專利名稱：：化合物在用于制備抗結(jié)核藥劑中的用途的制作方法化合物在用于制備抗結(jié)核藥劑中的用途本發(fā)明涉及用于治療細(xì)菌感染的化合物，涉及含有這些化合物的組合物以及涉及使用所述化合物治療細(xì)菌感染的方法。具體地，本發(fā)明所述的化合物用于治療結(jié)核病?？咕幬锏陌l(fā)展代表了二十世紀(jì)最重要的醫(yī)學(xué)進(jìn)步之一。現(xiàn)在能夠很容易地控制以前的不治之癥，并且感覺到使用這些新的特效藥可以根除許多疾病。然而，由于很多目前的前沿藥物無法有效地控制許多疾病，抗藥病原體的出現(xiàn)使得許多感染性疾病成為矚目的焦點。然而，問題并不僅限于所謂的醫(yī)院"超級病菌"而且還包括影響廣泛大眾的疾病。特別恰當(dāng)?shù)膶嵗秊榻Y(jié)核病(TB)，其作為嚴(yán)重的全球性健康問題重新浮現(xiàn)。TB作為極易接觸傳染的細(xì)菌感染，其已經(jīng)成為世界上最大的專一性感染殺手。認(rèn)為超過三分之一的世界人口會感染該疾病，其中大約5_10%的人在其一生中會患病或者具有傳染性。所述疾病導(dǎo)致一年大約2百萬人死亡并且是引起HIV患者死亡的主要原因。TB在感染人體后，會在人體內(nèi)存在幾個月或幾年，并且一旦該患者患病，需要4-5種藥物超過6-9個月時間的復(fù)雜而又長期的治療方案(直接觀察短期治療或DOTS)來根除該疾病。虛弱患者的順應(yīng)性已經(jīng)導(dǎo)致多重抗藥性TB(MDR-TB)的急速增加。對于MDR-TB來說80%死亡率導(dǎo)致該疾病成為嚴(yán)重的全球性健康問題。TB不僅是存在于發(fā)展中世界的問題。隨著全球旅行和移民的增加，對于西方國家來說TB也是嚴(yán)重的問題。僅在美國，估計目前有1.0-1.5千萬的人感染TB，同時每年約20,000人會患病。在過去的30年里僅有極少數(shù)的新的抗菌類型得到FDA的核準(zhǔn)，迫切需要新的并有創(chuàng)新性的治療方法來處理感染性疾病。因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療分枝桿菌感染以及特別是治療結(jié)核病的化合物。因此，在本發(fā)明的第一個方面提供通式(I)化合物或者其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物、配合物或者前藥；用于治療或預(yù)防分枝桿菌疾病狀態(tài)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X'是CH或N;X2是CH或N;假設(shè)X1和X2不能均為CH;A是飽和、不飽和或者部分飽和的5或6元環(huán)體系，該環(huán)體系含有至多三個選自N、0和S的雜原子并且任選地被一個或多個選自鹵素、OH、或CrCe烷基或0-(C「Ce烷基)的取代基取代，C「Ce烷基和0-(C「Ce烷基)的其中之一可以被一個或多個鹵素取代基取代；R1和R3各自獨立地為氫或Q-Q烷基，其任選地被鹵素或基團(tuán)R5取代。12和14各自獨立地選自(a)-C「C6烷基-或C2_C6烯基基團(tuán)，兩者之一可以任選地被一個或多個NHR5、R5、R6、0R6、COR6、C02R6和C0NR6R7基團(tuán)取代；(b)R5或-C0R5基團(tuán)；每個R5獨立地為芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中任何一個可以被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、CN、N02、R6、0R6、N(R6)2、C0R6、C02R6、S02R6、(C「C6)烷基_C02R6、(C「C》烷基-OR6、NR7COR6、NR7C02R6、NR7S02R6、NR7CONR6R7、CONR6R7或S02NR6R7;每個R6獨立地為H、C「Ce烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C4_C7碳環(huán)基、C4_C7雜環(huán)基或者5或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中任何一個可以被一個或多個鹵原子取代；以及每個R7獨立地為氫或Q-Q烷基，其任選地被一個或多個鹵原子取代；或者，W和f可以與它們連接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，任選地含有一個或多個另外的選自N、0、S、S0或S02的雜原子或基團(tuán)，任選地與5或6元芳環(huán)稠合，以及任選地被一個或多個選自以下的取代基取代上文所定義的R5或鹵素、CN、N02、R6、0R6、N(R6)2、COR6、C02R6、S02rt(C「Ce)烷基-C02R6、(C「C》烷基-0R6、NR7C0R6、NR7C02R6、NR7S02R6、NR7C0NR6R7、C0NR6R7、或S02NR6R7;其中R6和R7如上文所定義；或者，R3和R4可以與它們連接的氮原子一起形成4至7元雜環(huán)，任選地含有一個或多個另外的選自N、0、S、SO或S02的雜原子，任選地與5或6元芳環(huán)稠合，以及任選地被一個或多個選自以下的取代基取代上文所定義的R5或鹵素、CN、N02、R6、0R6、N(R6)2、COR6、C02R6、S02rt(C「Ce)烷基-C02R6、(C「C》烷基-0R6、NR7C0R6、NR7C02R6、NR7S02R6、NR7C0NR6R7、C0NR6R7、或S02NR6R7;其中R6和R7如上文所定義。本文所用的術(shù)語"分枝桿菌疾病狀態(tài)"定義為其中分枝桿菌屬的細(xì)菌(即分枝桿菌)作為病原體或者其中關(guān)聯(lián)、檢測或涉及分枝桿菌感染的任何疾病、病癥、病理學(xué)、癥狀、臨床疾病狀態(tài)或綜合征。因此該術(shù)語包括各種形式的結(jié)核病(TB)，麻風(fēng)，兒童淋巴結(jié)炎和分枝桿菌皮膚潰瘍。因此，該術(shù)語覆蓋源于非結(jié)核分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌感染或與其有關(guān)的分枝桿菌疾病狀態(tài)。本發(fā)明也提供了通式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防分枝桿菌疾病狀態(tài)的藥劑中的用途。該化合物可用于治療或預(yù)防結(jié)核病或麻風(fēng)，但通式(I)化合物優(yōu)選地用于治療或預(yù)防結(jié)核病。因此，本發(fā)明進(jìn)一步包括治療或預(yù)防結(jié)核病的方法，該方法包括將有效量的通式(I)化合物向需要如此治療的患者給藥。嘧啶和喹唑啉化合物與通式(I)化合物相似是本領(lǐng)域公知的，并已經(jīng)用于許多不同的用途，作為醫(yī)藥品和用于其它用途。例如，WO2006/105056涉及其中被氨基取代的嘧啶環(huán)與其它環(huán)稠合的化合物。據(jù)說這些化合物可以用作殺蟲劑。US5，534，518也涉及殺蟲化合物。WO2006/097441涉及喹唑啉化合物作為鉀通道調(diào)節(jié)劑的用途。WO2006/071095教導(dǎo)用于治療糖尿病和肥胖癥的喹唑啉化合物的制備方法。WO03/028641也涉及用于治療肥胖癥的喹唑啉衍生物。WO2006/050843涉及作為PTP-1B抑制劑的喹唑啉化合物。有許多文獻(xiàn)涉及喹唑啉衍生物作為磷酸二酯酶抑制劑的用途，所述磷酸二酯酶抑制劑例如PDE4、PDE5、PDE7和PDE10抑制劑。這些文獻(xiàn)包括WO2006/026395、W002/102315、WO02/088080、US6，331，543和EP1097711。US2006/025406教導(dǎo)2，4_二氨基喹唑啉作為肝細(xì)胞生長因子調(diào)節(jié)劑的用途，其可用于治療癌癥。教導(dǎo)作為抗癌藥劑的類似化合物的其它文獻(xiàn)包括US2004/229890和WO2004/099159，其涉及具有蛋白酪氨酸磷酸酶抑制活性的喹唑啉二胺衍生物。WO03/05586教導(dǎo)作為細(xì)胞調(diào)亡的多肽酶和誘導(dǎo)劑的化合物。US2002/025968涉及腫瘤細(xì)胞的抑制。以及US6，262，059和US6，046，206均涉及喹唑啉化合物用于提高抗癌活性的用途。W02005/082865涉及用于治療由CCR4介導(dǎo)的炎性疾病和其它疾病狀態(tài)的雙環(huán)嘧啶衍生物。也有一些現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)涉及用于治療消化功能紊亂或潰瘍的喹唑啉類及其類似化合物的用途。這些文獻(xiàn)包括WO99/50264、US5，064，833和WO89/05297。有許多文獻(xiàn)涉及作為蛋白激酶抑制劑的喹唑啉類或嘧啶衍生物。這些文獻(xiàn)包括US2005/038023，其涉及喹唑啉類的吡唑衍生物或其它雙環(huán)嘧啶衍生物。另外，WO02/062789、W002/05911KW002/02260KW002/022602、W002/022603、W002/022604、W002/022605、W002/022606、WO02/022607、WO02/022608、WO02/050065和W002/057259均涉及具有蛋白激酶抑制活性的化合物。WO2005/011758涉及嘧啶和喹唑啉衍生物作為抗菌藥物，特別是殺菌劑和殺真菌劑的用途。據(jù)說這種化合物可用作防腐劑。US5，439，895、US5，436，233和EP0579496均涉及喹唑啉類作為cGMP磷酸二酯酶和TXA2合酶抑制劑的用途。從這些現(xiàn)有技術(shù)中顯然得知許多嘧啶和喹唑啉化合物是已知的并且這些化合物具有很多用途。然而，以上的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)沒有教導(dǎo)或者提出這些化合物可以用于細(xì)菌感染，特別是結(jié)核病的治療。有許多參考文獻(xiàn)教導(dǎo)喹唑啉化合物用于治療細(xì)菌感染的用途。Thayeretal，AntibioticsandChemotherapy,volIINo.9，463-466，(1952)涉及三種已知用于治療瘧疾的喹唑啉化合物，以及作者提出這些化合物能夠用于治療分枝桿菌感染。這些化合物是2(1-乙基-3-胍基)-4-甲基-6-氯喹唑啉鹽酸鹽水合物、2(二甲氨基)_4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉二鹽酸鹽和2(1-異丙基-3-胍基)-4-甲基-6-氯喹啉硝酸鹽。這些化合物與本文所述的化合物不是特別地相似。DeLaFuenteetal，BritishJournalofPharmacology,(2006)，149，551-559涉及據(jù)說具有抵抗大腸桿菌(E.coli)和綠膿桿菌(P.aeruginosa)活性的化合物。其中的一些化合物與本發(fā)明的化合物相似，但是在此文獻(xiàn)中沒有提及它們可以用來治療諸如TB等分枝桿菌感染。Kunesetal，IIFarmaco55(2000)，725-729涉及據(jù)說具有抗結(jié)核活性的喹唑啉衍生物。由于這些化合物在相當(dāng)于NR3R4的位置沒有取代基并且用SR取代基代替NR力2，因此它們明顯不同于本發(fā)明的化合物。GB664262涉及2，4_二氨基喹唑啉化合物，其中一個氨基直接與噻唑或咪唑環(huán)的2位的碳原子相連，另一氨基含有帶有叔氨基的有機(jī)取代基。這些化合物據(jù)說具有抗TB活性。所例示的化合物均在喹唑啉環(huán)的2位或4位具有二乙基氨基烷氨基基團(tuán)，并且作者提出這種類型的取代方式對于抗TB活性是必需的。Leetal，Bull.KoreanChem.Soc.(2007)，28(6)，947-952涉及可能是結(jié)核乙酰羥酸合酶抑制劑的化合物的結(jié)構(gòu)模型分析。然而，這篇文章的作者沒有實際合成或測定任何化合物，只是僅僅提出這些化合物可能具有合適的立體化學(xué)來符合作者的模型。WO03/099820涉及據(jù)說可用于治療p38激酶相關(guān)疾病狀態(tài)的化合物，該疾病狀態(tài)的清單中包括結(jié)核病。然而，這篇文獻(xiàn)沒有包含實例和實驗證據(jù)來表明該化合物具有已提出的用途。另外，由于在結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)中沒有p38MAPK或等效酶，p38MAPK抑制劑不會預(yù)期具有直接殺菌或抑菌作用。結(jié)核分枝桿菌存活并且能夠在宿主中通過寄生于巨噬細(xì)胞和捕捉成熟吞噬體來保持存活。這個過程的重要部分為通過結(jié)核分枝桿菌對人P38MAPK的激活(例如，參見R.Frattietal.JournalofBiologicalChemistry2003，278(47)，pp46961_46967.)。這樣，預(yù)期p38MAPK抑制劑能夠調(diào)節(jié)對于感染的人體免疫反應(yīng)，但是無法預(yù)期其具有直接殺菌或抑菌作用。然而，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對體外(即在缺少任何人免疫細(xì)胞/系統(tǒng)下)的TB細(xì)菌具有直接的生長抑制作用。許多參考文獻(xiàn)教導(dǎo)二氫葉酸還原酶抑制劑用于治療TB的用途。二氫葉酸還原酶抑制劑化合物是公知的并均具有特定的共同結(jié)構(gòu)特征。通常，這樣的化合物是在2位和4位具有NH2取代基并且在5位具有大體積取代基的嘧啶化合物，或者在2位和4位具有NH2取代基并且在6位具有大體積取代基的喹唑啉化合物。EP0255100敘述了三甲曲沙(5-甲基-6-{[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基}-2，4-喹唑啉二胺用于治療鳥胞內(nèi)分枝桿菌配合物感染的用途。EP0542497涉及據(jù)說是二氫葉酸還原酶抑制劑并用于治療哺乳動物中的細(xì)菌(包括分枝桿菌)感染的吡咯并喹唑啉衍生物。WO2004/082613涉及據(jù)說具有二氫葉酸還原酶抑制活性的嘧啶和喹唑啉化合物，其包括對鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)的二氫葉酸還原酶的抑制，并用于治療分枝桿菌感染。