(dāng)由靜脈內(nèi)途徑給予時(shí)為0.1至100mg、優(yōu)選1至30mg，在各狀況下每日給予1至4次。當(dāng)本發(fā)明的化合物與另一治療劑組合給予時(shí)，組合搭配物的適用劑量可為通常推薦劑量的20％至100％。
可個(gè)別地調(diào)整劑量及時(shí)間間隔以提供足以維持治療作用的活性化合物的血漿水平。優(yōu)選地，治療有效血清水平將通過(guò)給予單次日劑量而實(shí)現(xiàn)，但有效多個(gè)日劑量方案包括在本發(fā)明中。在局部給藥或選擇性吸收的狀況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無(wú)關(guān)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能在無(wú)不當(dāng)實(shí)驗(yàn)的情況下使治療有效局部劑量最優(yōu)化。
本說(shuō)明書中所引用的所有公開(kāi)案及專利申請(qǐng)案以引用的方式并入本文中，該引用如同特定及個(gè)別地指示各個(gè)別公開(kāi)案或?qū)＠暾?qǐng)案以引用的方式并入一般。本文所引用的任何文獻(xiàn)與本說(shuō)明書的教示的間的任何沖突以支持后者而解決。類似地，詞或短語(yǔ)的技術(shù)公認(rèn)定義與如本說(shuō)明書中所提供的詞或短語(yǔ)的定義的間的任何沖突以支持后者而解決。盡管已在一些細(xì)節(jié)中經(jīng)由用于達(dá)成清楚理解的目的的圖解及實(shí)例來(lái)描述前述發(fā)明，但一般本領(lǐng)域技術(shù)人員鑒于本發(fā)明的教示將顯而易見(jiàn)，可在不脫離隨附申請(qǐng)專利范圍的精神或范疇的情況下，對(duì)其作出某些變化及修改。本發(fā)明將經(jīng)由特定實(shí)例更詳細(xì)地加以描述。
實(shí)例 以下實(shí)例是為說(shuō)明的目的而提供，且并不意欲以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)容易地了解，可改變或修改多種非關(guān)鍵參數(shù)以得到基本上相同的結(jié)果。
以下實(shí)例中所示的化合物的名稱源自使用如ChemDraw Ultra 10.0版中所建構(gòu)的CambridgeSoft Struct＝Name算法所示的結(jié)構(gòu)。除非另有指示，否則以下實(shí)例中所合成的化合物的結(jié)構(gòu)使用以下程序來(lái)證實(shí) (1)以配備有具有HP-5MS柱(0.25μm涂層；30m×0.25mm)的Agilent 6890氣相色譜儀的Agilent 5973N質(zhì)譜儀獲得氣相色譜-具有電噴霧電離的質(zhì)譜(MS ESI)。將離子源維持于230℃下且以3.09秒/掃描自25amu至500amu掃描光譜。
(2)使用配備有四元泵、設(shè)定于254nm的可變波長(zhǎng)檢測(cè)器、XB-C18柱(4.6×50mm，5μm)及具有電噴霧電離的Finnigan LCQ離子阱質(zhì)譜儀的Finnigan Surveyor HPLC獲得高壓液相色譜質(zhì)譜(LC-MS)。根據(jù)源中的離子數(shù)使用可變電離時(shí)間自80amu至2000amu掃描光譜。洗脫劑為B乙腈及D水。使用8min內(nèi)以1.0mL/min的流動(dòng)速率自10％至90％B的梯度洗脫，在90％B下最終保持7min?？傔\(yùn)行時(shí)間為15min。
(3)在400MHz或300MHz Varian Mercury-Plus光譜儀上進(jìn)行常規(guī)一維NMR光譜分析。將樣品溶解于獲自Qingdao Tenglong WeiboTechnology Co.，Ltd.的氘化溶劑中且轉(zhuǎn)移至5mm ID NMR管中。在293K下獲得光譜。在ppm刻度上記錄化學(xué)位移且參考適當(dāng)溶劑信號(hào)，諸如就1H光譜而言，對(duì)于DMSO-d6為2.49ppm，對(duì)于CD3CN為1.93ppm，對(duì)于CD3OD為3.30ppm，對(duì)于CD2Cl2為5.32ppm且對(duì)于CD2Cl3為7.26ppm。
實(shí)例1 關(guān)鍵中間體D的合成概述于圖4中，其中個(gè)別步驟的細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(中間體A)
將DMF(0.5mL)逐滴添加至5-溴-2-氯苯甲酸(30g，0.127mol)及乙二酰氯(16.2g，0.127mol)在二氯甲烷(200mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜且接著蒸發(fā)以獲得粗產(chǎn)物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(200mL)中，將黃色溶液冷卻至-5℃，且添加乙氧基苯(苯乙醚)(15.5g，0.127mmol)。接著經(jīng)30分鐘逐份添加AlCl3(17.8g，0.134mmol)。將混合物在4℃下攪拌1小時(shí)后，TLC顯示無(wú)起始物質(zhì)殘留。通過(guò)將混合物傾于冰上中止反應(yīng)，且將懸浮液用二氯甲烷提取2次。將被合并的提取物用1N HCl洗滌2次，用1NNaOH洗滌2次，用H2O洗滌1次且用鹽水洗滌1次，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。除去揮發(fā)物且自無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到中間體A(25g，產(chǎn)率58％)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯(中間體B)
將CF3SO3H(0.1mL)添加至Et3SiH(6.8g，0.058mol)及(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(中間體A)(10g，0.029mol)在TFA(100mL)中的攪拌溶液中。數(shù)分鐘內(nèi)溫度增加，致使溶液猛烈回流。緩慢冷卻至室溫后，將混合物加熱至回流直至TLC(PE∶EA＝20∶1)顯示無(wú)起始物質(zhì)殘留為止。于減壓下蒸發(fā)混合物，用乙酸乙酯提取殘余物，且將有機(jī)層分離且用水、Na2CO3水溶液及鹽水洗滌且經(jīng)Na2SO4干燥。于減壓下進(jìn)行蒸發(fā)及蒸餾以除去Et3SiO。殘余物自無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到中間體B(4.7g，產(chǎn)率50％)。
制備(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體C)
在-78℃下將n-BuLi(2.5M，0.7mL)逐滴添加至在氬氣下的4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯(中間體B)(8g，24mmol)在30mL無(wú)水THF∶甲苯(1∶2)中的攪拌溶液中。再攪拌30分鐘后，將溶液轉(zhuǎn)移至2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸內(nèi)酯(亦稱為(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮)(0.28g，0.60mmol)在30mL甲苯中的攪拌溶液中。將溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)，隨后通過(guò)添加50mL含有MeSO3H(1.5mL，24mmol)的甲醇中止。將混合物攪拌過(guò)夜，接著通過(guò)添加NaHCO3水溶液中止且用EtOAc提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌且經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，將殘余物溶解于熱(50℃)甲苯(20mL)中。將所得溶液傾入100mL的攪拌己烷中。將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集且濃縮以得到粗中間體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。將粗中間體(6g，13.6mmol)溶解于40mL DCM∶MeCN(1∶1)中，且添加Et3SiH(4.4mL，27.3mmol)，接著以確保溫度保持于0℃以下的速率添加BF3·Et2O(2.0mL，20.5mmol)。經(jīng)5小時(shí)將攪拌溶液溫至0℃。當(dāng)TLC顯示其完成時(shí)，通過(guò)添加NaHCO3飽和水溶液中止反應(yīng)。除去混合物且用EtOAc提取殘余物。將有機(jī)層用水及鹽水洗滌且經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮產(chǎn)物以得到中間體C，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
制備(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D)
在-78℃下將BBr3(14.6mL，1M)逐滴添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體C)(2g，5.9mmol)在二氯甲烷中的攪拌溶液中。添加完成后，將混合物溫至0℃且在此溫度下保持2小時(shí)。當(dāng)LC-MS顯示無(wú)起始物質(zhì)殘留時(shí)，將混合物再次冷卻至-78℃且用水中止。當(dāng)溫度穩(wěn)定時(shí)，添加飽和NaHCO3溶液。于減壓下蒸發(fā)混合物，且用EtOAc提取殘余物。將有機(jī)層用NaHCO3及鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)且純化以獲得中間體D(0.7g)。
另外，為在合成本發(fā)明的某些化合物中使用，由制備型LC-MS分離中間體D的2S異構(gòu)體(中間體D1)及2R異構(gòu)體(中間體D2)。中間體D11H NMR(CD3OD)δ7.30(m，3H)，6.97(d，2H，J＝6.8Hz)，6.68(d，2H，J＝6.8Hz)，4.56(s，1H)，4.16(s，1H)，3.91～4.02(m，5H)，3.79(m，1H)，3.64(m，1H)。中間體D21H NMR(CD3OD)δ7.29～7.33(m，3H)，7.00(d，2H，J＝6.8Hz)，6.70(d，2H，J＝6.8Hz)，4.58(d，1H，J＝4.0Hz)，3.96～4.02(m，4H)，3.93～3.95(m，1H)，3.81～3.85(m，1H)，3.64～3.69(m，1H)。
實(shí)例2 本發(fā)明的化合物E及F的合成概述于圖5中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物E)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物F)
將1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(91mg，0.39mmol)、CS2CO3(127mg，0.39mmol)及1-甲基哌嗪(66mg，0.66mmol)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D)(50mg，0.13mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中。在80℃的外部溫度下劇烈攪拌過(guò)夜后，由制備型HPLC純化溶液以得到呈黃色油狀的化合物E(35mg)及F(12mg)。化合物E1H NMR(CD3OD)δ7.37-7.27(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，4.12-4.03(m，5H)，3.89-3.67(m，3H)，3.45-3.38(m，3H)，3.32-3.27(m，1H)，2.95-2.67(m，10H)，2.61(s，3H)；MS ESI(m/z)551(M+H)+，計(jì)算值550。化合物F1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.29(m，3H)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，4.58(d，1H，J＝3.6Hz)，4.18-3.93(m，7H)，3.82-3.73(m，5H)，2.91-2.82(m，9H)，2.63(s，3H)。
實(shí)例3 本發(fā)明的化合物G的合成概述于圖6中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物G)
將1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(91mg，0.39mmol)、CS2CO3(127mg，0.39mmol)及嗎啉(68mg，0.79mmol)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D)(50mg，0.13mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中。在80℃的外部溫度下劇烈攪拌過(guò)夜后，由制備型HPLC純化溶液以得到化合物G(35mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.60-7.40(m，3H)，7.12-7.09(m，2H)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，4.60(d，1H，J＝3.2Hz)，4.24-4.11(m，4H)，4.09-3.90(m，4H)，3.83-3.78(m，9H)，3.72-3.70(m，4H)，3.65-3.64(m，2H)，3.04-2.98(m，5H)；MS ESI(m/z)538(M+H)+，計(jì)算值537。
實(shí)例4 本發(fā)明的化合物K及L的合成概述于圖7中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚(中間體H)
在-78℃的溫度下將BBr3(在二氯甲烷中，1M，18.5mL，18.5mmol)添加至4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯(中間體B)(3.0g，9.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液中。將混合物溫至室溫，且使用TLC(PE∶EA＝10∶1)監(jiān)控反應(yīng)。當(dāng)TLC顯示反應(yīng)完成時(shí)，將混合物傾于冰上且用二氯甲烷提取。將有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且于減壓下蒸發(fā)以獲得中間體H(2.75g，產(chǎn)率90％)。1HNMR(CDCl3)δ7.23～7.29(m，3H)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.8Hz)，4.00(s，1H)。
制備2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙醇(中間體I)
將CS2CO3(12g，36mmol)添加至4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚(中間體H)(5.5g，18mmol)在DMF(50mL)中的攪拌溶液中。在室溫下攪拌0.5小時(shí)后，逐滴添加2-溴乙醇(4.6g，36mmol)，且將混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。將混合物用乙酸乙酯提取兩次，且將有機(jī)層用水及鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且于減壓下蒸發(fā)以獲得中間體I(4.8g，產(chǎn)率76％)。
制備4-溴-2-(4-(2-(丁-2-炔基氧基)乙氧基)芐基)-1-氯苯(中間體J)
在0℃下將NaH(0.084g，1.76mmol)添加至2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙醇(中間體I)(0.5g，1.46mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中。將混合物攪拌0.5小時(shí)，且接著逐滴添加1-溴丁-2-炔(0.23g，1.76mmol)。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜且接著傾于冰之上且用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水及鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，于減壓下濃縮且由法純化以獲得中間體J(0.45g，產(chǎn)率78.1％)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(丁-2-炔基氧基)乙氧基)芐基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物K)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(丁-2-炔基氧基)乙氧基)芐基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物L(fēng))
在氬氣下將在己烷中的n-BuLi(2.5M，0.22mL)添加至4-溴-2-(4-(2-(丁-2-炔基氧基)乙氧基)芐基)-1-氯苯(中間體J)(0.2g，0.50mmol)在10mL無(wú)水THF∶甲苯(1∶2)中的-78℃溶液中。繼添加后攪拌30分鐘之后，將此溶液轉(zhuǎn)移至2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸內(nèi)酯(亦稱為(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮)(0.28g，0.60mmol)在10mL甲苯中的攪拌-78℃溶液中。將溶液攪拌2小時(shí)，隨后通過(guò)添加10mL含有MeSO3H(0.1mL)的MeOH中止。將混合物攪拌30分鐘，通過(guò)添加NaHCO3水溶液中止，用10mL H2O稀釋且用EtOAc提取兩次。將被合并的EtOAc級(jí)分用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)且直接用于下一步驟。將Et3SiH(0.06g，1.0mmol)、接著B(niǎo)F3·Et2O(0.1g，0.76mmol)添加至上述粗產(chǎn)物于CH2Cl2(10mL)中的攪拌0℃溶液中。將溶液在此溫度下攪拌5小時(shí)，通過(guò)添加NaHCO3飽和水溶液中止，且于減壓下除去有機(jī)揮發(fā)物。將殘余物在各10mL的EtOAc與H2O之間分配，且將有機(jī)層蒸發(fā)且由制備型HPLC純化以獲得化合物K及L?；衔颣1H NMR(CD3OD)δ7.30～7.37(m，3H)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，4.18～4.20(m，2H)，4.09～4.11(m，3H)，4.03(d，2H，J＝8Hz)，3.87～3.90(m，3H)，3.82(m，1H)，3.39～3.44(m，3H)，3.30(m，1H)；MSESI(m/z)477(M+H)+，計(jì)算值476?；衔風(fēng)1H NMR(CD3OD)δ7.31～7.34(m，3H)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，4.58(d，1H，J＝4Hz)，4.19(m，3H)，4.10(m，2H)，4.09(s，4H)，4.03(d，1H，J＝4.0Hz)，3.82(m，3H)，3.82(m，1H)。
實(shí)例5 本發(fā)明的化合物M及N的合成概述于圖8中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物M)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物N)

將CS2CO3(0.30g，0.94mmol)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D)(200mg，0.47mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，且接著逐滴添加甲磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(112mg，0.56mmol)。接著將混合物在50℃下攪拌過(guò)夜，其后將混合物蒸發(fā)且由制備型HPLC純化以獲得化合物M(17.6mg)及N(13.9mg)?；衔颩1HNMR(CD3OD)δ7.31～7.48(m，3H)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，4.06～4.09(m，3H)，4.01(d，2H，J＝8Hz)，3.79～3.81(m，3H)，3.66～3.68(m，3H)，3.53～3.56(m，2H)，3.39(m，3H)，3.35(s，3H)，3.29(m，1H)；MS ESI(m/z)483(M+H)+，計(jì)算值482?；衔颪1H NMR(CD3OD)δ7.28～7.32(m，3H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，4.61(s，3H)，4.56(d，1H，J＝4.0Hz)，4.16(m，1H)，4.07(m，2H)，3.99(m，4H)，3.91(m，1H)，3.79(m，3H)，3.56(m，3H)，3.35(m，2H)，3.30(s，3H)。
實(shí)例6 本發(fā)明的化合物P及Q的合成概述于圖9中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備2-(4-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)芐基)-4-溴-1-氯苯(中間體O)
在0℃下將NaH(84mg，1.76mmol)添加至2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙醇(中間體I)(0.5g，1.47mmol)在無(wú)水THF中的攪拌溶液中。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，且接著添加烯丙基溴(3-溴丙-1-烯)(0.21g，1.75mmol)且使混合物的溫度升至室溫。通過(guò)將其傾于冰-水之上中止反應(yīng)，且用乙酸乙酯提取混合物。將有機(jī)層用水及鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且接著由柱色譜法(EA∶PE＝1∶20至1∶10)純化以獲得中間體O(0.3g，產(chǎn)率54％)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)芐基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物P)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)芐基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物Q)
