專利名稱：一種高純度的氟羅沙星化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度的氟羅沙星化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氟羅沙星(Fleroxacin),其化學(xué)名稱為6， 8-二氟-l-(2-氟乙基)l， 4-二氫 _7_(4_甲基_1_哌溱基)_4-氧-3-喹啉羧酸，分子式C17H18F3N303,分子量369.34， 結(jié)構(gòu)式為
氟羅沙星是日本杏林制藥抹式會(huì)社研制開發(fā)的氟喹諾酮類抗感染藥物， 為白色至微黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。1992年首次在瑞士上市，1994 年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)于1995年上市，具有抗菌譜廣，生物利用度高和 半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，可用于治療呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚軟組織、骨和關(guān)
節(jié)感染及傷寒等。
氟羅沙星的合成路線，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的主要有3條(l)以三氟硝基苯 為原料，經(jīng)還原后與EMME縮合，再與對(duì)曱苯磺酸氟乙酯反應(yīng)生成氟乙基物， 與N-曱基哌。秦縮合后，水解，氨化。本路線有對(duì)甲苯磺酸氟乙酯反應(yīng)，后處 理困難；(2)以三氟苯胺為原料，與EMME縮合后經(jīng)N位氟乙基化，環(huán)合， 水解，再與N-曱基哌溱縮合。本路線環(huán)合時(shí)需用價(jià)高且危險(xiǎn)的NaH,收率明 顯偏低；(3)以2,3,4，5-四氟苯曱酸為原料，與丙二酸單乙酯的雙鋰鹽縮合，與 原曱酸三乙酯作用，再與氟乙胺鹽酸鹽縮合，環(huán)合，水解，與N-曱基哌溱縮合。本路線的起始原料國(guó)內(nèi)尚無生產(chǎn)，進(jìn)口價(jià)高，且合成難度較大。
上述合成方法得到的氟羅沙星為口服級(jí)，純度較低，不適合作為注射用 原料，而在注射劑的制備中有效減少雜質(zhì)含量是保證注射劑安全性的一個(gè)重
要方面?，F(xiàn)有的合成方法中，(1)《中國(guó)藥學(xué)雜志》1999年第34巻第7期《注 射用氟羅沙星的合成工藝改進(jìn)》中，第4步的精制氨化步驟，經(jīng)過了2次溶 解和回流，過程復(fù)雜，過于耗時(shí)并嚴(yán)重影響產(chǎn)品收率；(2)《藥學(xué)實(shí)踐雜志》 1999年第17巻第6期《氟羅沙星針劑原料的合成工藝》和《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜 志》1999年第30巻第10期中，第4步的氨化精制步驟需要控制反應(yīng)溫度和 pH值，而這在生產(chǎn)實(shí)踐中難于精確控制，而且提高了成本，特別是其純度僅 為96.4%(后者未報(bào)道)，對(duì)于注射劑而言依然是不安全的；(3)在《氟羅沙星 合成工藝的研究》中的后處理中使用了一種精制方法，但是其作為僅適用于 特定的反應(yīng)(堿式水解)的方法，不僅加入的物質(zhì)、順序與本發(fā)明不同，而且其 目的只在于消除該特定反應(yīng)中的原料和雜質(zhì)，因此不具有普遍的意義(該文也 未報(bào)道該方法的收率)，在其后文中酸式水解的后續(xù)處理中也采用了與(2)中兩 篇文獻(xiàn)類似的方法，而且該文認(rèn)為堿式水解雜質(zhì)較多，基本不推薦。
因此，盡管現(xiàn)有技術(shù)中在氟羅沙星制備后均提供了某些精制步驟，但是 它們由于存在上述的缺陷，而難于成功地用于注射用氟羅沙星的生產(chǎn)實(shí)踐。 本領(lǐng)域迫切需要解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種氟羅沙星化合物的精制方法，方法簡(jiǎn)便，成本 低廉，極為有效地提高了純度，得到一種氟羅沙星的注射級(jí)原料藥。 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下 一種式(I)所示結(jié)構(gòu)的氟羅沙星化合物的精制方法，
4COOH
包括如下步驟向氟羅沙星粗品化合物中加入酸溶液至完全溶解，加入 活性炭吸附，過濾脫^ 友，濾液再加入44溶液，析出固體，過濾，洗滌，干燥，
得氟羅沙星精制品。
其中，上述所述的方法，所述的酸選自乳酸、枸櫞酸、馬來酸、蘋果酸、
草酸、酒石酸中的一種或幾種，優(yōu)選為乳酸；所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化 鉀或氨水。
上述所述的方法，加入活性炭的量占溶液總體積的0.05%-l%(g/ml),優(yōu) 選為0.1%-0.5%(g/ml)。
上述所述的方法，在析出固體過濾后，用水洗滌，50。C-60。C減壓真空干 燥2-5小時(shí)。
做為本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供的氟羅沙星化合物的精制 方法，包括如下步驟向氟羅沙星粗品化合物中加入酸溶液至完全溶解，加 入相對(duì)于溶液總體積0.05%-P/o(g/ml)的活性炭吸附20-30分鐘，過濾脫碳， 濾液再加入石威溶液，攪拌析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，50。C-60。C減壓真 空干燥2-5小時(shí)，得氟羅沙星精制品。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，將氟羅沙星粗產(chǎn)品加入酸溶解，與現(xiàn)有技術(shù)相比大大減 少了水的用量，利于精制；而加入活性炭則可吸附雜質(zhì)或有色物；然后再過 濾加堿，可以得到純度達(dá)99.8%以上的精制品，從而大大提高了注射制劑的 安全性。同時(shí)，本發(fā)明的方法無須精確控制溫度和pH,降低了企業(yè)的生產(chǎn)成 本，這對(duì)于生產(chǎn)者和消費(fèi)者都是極為有利的。