這些文獻(xiàn)中所描述的所有化合物均具有典型的二氫葉酸還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特征。相比之下，本發(fā)明的化合物不具有這些結(jié)構(gòu)特征。具體地，它們均具有在2位的NR^基團(tuán)和在4位的NRf基團(tuán)。f和W不能為氫。因此，通式(I)化合物缺少與二氫葉酸還原酶抑制劑共有的重要特征。然而，令人驚訝地是，通式(I)化合物與其中NRf或NR3R4用NH2代替或者NR力2和NR力A均用NH2代替的類似化合物相比，發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物在最小抑制濃度測定和低氧還原測定中均具有顯著活性(參見下文實施例2和3)。在本說明書中，"C「Ce烷基"是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正己基。"d-C4烷基"除了含有1至4個碳原子外具有相似的含義。"C2_C6烯基"是指具有2至6個碳原子和至少一個碳_碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。實例包括乙烯基、2_丙烯基和3-己烯基。術(shù)語"C「Ce鹵烷基"是指上述所定義的(Ve烷基被一個或多個鹵原子取代。術(shù)語"碳環(huán)體系"和"碳環(huán)基"是指3至14元碳環(huán)(除了可選擇的環(huán)原子數(shù)目被確定外)，其可以是完全或部分飽和并包括稠合的雙環(huán)或三環(huán)體系。這樣的基團(tuán)的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基并也包括諸如降冰片烯和金剛烷基等的橋連體系。術(shù)語"雜環(huán)體系"和"雜環(huán)基"是指飽和或部分飽和的3至14元環(huán)體系(除了可選擇的環(huán)原子數(shù)目被確定外)，其與環(huán)烷基相似但是其中至少一個碳原子被N、0、S、SO或S02所代替。實例包括哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫呋喃和吡咯烷。本說明書上下文中的術(shù)語"芳基"和"芳香部分"是指具有6至14個環(huán)碳原子的芳香環(huán)體系(除了可選擇的環(huán)原子數(shù)目被確定外)，并含有至多三個環(huán)。芳香部分的實例為苯和萘。該術(shù)語也包括雙環(huán)或三環(huán)體系，其中一個或多個環(huán)具有芳香性。1，2-二氫化茚是這類體系的一個實例。術(shù)語"雜芳基"和"雜芳香部分"是指芳香環(huán)體系，其可以部分飽和并具有5至14個環(huán)原子(除了可選擇的環(huán)原子數(shù)目被確定外)，并且含有至多三個環(huán)和至少一個選自N、0和S的雜原子。該術(shù)語也包括其中具有芳香性的環(huán)與飽和或不飽和環(huán)稠合的體系。實例包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、噴哚、異吲哚、二氫吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、喹唑啉、噻唑、苯并噻唑、苯并噁唑、噴唑和咪唑環(huán)體系。在本說明書中，"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。通式(I)化合物的合適的藥物可接受和獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽包括諸如鈉、鉀、牽丐、鋁、鋅、鎂等的堿加成鹽和其它金屬鹽，以及膽堿，二乙醇胺，乙醇胺，乙二胺和其它已知的堿加成鹽。其中合適的藥物可接受和獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽也可包括有機(jī)酸的鹽特別是羧酸的鹽，包括但不限于乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、泛酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、草酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、煙酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、乳糖酸鹽、pivolate、樟腦酸鹽、i^一酸鹽和琥珀酸鹽；有機(jī)磺酸鹽如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、對氯苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽；以及無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、半硫酸鹽、硫氰酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽和磺酸鹽。不為藥物可接受和獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽仍可以作為中間體而具有價值。前藥是在體內(nèi)釋放通式(I)的活性母體藥物的任何共價鍵合的化合物。在本發(fā)明的化合物中，如果出現(xiàn)手性中心或者其它形式的異構(gòu)中心，則包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體在內(nèi)的這樣的異構(gòu)體(isomer)或異構(gòu)體(isomers)的所有形式均被涵蓋在本文中。含有手性中心的本發(fā)明化合物可以用作外消旋混合物、富含對映異構(gòu)體的混合物，或者外消旋混合物可以采用公知的技術(shù)進(jìn)行分離并且單獨的對映體可以單獨使用。本發(fā)明的化合物在標(biāo)準(zhǔn)MABA測定中已經(jīng)顯示出可以抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(Collinsetal，AntimicrobialAgentsandChemotherapy.,(1997)，1004-1009)。本發(fā)明化合物的最令人吃驚的和潛在的有效作用可能是它們具有抵制結(jié)核分枝桿菌感染的休眠期或非復(fù)制持續(xù)期的活性。如Choetal，(AntimicrobialAgentsandChemother即y，(2007)1380-1385)所報導(dǎo)的，可以廣泛接受的是非復(fù)制持續(xù)的狀態(tài)是在包括TB的許多細(xì)菌感染中形成抗菌耐受性的原因。Choetal描述了用于抵制非復(fù)制結(jié)核分枝桿菌的化合物的高通量篩選測定，并且本發(fā)明化合物已經(jīng)在該測定中顯示出活性，這表明它們可能用于治療TB的潛伏期或持續(xù)期。在適合的通式(I)化合物中，單獨地或以任意組合地A為苯基。在通式(I)的喹啉化合物中，A為苯基，X1為CH以及X2為N;而在通式(I)的異喹啉化合物中，A為苯基，X1為N以及X2為CH。在一些情況下，由于喹啉化合物易于合成，所以它們比異喹啉化合物更優(yōu)選。在更適合的本發(fā)明的化合物中，X1和X2均為N，并且這樣的化合物的實例是喹唑啉類化合物，其中A為苯基。在本發(fā)明的一些示例化合物中，單獨地或以任意組合地R1為氫或C「C;烷基，其任選地被苯基取代；特別是R1為氫、甲基或芐基；R2為碳環(huán)部分或者-Q-Q烷基-R5基團(tuán)，其中R5為芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，其任選地被鹵素、CN、N02、CrC4烷基、CrC4鹵代烷基、0(C「C4烷基)、N(C「C4烷基)2、CO(Q-Q烷基)、C02(Q-Q烷基)或S02(Q-Q烷基)取代。適合的用于R2的碳環(huán)實例包括金剛烷基，以及當(dāng)R2為C「C4烷基-R5時，R5例如可以是苯基、噻吩、吡啶、萘、l，2-二氫化茚、環(huán)己基或呋喃基，其任選地被一個或多個選自以下的取代基取代氯、氟、三氟甲基、二甲氨基、甲氧基、甲基、乙基、0)2(^3、腈和S02CH3?；蛘?，R1和R2可一起形成雜環(huán)體系，以及適合的環(huán)的實例包括異吲哚啉、哌嗪、哌啶、二氫異喹啉、茚和1，2-二氫化茚，其中任何一個可以任選地被一個或多個苯基或鹵代苯基取代。在本發(fā)明的一些示例化合物中，單獨地或以任意組合地W為氫或c「c;烷基，特別是氫、甲基或乙基；以及R4為R5、COR5或任選地被R5取代的C「C4烷基或C2_C4烯基、或NHR5，其中R5為芳基或雜芳基，特別是苯基，其任選地被Q-Q烷基、鹵素或N02取代。然而，優(yōu)選的是當(dāng)R2和R4中的一個為CH2R5且R5為呋喃基或四氫呋喃基時，R2和R4中的另一個不為未取代的苯基或者不為用0H取代的苯基。更常見地，R3和R4—起形成雜環(huán)基，特別是諸如哌啶、吡咯烷、嗎啉等5至7元雜環(huán)基或者含有另外的氮或氧原子的7元環(huán)；或者如四氫異喹啉等與苯基稠合的基團(tuán)。它們中的任何一個可以被諸如C0(C4-C7環(huán)烷基)、C0-芳基、C0(C「C4烷基)、C02(C4-C7環(huán)烷基)、C02-芳基、C02(CrC4烷基)、S02(C4-C7環(huán)烷基)、S02-芳基、S02(C「Q烷基)或CH2C0(C「Q烷基)等基團(tuán)取代。特別優(yōu)選的通式(I)化合物為如下化合物以及其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物、配合物或前藥N-節(jié)基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺N1-(2-嗎啉基喹唑啉-4-基)-N2-(4_硝基苯基)乙_1，2_二胺N-(l-苯基乙基)-2-(哌嗪-l-基)喹唑啉-4-胺2-嗎啉基-N-(1-苯基乙基)喹唑啉-4-胺2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(1-苯基乙基)喹唑啉-4-胺N1-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)喹唑啉-4-基)-N2-(4-硝基苯基)乙-l，2-二胺N-(l-苯基乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-(呋喃-2-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(l-苯基乙基)-2-(妣咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N-(1-苯基乙基)-2-(4-(苯磺?；?哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺N-(2-金剛烷基)-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-6，7-二甲氧基-2-嗎啉基喹唑啉_4_胺N2，N4-二節(jié)基喹唑啉-2，4-二胺N-(1-(2-金剛烷基)乙基)-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N-芐基-1-甲基_6-(吡咯烷-1-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺環(huán)戊基(4-(4-(l-苯基乙基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)甲酮N-節(jié)基_2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N4-節(jié)基-N2-苯基喹唑啉-2，4-二胺N-節(jié)基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺N4-節(jié)基-N2，N2-二乙基喹唑啉-2，4-二胺N-節(jié)基-2-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺2-(4-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)乙酸乙酯N4-節(jié)基_N2-(4-甲基節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺N2，N4-二節(jié)基-N2-甲基喹唑啉-2，4-二胺N-節(jié)基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)喹唑啉_4_胺4-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(S)-N-(l-苯基乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-苯乙基_2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(4-氯節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基-N-甲基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺4-(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉N-(萘-l-基甲基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4-胺(R)-N-(l-苯基乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-(2-氯節(jié)基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N_(3-氯節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-l