在-78℃下將n-BuLi(2.5M，1.1mL)逐滴添加至在氬氣下的2-(4-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)芐基)-4-溴-1-氯苯(中間體O)(1.0g，2.6mmol)在20mL無(wú)水THF∶甲苯(1∶2)中的攪拌溶液中。繼添加后攪拌30分鐘之后，將此溶液轉(zhuǎn)移至2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸內(nèi)酯(亦稱為(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮)(1.47g，3.1mmol)在20mL甲苯中的攪拌溶液中。將溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)，隨后通過(guò)添加10mL含有甲磺酸(0.20mL)的MeOH中止。將混合物攪拌1小時(shí)，且接著通過(guò)添加NaHCO3水溶液中止反應(yīng)。用乙酸乙酯提取混合物，且將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)以獲得粗產(chǎn)物(1.20g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。在-5℃下將Et3SiH(0.28g，4.8mmol)添加至在二氯甲烷(20mL)中的粗產(chǎn)物中，接著添加BF3·Et2O(0.45mL，3.6mmol)。將溶液在0℃下攪拌3小時(shí)。當(dāng)LC-MS揭示反應(yīng)完成時(shí)，通過(guò)添加NaHCO3水溶液(20mL)中止反應(yīng)，于減壓下除去有機(jī)揮發(fā)物，且將殘余物在各20mL的EtOAc與H2O之間分配。使相分離后，將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)且由制備型HPLC純化以獲得化合物P及Q?；衔颬1H NMR(CD3OD)δ7.27～7.36(m，3H)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，5.90(m，1H)，5.28～5.38(m，1H)，5.17～5.20(m，1H)，4.07～4.11(m，3H)，3.99(d，1H，J＝8.0Hz)，3.87(m，1H)，3.76(m，2H)，3.68(m，1H)，3.38(m，3H)，3.28(m，1H)；MS ESI(m/z)465(M+H)+，計(jì)算值464。化合物Q1H NMR(CD3OD)δ7.12～7.34(m，3H)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，5.90(m，1H)，5.28～5.33(m，2H)，4.86～5.20(m，2H)，4.58(d，1H，J＝4.0Hz)，4.19(m，1H)，4.01～4.10(m，8H)，3.94(m，1H)，3.78(m，3H)，3.76(m，1H)。
實(shí)例7 本發(fā)明的化合物R及S的合成概述于圖10中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物R)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物S)
將CS2CO3(0.26g)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D)(200mg)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，且接著逐滴添加甲磺酸2-(丙-2-炔基氧基)乙酯(140mg)。將混合物在60℃下攪拌過(guò)夜，其后LC-MS顯示中間體D完全消耗。將混合物過(guò)濾，于減壓蒸發(fā)且由制備型HPLC純化以得到化合物R(35mg)及S(20.9mg)?；衔颮1HNMR(CD3OD)δ7.32～7.35(m，3H)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，4.23(d，1H，J＝2.4Hz)，4.07～4.10(m，3H)，4.02(d，2H，J＝8.4Hz)，3.83～3.85(m，3H)，3.65(m，1H)，3.35(m，3H)，3.32(s，1H)，2.86(t，1H，J＝2.4Hz)；MS ESI(m/z)463(M+H)+，計(jì)算值462?；衔颯1H NMR(CD3OD)δ7.30～7.33(m，3H)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，4.92(d，1H，J＝4.0Hz)，4.25(d，2H，J＝2Hz)，4.17(m，1H)，4.10(m，2H)，4.00(m，4H)，3.92(m，1H)，3.85(m，3H)，3.81(m，1H)。
實(shí)例8 本發(fā)明的化合物T的合成概述于圖11中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(1-(丙-2-炔基氧基)丙烷-2-基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物T)
將CS2CO3(64mg，0.20mmol)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D)(50mg，0.13mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液中且將混合物攪拌0.5小時(shí)。接著添加甲磺酸1-(丙-2-炔基氧基)丙-2-基酯(38mg，0.20mmol)，且將混合物在40℃下攪拌過(guò)夜。接著將混合物過(guò)濾，于減壓下蒸發(fā)，且由制備型HPLC純化殘余物以獲得呈白色粉末狀的化合物T(8.9mg)。1HNMR(CD3OD)δ7.25～7.34(m，3H)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，4.56(S，1H)，4.18(m，1H)，5.28～5.33(m，2H)，4.07(m，2H)，4.01(d，1H，J＝8.0Hz)，3.87(d，1H，J＝1.2Hz)，3.85(m，1H)，3.60(m，3H)，3.38(m，3H)，3.28(m，1H)，2.82(m，1H)，1.24(d，2H)。
實(shí)例9 本發(fā)明的化合物V的合成概述于圖12中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)芐基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物V)
在室溫下將(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D)(30mg，78.7mmol)、甲磺酸2-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)乙酯(26.8mg，94.5mmol)及CS2CO3(30.8mg，94.5mmol)溶解于DMF(3ml)中且攪拌過(guò)夜。接著將混合物用EtOAc提取，用NH4Cl及NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物2-(2-(4-(2-氯-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)苯氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(中間體U)(40mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。將粗中間體U溶解于MeOH(0.5mL)中，添加MeSO3H(6μL)，且將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。接著用NaHCO3中止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取混合物，且將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮且由制備型HPLC分離以獲得化合物V(11.6mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.40～7.27(m，3H)，7.14～7.10(m，2H)，6.87～6.85(m，2H)，4.54(d，J＝16，1H)，4.19～4.18(m，1H)，4.16～4.14(m，2H)，4.05～4.01(m，4H)，3.94～3.93(m，1H)，3.88～3.86(m，2H)，3.83～3.76(m，3H)，3.67～3.57(m，1H)，3.16～3.13(m，2H)；MS ESI(m/z)468(M+H)+，計(jì)算值467。
實(shí)例10 本發(fā)明的化合物W的合成概述于圖13中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備甲磺酸4-(4-(2-氯-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)苯氧基)丁-2-炔基酯(化合物W)
將CS2CO3(51.5mg)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D)(30mg)及二甲磺酸丁-2-炔-1，4-二基酯(16.9mg)在無(wú)水DMF(10mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，其后LC-MS顯示中間體D耗盡。接著將混合物傾入水中且用EtOAc提取，用水及鹽水洗滌，且經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。接著于減壓下蒸發(fā)溶劑，且由制備型HPLC純化粗產(chǎn)物以獲得化合物W(21.36mg，產(chǎn)率51.3％)。1H NMR(CD3OD)δ7.32(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.93(t，J＝1.2Hz，2H)，4.81(t，J＝1.2Hz，2H)，4.59(d，J＝3.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.02(m，4H)，3.94(m，1H)，3.83(m，1H)，3.67(m，1H)，2.99(s，3H)；MS ESI(m/z)527(M+H)+，計(jì)算值526。
實(shí)例11 本發(fā)明的化合物X及Y的合成概述于圖14中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-羥基丁-2-炔基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物X)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-羥基丁-2-炔基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物Y)
將K2CO3(51.5mg)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D)(30mg)及4-氯丁-2-炔-1-醇(16.9mg)在無(wú)水DMF(10mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，其后LC-MS顯示中間體D耗盡。接著將混合物傾入水中且用EtOAc提取，用水及鹽水洗滌，且經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。接著于減壓下蒸發(fā)溶劑，且由制備型HPLC純化粗產(chǎn)物以獲得化合物X(17.68mg)及化合物Y(10.32mg)?；衔颴1H NMR(CD3OD)δ7.32(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.71(t，J＝1.2Hz，2H)，4.19(t，J＝1.2Hz，2H)，4.05(m，3H)，3.87(m，1H)，3.67(m，1H)，3.42(m，3H)，3.27(m，1H)；MS ESI(m/z)449(M+H)+，計(jì)算值448?；衔颵1H NMR(CD3OD)δ7.32(m，3H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，4.73(t，J＝1.2Hz，2H)，4.58(d，J＝4.0Hz，1H)，4.20(t，J＝1.2Hz，2H)，4.18(m，1H)，4.02(m，4H)，3.94(m，1H)，3.82(m，1H)，3.66(m，1H)。
實(shí)例12 本發(fā)明的化合物Z及AA的合成概述于圖15中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-甲氧基丁-2-炔基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物Z)及(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-甲氧基丁-2-炔基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AA)
將K2CO3(27.1mg)添加至(3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D)(30mg)及1-溴-4-甲氧基丁-2-炔(30mg)在無(wú)水DMF(10mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，其后LC-MS顯示中間體D耗盡。接著將混合物傾入水中且用EtOAc提取，用水及鹽水洗滌，且經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。接著于減壓下蒸發(fā)溶劑，且由制備型HPLC純化粗產(chǎn)物以獲得化合物Z(9.68mg)及化合物AA(5.87mg)?；衔颶1H NMR(CD3OD)δ7.30(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.73(t，J＝1.2Hz，2H)，4.58(d，J＝4.0Hz，1H)，4.11(t，J＝1.2Hz，2H)，4.03(m，3H)，3.87(m，1H)，3.69(m，1H)，3.42(m，3H)，3.29(s，3H)；MS ESI(m/z)463(M+H)+，計(jì)算值462?；衔顰A1H NMR(CD3OD)δ7.30(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.73(t，J＝1.2Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.56(t，J＝1.2Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.87(m，1H)，4.11(m，2H)，3.92(m，1H)，3.80(s，1H)，3.64(m，1H)，3.47(m，1H)，3.12(m，1H)。
實(shí)例13 本發(fā)明的化合物AD的合成概述于圖16中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備4-甲基苯磺酸2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙酯(中間體AB)
將吡啶(2.0當(dāng)量)添加至2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙醇(中間體I)(3.41g)在無(wú)水DCM(20mL)中的溶液中，且接著將混合物攪拌且冷卻至0℃。接著逐份添加TsCl(1.3當(dāng)量)，且將混合物溫至室溫且攪拌過(guò)夜。TLC(PE∶EA＝4∶1)顯示反應(yīng)完成。接著將混合物傾入水中且用DCM提取，用水及鹽水洗滌，且經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。接著于減壓下蒸發(fā)溶劑，且由柱色譜法(PE∶EA＝30∶1)純化固體粗產(chǎn)物以獲得中間體AB(4.05g，產(chǎn)率81.7％)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(2-(環(huán)戊基氧基)乙氧基)芐基)苯(中間體AC)
在0℃下將NaH(2.0當(dāng)量)逐份添加至環(huán)戊醇(0.86g)在無(wú)水THF(8.6mL)中的溶液中，且接著將混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。接著逐份添加4-甲基苯磺酸2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙酯(中間體AB)(2.43g，0.5當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，其后TLC顯示反應(yīng)完成。接著將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl中止，用EtOAc提取，用水及鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥且濃縮成粗油。由柱色譜法(PE∶EA＝100∶1)純化該粗油以獲得油AC(1.0g，產(chǎn)率約50％)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(環(huán)戊基氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AD)
在-78℃下將n-BuLi(1.3當(dāng)量)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-(環(huán)戊基氧基)乙氧基)芐基)苯(中間體AC)(0.41g)在無(wú)水甲苯/THF(體積/體積＝2∶1，10mL)中的溶液中且攪拌1小時(shí)。接著在-78℃下將混合物轉(zhuǎn)移至2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸內(nèi)酯(亦稱為(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮)(1.5當(dāng)量)在無(wú)水甲苯(10mL)中的溶液中。將混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)直至起始物質(zhì)消耗為止。用甲磺酸(在10mL MeOH中，0.3g)中止反應(yīng)，且將混合物溫至室溫且攪拌過(guò)夜。接著添加20mL水。分離有機(jī)相，且用EtOAc提取水相。將有機(jī)相合并，用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，且接著經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾且濃縮。在急驟柱(0.8g，Rf＝0.1-0.2，EA∶PE＝2∶1)上純化殘余物以收集粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶解于無(wú)水CH3CN(10mL)中，添加Et3SiH(1mL)，將混合物冷卻至-5℃，且逐滴添加BF3·Et2O(0.6mL)。接著將反應(yīng)物溫至20℃且攪拌過(guò)夜。反應(yīng)達(dá)到完成后，用NaHCO3飽和水溶液中止其。于減壓下除去溶劑且將殘余物用EtOAc提取且用水及鹽水洗滌。將產(chǎn)物經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮成固體且由制備型HPLC純化以在冷凍-干燥后即獲得呈白色粉末狀的化合物AD。1H NMR(CD3OD)δ7.30(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.07(m，5H)，3.87(s，1H)，3.71(m，3H)，3.15(m，1H)，3.10(m，2H)，3.07(m，6H)，1.72(m，6H)，1.55(m，2H)；MS ESI(m/z)494(M+H)+，計(jì)算值493。
實(shí)例14 本發(fā)明的化合物AF的合成概述于圖17中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(2-(環(huán)己氧基)乙氧基)芐基)苯(中間體AE)
在0℃下將NaH(60％，0.18g，7.56mmol)逐份添加至環(huán)己醇(0.76g，7.56mmol)在無(wú)水THF(10mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，且接著逐份添加4-甲基苯磺酸2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙酯(中間體AB)(0.66g，1.26mmol)。接著將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，其后TLC顯示反應(yīng)完成。接著將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl中止，用EtOAc提取，用水及鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥且濃縮成粗油。由柱色譜法(PE∶EA＝100∶1)純化該粗油以獲得油AE(0.3g，產(chǎn)率56.6％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.21(m，3H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，2H，J＝8.4Hz)，4.08(t，2H，J＝4.8Hz)，3.98(s，2H)，3.80(t，2H，J＝4.8Hz)，3.40-3.20(m，1H)，1.95-1.93(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)，1.32-1.22(m，6H)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(環(huán)己氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AF)
在-78℃下將n-BuLi(2.5N，0.39mL，0.96mmol)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-(環(huán)己氧基)乙氧基)芐基)苯(中間體AE)(0.3g，0.64mmol)在無(wú)水甲苯/THF(體積/體積＝2∶1，6mL)中的溶液中且攪拌1小時(shí)。接著在-78℃下將混合物轉(zhuǎn)移至2，3，4，6-四-O-三甲基甲硅烷基-β-D-葡萄糖酸內(nèi)酯(亦稱為(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮)(0.447g，0.96mmol)在無(wú)水甲苯(5mL)中的溶液中。將混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)直至起始物質(zhì)消耗為止。用甲磺酸(在10mL MeOH中，0.3g)中止反應(yīng)，且將混合物溫至室溫且攪拌過(guò)夜。接著添加20mL水。分離有機(jī)相，且用EtOAc提取水相。將有機(jī)相合并，用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，且接著經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾且濃縮。將殘余物溶解于無(wú)水CH3CN(4mL)中，添加Et3SiH(0.2mL，1.25mmol)且將混合物冷卻至-20℃。接著逐滴添加BF3·Et2O(0.12mL，0.94mmol)，且將混合物溫至20℃且攪拌過(guò)夜。反應(yīng)達(dá)到完成后，用NaHCO3飽和水溶液中止其。于減壓下除去溶劑且將殘余物用EtOAc提取且用水及鹽水洗滌。將產(chǎn)物經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮成固體且由制備型HPLC純化以在冷凍-干燥后即獲得呈白色粉末狀的化合物AF。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.30(m，3H)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，4.11-4.03(m，5H)，3.87-3.79(m，4H)，3.47-3.33(m，4H)，3.32-3.30(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.76-1.75(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.33-1.28(m，5H)；MS ESI(m/z)508(M+H)+，計(jì)算值507。
