專利名稱：一種新路線的鹽酸頭孢替安化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢類化合物，具體涉及一種新路線的鹽酸頭孢替安化合 物，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢替安，化學(xué)名稱為(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙?；鵠氨 基]-3-[[[1-[(2- (二甲氨基)乙基]-lH-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜 雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽，分子式C18H23N904S3 2HC1，分子量 598.6，結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 5</formula>(I) 。
鹽酸頭孢替安為第二代頭孢菌素類抗生素，對(duì)革蘭陽性菌的作用與頭孢唑林 相接近，而對(duì)革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形 桿菌等作用較優(yōu)，對(duì)腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。 其作用機(jī)制為與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶?；?， 抑制細(xì)菌中隔和細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞壁粘肽成分的交叉連結(jié)，使細(xì)胞分裂 和生長受到抑制，細(xì)菌形態(tài)變長，最后溶解和死亡。臨床上用于治療敏感菌所 致的感染，如肺炎、支氣管炎、膽道感染、腹膜炎、尿路感染以及手術(shù)和外傷所致的感染和敗血癥等。
頭孢替安的合成路線均以7-氨基頭孢垸酸(7-ACA)為原料，其3位與1-(2-二甲胺乙基)-1,2,3,4-四氨唑-5-硫醇(DMMT)的硫醇鍵反應(yīng)一般在碳酸 氫鈉或二氯磷酸，三氯磷酸，三氟化硼等催化下合成7-ACMT， 7-ACMT的7 位氨基引入2-氨基-4-噻唑乙?；?，?；磻?yīng)，制得頭孢替安。
中國專利CN101045700A中公開了一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，將ATA 原料加入溶劑后通入干燥氯化氫氣體，然后加入氯化劑，得到ATA.HC1結(jié)晶； 將7-ACMT加堿溶于含水溶劑中，加入ATA.HC1酰化反應(yīng)，再加入鹽酸，得到 頭孢替安鹽酸鹽。該方法中用到氯化氫氣體，反應(yīng)較難控制，不易操作，而且 收率較低。中國專利CN101096373A中公開了一種頭孢替安二水二鹽酸鹽的制 備方法，該方法中使用三氟化硼作為催化劑，需進(jìn)行?；磻?yīng)，對(duì)溶劑要求較 高，而且反應(yīng)步驟繁瑣，不易操作。
目前，鹽酸頭孢替安國內(nèi)各制劑生產(chǎn)廠家主要是依靠進(jìn)口原料藥進(jìn)行分裝制 得，中國也有廠家生產(chǎn)本品，但收率和產(chǎn)品純度都較低，因此，研制開發(fā)本品 的新型合成方法和路線具有一定的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸頭孢替安化合物的合成方法，解決了現(xiàn)有技 術(shù)存在的問題，保障了臨床應(yīng)用的安全性。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下
一種式(I)結(jié)構(gòu)的鹽酸頭孢替安化合物的合成方法，<formula>formula see original document page 7</formula>
將式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸和甲酸反應(yīng)，生成2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸， 再加入式(III)的7-ACMT和三乙胺，以N,N-二異丙基乙胺和二甲基甲酰胺為 溶劑，以對(duì)甲苯磺酰氯為催化劑，攪拌反應(yīng)，再加入鹽酸，制得鹽酸頭孢替安。
合成路線為
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，(II)為中間體2-氨基噻唑-4-乙酸，(III)為中間體7-ACMT。
本發(fā)明提供的上述結(jié)構(gòu)的鹽酸頭孢替安的合成方法，其包括如下步驟
(1) 將式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸加入甲酸中，同時(shí)加入催化劑，加熱 反應(yīng)，得2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸；
(2) 將2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸和N，N-二異丙基乙胺加入到二甲基甲酰胺 中，再加入對(duì)甲苯磺酰氯，攪拌反應(yīng)，然后加入式(III)的中間體7-ACMT和 三乙胺，攪拌反應(yīng)，再加入鹽酸，得鹽酸頭孢替安。