-基)-N-(2-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4-胺N_(4-甲基節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(4-甲氧基節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(環(huán)己基甲基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)喹唑啉-4-胺162-(哌啶-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-l-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4-胺N-二苯甲基_2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基-2-(l，4-氧氮雜環(huán)庚-4-基)喹唑啉-4-胺N-(2-苯基丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-胺4-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯l-(4-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)_2-甲基丙-l-酮l-(4-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)-2，2-二甲基丙-l-酮(4-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)(苯基)甲酮N-(l-金剛烷基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-(2-金剛烷基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(l-金剛烷基)_2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N-(4-(二甲氨基)芐基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-(4-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(3-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(2-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N，N-二節(jié)基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N4-節(jié)基-N2-丙基喹唑啉-2，4-二胺N-(3，4-二氯節(jié)基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-(2，4-二氯節(jié)基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-芐基-6，7-二甲氧基-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-芐基-6-氯-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-苯基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)苯甲酰胺N-(4-氯節(jié)基)-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N-(4-氯芐基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N4_(4-氯節(jié)基)_N2-(4-甲基節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺2-嗎啉基-N-(4-(三氟甲基)節(jié)基)喹唑啉-4-胺2-(吡咯烷-l-基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4-胺N2-(4-甲基節(jié)基)-#-(4-(三氟甲基)節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺N-(3-甲基節(jié)基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-(2-甲氧基節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(3-甲氧基節(jié)基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-(4-氯苯乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N_(4-甲氧基苯乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺4-(異噴哚啉-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉N_(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N_(4-甲基苯乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺4_(4-苯基哌嗪-1-基)_2-(哌啶-1-基)喹唑啉4_(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉4_(4-苯基哌啶-1-基)_2-(哌啶-1-基)喹唑啉N_(2-苯基丙-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺4_((2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯甲腈4_((2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯N_(4-(甲磺酰基)芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N_(3-苯基丙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(R〕-N-(l-(4-氯苯基)乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺(R〕-N-(l-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺(R〕-N-(l-(4-氟苯基)乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺(R〕-N-(1-(萘-1-基)乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(R〕-N-(1-(萘-2-基)乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(R〕-2-(哌啶-1-基)-N-(1-對甲苯基乙基)喹唑啉-4-胺2_(哌啶-1-基)_N-(2-對甲苯基丙-2-基)喹唑啉-4-胺2_(吡咯烷-1-基)-N-(2-對甲苯基丙-2-基)喹唑啉-4-胺N_(2-甲基節(jié)基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺2_(哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲基)苯乙基)喹唑啉-4-胺N_(4-氯芐基)-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)喹唑啉-4-胺N_節(jié)基-5-氯-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N_(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺4_(哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-2-胺N_(4-氯芐基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺N_(4-氟芐基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺N_(2，4-二氯芐基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺2_(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉2_(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-N-(4-(三氟甲基)節(jié)基)喹唑啉-4-胺N_(2，4-二氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N_(3，4-二氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(R〕-2-(哌啶-1-基)_^(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺N4-(4-氟芐基)_N2-(4-氟苯基)喹唑啉-2，4-二胺N2，N4-雙(4-氟芐基)喹唑啉-2，4-二胺N_(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N_(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N_(l-苯基環(huán)丙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N_(1-苯基環(huán)丙基)-2-(妣咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N_(3-苯基戊-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N-(1-苯基環(huán)己基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N4-芐基_N2-(4-氟芐基)喹唑啉-2，4-二胺N4-芐基_N2-(4-氯芐基)喹唑啉-2，4-二胺N4-芐基_N2-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-2，4-二胺N4-芐基_N2-(4-甲氧基節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺N-芐基--2-(異吲哚啉_2-基)喹唑啉-4-胺N4-芐基_N2-(2，3-二氫-lH-茚-2-基)喹唑啉-2，4-二胺N-芐基--2-(4-苯基哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基--2-(4-苯基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基--2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基--2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4N-芐基--2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺2_(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-氟芐基)喹唑啉-4-胺N-(3-苯基戊-3-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺1-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌啶-4-酮N-節(jié)基-2-硫代嗎啉基喹唑啉-4-胺N-(l-(4-氯苯基)環(huán)丙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-(l-(4-氯苯基)環(huán)丙基)-2-(妣咯烷-l-基)喹唑啉-4-胺(S)-3-苯基-2-(2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)丙-1-醇(S)-N-(l-甲氧基-3-苯基丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(R)-2-苯基-2-(2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)乙醇N-(4-氯芐基)-4-(4，4-二氟哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺4-(4，4-二氟哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-2-胺N-(2，4-二氟芐基)-4-(4，4-二氟哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺4_(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-氟芐基)喹唑啉-2-胺N-(4-氟芐基)-6，7-二甲氧基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2_(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-氟芐基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺N-(l-(4-氟苯基)環(huán)丙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺2_(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-(4-氟苯基)環(huán)丙基)喹唑啉-4-胺N2-(4-氟芐基)-N^(l-(4-氟苯基)環(huán)丙基)喹唑啉-2，4-二胺7_氟-N-(4-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2_(4，4-二氟哌啶-1-基)-7-氟-N-(4-氟芐基)喹唑啉-4-胺7-氟-N2，N4-雙(4-氟芐基)喹唑啉-2，4-二胺NL(4-氟芐基)-N4-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-2，4-二胺^-(4-氟芐基)-#-((5_(三氟甲基)呋喃-2_基)甲基)喹唑啉_2，4-二胺2_(哌啶-1-基)-N-((5_(三氟甲基)呋喃_2_基)甲基)喹唑啉-4-胺2_(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)喹唑啉-4-胺2-(4，4-二氟哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)喹唑啉-4-胺194-((2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯酚4-((2-(4-氟芐基氨基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯酚N2，N4-雙(4-氟節(jié)基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_2，4_二胺N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-2-(哌啶_1_基)喹唑啉_4_胺N2，N4-雙(4-氟節(jié)基)-6，7_二甲氧基喹唑啉_2，4_二胺N-(4-氟節(jié)基)-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N4-(4-氟節(jié)基)-N2-((5-甲基呋喃_2_基)甲基)喹唑啉_2，4_二胺N2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N4-(4-氟節(jié)基)喹唑啉_2，4_二胺N-(4-氟芐基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N-(4-氟芐基)-2-(妣咯烷-l-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶+胺N-(4-氟芐基)_2_(哌啶-1-基)吡啶并[2，3_d]嘧啶-4-胺(S)-2-苯基-2-(2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-基氨基)乙酸甲酯(S)-3-苯基-2-(2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-基氨基)丙酸甲酯(S)-(l-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)妣咯烷-2-基)甲醇(S)-N-芐基-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-l-基)喹唑啉-4-胺N-(4-氟節(jié)基)-2-(異噴哚啉-2-基)喹唑啉-4-胺(S)-l-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯N-芐基-2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)喹唑啉_4_胺5-氯-N-(4-氟芐基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺5-氯-N-(4-氟芐基)-2-(哌啶_1_基)喹唑啉_4_胺4-(4-氟芐基氨基)-2-(哌啶-l-基)-5，6-二氫吡啶并[3，4_d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯N-(4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)蝶啶-4-胺4-(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-2-(妣咯烷-l-基)喹唑啉2-(吡咯烷-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)喹唑啉-4-胺4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-2-(妣咯烷-l-基)喹唑啉N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-2-(哌啶_1_基)喹唑啉_4_胺N-(呋喃-3-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-1-基)-N-(噻吩-3-基甲基)喹唑啉-4-胺4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉2-(7-溴-3，4-二氫異喹啉_2(1H)-基)_N_(4-氟芐基)喹唑啉_4_胺N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶_1_基)喹唑啉_4_胺2-(哌啶-1-基)-N-(喹啉-4-基甲基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-1-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺2-(氮雜環(huán)庚-1-基)-N-節(jié)基喹唑啉-4-胺(S)-(l-(4_(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)妣咯烷-2-基)甲醇(S)-N-(4-氟節(jié)基)-2-(2-(甲氧基甲基)妣咯烷-l-基)喹唑啉-4-胺(S)-l-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷_2_羧酸甲酯2-(4-芐基哌嗪-1-基)-N-(4-氟芐基)喹唑啉-4-胺環(huán)丙基(4-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)甲酮環(huán)己基(4-(4-(4-氟芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)甲酮(4-(4-(4-氟芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(4-(4-(4-氟芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮2-(4-(4-氟芐基氨基)喹唑啉-2-基氨基)乙酸乙酯N4_(4-氟芐基)_N2-(2-甲氧基乙基)喹唑啉_2，4_二胺N2-(環(huán)己基甲基)-N4-(4-氟節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺N4-(4-氟芐基)-N2-(2-(哌啶+基)乙基)喹唑啉_2，4_二胺。某些通式(I)化合物是新穎的。因此，根據(jù)本發(fā)明，我們也提供那些新穎的通式(I)化合物，以及它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們作為醫(yī)藥品的用途。在發(fā)明的另一個方面，提供如上文定義的通式(I)化合物在制備抗分枝桿菌劑，特別是用于治療或預(yù)防結(jié)核病的藥劑中的用途。如上文定義的通式(I)化合物可以通過通式(II)化合物其中AU、W和f如上文對通式(I)所定義，以及Q為離去基團(tuán)，特別是鹵素，諸如Cl;與通式(III)化合物反應(yīng)而制備HNR3R4(III)其中R3和R4如上文對通式(I)所定義。反應(yīng)可以在諸如乙醇或乙腈等極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，以及在一些情況下使用微波輻射。在文獻(xiàn)中有許多這類反應(yīng)的實例，例如W02006/071095;Synthesis，2006，3515;J.C.S.PerkinI1992，919;J.Med.Chem.，(2003)，46，4910;Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2006)14,7154和Tet.Lett.，(2000)41，1757。當(dāng)13和14和與其連接的氮原子一起形成4至7元雜環(huán)時，可以采用此方法。在這種情況下，諸如乙腈的溶劑可以是優(yōu)選的。在一個方法中，通式(II)化合物在與諸如鹽酸鹽的通式(III)化合物的酸式鹽反應(yīng)之前可以用諸如碳酸鉀的弱堿處理。該反應(yīng)可以在升溫條件下進(jìn)行，例如15(TC以上且通常為約160°C。或者，通式(II)化合物和通式(III)化合物一起在升溫條件下反應(yīng)，例如15(TC以上且通常為175-185t:，并且采用微波輻射。通式(II)化合物是公知的并且可以買到，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。通式(II)化合物可以通過通式(IV)化合物21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中X\X2和A如上文對通式(I)所定義，Q如上文對通式(II)所定義，以及Y為離去基團(tuán)，特別是鹵素，諸如CI;與通式(V)化合物反應(yīng)而制備HNR力2(V)其中R1和R2如上文對通式(I)所定義。反應(yīng)可以在諸如三乙胺的堿存在下并且在諸如四氫呋喃的極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。通式(IV)化合物可以買到，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。例如，其中Y和Q均為CI的通式(IV)化合物可以通過通式(VI)化合物或其鹽通式(Via)與P0Cl3在諸如二甲基甲酰胺的極性溶劑中以及在升溫條件下反應(yīng)而制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中f、f和A如上文對通式(I)所定義，Y為堿金屬或堿土金屬離子，諸如鉀、鈉或鈣。通式(VI)和(Via)化合物也是公知的并且可以買到，或者可以通過公知的方法制備。例如，其中^和f均為N的通式(VI)的喹唑啉化合物或其鹽通式(Via)可以在有機(jī)溶劑中通過通式(VIII)化合物與碳酸二苯酯和碳酸鉀反應(yīng)并且采用微波輻射處理<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或者，通式(VI)的喹唑啉化合物可以通過將尿素與通式(IX)化合物加熱進(jìn)行反應(yīng)而制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>通式(VI)或(Via)的喹啉化合物，即其中X1為CH且X2為N的化合物，可以通過通式(XIII)化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)而制備(XIII)其中A如上文對通式(I)所定義。合適的反應(yīng)條件如Shobanaetal，Tetrahedron,45(3)，757(1989)中所描述。通式(VI)或(Via)的異喹啉化合物，即其中f為N且f為CH的化合物，可以通過將通式(XIV)化合物與氫氧化銨水溶液一起加熱而制備，如J.Med.Chem.，50(15)，3651(2007)所述，O其中A如上文對通式(I)所定義。通式(XIV)化合物可以通過通式(XV)化合物與0s04以及瓊斯試劑在丙酮中反應(yīng)而制備，如J.Org.Chem.，58(17)，4745(1993)所述，(XV)其中A如上文對通式(I)所定義?！┩ㄊ?XV)化合物，特別是l，2-二氫化茚，是可以買到的，同時其它的通式(XV)化合物能夠通過已知的方法制備。在可選的方法中，通式(I)化合物可以通過通式(VII)化合物與上文定義的通式(V)化合物反應(yīng)而制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中A、^、f、RS和I^如上文對通式(I)所定義以及Y如上文對通式(IV)所定義。該反應(yīng)有時可以在諸如三乙基胺的堿存在下進(jìn)行，并且反應(yīng)混合物可以加熱至100-200°C以及可以用微波輻射來輻照該反應(yīng)混合物。通式(VII)化合物可以通過上文定義的通式(IV)化合物與通式(X)化合物反應(yīng)而制備。R9NR3R4(X)其中R9為甲基或乙基且R3和R4如上文所定義。該反應(yīng)可以在諸如二噁烷的溶劑中并且在例如50至200°C的升溫條件下進(jìn)行，優(yōu)選采用微波輻射。通式(X)化合物對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是公知的并且可以買到或者可以通過已知的方法制備。通式(I)化合物也可以由其它通式(I)化合物制備。例如，其中R4為雜環(huán)基的通式(I)化合物，如高哌嗪或者被COORS基團(tuán)取代的哌嗪，能夠通過與三氟乙酸反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成其中R4為未取代的雜環(huán)基的通式(I)化合物。反過來，該通式(I)化合物通過與通式(XI)的酰氯反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成其中雜環(huán)基R4被C0R5基團(tuán)取代的化合物，R5C0C1(XI)其中R5如通式(I)所定義。該反應(yīng)可以在諸如三乙胺的堿存在下以及在諸如二氯甲烷的極性溶劑中進(jìn)行。