實(shí)例15 本發(fā)明的化合物AS的合成概述于圖18中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(5-溴-2-氯苯基)(對(duì)甲苯基)甲酮(中間體AG)
將0.5mL DMF添加至化合物5-溴-2-氯苯甲酸(20g，85.5mmol)在200mL含有乙二酰氯(11.2mL)的CH2Cl2中的攪拌懸浮液中。一旦氣體劇烈釋出停止，即將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜且接著于減壓下除去揮發(fā)物。將粗5-溴-2-氯芐酰氯溶解于150mL甲苯中的后，將溶液冷卻至-10℃。接著添加AlCl3(22.4g，170mmol)，同時(shí)確保溫度不超過(guò)0℃。通過(guò)使氣體穿過(guò)攪拌的濃NaOH溶液之上來(lái)截留HCl氣體放出。HPLC-MS揭示添加完成后反應(yīng)98％完成。通過(guò)傾于冰之上中止反應(yīng)。將懸浮液用H2O稀釋且用CH2Cl2提取3次。將被合并的有機(jī)提取物用1N HCl洗滌2次，用H2O洗滌1次，用1M NaOH洗滌2次且用鹽水洗滌2次，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。除去揮發(fā)物后，粗產(chǎn)物從乙醇(80mL)結(jié)晶得到中間體AG(16g)。
制備(5-溴-2-氯苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮(中間體AH)
將NBS(10.08g，57mmol)及AIBN(0.848g)添加至(5-溴-2-氯苯基)(對(duì)甲苯基)甲酮(中間體AG)(16g，48.9mmol)在CCl4(80mL)中的溶液中。接著將混合物加熱至90℃。3小時(shí)后，于減壓下除去CCl4。將殘余物溶解于CH2Cl2中且將溶液用HCl(1M)洗滌1次且用鹽水洗滌2次，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。于減壓下除去溶劑以獲得粗中間體AH(20.75g)。
制備4-溴-2-(4-(溴甲基)芐基)-1-氯苯(中間體AI)
在30℃下將CF3SO3H(0.05mL)添加至Et3SiH(17mL)及(5-溴-2-氯苯基)(4-(溴甲基)苯基)甲酮(中間體AH)(20.75g，54mmol)在TFA(100mL)中的攪拌溶液中。數(shù)分鐘內(nèi)溶液的溫度增加，致使其猛烈回流。3小時(shí)后，于減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物傾入鹽水中且用乙酸乙酯提取3次。將被合并的有機(jī)層用H2O洗滌3次，用Na2SO4水溶液洗滌2次且用鹽水洗滌2次，且經(jīng)Na2SO4干燥。于減壓下蒸發(fā)溶劑，且由柱色譜法純化產(chǎn)物以獲得純中間體AI(15.5g)。
制備乙酸4-(5-溴-2-氯芐基)芐酯(中間體AJ)
將NaOAc(16.27g)添加至4-溴-2-(4-(溴甲基)芐基)-1-氯苯(中間體AI)(15.5g)在DMF(70mL)中的溶液中。將溶液加熱至70℃。3小時(shí)后，添加H2O(100mL)及乙酸乙酯(200mL)。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，且經(jīng)Na2SO4干燥。于減壓下蒸發(fā)溶劑，且由柱色譜法純化產(chǎn)物以獲得純中間體AJ(8.86g)。
制備(4-(5-溴-2-氯芐基)苯基)甲醇(中間體AK)
將LiOH·H2O(2.10g)添加至乙酸4-(5-溴-2-氯芐基)芐酯(中間體AJ)(8.86g)在60mL THF∶MeOH∶H2O(體積/體積/體積＝2∶3∶1)的混合物中的溶液中。在室溫下攪拌溶液。1小時(shí)后，添加H2O(10mL)及乙酸乙酯(100mL)。將水層用乙酸乙酯提取2次。將被合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌且經(jīng)Na2SO4干燥。于減壓下蒸發(fā)溶劑，且由柱色譜法純化產(chǎn)物以獲得純中間體AK(6g)。
制備4-(5-溴-2-氯芐基)苯甲醛(中間體AL)
在0℃下將戴斯-馬丁高碘烷(DMP)(1.22g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液逐滴添加至(4-(5-溴-2-氯芐基)苯基)甲醇(中間體AK)(1g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。將混合物溫至室溫，且由TLC監(jiān)控反應(yīng)。1小時(shí)后，添加CH2Cl2以稀釋溶液且添加1M NaOH以中止反應(yīng)。將CH2Cl2層分離且用NaHSO3水溶液及鹽水洗滌，且經(jīng)Na2SO4干燥。于減壓下蒸發(fā)溶劑，且由柱色譜法純化產(chǎn)物以獲得純中間體AL(0.62g)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-乙烯基芐基)苯(中間體AM)
在室溫下將KN(TMS)2(在甲苯中，0.5M，4.8mL)逐滴添加至Ph3PCH3I(0.97g)在甲苯(5mL)中的溶液中。10分鐘后，逐滴添加4-(5-溴-2-氯芐基)苯甲醛(中間體AL)(0.62g)在甲苯(2mL)中的溶液。2小時(shí)后，添加NaHCO3水溶液以中止反應(yīng)，且用乙酸乙酯提取所得混合物。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，且經(jīng)Na2SO4干燥。于減壓下蒸發(fā)溶劑，且由柱色譜法純化產(chǎn)物以獲得純中間體AM(0.5g)。
制備(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙烯基芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-2-醇(中間體AN)
在-78℃下將n-BuLi(0.34mL，在己烷中，2.5M)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-乙烯基芐基)苯(中間體AM)(215mg)在甲苯∶THF(2∶1)(3mL)中的溶液中。45分鐘后，將上述混合物逐滴添加至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(453mg)在甲苯(3mL)中的預(yù)冷卻(-78℃)溶液中。在-78℃下攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl中止且用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌且經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮得到粗產(chǎn)物，由色譜法純化該粗產(chǎn)物以得到呈油狀的中間體AN(712mg)。
制備(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(芐氧基)-2-(芐氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙烯基芐基)苯基)四氫-2H-吡喃(中間體AO)
在-15℃下將Et3SiH(0.146mL)、接著將BF3·Et2O(0.09mL)添加至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙烯基芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-2-醇(中間體AN)(350mg)在4mL CH2Cl2∶CH3CN(1∶1)中的攪拌溶液中。在添加時(shí)段期間，將溫度維持于約-5℃至-10℃下。經(jīng)5小時(shí)將攪拌溶液溫至0℃。由TLC監(jiān)控反應(yīng)，且起始物質(zhì)消耗后，通過(guò)添加NaHCO3飽和水溶液中止反應(yīng)。于減壓下除去溶劑。接著將殘余物溶解于40mL的乙酸乙酯與水(1∶1)的混合物中。分離有機(jī)層后，將水相用20mL乙酸乙酯提取2次。將有機(jī)相合并且用鹽水及水洗滌，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮溶液得到黃色凝膠劑，由制備型TLC純化該凝膠劑以獲得純中間體AO(100mg)。
制備4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)苯甲醛(中間體AP)
在-78℃下使O3鼓泡至(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(芐氧基)-2-(芐氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙烯基芐基)苯基)四氫-2H-吡喃(中間體AO)(100mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中直至溶液顏色變成藍(lán)色為止。TLC顯示起始物質(zhì)消耗后，在-78℃下逐滴添加PPh3(70mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。接著經(jīng)1小時(shí)時(shí)段將溶液溫至室溫。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀物，且于減壓下從濾液除去溶劑。由制備型TLC純化粗產(chǎn)物以獲得中間體AP(83mg)。MS ESI(m/z)770(M+NH4)+。
制備N-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)芐基)環(huán)丙胺(中間體AQ)
將4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)苯甲醛(中間體AP)(40mg)在CH2Cl2∶CH3CN(體積/體積＝1∶1)(1.0mL)中的溶液冷卻至0℃，接著添加環(huán)丙胺(15mg)及乙酸(1mg)。30分鐘后，添加NaBH3CN(17mg)。由LC-MS監(jiān)控反應(yīng)。起始物質(zhì)消耗后，添加乙酸乙酯(20mL)及水(5mL)以中止反應(yīng)。分離有機(jī)層且用乙酸乙酯提取水層。將有機(jī)提取物合并且用鹽水洗滌。于減壓下除去乙酸乙酯且由制備型TLC純化粗產(chǎn)物得到中間體AQ(30mg)。MS ESI(m/z)794(M+H)+。
制備N-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)芐基)-N-環(huán)丙基乙酰胺(中間體AR)
在室溫下將EDCI(96mg)及HOBt(68mg)添加至乙酸(0.11g)及Et3N(0.14mL)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。逐滴添加N-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)芐基)環(huán)丙胺(中間體AQ)(40mg)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液。由LC-MS監(jiān)控反應(yīng)。起始物質(zhì)消耗后，添加CH2Cl2以稀釋溶液。接著用H2O、1N HCl、NaHCO3水溶液及鹽水洗滌所得混合物。于減壓下除去CH2Cl2，且由制備型TLC純化粗產(chǎn)物以得到中間體AR(20mg)。MS ESI(m/z)836(M+H)+，853(M+NH4)+。
制備N-(4-(2-氯-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)芐基)-N-環(huán)丙基乙酰胺(化合物AS)
在室溫下將Pd/C及1，2-二氯苯(0.05mL)添加至N-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)芐基)-N-環(huán)丙基乙酰胺(中間體AR)(20mg)在THF∶CH3OH(體積/體積＝1∶1)(4mL)中的溶液中。于H2下攪拌混合物。LC-MS顯示起始物質(zhì)消耗后，通過(guò)過(guò)濾除去Pd/C，且于減壓下除去溶劑。由制備型LC-MS純化粗產(chǎn)物以得到化合物AS(4mg)。1H NMR(400Hz，CD3OD)δ0.77-0.87(4H，m)，2.26(3H，s)，2.62-2.66(1H，m)，3.26(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36-3.46(3H，m)，3.66-3.69(1H，m)，3.86(1H，d，J＝12.8Hz)，4.02-4.12(3H，m)，4.56(2H，s)，7.11-7.16(4H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.33-7.35(2H，m)；MS ESI(m/z)520(M+HCO2)-。
實(shí)例16 本發(fā)明的化合物AV及AW的合成概述于圖19中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備3-環(huán)丙基丙-2-炔-1-醇(中間體AT)
在氬氣下，將在己烷中的正丁基鋰(3.33mL，2.5M，8.33mmol)逐滴添加至0℃下的乙炔基環(huán)丙烷(0.5g，7.58mmol)在無(wú)水THF(5mL)中的溶液中。添加完成后，將溶液攪拌1小時(shí)。將多聚甲醛(0.273g，9.09mmol)添加至此溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，且溫至室溫再歷時(shí)2小時(shí)。用在冰浴中的6N HCl(2mL)逐漸中止反應(yīng)。將水層用20mL乙酸乙酯提取兩次。將有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液及水洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。濃縮有機(jī)相以得到粗中間體AT(550mg)，其未經(jīng)純化而用于下一步驟。
制備4-甲基苯磺酸3-環(huán)丙基丙-2-炔基酯(中間體AU)
在0℃下將TsCl(1.33g，6.87mmol)及DMAP(0.035g，0.2865mmol)添加至粗3-環(huán)丙基丙-2-炔-1-醇(中間體AT)(0.55mg)在10mLCH2Cl2中的攪拌溶液中。將三乙胺(0.96mL，6.87mmol)逐滴添加至混合物中且使反應(yīng)溫度保持不超過(guò)0℃。攪拌3小時(shí)后，用10mL水中止混合物。將水層用各20mL的CH2Cl2提取兩次。用20％HCl及水洗滌有機(jī)層，隨后經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。濃縮有機(jī)相且由硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物以獲得中間體AU(0.4g)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-環(huán)丙基丙-2-炔基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AV)
在室溫下將CS2CO3(21ng，0.063mmol)及4-甲基苯磺酸3-環(huán)丙基丙-2-炔基酯(中間體AU)(20mg，0.079mmol)添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D1)(20mg，0.0526mmol)在1mL DMF中的攪拌溶液中。攪拌2小時(shí)后，用1mL冰水中止反應(yīng)。將混合物用乙酸乙酯(各5mL)提取3次。將被合并的有機(jī)層用水(各5mL)及鹽水洗滌兩次，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮溶液且由制備型LC-MS純化粗產(chǎn)物得到化合物AV(10mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.37～7.34(2H，m)，7.30～7.28(1H，dd，J＝8.8，2Hz)，7.13～7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87～6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，4.61(2H，d，J＝2Hz)，4.11(1H，d，J＝9.2Hz)，4.10～4.04(2H，dd，J＝23.6，14.8Hz)，3.90～3.87(1H，m)，3.72～3.68(1H，m)，3.49～3.39(3H，m)，3.31～3.28(1H，m)，1.31～1.24(1H，m)，0.79～0.75(2H，m)，0.62～0.59(2H，m)。
制備(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-環(huán)丙基丙-2-炔基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物AW)
化合物AW通過(guò)在CS2CO3存在下使用如上文對(duì)于化合物AV所述的相同程序使(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D2)與4-甲基苯磺酸3-環(huán)丙基丙-2-炔基酯(中間體AU)反應(yīng)來(lái)制備。1H NMR(CD3OD)δ7.34～7.30(3H，m)，7.11～7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86～6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，4.61(2H，d，J＝1.6Hz)，4.58(1H，d，J＝4Hz)，4.19～4.17(1H，m)，4.03～4.00(4H，m)，3.94～3.93(1H，q)，3.84～3.80(1H，m)，3.68～3.64(1H，q)，1.29～1.24(1H，m)，0.78～0.75(2H，m)，0.62～0.59(2H，m)。
實(shí)例17 本發(fā)明的化合物BE的合成概述于圖20中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(4-乙酰基芐基)-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體AY)
在120℃下將K2CrO7(6.3g，21.42mmol)以一份添加至三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙基芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體AX)(10g，10.83mmol)(由類似于US20040138439中所述的方法的方法制備)在AcOH(130mL)中的攪拌溶液中。將混合物在同一溫度下攪拌22小時(shí)。于減壓下除去揮發(fā)物，添加AcOEt，且通過(guò)過(guò)濾除去固體。用NaHCO3飽和溶液及鹽水洗滌有機(jī)層，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮有機(jī)溶液且由硅膠柱(PE∶EA＝3∶1)純化所得殘余物得到中間體AY(2.3g)。
制備三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(丙-1-烯-2-基)芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體AZ)
將KN(TMS)2(0.5M，1.8mL)逐滴添加至Ph3PMeI(378mg，0.935mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中。攪拌40分鐘后，添加在甲苯(5mL)中的三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(4-乙酰基芐基)-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體AY)(360mg，0.626mmol)。攪拌過(guò)夜后，用NaHCO3飽和溶液中止反應(yīng)。將混合物用AcOEt提取3次。將被合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌1次，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮溶液得到油性殘余物，將其再溶解于3mL CH2Cl2中，且接著添加0.2mL吡啶(2.47mmol)、0.23mL Ac2O(2.44mmol)及DMAP(催化量)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。添加額外CH2Cl2(20mL)，將混合物用1N HCl洗滌2次且用鹽水洗滌1次，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮溶液且由硅膠柱純化粗產(chǎn)物得到中間體AZ(286mg)。
制備三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(4-(3-溴丙-1-烯-2-基)芐基)-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體BA)
將三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(丙-1-烯-2-基)芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體AZ)(236mg，0.412mmol)及NBS(110mg，0.618mmol)在氯苯(5mL)中的混合物在135℃下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾固體且用AcOEt洗滌。將有機(jī)部分用H2O洗滌1次且用鹽水洗滌1次，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮且由制備型TLC純化所得殘余物得到中間體AZ(144mg)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體BB)
將三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(4-(3-溴丙-1-烯-2-基)芐基)-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體BA)(110mg，0.169mmol)及4mL 0.3M NaOMe在MeOH(新近蒸餾)中的溶液在70℃下攪拌2.5小時(shí)。接著用H2O中止反應(yīng)。除去揮發(fā)物后，將水層用AcOEt提取3次。將有機(jī)部分用NH4Cl飽和溶液洗滌1次且用鹽水洗滌1次，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮且由制備型TLC純化粗產(chǎn)物得到中間體BA(48mg)。
制備三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體BC)
將吡啶(0.1mL、1.06mmol)、接著Ac2O(0.09mL，1.11mmol)及DMAP(催化量)以一份添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體BB)(48mg，0.11mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。接著添加20mL CH2Cl2，且將混合物用1N HCl洗滌2次且用鹽水洗滌1次，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮且由制備型TLC純化粗產(chǎn)物得到中間體BC(32mg)。