其中，步驟(1)采用4A分子篩為催化劑。
上述所述的合成方法，其中步驟(1)中的反應(yīng)溫度控制在20-80°C，優(yōu)選 為40-60。C，步驟(2)中的反應(yīng)溫度控制在0-2(TC，優(yōu)選為5-10。C。
作為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供上述式(I)結(jié)構(gòu)的鹽酸頭孢 替安的合成方法，包括如下步驟
(1)將式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸加入甲酸中，同時(shí)加入4A分子篩作 為催化劑，升溫到40-60'C反應(yīng)，減壓蒸餾，加入乙酸乙酯，過濾，有機(jī)相用 水洗滌，再用固體干燥劑干燥，減壓蒸餾，得2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸；
(2)將2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸和N，N-二異丙基乙胺加入到二甲基甲酰胺 中，控制反應(yīng)溫度為5-l(TC，加入對(duì)甲苯磺酰氯，攪拌反應(yīng)，然后加入式(III) 的7-ACMT和三乙胺，攪拌反應(yīng)，再加入鹽酸，于40-6(TC反應(yīng)，然后冷卻到 室溫，加入溶劑攪拌，析出固體，過濾，再用溶劑洗滌，40-6(TC真空干燥，得 鹽酸頭孢替安，反應(yīng)流程如下上述所述的合成方法，其中步驟(1)中的固體干燥劑為無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣或活性氧化鋁，優(yōu)選為無水硫酸鈉。
上述所述的合成方法，其中步驟(2)溶劑攪拌和溶劑洗滌中使用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮或二氯甲烷，優(yōu)選為丙酮。
本發(fā)明所述的鹽酸頭孢替安化合物的合成方法，和現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下顯著優(yōu)點(diǎn)
(1) 改善了中間體甲?；?-氨基噻唑-4-乙酸的合成，大大減少了甲酸的
使用量；
(2) 通過采用對(duì)甲苯磺酰氯作為活化基團(tuán)，避免了使用酰氯法以及制備其他活化酯需要大量的縮合劑，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高，原料成本低，
具有廣泛的前景。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容。但所提供的實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。使用的原料甲酸購自山東臨淄精細(xì)化工廠，
2-氨基噻唑-4-乙酸購自北京大田豐拓化學(xué)技術(shù)有限公司，4A分子篩購自上海嘉林分子篩有限公司，乙酸乙酯購自宜興市輝煌化學(xué)試劑廠，7-ACMT購自湖北健源化工有限公司，對(duì)甲苯磺酰氯購自鹽城市羽豐精細(xì)化工有限公司，N,N-二異丙基乙胺購自蘇州市益鑫化工有限公司；二甲基甲酰胺天津市宏順化工有限公司。
元素分析使用的有機(jī)元素分析儀，購自意大利，型號(hào)為EA3000;核磁共振波普儀購自瑞士布魯克公司，儀器型號(hào)AV400D。實(shí)施例1 2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸的合成
向1500ml的98X的甲酸溶液中加入316克(2mo1)的2-氨基噻唑-4-乙酸和30克4A分子篩，此混合物被加熱到6(TC反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸餾除去多余的甲酸，將剩余物里加入3000 ml的乙酸乙酯，過濾除去分子篩，用2000 ml的蒸餾水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得到2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸353克，收率95%。實(shí)施例2 鹽酸頭孢替安的合成
將93克的2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸和90 ml的N,N-二異丙基乙胺加入到400ml的二甲基甲酰胺中，將反應(yīng)物冷卻到10。C，加入97克(0.51 mol)對(duì)甲苯磺酰氯，在此溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后加入210克(0.5mol) 7-ACMT和295ml三乙胺，在5-10。C劇烈攪拌0.5小時(shí)，然后加入6 mo1/1的鹽酸320 ml，在5(TC反應(yīng)1小時(shí)，然后冷卻到室溫加入4升丙酮攪拌，析出固體，過濾，用丙酮洗滌，在4(TC真空干燥，得產(chǎn)品281克，收率93.8%。試驗(yàn)例1 結(jié)構(gòu)確證
產(chǎn)物的元素分析C18H23N904S3 2HC1