其中R4為COR5的通式(I)化合物可以通過通式(XII)化合物與上文定義的通式(XI)化合物反應(yīng)而制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(XII)其中R1、R2、X1、X2和A如上文對通式(I)所定義。該反應(yīng)可以在如約IO(TC的升溫條件下，在諸如三乙胺的堿存在下以及在諸如二氯甲烷的極性溶劑中進(jìn)行。通式(XII)化合物可以采取與用于制備通式(I)化合物的方法類似的方式，由通式(II)或(VII)化合物來制備。正如上文中所述，本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染，特別是分枝桿菌感染以及更具體地是結(jié)核病。因此，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了在治療和預(yù)防與以下病菌感染相關(guān)的分枝桿菌疾病狀態(tài)中的應(yīng)用結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)、非洲分枝桿菌(M.africa皿m)、牛分枝桿菌(M.bovis)、麻風(fēng)桿菌(M.l印rae)、鳥分枝桿菌(M.avium)、胞內(nèi)分枝桿菌(M.intracellular)、瘰癘分枝桿菌(M.scrofulaceum)、堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)、蟾蜍分枝桿菌(Mxenopi)、海分枝桿菌(M.mari皿m)、潰瘍分枝桿菌(M.ulcerans)、偶發(fā)分枝桿菌(M.fortuitum)或龜分枝桿菌(M.chelonae)。在優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明中治療或預(yù)防的分枝桿菌疾病狀態(tài)是與結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(MTBC)成員的感染有關(guān)的疾病狀態(tài)，例如選自一種或多種結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌、卡氏分枝桿菌(M.canetti)、山羊分枝桿菌(M.caprae)或pi皿ipedii分枝桿菌(M.pi皿ipedii)的分枝桿菌感染。在其它的實施方案中，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了在治療和預(yù)防與鳥分枝桿菌復(fù)合群(MAC)的成員的感染有關(guān)的分枝桿菌疾病狀態(tài)中的應(yīng)用，例如選自鳥分枝桿菌、鳥分枝桿菌副結(jié)核亞禾中(M.aviumparatuberculosis)、鳥分枝桿菌silvaticum亞禾中(M.aviumsilvaticum)和鳥分枝桿菌"hominissuis"亞種(M.avium"hominissuis")的分枝桿菌感染。這樣的感染是在AIDS病人和其它免疫系統(tǒng)受損傷的個體中致死的重要原因。因此，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了在治療和預(yù)防選自以下的分枝桿菌疾病狀態(tài)中的特別應(yīng)用與AIDS有關(guān)的分枝桿菌感染在免疫系統(tǒng)受損傷的患者中的分枝桿菌感染(例如，隨之而來的惡性腫瘤、器官移植的領(lǐng)受、免疫凈化或激素給藥)肺部TB肺外TB(包括但不限于粟粒性TB、中樞神經(jīng)系統(tǒng)TB、胸膜TB、心包TB、泌尿生殖系統(tǒng)TB、胃腸TB、腹膜TB及骨及其關(guān)節(jié)TB)潛伏的(持續(xù)的或無臨床癥狀的)分枝桿菌感染活躍的分枝桿菌疾病MDR-TB(抗多藥TB)XDR-TB(廣泛抗藥TB或極度抗藥TB):這是最近才被認(rèn)知的MDR-TB類型，其顯示出對三種或三種以上的六種主要類型的二線藥物的抗藥性。因此，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種另外的用于治療TB的化合物聯(lián)合使用。這樣的化合物的實例包括異煙肼、利福霉素及其衍生物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺、鏈霉素、阿米卡星、卡那霉素、巻曲霉素、對氨基水楊酸以及諸如左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星的氟喹諾酮類藥物。利福霉素衍生物的實例包括利福平、利福布汀和利福噴汀。當(dāng)通式(I)化合物與其它抗TB試劑聯(lián)合使用時，該化合物可能特別有用。在本發(fā)明的另一個方面，提供了包含上文定義的通式(I)化合物和一種或多種用于治療TB的另外的化合物以及藥物可接受的賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個方面，還提供了包含通式(I)化合物和一種或多種用于治療TB的化合物的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為聯(lián)合制劑用于同時、單獨或順序治療結(jié)核病?！N或多種用于治療TB的化合物優(yōu)選選自異煙肼、利福平、利福布丁、利福噴丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺、鏈霉素、阿米卡星、卡那霉素、巻曲霉素、對氨基水楊酸以及諸如左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星的氟喹諾酮類藥物。無論是否與另外一種化合物聯(lián)合使用，通式(I)化合物可以通過任何合適的途徑給藥，例如口服給藥，直腸給藥，鼻部給藥，支氣管給藥(吸入)，局部給藥(包括滴眼液、口腔和舌下)，陰道或腸胃外給藥(包括皮下注射、肌肉注射、靜脈注射和皮內(nèi)注射)。并且該通式(I)化合物可以通過藥學(xué)領(lǐng)域所公知的任何方法來制備。但是，口服給藥和腸胃外給藥是優(yōu)選的。由于口服給藥更能夠確?；颊叩捻槕?yīng)性，因此口服途徑是特別合適的。所述的組合物可以通過將上文所定義的活性劑與載體組合來制備。通常，該制劑通過將活性劑與液體載體或細(xì)分散的固體載體或者上述兩者均勻并緊密的組合來制備，然后如有必要將該產(chǎn)品成形。本發(fā)明中用于口服給藥的制劑可以以下述的形式存在諸如膠囊，袋裝或片劑等的分離單元，每個單元含有預(yù)先確定量的活性劑；粉末或顆粒；在水性液體或非水性液體25中的活性劑的溶液或懸浮液；或者水包油的乳液或油包水的乳液；或者丸劑等。對于用于口服給藥的組合物(如片劑和膠囊)來說，術(shù)語"可接受的載體"包括諸如普通賦形劑的媒介物，例如結(jié)合劑，如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、蔗糖和淀粉；填料和載體，如玉米淀粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸氫鈣、氯化鈉和海藻酸；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉和其它金屬硬脂酸鹽、硬脂酸甘油酯硬脂酸(glycerolstearatestearicacid)、硅油、滑石蠟、油類和硅溶膠。也能夠使用調(diào)味劑，如薄荷、冬青油、櫻桃調(diào)味料等?？深A(yù)期加入著色劑使劑型易于辨別。片劑也可以通過本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行包衣。片劑可以通過任選地與一種或多種助劑一起壓縮或模塑來制備。壓制的片劑可以通過在合適的機(jī)器中壓縮任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的，以諸如粉末或顆粒等自由流動形式存在的活性劑來制備。模塑的片劑可以通過在合適的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑來潤濕粉末狀化合物的混合物模塑成形來制備。所述片劑可任選地被包衣或印記并且可以配制成能夠使活性劑緩慢或可控地釋放。其它適于口服給藥的制劑包括包含于調(diào)味基質(zhì)中的活性劑的錠劑(lozenge)，該調(diào)味基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或者西黃蓍膠；包含于惰性基質(zhì)或者蔗糖和阿拉伯樹膠中的活性劑的錠劑(pastille)，該惰性基質(zhì)如明膠和甘油；以及包含于合適的液體載體中的活性劑的漱口液。胃腸外的制劑通常是無菌的?，F(xiàn)在參考下述實施例，將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。實施例1:通式(I)化合物的制備1.通用實驗HPLC-UV-MS在帶有檢測的Gilson321HPLC上進(jìn)行，該檢測采用以電噴霧電離模式操作的Gilson170DAD和FinniganAQA質(zhì)譜儀來進(jìn)行。所使用的HPLC柱為PhenomenexGeminiC18150X4.6mm。制備型HPLC在帶有檢測的Gilson321上進(jìn)行，該檢測通過Gilson170DAD進(jìn)行。餾分使用Gilson215餾分收集器收集。所使用的制備型HPLC柱為PhenomenexGeminiC18150XlOmm，并且流動相為乙腈/水。^NMR譜在300MHz下操作的Bruker儀器上記錄。NMR譜以CDC13溶液的形式獲得(以ppm為單位)，采用氯仿(7.26卯m)或者DMS0_d6(2.50卯m)作為參考標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)峰多重性時，使用以下縮寫s(單峰)，d(雙重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(寬峰)，dd(雙組二重峰)，dt(雙組三重峰)，td(三組雙重峰)，obsc.(被掩蓋)，即p.(清晰的)。當(dāng)給定耦合常數(shù)時，該耦合常數(shù)以赫茲(Hz)為單位。柱色譜法可通過快速色譜法(40-65iim硅膠)或者采用自動純化系統(tǒng)(來自Biotage⑧的SPlPurificationSystem或者來自ISC0的CombiFlashCompanion)進(jìn)行。微波中的反應(yīng)在Initiator8TM(Biotage)或Explorer48(CEM)中完成。所采用的縮寫是DMS0二甲亞砜HC1鹽酸MgS04硫酸鎂NaOH氫氧化鈉Na2C03碳酸鈉NaHCO3碳酸氫鈉THF四氫呋喃DMF二甲基甲酰胺頂S工業(yè)用甲基化酒精T1X薄層色譜Boc叔丁氧羰基RT室溫DCM二氯甲烷TFA三氟乙酸證N-甲基吡咯烷酮TBAF四丁基氟化銨DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮EtOAc乙酸乙酯NEt3三乙基胺MeCN乙腈CuS04硫酸銅IPA異丙醇NH4C1氯化銨DPPA疊氮化磷酸二苯酯2.市售化合物以下所有化合物均從Chembridge購買N-(l-苯基乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺(化合物12)N-(呋喃-2-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物13)N-(l-苯基乙基)-2-(妣咯烷-l-基)喹唑啉-4-胺(化合物14)N-(l-苯基乙基)-2-(4-(苯磺?；?哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物15)N-(2，_金剛烷基)_2-嗎啉基喹唑啉-4-胺(化合物16)2-(4-(甲磺?；?哌嗪-l-基)-N-(l-苯基乙基)喹唑啉-4-胺(化合物IO)N-節(jié)基-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺(化合物5)N-節(jié)基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物6)N-(l-苯基乙基)-2-(哌嗪-l-基)喹唑啉-4-胺(化合物8)2-嗎啉基-N-(l-苯基乙基)喹唑啉-4-胺(化合物9)N4-節(jié)基-N2-苯基喹唑啉-2，4-二胺(化合物23)-嗎啉基喹唑啉-4-基)-N2-(4-硝基苯基)乙-1，2-二胺(化合物7)N1-(2--(4-甲基哌嗪-l-基)喹唑啉-4-基)-W-(4-硝基苯基)乙-l，2-二胺(化合物ll)以下所有化合物均從CheshireSciences購買N2，N4-二節(jié)基喹唑啉-2，4-二胺(化合物18)21)20)環(huán)戊基(4-(4-(l-苯基乙基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)甲酮(化合物N-節(jié)基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物4)以下所有化合物均從PrincetonBiomolecular購買2-嗎啉基-N-(l-[2'-金剛烷基])喹唑啉-4-胺(化合物19)N-節(jié)基-l-甲基-6-(吡咯烷-l-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(化合物以下所有化合物均從Labotest購買喹唑啉-2，4-二胺(對比化合物2)下列化合物從LifeChemicals購買N-(4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)蝶啶-4-胺(化合物185)3.用于制備通式(VI)和(IV)化合物的方法OK《PhO》20,K2C。3DW1PU,m.w,方法ioViaPOCfa,DMF加熱方法nIV尿素，加熱方法16汰POCI3,DMF加熱方法H方法IO(通式(Via)化合物)6-氯喹唑啉-2，4(lH，3H)-二酮單鉀鹽將2-氨基-5-氯苯甲酰胺(500mg，2.93mmol)、碳酸二苯酯(628mg，2.93mmol)和K2C03(608mg，4.40mmol)懸浮在DMPU(3mL)中，并且將該混合物在微波輻射下加熱至150°C保持10min。冷卻到環(huán)境溫度后，將該懸浮液倒入水中，形成沉淀物。將混合物過濾并且用EtOAc洗滌。