制備三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基)芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體BD)
將TFA(12μL，0.16mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液添加至ZnEt2(0.16mL，0.16mmol)在CH2Cl2(0.4mL)中的冷卻(0℃)溶液中。攪拌20分鐘后，添加CH2I2(43mg，0.16mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液。再攪拌20分鐘后，添加三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體BC)(32mg，0.053mmol)在CH2Cl2(0.4mL)中的溶液。將混合物攪拌過(guò)夜，隨后用NaHCO3飽和溶液中止。將混合物用CH2Cl2提取3次，且將有機(jī)部分用鹽水洗滌，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮溶液得到粗中間體BC(25mg)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BE)
將LiOH·H2O(4.66mg)添加至上述粗三乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基)芐基)苯基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三基酯(中間體BD)(25mg)在THF∶MeOH∶H2O(2∶3∶1)(1mL)中的溶液中。攪拌約2.5小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去揮發(fā)物。用水(5mL)及AcOEt(20mL)溶解殘余物，分離有機(jī)層，且將水層用AcOEt提取3次。將被合并的有機(jī)相用鹽水洗滌1次，隨后經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮且由制備型HPLC純化粗產(chǎn)物得到化合物BE(7.5mg)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.35-7.33(m，2H)，7.27(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，4.11-4.01(m，3H)，3.87(d，J＝9.6Hz，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.48(s，2H)，3.45-3.34(m，4H)，3.26(s，3H)，0.83-0.82(m，4H)；MS ESI(m/z)449(M+H)+，466(M+NH4)+，493(M+HCO2)-。
實(shí)例18 本發(fā)明的化合物BN的合成概述于圖21中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。此實(shí)例中所合成的化合物的結(jié)構(gòu)使用以下程序來(lái)證實(shí)在300MHz下于Varian Mercury 300光譜儀上獲得1H NMR數(shù)據(jù)，其中化學(xué)位移參考內(nèi)部TMS。在由Shimadzu LC-10AD vp系列HPLC泵及雙波長(zhǎng)UV檢測(cè)器、Gilson 215自動(dòng)進(jìn)樣器、Sedex 75c蒸發(fā)光散射(ELS)檢測(cè)器及PE/SciexAPI 150EX質(zhì)譜儀組成的儀器上進(jìn)行液相色譜電噴霧電離質(zhì)譜(LC-ESI-MS)分析。將ELS檢測(cè)器設(shè)定于40℃的溫度、7的增益設(shè)定及3.3大氣壓的N2壓力。在離子噴霧電壓為5kV、溫度為300℃且孔電壓及環(huán)電壓分別為5V及175V的API 150上使用Turbo IonSpray源。在Q1中自160m/z至650m/z掃描陽(yáng)離子。對(duì)各樣品而言，在Phenomenex Gemini 5μm C18柱上進(jìn)行5.0μL注射。流動(dòng)相由含有0.05％甲酸的HPLC級(jí)水(A)與HPLC級(jí)乙腈(B)組成，以2mL/min的流動(dòng)速率使用以下梯度0.00min，95％A，5％B；4.00min，0％A，100％B；5.80min，0％A，100％B；6.00min，95％A，5％B；7.00min，95％A，5％B。
制備乙酸4-(5-溴-2-氯苯甲酰基)苯乙酯(中間體BF)
將催化量的DMF、接著將乙二酰氯(1.95mL，22.3mmol)添加至市售5-溴-2-氯苯甲酸(5g，21.23mmol)在30mL無(wú)水DCM中的溶液中且在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰浴中冷卻三氯化鋁(3.68g，27.6mmol)及乙酸苯乙酯(3.38mL，21.23mmol)在15mL DCM中的混合物且使用導(dǎo)管將酸氯化物轉(zhuǎn)移至其中。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物傾入100mL冰-冷水中且分離有機(jī)層。用25mL DCM提取水溶液。將被合并的有機(jī)溶液用鹽水(25mL)洗滌且干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。在硅膠上使用ISCO柱以5∶1己烷∶EtOAc、接著以10∶1己烷∶EtOAc純化得到中間體BF(2.1g，產(chǎn)率26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.31(t，J＝6.9，6.6Hz，2H)，3.01(t，J＝6.9，6.6Hz，2H)，2.04(s，3H)。
制備乙酸4-(5-溴-2-氯芐基)苯乙酯(中間體BG)
在密封管中將乙酸4-(5-溴-2-氯苯甲?；?苯乙酯(中間體BF)(1g，2.62mmol)、三氟化硼二乙醚(0.65mL，10.4mmol)及三乙基硅烷(0.84mL，10.4mmol)的混合物在85℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)容器冷卻至室溫且添加冰-水(50mL)。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×25mL)提取，用鹽水(25mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。在硅膠上使用ISCO柱以在己烷中的5％乙酸乙酯純化得到中間體BG(620mg，產(chǎn)率65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.10(m，7H)，4.27(t，J＝6.9，7.2Hz，2H)，4.03(s，2H)，2.92(t，J＝6.9，7.2Hz，2H)，2.05(s，3H)。
制備2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯基)乙醇(中間體BH)
在室溫下乙酸4-(5-溴-2-氯芐基)苯乙酯(中間體BG)(400mg，1.09mmol)及碳酸鉀(481mg，3.48mmol)在3mL甲醇與0.5mL水的混合物中攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，溶解在25mL乙醚中的殘余物用水(5mL)及鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。使用ISCO柱在硅膠上以15∶1己烷∶EtOAc純化，得到中間體BH(271mg，產(chǎn)率76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.07(m，7H)，4.02(s，2H)，3.84(m，2H)，2.86(m，3H)；LC-ESI-MS(m/z)325(M+H)。
制備2-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)芐基)-4-溴-1-氯苯(中間體BI)
2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯基)乙醇(中間體BH)(245mg，0.75mmol)、烯丙基溴(2.6mL，3.01mmol)、氫氧化鉀(84mg，1.5mmol)及四正丁基碘化銨(13.9mg，0.037mmol)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。添加水(1mL)，且用氯仿(3×1mL)提取，用鹽水(1mL)洗且干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。使用10∶1己烷∶EtOAc的制備型TLC得到中間體BI(246mg，產(chǎn)率89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.08(m，7H)，5.90(m，1H)，5.22(m，2H)，4.02(s，2H)，3.99(m，2H)，3.64(t，J＝6.9，7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝6.9，7.2Hz，2H)。
制備(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)芐基)-4-氯苯基)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃(中間體BJ)
正丁基鋰在己烷中的1.6M溶液(0.63mL)經(jīng)15分鐘逐滴添加至氬氣下且保持于-78℃下的2-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)芐基)-4-溴-1-氯苯(中間體BI)(123mg，0.34mmol)及(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(362mg，0.67mmol)在無(wú)水THF(1.5mL)中的混合物中。混合物在-78℃攪拌1.5小時(shí)。將甲磺酸(0.1mL)在甲醇(1mL)中的溶液添加至反應(yīng)混合物中，且隨時(shí)間加溫至室溫?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?1小時(shí)。將碳酸氫鈉飽和溶液緩慢添加至反應(yīng)混合物中以使pH達(dá)到8。添加水(2mL)，且將產(chǎn)物提取至乙酸乙酯(3×2mL)中，合并的乙酸乙酯溶液用鹽水(1.5mL)洗，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。使用12∶1己烷∶EtOAc的制備型薄層色譜法(TLC)得到中間體BJ(80mg，產(chǎn)率28％)。LC-ESI-MS(m/z)807(M-OMe)。
制備(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)芐基)-4-氯苯基)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃(中間體BK)
將(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)芐基)-4-氯苯基)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃(中間體BJ)(55mg，0.065mmol)溶解于保持在氬氣下的1mL無(wú)水DCM中，且添加三乙基硅烷(31.4μL，0.197mmol)。使混合物達(dá)到-20℃且添加三氟化硼二乙醚絡(luò)合物(20.1μL，0.164mmol)。將混合物加溫且在-5℃至0℃下攪拌3小時(shí)。添加水(0.5mL)以中止反應(yīng)且分離有機(jī)層。用DCM(1mL)提取水層，且將被合并的有機(jī)溶液用鹽水(1mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。使用10∶1己烷∶EtOAc的制備型TLC得到中間體BK(39.5mg，產(chǎn)率60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.03(m，27H)，5.90(m，1H)，5.22(m，2H)，4.88-4.70(m，3H)，4.65-4.38(m，5H)，4.16-4.08(m，3H)，4.05-3.88(m，4H)，3.82-3.72(m，5H)，3.60-3.52(m，3H)；LC-ESI-MS(m/z)808(M+H)。
制備2-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)苯基)乙醇(中間體BL)
將(2S，3S，4R，5R，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙基)芐基)-4-氯苯基)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃(中間體BK)(50mg，0.061mmol)溶解于90％乙酸水溶液(1mL)中，且添加乙酸鈉(30.4mg，0.37mmol)，接著添加氯化鈀(II)(27.4mg，0.154mmol)。將混合物在70℃下加熱5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶解于2mL DCM中，且經(jīng)短Celite

墊過(guò)濾混合物。用大量DCM洗滌墊直至所有物質(zhì)已洗脫為止。溶劑蒸發(fā)后，通過(guò)TLC使用4∶1己烷∶EtOAc純化殘余物以獲得中間體BL(20mg，產(chǎn)率42％)。LC-ESI-MS(m/z)770(M+H)，791(M+H+Na)。
制備(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(芐氧基)-2-(芐氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(2-(二氟甲氧基)乙基)芐基)苯基)四氫-2H-吡喃(中間體BM)
將2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(4.63mg，2.7μL，0.026mmol)添加至保持于45℃下的2-(4-(2-氯-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(芐氧基)-6-(芐氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)芐基)苯基)乙醇(中間體BL)(20mg，0.020mmol)及硫酸鈉(0.40mg，0.003mmol)在無(wú)水乙腈(0.5mL)中的混合物中。將混合物在此溫度下攪拌1小時(shí)且傾入3mL水中。將產(chǎn)物提取至乙醚(3×1mL)中，干燥(Na2SO4)且蒸發(fā)。通過(guò)TLC使用6∶1己烷∶EtOAc純化殘余物以獲得中間體BM(7mg，產(chǎn)率33％)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(二氟甲氧基)乙基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BN)
將(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三(芐氧基)-2-(芐氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-(2-(二氟甲氧基)乙基)芐基)苯基)四氫-2H-吡喃(中間體BM)溶解于4∶1甲醇∶四氫呋喃(0.5mL)的混合物中且添加9.6μL 1，2-二氯苯，接著添加炭載鈀(10％，5mg)。將混合物在室溫下于氫氣球下攪拌30分鐘。使混合物穿過(guò)短Celite

墊以除去催化劑，且用甲醇(1mL)洗滌墊。蒸發(fā)溶劑且通過(guò)TLC使用8∶1二氯甲烷∶甲醇純化產(chǎn)物以獲得化合物BN(2.5mg，產(chǎn)率64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.11(m，7H)，6.30(t，JC-F＝75.6Hz，1H)，4.13(d，J＝9Hz，1H)，4.04(m，4H)，3.86-3.80(m，3H)，3.64(t，J＝4.5，6.6Hz，2H)，3.47-3.41(m，2H)，2.90(t，J＝6.9，7.2Hz，2H)；LC-ESI-MS(m/z)457(M-H)。
實(shí)例19 本發(fā)明的化合物BQ的合成于下文給出。
制備2-環(huán)丙氧基乙醇(中間體BO)
將在THF(8mL)中的BrCH2CH2Br(4.6g，24.5mmol)緩慢添加至Mg粉(0.87g，36.1mmol)及碘(催化)在THF(4mL)中的懸浮液中。在冰浴中冷卻放熱反應(yīng)。BrCH2CH2Br添加完成后，逐滴添加2-(2-溴乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(1g，5.6mmol)的溶液。接著將反應(yīng)混合物在回流下保持24小時(shí)，通過(guò)添加NH4Cl水溶液中止，且用DCM提取。將被合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮以得到呈黃色油狀的粗中間體BO(400mg)。
制備4-甲基苯磺酸2-環(huán)丙氧基乙酯(中間體BP)
將TsCl(821mg，4.31mmol)及Et3N(0.6mL，4.31mmol)添加至2-環(huán)丙氧基乙醇(400mg，3.92mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。接著添加1N HCl，且用DCM提取反應(yīng)物。將被合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮以得到黃色油。由制備型TLC純化該油以獲得呈黃色油狀的中間體BP(50mg)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BQ)
將4-甲基苯磺酸2-環(huán)丙氧基乙酯(中間體BP)(20mg，0.08mmol)及CS2CO3(52mg，0.16mmol)添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D1)(30mg，0.08mmol)在無(wú)水DMF(1mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物傾入水中，用EA提取，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥且濃縮成油。由制備型HPLC純化該油以獲得呈無(wú)色油狀的化合物BQ(11mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.30(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，4.13(m，5H)，3.85(m，3H)，3.81(m，1H)，3.40(m，4H)，3.30(m，1H)，0.52(m，4H)；MS ESI(m/z)465(M+H)+，計(jì)算值464。
實(shí)例20 本發(fā)明的化合物BT的合成于下文給出。
制備2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇(中間體BR)
將2，2，2-三氟乙醇(15g)、1，3-二氧戊環(huán)-2-酮(19.8g)及Et3N(15g)混合在一起，且接著將混合物加熱至100℃且攪拌24小時(shí)。接著蒸餾反應(yīng)混合物以獲得中間體BR(12.7g)。
制備4-甲基苯磺酸2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酯(中間體BS)
將2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇(中間體BR)(12.7g)溶解于無(wú)水吡啶中，接著添加TsCl(1.3當(dāng)量)，且將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，其后TLC顯示反應(yīng)完成。接著將混合物傾入水中，用EA提取，用水及鹽水洗滌，且經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。除去溶劑且油柱色譜法純化殘余物以獲得中間體BS(0.3g)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BT)
將4-甲基苯磺酸2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙酯(中間體BS)(1.5當(dāng)量)及CS2CO3(2當(dāng)量)添加至在無(wú)水DMF中的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D1)(200mg)中。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，其后LC-MS顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物傾入水中，用EA提取，用水及鹽水洗滌，且接著經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥且濃縮成油。由制備型HPLC純化該油以獲得化合物BT(117mg)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.32(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.08～4.12(m，3H)，4.02～4.05(m，3H)，4.00～3.94(m，2H)，3.90～3.87(m，1H)，3.72～3.68(m，1H)，3.46～3.39(m，3H)，3.30～3.27(m，1H)；MS ESI(m/z)507(M+H)+，計(jì)算值506。
實(shí)例21 本發(fā)明的化合物BW的合成于下文給出。
制備2-(環(huán)己-2-烯基氧基)乙醇(中間體BU)
將乙二醇(3當(dāng)量)及CS2CO3(5g)添加至3-溴環(huán)己-1-烯(0.5g)在無(wú)水DMF(5mL)中的溶液中。將混合物加熱至80℃且攪拌過(guò)夜，其后TLC(PE∶EA＝20∶1)顯示反應(yīng)完成。接著將混合物傾入水中且用EA提取，用水及鹽水洗滌且濃縮成油，由柱色譜法純化該油以獲得中間體BU(0.3g)。
制備4-甲基苯磺酸2-(環(huán)己-2-烯基氧基)乙酯(中間體BV)
將TsCl(1.3當(dāng)量)添加至在無(wú)水吡啶中的2-(環(huán)己-2-烯基氧基)乙醇(中間體BU)(0.3g)中。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，其后TLC顯示反應(yīng)完成。將混合物傾入水中，用EA提取，用水及鹽水洗滌，且經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。除去溶劑且油柱色譜法純化殘余物以獲得中間體BV(0.3g)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(環(huán)己-2-烯基氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BW)