理論值C: 36.11% H: 4.2% N: 21.06% O: 10.7% S: 16.07%實(shí)測(cè)值C: 36.06% H: 4.22% N: 21,14% O: 10.73% S: 16.09%'H畫雨R (DMSO-d6): 0.88 (t， 9H， J=7.2Hz)， 1.28 (m， 6H)， 1.55 (m，6H)， 2.15 (s， 6H)， 2.69 (t， 2H， J=6.1Hz)， 2.85 (m， 6H)， 3.44&3.58 (ABq，2H， J=17.6Hz), 3.59 (s， 2H), 4.29&4.30 (ABq， 2H， J=14.5Hz)， 4.36 (t，2H， J=6.0Hz)， 4.97 (d， 1H， J=4.8Hz)， 5.55 (dd， 1H， J=4.8&8.4Hz)， 6.94(s， 1H)， 8.44 (s， 1H)， 8.91 (d， 1H， J=8.4Hz)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)結(jié)構(gòu)的鹽酸頭孢替安化合物，將式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸與甲酸反應(yīng)，生成2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸，再加入式(III)的7-ACMT和三乙胺，以N，N-二異丙基乙胺和二甲基甲酰胺為溶劑，以對(duì)甲苯磺酰氯為催化劑，攪拌反應(yīng)，再加入鹽酸，制得鹽酸頭孢替安，反應(yīng)流程如下
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其包括如下步驟(1) 將式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸加入甲酸中，同時(shí)加入催化劑，加 熱反應(yīng)，得2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸；(2) 將2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸和N,N-二異丙基乙胺加入到二甲基甲酰 胺中，再加入對(duì)甲苯磺酰氯，攪拌，然后加入式(III)的中間體7-ACMT和 三乙胺，攪拌反應(yīng)，再加入鹽酸，得鹽酸頭孢替安；其中，步驟(1)采用4A分子篩為催化劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中的反應(yīng)溫度控 制在20-8(TC，優(yōu)選為40-6(TC，步驟(2)中的反應(yīng)溫度控制在0-20°C，優(yōu) 選為5-10°C。
4. 一種式(I)結(jié)構(gòu)的鹽酸頭孢替安化合物的合成方法，包括如下步驟h oCOOH N——N(I)(1)將式(II)的2-氨基噻唑-4-乙酸加入甲酸中，同時(shí)加入4A分子篩 作為催化劑，升溫到40-6(TC反應(yīng)，減壓蒸餾，加入乙酸乙酯，過濾，有機(jī) 相用水洗漆，再用固體干燥劑干燥，減壓蒸餾，得2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸； (2)將2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸和N，N-二異丙基乙胺加入到二甲基甲酰 胺中，控制反應(yīng)溫度為5-l(TC，加入對(duì)甲苯磺酰氯，攪拌反應(yīng)，然后加入式 (III)的7-ACMT和三乙胺，攪拌反應(yīng)，再加入鹽酸，于40-60。C反應(yīng)，然后冷卻到室溫，加入溶劑攪拌，析出固體，過濾，再用溶劑洗滌，40-60'C真空干燥，得鹽酸頭孢替安，反應(yīng)流程如下COOH N——N(I)
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中的固體干燥劑 為無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣或活性氧化鋁，優(yōu)選 為無水硫酸鈉。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟(2)溶劑攪拌和溶劑 洗滌中使用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮或二氯甲烷，優(yōu)選為 丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢替安化合物，包括將2-氨基噻唑-4-乙酸與甲酸反應(yīng)，生成2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸，再加入7-ACMT和三乙胺，以N，N-二異丙基乙胺和二甲基甲酰胺為溶劑，以對(duì)甲苯磺酰氯為催化劑，攪拌反應(yīng)，再加入鹽酸，制得鹽酸頭孢替安。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101633666SQ200910017959
公開日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2009年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月26日
發(fā)明者明 王 申請(qǐng)人:海南永田藥物研究院有限公司