與現(xiàn)有氟羅沙星化合物制備方法相比，本發(fā)明方法，可以制得高純度的 精制品，純度達(dá)99.8%以上，而且收率超過90%。本發(fā)明方法獲得了一種高純度注射級(jí)的氟羅沙星，從而提供了安全性高的注射劑原料。本發(fā)明方法簡(jiǎn) 單、易于操作，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，4旦實(shí)施例不應(yīng)#皮 理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。 實(shí)施例l 氟羅沙星的精制
取100g氟羅沙星，加入1500ml水和22g馬來酸，攪拌全部溶解，加入 0.85g活性炭吸附30分鐘，過濾脫碳，濾液再加入O.lmol/L的氬氧化鈉溶液 10ml，攪拌析出固體，過濾，濾餅用水30mlx3洗滌，50。C減壓真空干燥5 小時(shí)，得氟羅沙星精制品93.7g,收率93.7%, HPLC法檢測(cè)純度為99.94%。
實(shí)施例2 氟羅沙星的精制
取100g氟羅沙星，加入1500ml水和60ml乳酸，攪拌全部溶解，加入 17g活性炭吸附20分鐘，過濾脫碳，濾液再加入10。/。的氨水溶液30ml，攪拌 析出固體，過濾，濾餅用水30mlx3洗滌，60。C減壓真空干燥2小時(shí)，得氟 羅沙星精制品91.6g,收率91.6%, HPLC法檢測(cè)純度為99.89%。
實(shí)施例3 氟羅沙星的精制
取100g氟羅沙星，加入1500ml水和60ml乳酸，攪拌全部溶解，加入 1.7g活性炭吸附30分鐘，過濾脫碳，濾液再加入O.lmol/L的氬氧化鉀溶液 15ml，攪拌析出固體，過濾，濾餅用水30mlx3洗滌，55。C減壓真空干燥4 小時(shí)，得氟羅沙星精制品92.4g,收率92.4%, HPLC法檢測(cè)純度為99.92%。
實(shí)施例4 氟羅沙星的精制
取100g氟羅沙星，加入1500ml水和80ml蘋果酸，攪拌全部溶解，加入 8.5g活性炭吸附20分鐘，過濾脫碳，濾液再加入10。/。的氨水溶液30ml，攪 拌析出固體，過濾，濾餅用水30mlx3洗滌，60。C減壓真空干燥3小時(shí)，得 氟羅沙星精制品94.1g，收率94.1%, HPLC法檢測(cè)純度為99.93%。實(shí)施例5 氟羅沙星的精制
取100g氟羅沙星，加入1500ml水和10g枸櫞酸，攪拌全部溶解，加入 5.1g活性炭吸附30分鐘，過濾脫碳，濾液再加入0.5mol/L氫氧化鈉溶液10ml, 攪拌析出固體，過濾，濾餅用水30mlx3洗滌，50。C減壓真空干燥5小時(shí)， 得氟羅沙星精制品90.8g,收率90.8%， HPLC法檢測(cè)純度為99.90%。
試驗(yàn)例結(jié)構(gòu)確證
元素分析理論值C:55.28%, H:4.91%, N:11.38%, F:15,43%;
實(shí)驗(yàn)值C:55.33%， H:4.96%, N:11.17%, F:15.39%。
IR(KBr)cm": 3420, 2797， 1718, 1626， 1479， 816;
!H-NMR(CDCl3) 5 : 3.32(s， 3H， -CH3); 3.5-4.18(m, 8H, 2-CH2CH2-); 4.96-5.44(m， 4h， -CH2CH2-); 8.38(d， 1H， J=11.02，為苯環(huán)上單氫)；9.36(s, 1H,會(huì)啉環(huán)上3瓜氬)。
MS(m/z): 369為分子離子峰，325, 254, 221均能獲得合理的開裂解析。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例〗又僅是對(duì)本發(fā)明優(yōu)選方案的說明，而并不以任何 方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明所公開內(nèi)容的教導(dǎo)下, 在不背離本發(fā)明精神和主旨的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎椇透倪M(jìn)， 這些都將落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示結(jié)構(gòu)的氟羅沙星化合物，其特征在于包括如下步驟向氟羅沙星粗品化合物中加入酸溶液至完全溶解，加入活性炭吸附，過濾脫碳，濾液再加入堿溶液，析出固體，過濾，洗滌，干燥，得氟羅沙星精制品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸選自乳酸、枸櫞酸、馬 來酸、蘋果酸、草酸、酒石酸中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的酸為乳酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于加入活性炭的量占溶液總體積的 0.05%-l%(;g/ml)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所迷的方法，其特征在于加入活性炭的量占溶液總體積的 0.1%-0.5%(g/ml)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于析出固體過濾后，用水洗滌，50 。C-60。C減壓真空干燥2-5小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法包括向氟羅沙星粗品化合物中加入 酸溶液至完全溶解，加入相對(duì)于溶液總體積0.05。/。-l。/。(g/ml)的活性炭吸附 20-30分鐘，過濾脫石友，濾液再加入i威溶液，攪拌析出固體，過濾，濾餅用水 洗滌，50。C-60。C減壓真空干燥2-5小時(shí)，得氟羅沙星精制品。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種高純度的氟羅沙星化合物，依據(jù)此方法，提高了純度，得到一種氟羅沙星的注射級(jí)原料藥。
文檔編號(hào)C07D215/54GK101633639SQ200910017958
公開日2010年1月27日 申請(qǐng)日期2009年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月26日
發(fā)明者民 邱 申請(qǐng)人:海南美大制藥有限公司