將4-甲基苯磺酸2-(環(huán)己-2-烯基氧基)乙酯(中間體BV)(1.5當(dāng)量)及CS2CO3(2當(dāng)量)添加至在無(wú)水DMF中的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D1)(30mg)中。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，其后LC-MS顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物傾入水中，用EA提取，用水及鹽水洗滌，且接著經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥且濃縮成油。由制備型HPLC純化粗油以獲得化合物BW(17.1mg)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.32(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.87～5.76(s，2H)，4.59(s，1H)，4.11～3.89(m，6H)，3.89～3.76(m，3H)，3.72～3.68(m，1H)，3.49～3.40(m，3H)，2.03～1.98(m，2H)，1.89～1.84(m，1H)，1.80～1.62(m，2H)，1.79～1.51(m，1H)；MS ESI(m/z)506(M+H)+，計(jì)算值505。
實(shí)例22 本發(fā)明的化合物BZ的合成于下文給出。
制備(E)-3-環(huán)丙基丙-2-烯-1-醇(中間體BX)
在0℃下將LiAlH4(0.79g，0.021mol)在無(wú)水乙醚(10ml)中的懸浮液小心添加至3-環(huán)丙基丙-2-炔-1-醇(中間體AT)(1g，0.0096mol，純度92％)在10ml無(wú)水乙醚中的溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌3.5小時(shí)，且接著用20mL冰-水中止。用3×10ml乙醚提取水層，且將被合并的有機(jī)層用飽和NH4Cl及鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥且濃縮以獲得呈粗黃色油狀的中間體BX(0.75g，純度62％，產(chǎn)率79.8％)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備(E)-(3-溴丙-1-烯基)環(huán)丙烷(中間體BY)
在0℃下將三溴化磷(0.36ml，3.83mmol)添加至(E)-3-環(huán)丙基丙-2-烯-1-醇(中間體BX)(0.375g，2.37mmol，純度62％)在無(wú)水乙醚(4ml)中的溶液中。在同一溫度下攪拌2小時(shí)后，將混合物溫至室溫且再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，且將水層用10ml乙醚提取3次。將被合并的有機(jī)層用水及鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥且濃縮以獲得呈粗黃色油狀的中間體BY(0.15g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-((E)-3-環(huán)丙基烯丙基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物BZ)
在室溫下將CS2CO3(48mg，0.146mmol)及(E)-(3-溴丙-1-烯基)環(huán)丙烷(中間體BY)(50mg)添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D1)(37mg，0.097mmol)在1.5ml DMF中的攪拌溶液中。攪拌3小時(shí)后，用2mL冰水中止反應(yīng)。將混合物用乙酸乙酯(5ml)提取3次，且將被合并的有機(jī)層用水(5ml)及鹽水洗滌2次，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮且由制備型LC-MS純化以獲得化合物BZ(8.6mg)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.37～7.33(2H，m)，7.30～7.27(1H，dd，J＝8.2，2Hz)，7.11～7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，6.82～6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，5.77～5.70(1H，dt，J＝15.2，6Hz)，5.39～5.33(1H，dd，J＝15.2，8.8Hz)，4.43～4.41(2H，dd，J＝6.4，1.0Hz)，4.10(1H，d，J＝9.6Hz)，4.08～3.98(2H，dd，J＝23.6，15.2Hz)，3.90～3.87(1H，m)，3.72～3.67(1H，m)，3.49～3.39(3H，m)，3.31～3.27(1H，m)，1.47～1.45(1H，m)，0.76～0.71(2H，m)，0.41～0.37(2H，m)；MS ESI(m/z)461(M+H)+，計(jì)算值460。
實(shí)例23 本發(fā)明的化合物CC的合成概述于圖22中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。此實(shí)例中所合成的化合物的結(jié)構(gòu)使用如實(shí)例18中所述的分析程序來(lái)證實(shí)。
制備2-(2-氟乙氧基)乙醇(中間體CA)
將2-氟乙醇(5.0g，78mmol)、三乙胺(8.4g，83mmol)及四丁基溴化銨(0.50g，1.5mmol)合并且在周圍溫度下攪拌5分鐘。添加碳酸乙二酯(7.6g，86mmol)且將所得混合物在100℃下加熱18小時(shí)。在大氣壓力下進(jìn)行反應(yīng)混合物的初步蒸餾以除去低沸點(diǎn)液體。在高真空下進(jìn)行混合物的后續(xù)蒸餾以獲得呈澄清油狀的標(biāo)題化合物(1.2g，14％)。當(dāng)在高真空下收集產(chǎn)物時(shí)蒸餾頭的溫度為110-115℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.52(dt，2H，J1＝64.0Hz，J2＝5.2Hz)，3.75-3.55(m，6H)，3.16(brs，1H)。
制備4-甲基苯磺酸2-(2-氟乙氧基)乙酯(中間體CB)
在0℃下將2-(2-氟乙氧基)乙醇(0.11g，1.0mmol)、對(duì)甲苯磺酰氯(0.19g，1.0mmol)及DMAP(0.12g，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中。將所得混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，其后使其直接經(jīng)受使用二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠色譜法以得到呈澄清油狀的標(biāo)題化合物(70mg，27％)。觀測(cè)到柱的尺寸影響反應(yīng)產(chǎn)率，愈小柱得到愈好產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(d，2H，J＝11.6Hz)，7.33(d，2H，J＝11.6Hz)，4.48(dt，2H，J1＝64.0Hz，J2＝5.6Hz)，4.17(t，2H，J＝6.4Hz)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.66(dt，2H，J1＝5.6Hz，J2＝39.2Hz)，2.44(br S，3H)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CC)
在室溫下將溶解于無(wú)水DMF(3mL)中的4-甲基苯磺酸2-(2-氟乙氧基)乙酯(52mg，0.19mmol)添加至含有在DMF(3mL)中的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D1)(57mg，0.15mmol)的燒瓶中。將碳酸銫(0.12g，0.36mmol)添加至燒瓶中，且將所得混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。用乙醚(50mL)稀釋反應(yīng)混合物且將有機(jī)層用氯化銨(50mL)、碳酸氫鈉(50mL)及NaCl(50mL)的水溶液洗滌，接著經(jīng)硫酸鈉干燥。于真空中濃縮有機(jī)層，繼之以使用二氯甲烷中的15％甲醇作為流動(dòng)相的制備型TLC以得到標(biāo)題化合物(4.5mg，5.0％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.30(d，1H，J＝11.6Hz)，7.17-7.12(br m，2H)，7.04(d，2H，J＝11.6Hz)，6.78(d，2H，J＝11.6Hz)，4.52(dt，2H，J1＝5.6Hz，J2＝63.6Hz)，4.33(br s，1H)，4.13(br s，1H)，4.04-3.96(m，4H)，3.81-3.67(m，5H)，3.63-3.49(m，2H)，3.38-3.21(m，3H)，2.78(br s，1H)，1.77(br s，2H)；LC/MS理論質(zhì)量＝470.15；觀測(cè)值M+1＝471.6，M+Na＝493.4。
實(shí)例24 本發(fā)明的化合物CF的合成概述于圖23中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。此實(shí)例中所合成的化合物的結(jié)構(gòu)使用如實(shí)例18中所述的分析程序來(lái)證實(shí)。
制備(中間體CD)
將2，2-二氟乙醇(5.1g，63mmol)、三乙胺(6.7g，66mmol)及四丁基溴化銨(0.40g，1.3mmol)在周圍溫度下混合5分鐘。添加碳酸乙二酯(6.1g，69mmol)且將被合并的混合物在100℃下回流18小時(shí)。首先在大氣壓力下進(jìn)行蒸餾以脫去低沸點(diǎn)液體。接著在高真空下進(jìn)行蒸餾以得到呈澄清油狀的標(biāo)題化合物(4.7g，59％)。當(dāng)在高真空下收集標(biāo)題化合物時(shí)蒸餾頭的溫度為109-113℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.86(ttd，1H，J1＝73.6Hz，J2＝5.6Hz，J3＝0.8Hz)，3.74-3.61(m，6H)，2.65(br s，1H)。
制備4-甲基苯磺酸2-(2，2-二氟乙氧基)乙酯(中間體CE)
在0℃下將2-(2，2-二氟乙氧基)乙醇(0.13g，1.0mmol)、對(duì)甲苯磺酰氯(0.19g，1.0mmol)及DMAP(0.12g，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中且在此溫度下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物裝載于小柱上，用二氯甲烷洗脫其以得到呈澄清油狀的標(biāo)題化合物(53mg，19％)。觀測(cè)到柱的尺寸影響反應(yīng)產(chǎn)率，愈小柱得到愈好產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(d，2H，J＝11.2Hz)，7.34(d，2H，J＝11.2Hz)，5.76(tt，1H，J1＝5.6Hz，J2＝73.6Hz)，4.17(t，2H，J＝6.0Hz)，3.75(t，2H，J＝6.0Hz)，3.64(td，2H，J1＝6.0Hz，J2＝20Hz)，2.45(br s，3H)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2，2-二氟乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CF)
在室溫下將溶解于無(wú)水DMF(3mL)中的4-甲基苯磺酸2-(2，2-二氟乙氧基)乙酯(53mg，0.19mmol)添加至含有在DMF(3mL)中的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D1)(57mg，0.15mmol)的反應(yīng)燒瓶中。將碳酸銫(98mg，0.30mmol)添加至燒瓶中，且將所得混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。用乙醚(50mL)稀釋反應(yīng)物且用氯化銨(50mL)、碳酸氫鈉(50mL)及NaCl(50ml)的水溶液洗滌有機(jī)層，隨后將其經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾且于真空中濃縮。通過(guò)制備型TLC使用在二氯甲烷中的15％甲醇作為流動(dòng)相來(lái)純化殘余物以得到標(biāo)題化合物(4.6mg，5.0％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.33(d，1H，J＝11.2Hz)，7.15(d，1H，J＝11.2Hz)，7.14(s，1H)，7.06(d，2H，J＝11.6Hz)，6.79(d，2H，J＝11.6Hz)，5.86(tt，1H，J1＝5.2Hz，J2＝66.4Hz)，4.07-3.98(m，3H)，3.87-3.84(m，3H)，3.84-3.71(m，2H)，3.74(td，2H，J1＝5.6Hz，J2＝18.4Hz)，3.66-3.54(m，3H)，3.30-3.36(m，2H)，2.78(br s，1H)，2.42(br s，1H)，1.65(s，2H)；LC/MS理論質(zhì)量＝488.14；觀測(cè)值M+1＝489.2，M+Na＝511.4。
實(shí)例25 本發(fā)明的化合物CH的合成概述于圖24中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)芐基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體CG)
將1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(182mg，0.79mmol)添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D1)(100mg，0.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)及碳酸銫(162mg，0.52mmol)中的攪拌懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用水稀釋溶液且用乙酸乙酯提取水層。于減壓下濃縮被合并的有機(jī)層。由制備型TLC純化殘余物以得到30mg黃色油(21％產(chǎn)率)，其未經(jīng)純化而用于下一步驟。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CH)
將吡咯烷(26mg，0.38mmol)添加至(2R，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)芐基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(20mg，0.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)及碳酸銫(25mg，0.08mmol)中的攪拌懸浮液中。將混合物在50℃下攪拌5小時(shí)。用水稀釋溶液且用乙酸乙酯提取水層。于減壓下濃縮被合并的有機(jī)層。由制備型HPLC純化殘余物以得到15mg白色固體(76％產(chǎn)率；HPLC純度99％)。HPLC保留時(shí)間1.85min；配備有Waters 2996光電二極管數(shù)組檢測(cè)器及Waters Micromass ZQ檢測(cè)器的Waters 2695分離模塊；Waters XTerra C18 3.5μm，20mm×2.1mm柱，1.0mL/min，于190～400nm下檢測(cè)；1.7min梯度10-50％A，繼之以1.8min梯度50-95％A，在95％A下保持1min；溶劑A在乙腈中的0.045％甲酸；溶劑B在Milli-Q水中的0.1％甲酸。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.28-7.36(m，3H)，7.12-7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84-6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-4.17(m，2H)，4.00-4.14(m，2H)，3.68-3.72(m，1H)，3.23-3.48(m，6H)，2.01-2.03(m，5H)，1.34-1.30(m，2H)；MS ES-(m/z)566(M+45)-。
實(shí)例26 本發(fā)明的化合物CK的合成概述于圖25中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(S)-3-(2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙氧基)四氫呋喃(中間體CI)
在0℃下將氫化鈉(145mg，3.63mmol，60％)緩慢添加至(R)-四氫呋喃-3-醇(320mg，3.63mmol)在無(wú)水四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物在此溫度下攪拌30分鐘且接著添加4-甲基苯磺酸2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙酯(中間體AB)(300mg，0.61mmol)。將反應(yīng)物溫至室溫且接著加熱至回流過(guò)夜。將反應(yīng)物用飽和氯化銨中止且用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且濃縮成黃色油。由急驟色譜法純化粗油以得到200mg無(wú)色油(80％產(chǎn)率)。
制備(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體CJ)
將正丁基鋰(在己烷中，2.5M，0.3mL)逐滴添加至(S)-3-(2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙氧基)四氫呋喃(200mg，0.49mmol)在無(wú)水甲苯/四氫呋喃(6mL，體積/體積＝2∶1)中的-65℃溶液中，且將淺黃色混合物在-65℃下攪拌30分鐘。將混合物轉(zhuǎn)移至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(280mg，0.73mmol)在甲苯(4mL)中的-65℃溶液中。將混合物在-65℃下攪拌2小時(shí)直至起始物質(zhì)消耗為止。用在甲醇(6mL)中的甲磺酸(0.04mL，1.7mmol)中止反應(yīng)，且將混合物溫至20℃且攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。分離有機(jī)相，且用乙酸乙酯提取水相。將有機(jī)相合并，用飽和碳酸氫鈉、接著用水及接著用鹽水洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。除去揮發(fā)物得到200mg粗固體產(chǎn)物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CK)
將三乙基硅烷(0.12mL，0.76mmol)添加至來(lái)自先前步驟的粗產(chǎn)物(200mg，約0.38mmol)在1∶1無(wú)水乙腈/二氯甲烷(4mL)中的-15℃溶液中。逐滴添加三氟化硼二乙醚絡(luò)合物(0.08mL，0.57mmol)，且接著將混合物在-10℃下攪拌4小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)。于減壓下除去揮發(fā)物，且將殘余物用乙酸乙酯提取，用水及接著用鹽水洗滌。將殘余物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾且濃縮成固體，由制備型HPLC-MS純化該固體以得到12mg純產(chǎn)物(HPLC純度99％)。HPLC保留時(shí)間2.2min；配備有Waters 2996光電二極管數(shù)組檢測(cè)器及Waters MicromassZQ檢測(cè)器的Waters 2695分離模塊；Waters XTerra C18 3.5μm，20mm×2.1mm柱，1.0mL/min，于190～400nm下檢測(cè)；1.7min梯度10-50％A，繼之以1.8min梯度50-95％A，在95％A下保持1min；溶劑A在乙腈中的0.045％甲酸；溶劑B于Milli-Q水中的0.1％甲酸。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.28-7.36(m，3H)，7.11-7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83-6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26(s，1H)，4.03-4.25(m，5H)，3.71-3.89(m，8H)，3.32-3.34(m，3H)，3.27-3.32(m，1H)，2.02-2.05(m，2H)；MSES-(m/z)539(M+45)-。
實(shí)例27 本發(fā)明的化合物CM的合成于下文給出。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(2-環(huán)丁氧基乙氧基)芐基)苯(中間體CL)
在0℃下將氫化鈉(138mg，5.7mmol)逐份添加至環(huán)丁醇(260mg，3.6mmol)在無(wú)水四氫呋喃(4mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，且接著逐份添加4-甲基苯磺酸2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)乙酯(中間體AB)(300mg，0.6mmol)。將混合物回流3小時(shí)，其后TLC顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨中止，用乙酸乙酯提取，用水及接著用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，且濃縮成粗油。由柱色譜法(PE∶EA＝10∶1)純化該粗油以得到呈油狀產(chǎn)物的中間體CL(117mg，產(chǎn)率約49％)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丁氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CM)
在-78℃下將n-BuLi(0.17mL，2.5M)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-環(huán)丁氧基乙氧基)芐基)苯(110mg，0.3mmol)在無(wú)水甲苯/四氫呋喃(體積/體積＝2/1，2mL)中的溶液中。在-78℃下將混合物攪拌30分鐘且接著轉(zhuǎn)移至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(195mg，0.4mmol)在無(wú)水甲苯(1mL)中的溶液中。將混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)直至起始物質(zhì)消耗為止。用甲磺酸(在1.4mL甲醇中，54μL)中止反應(yīng)，且將混合物溫至室溫且攪拌過(guò)夜。接著添加水，分離有機(jī)相，且用乙酸乙酯提取水相。將有機(jī)相合并，用飽和碳酸氫鈉、接著用水及接著用鹽水洗滌，且接著經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾且濃縮以得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶解于乙腈/二氯甲烷(1.2mL)中，添加三乙基硅烷(0.3mL，1.9mmol)，將混合物冷卻至-40℃，且快速添加三氟化硼二乙醚絡(luò)合物(1.8μL，1.4mmol)。添加后，將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)。于減壓下除去揮發(fā)物且將殘余物用乙酸乙酯提取，用水及接著用鹽水洗滌，且接著經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。將殘余物過(guò)濾，濃縮且由制備型LC-MS純化以獲得16mg純產(chǎn)物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.25-7.34(m，3H)，7.09-7.11(m，2H)，6.81-6.83(m，2H)，4.01-4.09(m，6H)，3.85-3.88(m，1H)，3.65-3.70(m，3H)，3.37-3.44(m，3H)，3.26-3.28(m，1H)，2.18-2.23(m，2H)，1.90-1.95(m，2H)，1.55-1.72(m，1H)，1.48-1.53(m，1H)；MS ES-(m/z)523(M+45)-；MS ES+(m/z)479(M+1)+，496(M+18)+。