將該沉淀物在沸騰的EtOAc中加熱，過濾以及用冷的EtOAc洗滌得到呈橙色粉末狀的標(biāo)題化合物(594mg，86%)。力NMR(DMSO):9.62(1H，brs)，7.57(1H，d，J2.6)，7.22(1H，dd，J8.8和2.6)及6.85(1H，d，J8.7)。方法ll(通式(IV)化合物)2，4，6-三氯喹唑啉將P0C13(lOmL)和DMF(4滴)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，之后將其加入到裝有5-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮單鉀鹽(594mg，2.53mmol)的燒瓶中。將該混合物加熱至平緩回流16h。將所得的深橙色的溶液冷卻至環(huán)境溫度并倒入冰水中。形成的深褐色油在攪拌下形成褐色沉淀物。將該懸浮液過濾并用大量水洗滌。大部分的沉淀物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，剩余物用THF(80mL)洗滌掉燒結(jié)物。將該THF洗滌物加到圓底燒瓶中并濃縮。然后剩余的固體在沸騰的IMS中溶解，過濾，并將濾出液濃縮，得到呈淺褐色固體的標(biāo)題化合物(132mg，22%)。28^NMR(DMSO):8.56(1H，dd，J2.4禾口0.5)，8.41(1H，dd，J9.0禾口2.3)以及8.30(1H，dd，J9.1和0.5)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化2，4，5-三氯喹唑啉力NMR(DMSO):7.74(lH，t，J8.01)，7.57-7.55(1H，m)及7.54-7.53(1H，m)。2，4-二氯-7-氟喹唑啉力NMR(DMSO):8.43(1H，dd，J9.2禾口5.8)，7.95(1H，dd，J9.6禾口2.5)以及7.88-7.80(1H，m)。方法16(通式(VI)化合物)5-氯喹唑啉-2，4(lH，3H)-二酮將2-氨基-6-氯苯甲酸(300mg，1.75mmol)和尿素(1.lg)在Radley轉(zhuǎn)盤式試管(Radley'scarouseltube)中混合，并加熱至17(TC保持18h，在這段時間過程中形成熔體。將該熔體冷卻至環(huán)境溫度，并通過超聲處理在水中懸浮。固體通過過濾收集，轉(zhuǎn)移到錐形瓶中并溶解在熱的1NNaOH中。產(chǎn)物用冰醋酸研制，過濾并用水洗滌。在5(TC的真空中干燥18h后，得到淺褐色的固體產(chǎn)物(351mg，100X粗產(chǎn)率)。該材料不再進(jìn)一步純化而直接使用。力NMR(DMSO):11.10(2H，brm)，7.54(1H，t，J8.1)，7.19(1H，dd，J7.8和1.0)及7.12(1H，dd，J8.3和1.1)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化7-氟喹唑啉-2，4(lH，3H)-二酮力NMR(DMSO):11.31(2H，brs)，7.94(1H，dd，J8.8禾口6.2)，7.02(1H，td，J8.8和2.5)及6.90(1H，dd，J10.0和2.5)。4.方法1-4:用于制備通式(II)和(I)化合物的喹唑啉SNAr反應(yīng)方法l(通式(II)化合物)N-芐基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉_4_胺將2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.39,1)溶解在THF(lmL)中。加入NEt3(65iiL，0.46mmol)并隨后加入芐胺(44yL，0.41mmol)。將混合物在室溫下攪拌直至TLC分析顯示沒有起始物質(zhì)殘留時為止。將該混合物真空濃縮，在EtOAc中再溶解并用飽和的1(20)3水溶液及鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，干燥(MgSO》，過濾并濃縮，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(92mg，72%)。該物質(zhì)直接用于方法2a。力NMR(DMS0):8.88(1H，t，J5.7)，7.69(1H，s)，7.41—7.23(5H，m)，7.09(1H，s)，4.74(2H，d，J5.8)，3.89(3H，s)和3.87(3H，s)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化N-節(jié)基-2-氯喹唑啉-4-胺^NMR(DMSO):9.29(1H，t，J5.6)，8.32(1H，dd，J8.3和0.8)，7.82(1H，ddd，J8.3，7.0禾卩1.3)，7.64(1H，dd，J8.3禾卩0.8)，7.55(1H，ddd，J8.3，7.0禾卩1.2)，7.40-7.23(5H，m)及4.76(2H，d，J5.9)。[O451]2-氯-4-(哌啶-1-基)喹唑啉力NMR(DMSO):7.99-7.95(1H，m)，7.81(1H，ddd，J8.4，7.0和1.3)，7.69(1H，dd，J8.4禾口1.00)，7.52(1H，ddd，J8.3，6.9和1.3)，3.82-3.74(4H，m)及1.74-1.68(6H，m)。2-氯喹唑啉-4-胺力NMR(DMS0):8.39(2H，brs)，8.29(1H，dd，J，8.2和0.8)，7.87(1H，ddd，J，8.3，7.0禾P1.3)，7.69-7.66(1H，m)及7.58(1H，ddd，J8.1，7.0和1.1)。2-氯_N_(1-金剛烷基)喹唑啉-4-胺LCMSRT=8.89min，MH"314.2一HNMR(DMS0):8.42(lH，d，J8.5和0.8)，7.77(1H，ddd，J8.4，6.9和1.3)，7.60-7.56(2H，m)，7.50(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，2.28-2.23(6H，m)，2.14-2.08(3H，brm)及1.71—1.67(6H，m)。[(H5e]2-氯-N-(2-金剛烷基)喹唑啉-4-胺LCMSRT=8.61min，MH+314.3一HNMR(DMS0):8.56(lH，d，J7.8)，7.83—7.78(2H，m)，7.63-7.60(1H，m)，7.56-7.51(1H，m)，4.31-4.25(1H，m)，2.21-2.11(4H，m)，1.92-1.81(6H，m)，1.77—1.72(2H，m)及1.61—1.52(2H，m)。N-二苯甲基-2-氯喹唑啉-4-胺力NMR(DMSO):9.34(1H，d，J8.5)，8.60(1H，dd，J8.4禾口0.8)，7.83(1H，ddd，J8.4，7.0和1.3)，7.64(1H，dd，J8.4禾口0.9)，7.56(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，7.45-7.27(IOH，m)及6.78(1H，d，J8.5)。2-氯-N-(2-苯基丙-2-基)喹唑啉_4_胺力NMR(DMSO):8.57(1H，d，J7.7)，8.46(1H，brs，NH)，7.80(1H，ddd，J8.2，6.9和1.2)，7.61-7.53(2H，m)，7.41—7.35(2H，m)，7.30—7.22(2H，m)，7.16(1H，ddd，J8.4，6.4和1.2)及1.83(6H，s)。N-芐基-2，6-二氯喹唑啉-4-胺^NMR(DMSO):9.36(lH，t，J5.9)，8.50(1H，d，J2.3)，7.84(1H，dd，J8.9和2.3)，7.66(1H，d，J8.9)，7.40-7.24(5H，m)及6.87(2H，brs)。2-氯-N-(4-氯芐基)喹唑啉-4-胺LCMSRT=6.57min，MH+355.2一HNMR(DMSO):9.33—9.27(1H，m)，8.30(1H，d，J8.0)，7.85-7.79(1H，m)，7.66-7.61(1H，m)，7.59-7.53(1H，m)，7.41-7.35(4H，m)及4.74(2H，d，J6.0)。2-氯-N-(4-(三氟甲基)節(jié)基)喹唑啉-4-胺LCMSRT=6.61min，MH+338.2一HNMR(DMSO):9.41—9.35(1H，m)，8.32(1H，dd，J308.4和0.8)，7.84(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，7.73-7.69(2H，m)，7.66(1H，dd，J8.4禾口0.8)，7.61-7.55(3H，m)及4.84(2H，d，J5.8)。2-氯-N-(2-對甲苯基丙-2-基)喹唑啉-4-胺力NMR(DMS0):8.57(1H，d，J7.8)，8.40(1H，brs，NH)，7.80(1H，ddd，J8.4，6.8和1.3)，7.61-7.52(2H，m)，7.26(2H，d，J8.4)，7.06(2H，d，J7.9)，2.24(3H，s)及1.81(6H，S)。2-氯-N-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙_2_基)喹唑啉_4_胺LCMSRT=7.49min，MH+330.2NMR(DMSO):8.36(1H，d，J8.3)，7.80(1H，t，J7.8)，7.64(1H，d，J8.3)，7.58—7.45(2H，brm)，7.04(4H，d，J8.1)，3.32(2H，brs)及1.48(6H，s)。2-氯-N-(4-(二甲氨基)芐基)喹唑啉-4-胺力NMR(DMSO):9.18(1H，t，J5.8)，8.29(1H，dd，J8.3禾口0.8)，7.79(1H，ddd，J8.4，7.0和1.3)，7.62(IH，8.4和0.8)，7.52(1H，ddd，J8.2，7.0和1.2)，7.24—7.19(2H，m)，6.71-6.67(2H，m)，4.62(2H，d，J5.7)及2.85(6H，s)。2-氯_N_(2-(4-氟苯基)丙-2-基)喹唑啉-4-胺4NMR(DMSO):8.56(1H，d，J8.3)，8.46(IH，brs)，7.83-7.77(1H，m)，7.61-7.53(2H，m)，7.43-7.37(2H，m)，7.12-7.03(2H，m)及1.82(6H，s)。2-氯_N_(3-苯基戊-3-基)喹唑啉-4-胺4NMR(CDC13):7.81-7.72(3H，m)，7.53-7.25(6H，m)，6.06(1H，brs)，2.55-2.32(4H，m)及0.83-0.75(6H，m)。2-氯-N-(1-苯基環(huán)丙基)喹唑啉-4-胺4NMR(DMSO):9.42(IH，brs)，8.40(1H，d，J8.4)，7.85-7.80(1H，m)，7.65-7.61(1H，m)，7.59-7.54(1H，m)，7.30-7.21(4H，m)，7.19-7.13(1H，m)及1.40(4H，s)。2-氯-N-(l-苯基環(huán)己基)喹唑啉-4-胺力匪R(DMSO):8.64-8.60(1H，m)，8.10(IH，brs)，7.84-7.78(1H，m)，7.61-7.55(2H，m)，7.45-7.41(2H，m)，7.31-7.24(2H，m)，7.19-7.13(1H，m)，2.90-2.80(2H，brd)，1.90-1.77(2H，m)，1.70-1.54(5H，m)及1.42-1.49(1H，m)。N-芐基-2，5-二氯喹唑啉-4-胺力NMR(DMSO):8.92(1H，t，J5.7)，7.76(1H，t，J8.0)，7.64—7.62(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.44-7.40(2H，m)，7.37-7.32(2H，m)，7.29-7.23(1H，m)及4.80(2H，d，J5.9)。2-氯-N-(4-氟芐基)-6，7-二甲氧基喹唑啉_4_胺力NMR(DMSO):8.88(IH，brs)，7.67(1H，s)，7.46—7.38(2H，brm)，7.18(2H，t，J9.0)，7.10(1H，s)，4.72(2H，d，J5.6)，3.89(3H，s)，3.87(3H，s)。2-氯_N_((5-甲基呋喃_2-基)甲基)喹唑啉_4-胺力NMR(DMSO):9.19(1H，t，J5.5)，8.30(1H，dd，J8.4禾口1.0)，7.81(1H，ddd，J8.4，7.0和1.3)，7.63(1H，dd，J8.4禾口0.9)，7.54(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，6.23(IH，br.d，J3.1)，6.02-6.00(1H，m)，4.67(2H，d，J5.5)及2.23(3H，s)。2-氯-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)喹唑啉_4_胺^NMR(DMSO):9.32(1H，t，J5.5)，8.29(1H，dd，J8.4和0.8)，7.84(1H，ddd，J8.4，7.0和1.4)，7.66(1H，dd，J8.5和0.8)，7.57(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，7.20-7.16(1H，m)，6.61—6.58(1H，m)及4.80(2H，d，J5.5)。[O487]2-氯-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)喹唑啉-4-胺力NMR(DMSO):9.38(IH，brs)，8.37(1H，d，J8.4)，7.88(1H，td，J7.7和1.3)，7.71(1H，d，J8.5)，7.66—7.53(3H，brs)，7.40(2H，d，J8.5)，4.84(2H，d，J6.0)。[O489]4-((2-氯喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯酚^NMR(DMSO):9.40(1H，s)，9.25(1H，brs)，8.35(1H，d，J8.3)，7.86(1H，t，J7.6)，7.68(1H，d，J8.3)，7.59(1H，Y，J7.6)，7.24(2H，d，J8.4)，6.78(2H，d，J8.3)，4.69(2H，d，J5.8)。2-氯-N-(4-氟芐基)噻吩并[3，2-d]嘧啶+胺力NMR(DMSO):8.93(IH，brs)，8.19(1H，d，J5.4)，7.43—7.33(3H，brm)，7.16(2H，t，J8.8)，4.66(2H，d，J5.8)。