實(shí)例28 本發(fā)明的化合物CP的合成概述于圖26中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。制備2-(1-甲基環(huán)丙氧基)乙醇(中間體CN)
經(jīng)由漏斗經(jīng)3小時(shí)將1，2-二溴乙烷(0.7mL)緩慢添加至懸浮于THF(10mL)中的Mg粉(250mg，10.25mmol)中以維持平緩回流。再經(jīng)1小時(shí)后，當(dāng)混合物已冷卻至46℃以下時(shí)，經(jīng)1小時(shí)緩慢添加2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(1g，5.1mmol)以維持溫度低于46℃。添加額外部分的THF(5mL)，且將混合物在40～46℃下攪拌過(guò)夜。通過(guò)在0℃下添加至氯化銨中來(lái)中止反應(yīng)，且將混合物攪拌2小時(shí)，隨后將其轉(zhuǎn)移至提取器中且分離。于真空下濃縮有機(jī)層，且用二氯甲烷(20mL×2)提取水層。將被合并的有機(jī)層用鹽水洗滌且濃縮以獲得呈黃色油狀的粗產(chǎn)物(0.32g，粗)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備4-甲基苯磺酸2-(1-甲基環(huán)丙氧基)乙酯(中間體CO)
在0-5℃下將在二氯甲烷(6mL)中的4-甲基苯-1-磺酰氯(2.1g，11.2mmol)添加至在4.6N氫氧化鈉(6.3mL，2.52mmol)及四氫呋喃(3mL)的混合物中的來(lái)自先前步驟的粗2-(1-甲基環(huán)丙氧基)乙醇(0.32g)中。將溶液在0-5℃下攪拌3小時(shí)，且接著用二氯甲烷提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且濃縮以獲得粗產(chǎn)物(100mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(1-甲基環(huán)丙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CP)
將4-甲基苯磺酸2-(1-甲基環(huán)丙氧基)乙酯(54mg，0.20mmol)添加至(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羥芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體D1)(140mg，0.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)及碳酸銫(130mg，0.4mmol)的攪拌懸浮液中。將混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。用水稀釋溶液且用乙酸乙酯提取水層。于減壓下濃縮被合并的有機(jī)層，且由制備型HPLC-MS純化殘余物以得到30mg白色固體(31％產(chǎn)率；HPLC純度97.5％)。HPLC保留時(shí)間3.27min；配備有Waters2996光電二極管數(shù)組檢測(cè)器及Waters Micromass ZQ檢測(cè)器的Waters2695分離模塊；Waters XTerra C18 5μm，50mm×2.1mm柱；1.0mL/min，于190～400nm下檢測(cè)；6min梯度10-95％A，在95％A下保持8min；溶劑A在乙腈中的0.045％甲酸，溶劑B在Milli-Q水中的0.1％甲酸。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.28-7.36(m，3H)，7.12-7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83-6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.64(s，1H)，4.02-4.12(m，5H)，3.81-3.91(m，3H)，3.71-3.73(m，1H)，3.28-3.48(m，5H)，1.42(s，3H)，0.81-0.83(d，J＝5.6Hz，2H)，0.44-0.46(m，2H)；MS ES-(m/z)523(M+45)-。
實(shí)例29 本發(fā)明的化合物CT的合成概述于圖27中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(2-(乙烯氧基)乙基)芐基)苯(中間體CQ)
在氬氣下將乙酸乙烯酯(0.27mL，2.91mmol)添加至2-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯基)乙醇(中間體BH)(500mg，1.46mmol)、[IrCl(cod)]2(9.8mg，0.015mmol)及碳酸鈉(93mg，0.87mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至100℃且攪拌2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，且接著用50mL乙酸乙酯稀釋。將混合物用水(20mL)及接著用鹽水(20mL)洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。將殘余物濃縮且由柱色譜法洗脫劑EA∶PE∶Et3N＝1∶20∶0.01)純化以得到445mg黃色固體。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.22～7.14(m，3H)，7.10(d，2H)，7.04(d，2H)，6.40(dd，J＝14.4及6.8Hz，1H)，4.11(dd，J＝14.4及2.0Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.93(dd，J＝6.8及2.0Hz，1H)，3.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(2-環(huán)丙氧基乙基)芐基)苯(中間體CR)
在室溫下在氬氣下在20分鐘內(nèi)將二碘甲烷(0.06mL，0.68mmol)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-(乙烯氧基)乙基)芐基)苯(100mg，0.27mmol)及Et2Zn(0.68mL，0.68mmol，在己烷中，1.0M)在無(wú)水乙醚(2mL)中的攪拌混合物中。攪拌過(guò)夜后，在攪拌下將反應(yīng)混合物緩慢傾入冰冷稀鹽酸鹽溶液中。用乙酸乙酯(3×10mL)提取混合物。將被合并的有機(jī)層用水(10mL)及接著用鹽水(10mL)洗滌，且接著經(jīng)硫酸鈉干燥。將殘余物濃縮且由制備型TLC(洗脫劑EA∶PE＝1∶25)純化以獲得呈淡黃色油狀的中間體CR(86mg)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32～7.24(m，3H)，7.18(d，2H)，7.12(d，2H)，4.05(s，2H)，3.73(t，J＝7.2Hz，2H)，3.32～3.29(m，1H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，0.57～0.44(m，4H)。
制備(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體CS)
在-65℃下將n-BuLi(在己烷中，2.5M，0.14mL)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-環(huán)丙氧基乙基)芐基)苯(105mg，0.29mmol)在無(wú)水甲苯/THF(1.2mL，體積/體積＝2∶1)中的溶液中，且將混合物在-65℃下攪拌30分鐘。接著經(jīng)15分鐘逐滴添加(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(148mg，0.32mmol)在甲苯(1.2mL)中的-65℃溶液。將混合物在-65℃下攪拌3小時(shí)直至起始物質(zhì)消耗為止。用在甲醇(1mL)中的甲磺酸(0.04mL，0.60mmol)中止反應(yīng)，且將混合物溫至室溫且攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)，分離有機(jī)相且用乙酸乙酯提取水相。將被合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鹽、接著用水及接著用鹽水洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。除去揮發(fā)物得到殘余物(134mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CT)
將三乙基硅烷(0.18mL，1.12mmol)添加至來(lái)自先前步驟的粗產(chǎn)物(134mg，0.28mmol)在無(wú)水乙腈/二氯甲烷(2mL，1∶1)中的-15℃溶液中。接著逐滴添加BF3·Et2O(0.11mL，0.84mmol)，且將混合物在-15℃下攪拌3小時(shí)。用飽和碳酸氫鹽水溶液中止反應(yīng)且于減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物用乙酸乙酯提取，用水、接著用鹽水洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。將樣品濃縮且由制備型HPLC-MS純化以得到42mg白色固體。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.37～7.28(m，3H)，7.12(s，4H)，4.11(d，J＝9.2Hz，1H)，4.13～4.03(dd，J＝24.4及14.8Hz，2H)，3.88(d，J＝14.4Hz，1H)，3.72～3.68(m，3H)，3.48～3.39(m，3H)，3.32～3.28(m，2H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，0.47～0.44(m，4H)；MS ESI(m/z)449[M+H]+，計(jì)算值448。
實(shí)例30 本發(fā)明的化合物CX的合成概述于圖28中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(乙烯氧基甲基)芐基)苯(中間體CU)
在氬氣下將乙酸乙烯酯(0.84mL，9.10mmol)添加至(4-(5-溴-2-氯芐基)苯基)甲醇(中間體AK)(1.5g，4.81mmol)、[IrCl(cod)]2(31mg，0.046mmol)及碳酸鈉(0.29g，2.73mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至100℃且攪拌4小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，且接著用50mL乙酸乙酯稀釋。將混合物用水(20mL)及接著用鹽水(20mL)洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。將殘余物濃縮且由柱色譜法洗脫劑EA∶PE∶Et3N＝1∶30∶0.01)純化以得到1.09g白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36～7.28(m，5H)，7.22(d，2H)，6.61(dd，J＝14.4及6.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.37～4.33(dd，J＝14.4及2.4Hz，1H)，4.14～4.12(dd，J＝6.8及2.4Hz，1H)，4.09(s，2H)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(環(huán)丙氧基甲基)芐基)苯(中間體CV)
在室溫下在氬氣下在20分鐘內(nèi)將二碘甲烷(0.42mL，5.18mmol)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(乙烯氧基甲基)芐基)苯(0.7g，2.07mmol)及Et2Zn(5.18mL，5.18mmol，在己烷中，1.0M)在無(wú)水乙醚(10mL)中的攪拌混合物中。攪拌過(guò)夜后，在攪拌下將反應(yīng)混合物緩慢傾入冰冷稀鹽酸鹽溶液中。用乙酸乙酯(3×20mL)提取混合物。將被合并的有機(jī)層用水(20mL)及接著用鹽水(20mL)洗滌，且接著經(jīng)硫酸鈉干燥。將殘余物濃縮且由柱色譜法(洗脫劑EA∶PE＝1∶200)純化以獲得呈無(wú)色油狀的中間體CV(0.6g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33～7.24(m，5H)，7.18(d，2H)，4.55(s，2H)，4.07(s，2H)，3.40～3.37(m，1H)，0.69～0.49(m，4H)。
制備(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(環(huán)丙氧基甲基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體CW)
在-65℃下將n-BuLi(在己烷中，2.5M，0.82mL)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-環(huán)丙氧基甲基)芐基)苯(0.6g，1.71mmol)在無(wú)水甲苯/THF(6mL，體積/體積＝2∶1)中的溶液中，且將混合物在-65℃下攪拌30分鐘。接著經(jīng)15分鐘逐滴添加(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(0.87g，1.88mmol)在甲苯(6mL)中的-65℃溶液。將混合物在-65℃下攪拌3.5小時(shí)直至起始物質(zhì)消耗為止。用在甲醇(6mL)中的甲磺酸(0.23mL，3.58mmol)中止反應(yīng)，且將混合物溫至室溫且攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)，分離有機(jī)相且用乙酸乙酯提取水相。將被合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鹽、接著用水及接著用鹽水洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。除去揮發(fā)物得到殘余物(0.75g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(環(huán)丙氧基甲基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物CX)
將三乙基硅烷(1.01mL，6.42mmol)添加至來(lái)自先前步驟的粗產(chǎn)物(0.75g，1.61mmol)在無(wú)水乙腈/二氯甲烷(6mL，1∶1)中的-15℃溶液中。接著逐滴添加BF3·Et2O(0.61mL，4.81mmol)，且將混合物在-15℃下攪拌3小時(shí)。用飽和碳酸氫鹽水溶液中止反應(yīng)且于減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物用乙酸乙酯提取，用水、接著用鹽水洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。將樣品濃縮且由制備型HPLC-MS純化以得到0.35g白色固體。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.38～7.30(m，3H)，7.25(d，2H)，7.19(d，2H)，4.52(s，2H)，4.13～4.07(m，3H)，3.91～3.88(m，1H)，3.73～3.68(m，1H)，3.49～3.35(m，4H)，3.32～3.28(m，1H)，0.61～0.47(m，4H)；MS ESI(m/z)435[M+H]+，計(jì)算值434。
實(shí)例31 本發(fā)明的化合物DC的合成于下文給出。
制備1-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)丙-2-醇(中間體CY)
將1-溴丙-2-醇(2.8g，20.1mmol)添加至4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚(中間體H)(3g，10.1mmol)及碳酸銫(6.6g，20.1mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中的溶液中。將溶液加熱至80℃且攪拌過(guò)夜。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯提取，用氯化鈉銨及接著用鹽水洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。將殘余物濃縮且由柱色譜法純化成中間體CY(2.95g，產(chǎn)率82％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.24-7.32(m，3H)，7.12-7.14(m，2H)，6.87-6.89(m，2H)，4.20-4.24(m，1H)，4.02(s，2H)，3.94-3.97(m，1H)，3.78-3.82(m，1H)，1.29-1.31(m，3H)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(2-(1-乙氧基乙氧基)丙氧基)芐基)苯(中間體CZ)
將乙基乙烯基醚(1.2mL，12mmol)及對(duì)甲苯磺酸吡啶(24mg)添加至1-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)丙-2-醇(857mg，2.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，且將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，其后通過(guò)TLC(洗脫劑PE∶EA＝1∶1)測(cè)定，起始物質(zhì)已完全消耗。添加固體碳酸氫鈉(5g)，且將混合物攪拌10分鐘。添加水(25mL)，且將混合物用乙酸乙酯提取，用氯化鈉洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。將殘余物濃縮且由柱色譜法純化以獲得呈黃色油狀的中間體CZ(900mg，產(chǎn)率87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.23-7.30(m，3H)，7.09-7.11(m，2H)，6.85-6.87(m，2H)，4.86-4.94(m，1H)，4.10-4.13(m，1H)，4.00(s，2H)，3.84-3.99(m，1H)，3.69-3.72(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，1.19-1.37(m，9H)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(2-(乙烯氧基)丙氧基)芐基)苯(中間體DA)
在0℃在氬氣下將三乙胺(0.2mL，2.2mmol)、接著三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(240mg，2.2mmol)添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-(1-乙氧基乙氧基)丙氧基)芐基)-苯(550mg，1.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。1小時(shí)后，添加1.0M氫氧化鈉(4mL)，接著添加乙醚(20mL)。將有機(jī)相分離，經(jīng)硫酸鈉干燥且濃縮成油，由柱色譜法(PE/EA＝10∶1)純化該油以獲得中間體DA(290mg，產(chǎn)率59％)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(2-環(huán)丙氧基丙氧基)芐基)苯(中間體DB)
在0℃在氬氣下將在二氯甲烷(2mL)中的二碘甲烷(0.15mL)緩慢添加至二乙基鋅(1.9mL，在己烷中，1.0M)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。攪拌30分鐘后，逐滴添加在二氯甲烷(3mL)中的4-溴-1-氯-2-(4-(2-(乙烯氧基)丙氧基)芐基)苯(290mg，0.76mmol)。將反應(yīng)混合物溫至室溫且攪拌過(guò)夜，且接著用飽和氯化銨水溶液中止。用乙酸乙酯提取水層，且將被合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液及接著用鹽水洗滌，且接著經(jīng)硫酸鈉干燥。將殘余物濃縮且由制備型TLC純化以獲得呈油狀的中間體DB(200mg，產(chǎn)率66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.24-7.31(m，3H)，7.10-7.12(m，2H)，6.87-6.89(m，2H)，3.90-4.01(m，5H)，3.47-3.48(m，1H)，1.31-1.33(m，3H)，0.64(m，2H)，0.50-0.53(m，2H)。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基丙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物DC)
在-78℃下將n-BuLi(0.22mL，在己烷中，2.5M)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(2-環(huán)丙氧基丙氧基)芐基)苯(180g，0.45mol)在無(wú)水甲苯/四氫呋喃(體積/體積＝2∶1，1mL)中的溶液中。在-78℃下將混合物攪拌30分鐘，且接著轉(zhuǎn)移至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(276mg，0.6mmol)在無(wú)水甲苯(1mL)中的溶液中。將混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)直至起始物質(zhì)消耗為止。用甲磺酸(在1.2mL甲醇中，60μL)中止反應(yīng)，且將混合物溫至室溫且攪拌過(guò)夜。接著添加水，分離有機(jī)相，且用乙酸乙酯提取水相。將有機(jī)相合并，用飽和碳酸氫鈉、接著用水及接著用鹽水洗滌，且接著經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。將殘余物過(guò)濾且濃縮以得到粗產(chǎn)物，接著將該粗產(chǎn)物溶解于乙腈/二氯甲烷(2mL，1∶1)中。添加三乙基硅烷(0.3mL，1.9mmol)，將混合物冷卻至-40℃，且快速添加三氟化硼二乙醚絡(luò)合物(1.8μL，1.4mmol)。添加后，將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)。于減壓下除去揮發(fā)物，且將殘余物用乙酸乙酯提取且用水及接著用鹽水洗滌，且接著經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。將殘余物過(guò)濾，濃縮且由制備型LC-MS純化以獲得化合物DC(7.2mg)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.28-7.37(m，3H)，7.11-7.13(m，2H)，6.83-6.85(m，2H)，3.88-4.12(m，7H)，3.69-3.73(m，1H)，3.40-3.53(m，4H)，3.28-3.33(m，1H)，1.27-1.29(d，J＝8Hz，3H)，0.48-0.60(m，4H)；MSES-(m/z)523(M+45)-；MS ES+(m/z)479(M+1)+，496(M+18)+。
實(shí)例32 本發(fā)明的化合物DJ的合成概述于圖29中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備(5-溴-2-氯苯基)(4-(3-溴丙基)苯基)甲酮(中間體DD)
將0.05mL DMF添加至5-溴-2-氯苯甲酸(2.31g，9.80mmol)及乙二酰氯(1.41g，11.11mmol)在CH2Cl2(30mL)中的攪拌懸浮液中。一旦氣體劇烈釋出停止，即將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜且接著于減壓下除去揮發(fā)物。將所得粗5-溴-2-氯芐酰氯溶解于二氯甲烷(30mL)中，且將溶液冷卻至0～5℃。接著逐份添加AlCl3(1.31g，9.8mmol)，將混合物攪拌30分鐘，且添加在二氯甲烷(4mL)中的(3-溴丙基)苯(1.50g，6.53mmol)。將反應(yīng)溶液溫至室溫且攪拌4小時(shí)。通過(guò)傾入冰水中中止反應(yīng)。將懸浮液用水稀釋且用CH2Cl2提取3次。將被合并的有機(jī)提取物用1N HCl洗滌2次，用水洗滌1次，用1M NaOH洗滌2次且用鹽水洗滌2次，且接著經(jīng)Na2SO4干燥。除去揮發(fā)物后，由柱色譜法(洗脫劑EA∶PE＝1∶20)純化粗產(chǎn)物以獲得呈淡黃色油狀的中間體DD(2.4g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68～7.66(d，2H)，7.50～7.47(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.28～7.19(m，3H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.17～2.10(m，2H)。
制備4-溴-2-(4-(3-溴丙基)芐基)-1-氯苯(中間體DE)
在30℃下將CF3SO3H(0.05mL)添加至Et3SiH(1.4mL，8.50mmol)及(5-溴-2-氯苯基)(4-(3-溴丙基)苯基)甲酮(2.36g，5.67mmol)在TFA(10mL)中的攪拌溶液中。數(shù)分鐘內(nèi)溶液的溫度增加，致使其猛烈回流。攪拌2.5小時(shí)后，添加額外Et3SiH(0.45mL，2.85mmol)且將混合物加熱至50℃。攪拌4.5小時(shí)后，反應(yīng)完成，且于減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物傾入鹽水中且用乙酸乙酯提取3次。將被合并的有機(jī)層用水洗滌3次，用Na2CO3水溶液洗滌2次且用鹽水洗滌2次，且經(jīng)Na2SO4干燥。于減壓下蒸發(fā)溶劑，且殘余物(2.3g)未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯基)丙-1-醇(中間體DF)
將乙酸鈉(0.7g，8.5mmol)添加至4-溴-2-(4-(3-溴丙基)芐基)-1-氯苯(2.3g，5.7mmol)在DMF(12mL)中的溶液中。將溶液加熱至90℃且攪拌過(guò)夜。添加水(50mL)及乙酸乙酯(100mL)。將有機(jī)層分離，用飽和NH4Cl、接著用水及接著用鹽水洗滌，且經(jīng)Na2SO4干燥。于減壓下蒸發(fā)溶劑以獲得黃色油(2.3g)，將其溶解于THF∶MeOH∶H2O(體積/體積/體積＝3∶5∶2，10mL)的混合物中。添加氫氧化鈉(0.3g，7.23mmol)，且將混合物攪拌1.5小時(shí)。用20mL水中止反應(yīng)，于減壓下除去揮發(fā)物，且用乙酸乙酯(3×50mL)提取殘余物。將被合并的有機(jī)層用2N稀鹽酸鹽(2×20mL)、接著用水及接著用鹽水洗滌，且接著經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮后，由柱色譜法(洗脫劑EA∶PE-5∶1)純化殘余物以獲得呈黃色油狀的中間體DF(1.6g)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32～7.25(m，3H)，7.17(d，2H)，7.12(d，2H)，4.05(s，1H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，1.95～1.88(m，2H)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(3-(乙烯氧基)丙基)芐基)苯(中間體DG)
在氬氣下將乙酸乙烯酯(0.48mL，5.18mmol)添加至3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯基)丙-1-醇(0.88g，2.59mmol)、[IrCl(cod)]2(17mg，0.026mmol)及碳酸鈉(0.17g，1.56mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至100℃且攪拌5小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，且接著用60mL乙酸乙酯稀釋。將混合物用水(20mL)及接著用鹽水(20mL)洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。將殘余物濃縮且由柱色譜法(洗脫劑EA∶PE∶Et3N＝1∶30∶0.01)純化以得到0.75g白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.29～7.24(m，3H)，7.15(d，2H)，7.11(d，2H)，6.50(dd，J＝14.4及6.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝14.4及2.0Hz，1H)，4.04(s，2H)，4.00(dd，J＝6.8及2.0Hz，1H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，2.06～1.96(m，2H)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(3-環(huán)丙氧基丙基)芐基)苯(中間體DH)
在室溫下在氬氣下在20分鐘內(nèi)將二碘甲烷(0.41mL，5.11mmol)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(3-(乙烯氧基)丙基)芐基)苯(0.75g，2.04mmol)及Et2Zn(5.11mL，5.11mmol，在己烷中，1.0M)在無(wú)水乙醚(10mL)中的攪拌混合物中。攪拌過(guò)夜后，在攪拌下將反應(yīng)混合物緩慢傾入冰冷稀鹽酸鹽溶液中。用乙酸乙酯(3×20mL)提取混合物。將被合并的有機(jī)層用水(20mL)及接著用鹽水(20mL)洗滌，且接著經(jīng)硫酸鈉干燥。將殘余物濃縮且由制備型TLC(洗脫劑EA∶PE＝1∶40)純化以獲得呈淡黃色油狀的中間體DH(0.64g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32～7.25(m，3H)，7.15(d，2H)，7.11(d，2H)，4.05(s，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，3.31～3.26(m，1H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，1.93～1.86(m，2H)，0.61～0.45(m，4H)。
制備(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-環(huán)丙氧基丙基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體DI)
在-65℃下將n-BuLi(在己烷中，2.5M，0.81mL)逐滴添加至4-溴-1-氯-2-(4-(3-環(huán)丙氧基丙基)芐基)苯(0.64g，1.69mmol)在無(wú)水甲苯/THF(6mL，體積/體積＝2∶1)中的溶液中，且將混合物在-65℃下攪拌30分鐘。接著經(jīng)15分鐘逐滴添加(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(0.86g，1.85mmol)在甲苯(6mL)中的-65℃溶液。將混合物在-65℃下攪拌3.5小時(shí)直至起始物質(zhì)消耗為止。用在甲醇(6mL)中的甲磺酸(0.23mL，3.58mmol)中止反應(yīng)，且將混合物溫至室溫且攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)，分離有機(jī)相且用乙酸乙酯提取水相。將被合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鹽、接著用水及接著用鹽水洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。除去揮發(fā)物得到殘余物(0.73g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-環(huán)丙氧基丙基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物DJ)
將三乙基硅烷(0.78mL，4.87mmol)添加至來(lái)自先前步驟的粗產(chǎn)物(0.60g，1.22mmol)在無(wú)水乙腈/二氯甲烷(6mL，1∶1)中的-15℃溶液中。接著逐滴添加BF3·Et2O(0.46mL，3.65mmol)，且將混合物在-15℃下攪拌3小時(shí)。用飽和碳酸氫鹽水溶液中止反應(yīng)且于減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物用乙酸乙酯提取，用水、接著用鹽水洗滌，且經(jīng)硫酸鈉干燥。將樣品濃縮且由制備型HPLC-MS純化以得到0.29g白色固體。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.38～7.29(m，3H)，7.12(d，2H)，7.09(d，2H)，4.11(d，J＝9.2Hz，1H)，4.13～4.03(dd，J＝24.4及14.8Hz，2H)，3.91～3.88(m，1H)，3.73～3.68(m，1H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，3.47～3.40(m，3H)，3.30～3.27(m，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.87～1.80(m，2H)，0.54～0.44(m，4H)；MS ESI(m/z)463[M+H]+，計(jì)算值462。
實(shí)例33 本發(fā)明的化合物DM的合成概述于圖30中，其中細(xì)節(jié)于下文給出。
制備2-環(huán)丙氧基乙醇(中間體BO)
以維持反應(yīng)溫度介于40-55℃之間的速率將在無(wú)水THF(2L)中的1，2-二溴乙烷(460g，2.4mol)緩慢添加至Mg粉(86.7g，3.6mol)及I2(催化)在無(wú)水THF(0.7L)中的懸浮液中。逐滴添加2-(2-溴乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(100g，0.56mol)在無(wú)水THF(750mL)中的溶液，且將反應(yīng)混合物在40-55℃下保持16小時(shí)。通過(guò)添加氯化銨水溶液中止反應(yīng)。用二氯甲烷提取混合物。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥且濃縮以得到呈黃色油狀的中間體BO(27g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備4-甲基苯磺酸2-環(huán)丙氧基乙酯(中間體BP)
在-5℃至0℃下將來(lái)自先前步驟的粗2-環(huán)丙氧基乙醇(27g，0.26mol)添加至氫氧化鈉(32g，0.8mol)在水(180mL)及THF(180mL)中的攪拌溶液中。逐滴添加對(duì)甲苯磺酰氯(52g，0.27mol)在THF(360mL)中的溶液，且將反應(yīng)混合物在-5℃至0℃下保持16小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物在室溫下培育30分鐘，分離有機(jī)層且用乙酸乙酯(2×1.0L)提取水層。將被合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮以得到呈黃色油狀分粗中間體BP(53.3g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于制備以下中間體DK。
制備4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚(中間體H)
在-78℃下將三溴化硼(1.15kg，4.62mol)緩慢添加至4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯(中間體B)(747g，2.31mol)在二氯甲烷中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物溫至室溫。當(dāng)通過(guò)TLC測(cè)量，反應(yīng)完成時(shí)，用水中止反應(yīng)。用二氯甲烷提取混合物。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、接著用水及接著用鹽水洗滌，且經(jīng)Na2SO4干燥。將殘余物濃縮且接著在石油醚中重結(jié)晶以獲得呈白色固體狀的中間體H(460g，產(chǎn)率68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.23～7.29(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，5.01(s，1H)，4.00(s，2H)。
制備4-溴-1-氯-2-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯(中間體DK)
將4-(5-溴-2-氯芐基)苯酚(56.7g，210mmol)及CS2CO3(135g，420mmol)在DMF(350mL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘，且接著添加4-甲基苯磺酸2-環(huán)丙氧基乙酯(來(lái)自上文第二前述步驟的粗中間體BP)(53.3g，210mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，且接著用水(3L)稀釋且用EtOAc提取。將有機(jī)層用水、接著用鹽水洗滌，且經(jīng)Na2SO4干燥。將殘余物濃縮且接著由急驟柱色譜法在硅膠上(洗脫劑PE∶EA＝10∶1)純化以得到呈液體狀分中間體DK(51g，產(chǎn)率64％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.22～7.29(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.10(t，J＝4.8Hz，2H)，3.86(t，J＝4.8Hz，2H)，3.38-3.32(m，1H)，0.62-0.66(m，2H)，0.49-0.52(m，2H)。
制備(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇(中間體DL)
在-60±5℃下將n-BuLi(在己烷中，2.5M，245.9mL)逐滴添加至在氬氣下的4-溴-1-氯-2-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯(213g)在無(wú)水THF/甲苯(1∶2體積/體積，1.7L)中的攪拌溶液中。在-60±5℃下將混合物攪拌30分鐘，且接著轉(zhuǎn)移至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基甲硅烷基氧基)-6-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮(310.5g)在甲苯(1.6L)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在-60±5℃下連續(xù)攪拌1小時(shí)，隨后用飽和氯化銨水溶液(1.5L)中止。將混合物溫至室溫且攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)層且用乙酸乙酯(3×500mL)提取水層。將被合并的有機(jī)層用鹽水(1L)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，且濃縮。將殘余物溶解于甲醇(450mL)中，且于0℃下添加甲磺酸(9.2mL)。將溶液溫至室溫且攪拌20小時(shí)。用碳酸氫鈉(50g)在水(500mL)中的水溶液中止反應(yīng)且接著添加額外水(900mL)。用乙酸乙酯(3×1.0L)提取混合物。將被合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，且濃縮。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
制備(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇、雙(L-脯氨酸)復(fù)合物(復(fù)合物DM)
在-5℃下將三乙基硅烷(28.2mL，563mmol)、接著B(niǎo)F3·Et2O(52.3mL，418.9mmol)添加至來(lái)自先前步驟的粗(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇在CH2Cl2/CH3CN(1∶1，1.3L)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)，同時(shí)使溫度逐漸溫至室溫。通過(guò)添加飽和碳酸氫鈉水溶液至pH 8.0來(lái)中止反應(yīng)。于真空下除去有機(jī)揮發(fā)物。將殘余物在乙酸乙酯(2.25L)與水(2.25L)之間分配。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮以得到粗產(chǎn)物(230g，純度82.3％)。將于EtOH/H2O(15∶1體積/體積，2.09L)中的L-脯氨酸(113.7g)添加至粗產(chǎn)物中，且將混合物在80℃下攪拌1小時(shí)直至其變成澄清溶液為止。經(jīng)50分鐘逐滴添加己烷(3.0L)，同時(shí)將溫度維持于約60℃下。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將固體過(guò)濾且用EtOH/H2O(15∶1體積/體積，2×300mL)、己烷(2×900mL)洗滌且在45℃于真空下干燥10小時(shí)以得到呈白色固體狀的純復(fù)合物DM(209g；HPLC純度99.2％(UV))。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.25～7.34(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，4.03-4.11(m，5H)，3.96-4.00(m，2H)，3.83-3.90(m，3H)，3.68-3.72(m，1H)，3.36-3.46(m，6H)，3.21-3.30(m，3H)，2.26-2.34(m，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.94-2.02(m，4H)，0.56-0.57(m，2H)，0.52-0.53(m，2H)。
通過(guò)X射線粉末衍射使用CuKα1輻射來(lái)分析結(jié)晶復(fù)合物DM。衍射圖形展示于圖31中且概述于表1中(僅列出2θ至多30°的峰)。復(fù)合物DM的熔點(diǎn)由差示掃描熱量測(cè)定(DSC)測(cè)定為151±1℃(作為起始溫度評(píng)估；以10℃/min從50℃加熱至200℃)。DSC光譜展示于圖32中。
表1
實(shí)例34 本發(fā)明的化合物的SGLT抑制作用通過(guò)以下程序來(lái)證明。
制備人類SGLT2表達(dá)載體 將表現(xiàn)人類SGLT2(GenScript Corporation)的全長(zhǎng)cDNA克隆亞克隆至pEAK15表達(dá)載體的Hind III及Not I位點(diǎn)中。由限制性分析來(lái)鑒別擁有cDNA插入物的克隆。
制備穩(wěn)定表現(xiàn)人類SGLT2的細(xì)胞系 將含有人類SGLT2的質(zhì)粒用Nsi I線性化且由瓊脂糖凝膠劑電泳來(lái)純化。使用Lipofectamine 2000轉(zhuǎn)染試劑(Invitrogen Corporation)，將DNA轉(zhuǎn)染至HEK293.ETN細(xì)胞中且在37℃于5％CO2下在含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)24小時(shí)。在補(bǔ)充有嘌呤霉素(Invitrogen Corporation)的相同生長(zhǎng)培養(yǎng)基中選擇轉(zhuǎn)染物歷時(shí)兩周?；厥湛灌堰拭顾丶?xì)胞且將其接種于新鮮96孔板上(單個(gè)細(xì)胞/孔)且在嘌呤霉素存在下培養(yǎng)直至細(xì)胞變成融合為止。在下文所述的甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷吸收試驗(yàn)中評(píng)估抗嘌呤霉素克隆的SGLT2活性。展現(xiàn)最高信號(hào)-背景比的克隆用于甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷吸收試驗(yàn)。
制備人類SGLT1表現(xiàn)細(xì)胞 pDream2.1表達(dá)載體上的全長(zhǎng)人類SGLT1 cDNA獲自GenScriptCorporation且使用含有胺芐青霉素的Luria-Bertani(LB)培養(yǎng)基在大腸埃希氏桿菌(Escherichia coli)菌株DH5α中繁殖。使用QIAGEN質(zhì)粒中量試劑盒(QIAGEN Inc.)分離質(zhì)粒DNA。根據(jù)制造商所建議的方案使用Lipofectamine 2000轉(zhuǎn)染試劑將人類SGLT1表達(dá)質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染至COS-7細(xì)胞(美國(guó)菌種保存中心(American Type Culture Collection))中。在-80℃下將經(jīng)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞儲(chǔ)存于含有10％二甲亞砜(DMSO)的DMEM中。
甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷吸收試驗(yàn) 將表達(dá)SGLT1或SGLT2的細(xì)胞接種于含有10％FBS的DMEM中的96孔ScintiPlate閃爍板(PerkinElmer，Inc.)中(于100μL培養(yǎng)基中的1×105個(gè)細(xì)胞/孔)，試驗(yàn)前在37℃于5％CO2下培育48小時(shí)。將細(xì)胞用150μL的鈉緩沖液(137mM NaCl，5.4mM KCl，2.8mM CaCl2，1.2mM MgCl2，10mM三(羥甲基)氨基甲烷/N-2-羥乙基哌嗪-N′-乙磺酸[Tris/Hepes]，pH7.2)或無(wú)鈉緩沖液(137mM N-甲基-葡糖胺，5.4mM KCl，2.8mM CaCl2，1.2mM MgCl2，10mM Tris/Hepes，pH 7.2)洗滌兩次。96孔板的每孔添加各50μL的含有40μCi/ml甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷(AmershamBiosciences/GE Healthcare)的鈉緩沖液或無(wú)鈉緩沖液中的測(cè)試化合物，具有(圓括號(hào)中的符號(hào))或不具有(無(wú)圓括號(hào)的符號(hào))25％人類血清，且在37℃下于震蕩下培育2小時(shí)(SGLT1檢定)或1.5小時(shí)(SGLT2檢定)。將細(xì)胞用150μL洗滌緩沖液(137mM N-甲基葡糖胺，10mM Tris/Hepes，pH7.2)洗滌兩次且使用TopCount閃爍計(jì)數(shù)器(PerkinElmer，Inc.)量化甲基-α-D-[U-14C]吡喃葡萄糖苷吸收。通過(guò)從使用鈉緩沖液獲得的值減去用無(wú)鈉緩沖液獲得的值來(lái)測(cè)量鈉依賴性吡喃葡萄糖苷吸收(一式三份測(cè)定的平均值)。