2-氯-N-(4-氟芐基)吡啶并[2，3_d]嘧啶_4_胺LCMSRT=1.81min，MH+289.0一HNMR(DMSO):9.56(lH，brs)，8.99(1H，dd，J4.5和1.8)，8.75(1H，dd，J8.3禾口1.8)，7.59(1H，dd，J8.3禾口4.4)，7.47—7.39(2H，brm)，7.22-7.12(2H，brm)及4.74(2H，d，J4.6)。2，5-二氯-N-(4-氟節(jié)基)喹唑啉_4_胺力NMR(DMSO):8.94(1H，t，J5.7)，7.77(1H，t，J8.0)，7.65—7.61(2H，m)，7.52-7.45(2H，m)，7.22-7.14(2H，m)及4.79(2H，d，J5.8)。2-氯-4-(4-氟芐基氨基)-5，6-二氫吡啶并[3，4_d]嘧啶_7(8H)-羧酸叔丁酯力NMR(CDC13):7.35—7.28(2H，m)，7.08—7.00(2H，m)，4.97(IH，brs)，4.67(2H，d，J5.5)，4.45(2H，brs)，3.69(2H，t，J5.8)，2.40-2.34(2H，m)及1.46(9H，s)。[O499]2-氯-4-(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)喹唑啉力NMR(DMSO):8.18(1H，dd，J8.5禾口0.9)，7.85(1H，ddd，J8.4，6.9禾P1.3)，7.71(1H，dd，J8.4禾口1.0)，7.56(1H，ddd，J8.4，7.0和1.4)，7.33-7.14(4H，m)，4.96(2H，brs)，4.06(2H，t，J5.9)及3.10(2H，t，J5.8)。2-氯-N-(噻吩-2-基甲基)喹唑啉-4-胺^NMR(DMSO):9.41—9.35(IH，brt)，8.25(1H，dd，J8.4和0.9)，7.81(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，7.65(1H，dd，J8.4禾口0.8)，7.55(1H，ddd，J8.2，7.0和1.2)，7.40(IH，dd，J5.l禾口1.2)，7.II(IH，dd，J3.4禾口1.0)，6.98(1H，dd，J5.1禾口3.5)及4.89(2H，d，J5.9)。2-氯-4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)喹唑啉力NMR(DMSO):8.18—8.13(1H，m)，7.84(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，7.71(1H，d，J8.4和1.1)，7.56(1H，ddd，J8.4，7.0和1.3)，6.92(1H，s)，6.83(1H，s)，4.90(2H，brs)，4.06-3.99(2H，m)，3.74(3H，s)，3.72(3H，s)及3.04-2.97(2H，m)。2-氯-N-(1-(4-氟苯基)環(huán)丙基)喹唑啉-4-胺^NMR(DMSO):9.44(1H，brs)，8.37(1H，d，J8.6)，7.82(1H，ddd，J8.4，7.0和1.3)，7.66-7.61(1H，m)，7.59-7.53(1H，m)，7.35-7.28(2H，m)，7.14-7.05(2H，m)及1.37(4H，brs)。2-氯-N-(4-氟節(jié)基)喹唑啉-4-胺力NMR(DMSO):9.38(1H，t，J5.8)，8.32(1H，dd，J8.3禾口0.7)，7.83(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，7.74-7.53(6H，m)及4.84(2H，d，J5.7)。2-氯-4-(4，4-二氟哌啶_1_基)喹唑啉力NMR(DMSO):8.06(1H，dd，J8.5和0.8)，7.86(1H，ddd，J8.4，7.0禾P1.3)，7.75(1H，dd，J8.3禾口1.1)，7.57(1H，ddd，J8.4，7.0禾口1.4)，3.93—3.85(4H，m)及2.30-2.13(4H，m)。2-氯-7-氟-N-(4-氟芐基)喹唑啉-4-胺^NMR(DMS0):9.36(lH，t，J5.8)，8.39(1H，dd，J9.2和5.9)，7.52-7.38(4H，m)，7.22-7.12(2H，m)及4.72(2H，d，J5.7)。2-氯-N-(l-(4-氯苯基)環(huán)丙基)喹唑啉-4-胺^NMR(DMS0):9.44(lH，brs)，8.38(1H，dd，J8.3和0.7)，7.83(1H，ddd，J8.4，7.0和1.3)，7.64(1H，dd，J8.4禾口0.8)，7.57(1H，ddd，J8.3，7.0和1.2)，7.35-7.22(4H，m)及1.40(4H，brs)。方法2a(通式(I)化合物)2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(對比化合物1)將2-氯喹唑啉-4-胺(150mg，0.84,1)溶解在MS(溶劑S，3mL)中。加入哌啶(248iiL，2.5mmo1，3eq.E)，并將混合物在微波輻射下加熱至150°C(溫度K)保持5min(時間T)。將該混合物真空濃縮，用EtOAc稀釋并用EtOAc(2X20mL)將混合物從K2C03或NaHC03的水溶液中萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并真空濃縮，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(172mg，90%)。力NMR(CDC13):7.55—7.42(3H，m)，7.04(1H，ddd，J8.1，6.7和1.4，5.24(2H，brs)，3.86-3.81(4H，m)及1.68-1.56(6H，m)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化N-節(jié)基-6，7-二甲氧基-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺(化合物17)LCMSRT=5.99min，MH+381.2一HNMR(DMSO):8.30(lH，brs)，7.50(1H，s)，7.38-7.20(5H，m)，6.75(1H，s)，4.69(2H，d，J5.6)，3.82(3H，s)及3.80(3H，s)。N-(l'-金剛烷基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物59)LCMSRT=5.33min，MH+363.2;工HNMR(DMSO):8.07(1H，dd，J8.3禾P1.1)，7.45(1H，ddd，J8.3，6.9和1.3)，7.21(1H，dd，J8.3和0.8)，7.02-6.97(1H，m)，6.77(IH，brs)，3.79-3.76(4H，m)，2.27-2.24(6H，m)，2.14-2.06(3H，brm)，1.72-1.66(6H，brm)，1.66-1.58(2H，m)及1.56-1.47(4H，m)。N-(2'-金剛烷基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物60)LCMSRT=5.33min，MH+363.2;工HNMR(DMSO):8.20(1H，dd，J8.3禾P1.0)，7.47(1H，ddd，J8.4，6.9禾卩1.4)，7.23(1H，dd，J8.5禾卩0.9)，7.09—7.06(1H，m)，7.02(1H，ddd，J8.1，6.9和1.2)，4.26-4.20(1H，m)，3.79-3.72(4H，m)，2.23-2.09(4H，m)，1.92-1.79(6H，m)，1.77—1.72(2H，m)及1.66—1.44(8H，m)。N-(l'-金剛烷基)-2-(嗎啉基)喹唑啉-4-胺(化合物61)33LCMSRT=4.71min，MH+365.3,HNMR(DMS0):8.11(1H，dd，J8.3禾口0.9)，7.49(1H，ddd，J8.4，6.9和1.3)，7.25(1H，dd，J8.4禾口0.9)，7.05(1H，ddd，J8.2，6.9和1.2)，6.86(1H，brs)，3.75—3.64(8H，m)，2.28—2.21(6H，m)，2.14—2.07(3H，brm)及1.72-1.66(6H，brm)。N-二苯甲基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物50)LCMSRT=9.55min，MH+395.3一HNMR(DMSO):8.50(1H，d，J7.8)，8.27(1H，dd，J8.2和0.7)，7.49(1H，ddd，J8.4，6.9和1.3)，7.43-7.22(11H，m)，7.03(1H，ddd，J8.1，6.9和1.2)，6.65(1H，d，J7.7)，3.73—3.69(4H，m)，1.62—1.52(2H，m)及1.44—1.35(4H，m)。N-(4-(二甲氨基)芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物62)LCMSRT=8.51min，MH+362.3一HNMR(DMSO):8.39—8.32(1H，m)，7.97(1H，dd，J8.2和0.9)，7.46(1H，ddd，J8.4，6.9和1.4)，7.24—7.19(2H，m)，7.Ol(lH，ddd，J8.1，6.9和1.2)，6.69—6.63(2H，m)，4.56(2H，d，J5.9)，3.80—3.74(4H，m)，2.83(6H，s)，1.64-1.56(2H，m)及1.53—1.43(4H，m)。N-節(jié)基-6，7-二甲氧基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物70)LCMSRT=8.22min，MH+379.2一HNMR(DMSO):8.20(1H，t，J5.9)，7.46(1H，s)，7.40-7.36(2H，m)，7.33—7.27(2H，m)，7.24—7.18(1H，m)，6.71(1H，s)，4.67(2H，d，J5.7)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，3.71—3.66(4H，m)，1.61—1.53(2H，m)和1.47—1.39(4H，m)。N-芐基-6-氯-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物71)LCMSRT=9.32min，MH+353.3一HNMR(DMSO):8.61(1H，t，J5.7)，8.15(1H，d，J2.5)，7.47(1H，dd，J8.9和2.4)，7.39—7.28(3H，m)，7.25—7.19(2H，m)，4.65(2H，d，J5.9)，3.73-3.70(4H，m)，1.62-1.54(2H，m)及1.47-1.38(4H，m)。N-芐基-2-(l，4-氧氮雜環(huán)庚_4-基)喹唑啉-4-胺(化合物52)LCMSRT=6.73min，MH+335.3一HNMR(DMSO):8.57(1H，t，J6.1，NH)，8.03(1H，dd，J8.2禾卩0.9)，7.49(1H，ddd，J8.3，6.9禾卩1.4)，7.37—7.17(6H，m)，7.05(1H，ddd，J8.1,6.9禾P1.1)，4.67(2H，d，J5.7)，3.83—3.74(4H，m)，3.64—3.46(4H，m)及1.85-1.65(2H，m)。N-(2-苯基丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物53)LCMSRT=9.58min，MH+347.3;工HNMR(DMSO):8.23(1H，dd，J8.2禾P1.0)，7.68(1H，brs)，7.46(1H，ddd，J8.2，6.9和1.4)，7.36(2H，m)，7.25-7.17(3H，m)，7.II(IH，ddd，J8.4，6.4和1.2)，7.05(1H，ddd，J8.2，7.0和1.2)，1.76(6H，s)，1.50—1.41(4H，m)及1.21-1.11(4H，m)。4-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷_1_羧酸叔丁酯(化合物55)LCMSRT=8.32min，MH+434.3一HNMR(DMSO):8.61—8.49(1H，m，NH)，8.02(1H，d，J7.9)，7.48(1H，ddd，J8.3，7.0禾卩1.3)，7.39-7.17(6H，m)，7.05(1H，dd，J7.5和6.9)，4.68(2H，d，J5.2)，3.84—3.58(4H，m)，3.40—3.25(2H，m)，3.23—3.07(2H，m)，1.95-1.50(2H，m)及1.35-1.15(9H，m)。N4-芐基-N2-丙基喹唑啉-2，4-二胺(化合物67)[無LCMS]MH+293.2,HNMR(DMSO):8.38(1H，brs，NH)，7.99(1H，dd，J8.3和1.0)，7.46(1H，ddd，J8.3，7.1和1.4)，7.38—7.27(4H，m)，7.25—7.18(2H，m)，7.00(1H，ddd，J8.1，6.9和1.0)，6.48(IH，brs，NH)，4.71(2H，d，J5.8)，3.26—3.16(2H，m)，1.57-1.39(2H，m)及0.85(3H，t，J7.4)。N-(4-氯節(jié)基)-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺(化合物74)LCMSRT=4.55min，MH+355.2一HNMR(DMS0):8.63(lH，t，J5.9)，8.03(IH，dd，J8.3禾口1.2)，7.52(1H，ddd，J8.4，6.9和1.4)，7.41-7.34(4H，m)，7.28(1H，dd，J8.4和0.8)，7.10(1H，ddd，J8.1，7.0和1.2)，4.67(2H，d，J5.9)，3.70-3.63(4H，m)及3.61-3.55(4H，m)。N-(4-氯芐基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物75)LCMSRT=4.63min，MH+339.3,HNMR(DMS0):8.51(lH，t，J6.1)，7.98(IH，d，J8.2和1.0)，7.47(1H，ddd，J8.4，6.9和1.4)，7.42—7.33(4H，m)，7.25(1H，dd，J8.4和0.8)，7.01(1H，ddd，J8.1，6.9和1.2)，4.67(2H，d，J5.9)，3.49-3.42(4H，m)及1.90-1.83(4H，m)。