表2

權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
V為選自由氧；硫；SO；SO2；及單一鍵組成的組的成員；
W為選自由C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基、C3-C10亞環(huán)烷基、C5-C10亞環(huán)烯基及(C3-C10亞環(huán)烷基)(C1-C6亞烷基)組成的組的成員，其中該C3-C10亞環(huán)烷基部分與V鍵合且該C1-C6亞烷基部分與X鍵合；及
其中亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基及亞環(huán)烯基基團(tuán)或部分任選部分或完全被氟化，及任選被獨(dú)立地選自由氯、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C5-C10環(huán)烯基及C5-C10環(huán)烯氧基組成的組的取代基單取代或二取代，在亞環(huán)烷基及亞環(huán)烯基基團(tuán)或部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，及一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選被N置換；
X為選自由氧；硫；SO；及SO2組成的組的成員；
Y為選自由以下組成的組的成員氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C5-C10環(huán)烯基、(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C5-C10環(huán)烯基)C1-C3烷基、(C3-C10環(huán)烷基)C2-C4烯基、C3-C6亞環(huán)烷基甲基、(C5-C10環(huán)烯基)C2-C4烯基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C3-C10環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C10環(huán)烯基氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、二(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)羰基(C1-C3)烷基、(芳基羰基)C1-C3烷基、(雜芳基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基磺?；?C1-C3烷基、(C2-C6烯基磺?；?C1-C3烷基、(C2-C6炔基磺酰基)C1-C3烷基、(芳基磺?；?C1-C3烷基、(雜芳基磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(雜芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、(C1-C6烷基)磺?；?C2-C6烯基)磺?；?C2-C6炔基)磺?；⒎蓟酋；半s芳基磺?；?br> 其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基及環(huán)烯基基團(tuán)或部分任選部分或完全被氟化，及任選被獨(dú)立地選自由氯、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C5-C10環(huán)烯基、C5-C10環(huán)烯氧基及NRbRc組成的組的取代基單取代或二取代，在環(huán)烷基及環(huán)烯基基團(tuán)或部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，及一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選被N置換，其中由任選置換所形成的雜環(huán)不同于雜芳基；及其中
當(dāng)V為選自由氧、硫及單一鍵組成的組的成員且W為C1-C6亞烷基時(shí)，則Y不同于氫或C1-C6烷基；及
當(dāng)V為氧，W為C3-C10亞環(huán)烷基且X為氧時(shí)，則Y不同于氫、C1-C6烷基或三氟甲基；及
當(dāng)V為單一鍵且W為選自由C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基、C3-C10亞環(huán)烷基及C5-C10亞環(huán)烯基組成的組的成員時(shí)，則Y不同于氫、C1-C6烷基或(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基；及
當(dāng)V為選自由氧、硫、SO及SO2組成的組的成員，W為選自由C2-C6亞烯基及C2-C6亞炔基組成的組的成員，且Y為選自由C3-C10環(huán)烷基及C5-C10環(huán)烯基組成的組的成員時(shí)，則X也可表示單一鍵；
或任選地，X為NRa，Y為選自由以下組成的組的成員C1-C6烷基磺?；2-C6烯基磺?；?、C2-C6炔基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；1-C6烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺?；?、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、(C2-C6烯基)氨基羰基、(C2-C6炔基)氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、(C1-C6烷基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6烯基磺?；?C1-C3烷基、(C2-C6炔基磺?；?C1-C3烷基、(芳基磺?；?C1-C3烷基、(雜芳基磺?；?C1-C3烷基、(C1-C6烷基亞磺酰基)C1-C3烷基、(芳基亞磺酰基)C1-C3烷基、(雜芳基亞磺?；?C1-C3烷基、(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(芳基氨基羰基)C1-C3烷基及(雜芳基氨基羰基)C1-C3烷基；
其中烷基、烯基及炔基部分任選部分或完全被氟化；及
當(dāng)Ra為選自由H及(C1-C4烷基)羰基組成的組的成員時(shí)，則Y不同于(C1-C6烷基)羰基或芳基羰基；
Z為選自由以下組成的組的成員氧；硫；SO；SO2；1，1-亞環(huán)丙基；羰基；及任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基及C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的亞甲基；
R1、R2及R3各自為獨(dú)立地選自由氫、鹵基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C5-C10環(huán)烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10環(huán)烷氧基、氰基及硝基組成的組的成員，其中烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選被氟單取代或多取代；或
當(dāng)R1及R2與兩個(gè)相鄰C原子結(jié)合時(shí)，R1及R2任選連接在一起形成C3-C5亞烷基、C3-C5亞烯基或亞丁二烯基橋，其任選部分或完全被氟化，及任選被選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的相同或不同的取代基單取代或二取代，其中一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，及其中一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選被N置換；
R4及R5各自為獨(dú)立地選自由氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C3烷氧基及C3-C10環(huán)烷氧基組成的組的成員，其中烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選被氟單取代或多取代；或
當(dāng)R4及R5與兩個(gè)相鄰C原子結(jié)合時(shí)，R4及R5任選連接在一起形成C3-C5亞烷基、C3-C5亞烯基或亞丁二烯基橋，其任選部分或完全被氟化，及任選被選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的相同或不同的取代基單取代或二取代，及其中一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，及其中一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選被N置換；
R6、R7、R8及R9各自為獨(dú)立地選自由以下組成的組的成員羥基、(C1-C18烷基)羰基氧基、(C1-C18烷基)氧基羰基氧基、芳基羰基氧基、芳基-(C1-C3烷基)羰基氧基、(C3-C10環(huán)烷基)羰基氧基、氫、鹵基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C10)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基、(C5-C7)環(huán)烯基-(C1-C3)烷基、芳基-(C1-C3)烷基、雜芳基-(C1-C3)烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、C5-C7環(huán)烯氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C3)烷氧基、(C5-C7)環(huán)烯基-(C1-C3)烷氧基、芳基-(C1-C3)烷氧基、雜芳基-(C1-C3)烷氧基、氨基羰基、羥基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二(C1-C3烷基)氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基羰基-(C1-C3)烷基、(C1-C4烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基、二(C1-C3烷基)氨基羰基-(C1-C3)烷基、羥基羰基-(C1-C3)烷基、(C1-C4烷氧基)羰基-(C1-C3)烷基、(C3-C7)環(huán)烷氧基-(C1-C3)烷基、(C5-C7)環(huán)烯氧基-(C1-C3)烷基、芳基氧基-(C1-C3)烷基、雜芳基氧基-(C1-C3)烷基、C1-C4烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基-(C1-C3)烷基-磺酰氧基、三甲基甲硅烷基氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基及氰基；
其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基及環(huán)烯基基團(tuán)或部分任選部分或完全被氟化，及任選被獨(dú)立地選自氯、羥基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的取代基單取代或二取代，在環(huán)烷基及環(huán)烯基基團(tuán)或部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被NRb、O、S、CO、SO或SO2置換；
當(dāng)Y為氫或C1-C6烷基時(shí)，R8與R9均為羥基；
各Ra為獨(dú)立地選自由H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基及(C1-C4烷基)羰基組成的組的成員，其中烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選部分或完全被氟化；
各Rb為獨(dú)立地選自由H、C1-C4烷基及(C1-C4烷基)羰基組成的組的成員，其中烷基基團(tuán)或部分任選部分或完全被氟化；
各Rc為獨(dú)立地選自由H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、CHRdRe、SO2Rd、C(O)ORd及C(O)NRdRe組成的組的成員，其中烷基及環(huán)烷基任選部分或完全被氟化；及
Rd及Re各自獨(dú)立地表示H或C1-C6烷基，其中烷基任選部分或完全被氟化。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)V為選自由氧、硫及單一鍵組成的組的成員且W為C1-C6亞烷基時(shí)，則Y不同于氫、C1-C6烷基或(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基，其中Y的該環(huán)烷基部分為碳環(huán)。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中V選自氧、硫及單一鍵。
4.如權(quán)利要求3的化合物，其中V選自氧及單一鍵。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其中W選自C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基、C3-C10亞環(huán)烷基及(C3-C10亞環(huán)烷基)(C1-C6亞烷基)。
6.如權(quán)利要求5的化合物，其中W選自C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基及C2-C6亞炔基。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中X選自氧、硫、單一鍵及NRa。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中X選自氧及單一鍵。
9.如權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺?；?、(C2-C6烯基)磺?；?C2-C6炔基)磺?；渲型榛?、烯基、炔基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選部分或完全被氟化，及任選被獨(dú)立地選自氯、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6環(huán)烷基的取代基單取代或二取代，在環(huán)烷基基團(tuán)或部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，及一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選被N置換。
10.如權(quán)利要求9的化合物，其中Y選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基及(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基。
11.如權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自氧、硫、或任選被一個(gè)至兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基及C3-C6環(huán)烷氧基的取代基取代的亞甲基。
12.如權(quán)利要求11的化合物，其中Z為亞甲基。
13.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2及R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6烷氧基及氰基。
14.如權(quán)利要求13的化合物，其中R1、R2及R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵基及C1-C6烷基。
15.如權(quán)利要求14的化合物，其中R1選自氫、鹵基及C1-C6烷基，R2及R3各自為氫。
16.如權(quán)利要求1的化合物，其中R4及R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵基、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6烷氧基及氰基。
17.如權(quán)利要求16的化合物，其中R4及R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵基及C1-C6烷基。
18.如權(quán)利要求17的化合物，其中R4及R5各自為氫。
19.如權(quán)利要求1的化合物，其中R6、R7、R8及R9各自獨(dú)立地選自羥基、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基氧基及(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C3)烷氧基，其中烷基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選部分或完全被氟化。
20.如權(quán)利要求19的化合物，其中R6、R7、R8及R9各自為羥基。
21.如權(quán)利要求1的化合物，其由式IA表示
其中
R1為選自由氫、鹵基及C1-C6烷基組成的組的成員；
V為選自由氧及單一鍵組成的組的成員；
W為選自由C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基、C3-C10亞環(huán)烷基及(C3-C10亞環(huán)烷基)(C1-C6亞烷基)組成的組的成員；
X為選自由氧、單一鍵及NRa組成的組的成員；及
Y為選自由以下組成的組的成員氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、(C3-C10環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺?；?、(C2-C6烯基)磺?；?C2-C6炔基)磺酰基，
其中W、Y及X的烷基、烯基、炔基及環(huán)烷基基團(tuán)或部分任選部分或完全被氟化，及任選被選自氯、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6環(huán)烷基的相同或不同的取代基單取代或二取代，在環(huán)烷基基團(tuán)或部分中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基任選彼此獨(dú)立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb置換，及一個(gè)或兩個(gè)次甲基任選被N置換。
22.如權(quán)利要求1的化合物，其選自
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙基氧基)乙氧基)芐基)-4-氯苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(1-(丙-2-炔基氧基)丙烷-2-基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-羥基丁-2-炔基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-甲氧基丁-2-炔基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(環(huán)戊基氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-環(huán)丙基丙-2-炔基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(二氟甲氧基)乙基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(環(huán)己-2-烯基氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-((E)-3-環(huán)丙基烯丙基氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2，2-二氟乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丁氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(1-甲基環(huán)丙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(環(huán)丙氧基甲基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基丙氧基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇；及
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-環(huán)丙氧基丙基)芐基)苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3，4，5-三醇。
23.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的化合物的前藥酯。
24.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體及如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的化合物。
25.治療由SGLT介導(dǎo)的疾病或病狀的方法，該方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的化合物給予至有需要的個(gè)體。
26.治療糖尿病的方法，該方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1的化合物給予至有需要的個(gè)體。
27.如權(quán)利要求26的方法，其中該糖尿病為1型糖尿病。
28.如權(quán)利要求26的方法，其中該糖尿病為2型糖尿病。
29.如權(quán)利要求26的方法，其中該化合物與第二治療劑組合給予。
30.如權(quán)利要求29的方法，其中該第二治療劑選自抗糖尿病藥、降脂藥/調(diào)脂藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥、抗高尿酸血癥藥，及治療慢性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明提供對(duì)鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT具有抑制作用的化合物。本發(fā)明還提供藥物組合物、制備所述化合物的方法、合成中間體，及所述化合物獨(dú)立地或與其它治療劑組合使用于治療受SGLT抑制所影響的疾病及病狀的方法。
文檔編號(hào)A61K31/70GK101790311SQ200880104132
公開(kāi)日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2008年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月23日
發(fā)明者陳淵偉, 程華威, 李勝斌, 吳岳林, 馮焱, 呂彬華, 許百華, 布萊恩·席德, 麥可·J·海德, 宋艷麗, 杜計(jì)燕, 王聰娜, 賈奎斯·Y·羅柏吉 申請(qǐng)人:泰拉科斯有限公司