2-嗎啉基-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉_4-胺(化合物77)LCMSRT=4.57min，MH+389.2一HNMR(DMSO):8.71(1H，t，J5.7)，8.05(1H，dd，J8.3和1.0)，7.68(2H，即p.d，J8.1)，7.60-7.50(3H，m)，7.29(1H，dd，J8.5和0.9)，7.11(1H，ddd，J8.1，7.0和1.1)，4.76(2H，d，J5.5)，3.66-3.60(4H，m)及3.57-3.52(4H，m)。2-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4-胺(化合物78)LCMSRT=4.67min，MH+373.2一HNMR(DMSO):8.58(1H，t，J5.9)，8.OO(IH，dd，J8.2和1.0)，7.68(2H，即p.d，J8.1)，7.59(2H，即p.d，J8.2)，7.48(1H，ddd，J8.4，6.9和1.5)，7.26(1H，dd，J8.5和0.8)，7.03(1H，ddd，J8.1，6.9和1.2)，4.77(2H，d，J5.9)，3.47-3.41(4H，m)及1.89-1.81(4H，m)。N-(2-苯基丙-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物91)LCMSRT=4.65min;MH+=333.3一HNMR(DMSO):8.23(1H，d，J7.1)，7.66(1H，brs)，7.46(1H，ddd，J8.4，7.0和1.4)，7.38(2H，m)，7.26—7.17(3H，m)，7.11(1H，ddd，J8.4，6.9和1.3)，7.03(1H，ddd，J8.2，7.0和1.2)，3.25-2.85(4H，brs)，1.79(6H，s)及1.71(4H，m)。2-(哌啶-1-基)-N_(2-對甲苯基丙-2-基)喹唑啉_4_胺(化合物102)LCMSRT=4.66min;MH+=361.3一HNMR(DMSO):8.20(lH，d，J7.4)，7.62(1H，brs)，7.46(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，7.23(2H，d，J8.1)，7.18(IH，J7.6)，7.07-6.98(3H，m)，3.57-3.30(4H，被掩蓋)，2.21(3H，s)，1.73(6H，s)，1.53-1.40(2H，m)及1.24-1.10(4H，m)。2-(吡咯烷-1-基)-N_(2-對甲苯基丙-2-基)喹唑啉_4_胺(化合物103)LCMSRT=4.63min;MH+=347.3一HNMR(DMSO):8.21(lH，d，J7.4)，7.60(1H，brs)，7.45(1H，ddd，J8.2，7.9和1.3)，7.26(2H，d，J8.3)，7.20(IH，J8.3)，7.06-6.98(3H，m)，3.27-2.96(4H，brs)，2.22(3H，s)，1.78(6H，s)及1.76-1.69(4H，m)。N-(1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)_2_(哌啶_1_基)喹唑啉_4_胺(化合物108)LCMSRT=4.69min，MH+=379.2丄HNMR(DMS0):8.01(1H，d，J8.5)，7.47(1H，td，J7.7禾口1.4)，7.25(1H，dd，J8.4禾口1.0)，7.07—6.94(5H，brm)，6.69(IH，brs)，3.87-3.78(4H，brm)，1.69—1.59(2H，brm)，1.59—1.48(4H，brm)和1.48—1.42(6H，s)。N-節(jié)基-5-氯-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物107)LCMSRT=4.64min，MH+353.2丄HNMR(DMSO):8.40(1H，brm)，7.53—7.44(3H，brm)，7.44-7.35(2H，brm)，7.34—7.25(2H，brm)，7.16(1H，dd，J7.6和1.3)，4.81(2H，d，J5.9)，3.76(4H，t，J5.5)，1.72—1.60(2H，brm)及1.53—1.42(4H，brm)。N4-芐基_N2-(2，3-二氫_1H_茚_2_基)喹唑啉_2，4_二胺(化合物131)LCMSRT=4.69min，MH+367.2一HNMR(DMS0):12.10(lH，brs)，10.28(IH，brs)，8.42-8.24(1H，brm)，7.81(lH，t，J7.4)，7.52-7.12(11H，brm)，4.88-4.69(3H，brm)，和3.26-2.79(4H，brm_被NMR溶劑信號掩蓋)。N-節(jié)基-2-(異噴哚啉-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物130)LCMSRT=4.68min，MH+353.2一HNMR(DMSO):8.62(1H，t，J6.0)，8.07(1H，d，J8.0)，7.53(1H，t，J7.7)，7.46(2H，d，J7.4)，7.43—7.37(2H，brm)，7.37—7.27(5H，brm)，7.26-7.19(IH，brm)，7.08(1H，t，J7.5)及4.85—4.76(6H，brm)。N-(l-苯基環(huán)己基)-2-(妣咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物125)LCMSRT=4.72min，MH+373.3一HNMR(DMSO):8.27(lH，d，J8.0)，7.50—7.41(3H，brm)，7.32(1H，s)，7.27-7.17(3H，brm)，7.11(1H，t，J7.1)，7.04(1H，t，J7.5)，3.26-2.96(4H，brm_被水信號掩蓋)，2.94-2.77(2H，brm)及1.85-1.50(12H，brm)。N-(3-苯基戊-3-基)-2-(吡咯烷_1_基)喹唑啉_4_胺(化合物124)LCMSRT=4.67min，MH+361.3;NMR(CDC13):7.51(1H，d，J8.2)，7.48—7.39(2H，brm)，7.34-7.26(2H，brm)，7.20(2H，t，J7.3-被NMR溶劑信號部分掩蓋)，7.10(1H，t，J7.1)，7.04-6.94(IH，brm)，5.56(IH，brs)，3.36—2.98(4H，brm)，2.44—2.28(2H，brm)，2.17(2H，brm)，1.81—1.48(4H，brm)及0.71(6H，t，J7.4)。N-(1-苯基環(huán)丙基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物123)LCMSRT=4.OOmin，MH+331.3一HNMR(DMSO):8.71(IH，brs)，8.15(1H，d，J8.3)，7.55(1H，td，J7.6和1.2)，7.41-7:27(5H，brm)，7.19(1H，t，J7.0)，7.09(1H，td，J7.4和1.3)，3.41-3.36(4H，brm_被水信號掩蓋)，1.94-1.83(4H，brm)及1.43-1.34(4H，d，brm)。N-(1-苯基環(huán)丙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物122)LCMSRT=4.63min，MH+345.3;力畫R(DMSO):8.65(lH，brs)，8.08(1H，d，J8.3)，7.48(1H，td，J7.7和1.3)，7.30—7.18(5H，brm)，7.15—6.99(2H，brm)，3.67-3.58(4Hbrm)，1.61-1.47(2H，brm)及1.39—1.25(8Hbrm)。N-(2_(4-氟苯基)丙-2-基)_2_(妣咯烷_1_基)喹唑啉_4_胺(化合物121)LCMSRT=4.59min，MH+351.3一HNMR(DMSO):8.21(1H，d，J8.3)，7.65(1H，s)，7.50-7.35(3H，brm)，7.21(1H，d，J7.2)，7.11-6.98(3H，brm)，3.26—2.85(4H，brm_被水信號掩蓋)及1.83-1.68(IOH，brm)。N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物120)LCMSRT=4.67min，MH+365.2一HNMR(CDC13):7.59—7.34(5H，brm)，7.07(1H，td，J7.5禾口1.3)，6.95(2H，t，J8.7)，5.77(IH，brs)，3.54—3.43(4H，brm)，1.83(6H，s)，1.61-1.50(2H，brm)和1.41-1.29(4H，brm)。1-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌啶-4-酮(化合物139)LCMSRT=4.51min，MH+333.3一HNMR(DMSO):8.71(IH，brs)，8.08(1H，d，J8.1)，7.54(1H，t，J7.5)，7.42—7.25(4H，brm)，7.25—7.16(IH，brm)，7.13(1H，t，J7.3)，4.70(2H，d，J5.8)，4.07-3.97(4H，brm)及2.30-2.19(4H，brm)。N-(4-氯芐基)-4-(4，4_二氟哌啶_1_基)喹唑啉_2_胺鹽酸鹽(化合物146)LCMSRT=4.54min，MH+389.1一HNMR(DMS0):12.98(lH，brs)，8.68(lH，s)，7.97(1H，d，J8.4)，7.82(1H，t，J7.7)，7.62—7.52(IH，brm)，7.46—7.35(5H，brm)，4.76-4.59(2H，brm)，4.08-3.96(4H，brm)和2.30-2.05(4H，brm)。4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4_(三氟甲基)芐基)喹唑啉_2_胺(化合物147)LCMSRT=4.59min，MH+423.2一HNMR(DMS0):7.76(lH，d，J8.1)，7.69—7.50(6H，d，brm)，7.35(1H，dd，J8.5禾口1.0)，7.IO(IH，t，J7.5)，4.62(2H，d，J6.0)，3.70-3.57(4H，brm)和2.30-1.91(4H，brm)。N_(2，4-二氟節(jié)基)_4-(4，4-二氟哌啶_1_基)喹唑啉_2_胺(化合物148)LCMSRT=4.61min，MH+391.3一HNMR(DMS0):7.76(lH，d，J8.4)，7.59—7.33(4H，brm)，7.19(1H，brm)，7.11(1H，t，J7.7)，7.01(IH，brm)，4.55(2H，d，J5.8)，3.70-3.61(4H，brm)和2.25-2.00(4H，brm)。4-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4_氟芐基)喹唑啉_2_胺鹽酸鹽(化合物149)LCMSRT=4.49min，MH+373.1一HNMR(DMSO):12.74(1H，brs)，8.59(1H，brs)，7.96(1H，d，J8.2)，7.86-7.75(IH，brm)，7.64-7.50(IH，brm)，7.49-7.33(3H，brm)，7.18(2H，d，J8.9)，4.70—4.59(2H，brm)，4.12—3.92(4H，brm)及2.29—2.06(4H，brm)。2-(4，4-二氟哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)喹唑啉-4-胺(化合物163)LCMSRT=4.21min，MH+439.1一HNMR(DMS0):8.75(1H，brs)，8.06(lH，d，J8.4)，7.57-7.45(3H，brs)，7.33—7.27(3H，brs)，7.13(1H，td，J7.6和1.1)，4.68(2H，d，J5.8)，3.86-3.79(4H，brm)及1.86-1.69(4H，brs)。N2，N4-雙(4-氟芐基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_2，4_二胺(化合物166)LCMSRT=1.65min，MH+383一HNMR(CDC13):7.49(1H，d，J5.3)，7.25—7.16(4H，brm)，7.05(1H，d，J5.3)，6.96—6.85(4H，brm)，5.32(IH，brs)，5.04(IH，brs)，4.64(2H，d，J5.8)和4.54(2H，d，J6.0)。N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物167)LCMSRT=1.61min;MH+323.2一HNMR(DMSO):8.36(1H，t，J5.7)，7.80(1H，dd，J8.3禾口1.0)，7.47(1H，ddd，J8.4，6.9和1.4)，7.24(1H，dd，J8.5和0.8)，7.01(IH，ddd，J8.1，6.9禾P1.2)，6.14(1H，d，J3.0)，5.99—5.96(1H，m)，4.59(2H，d，J5.6)，3.82-3.76(4H，m)，2.22(3H，s)，1.67-1.56(2H，m)及1.55-1.45(4H，m)。4-(4-氟芐基氨基)-2-(哌啶-l-基)-5，6-二氫吡啶并[3，4_d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物184)LCMSRT=1.49min;MH+442.1一HNMR(DMSO):7.37-7.30(2H，m)，7.16(1H，brs)，7.13-7.05(2H，m)，4.50—4.45(2H，m)，4.10(2H，brs)，3.59—3.51(4H，m)，2.35—2.29(2H，m)，1.58-1.49(2H，m)及1.44—1.32(13H，tBus和m)。方法2b(通式(I)化合物)N-芐基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物22)將N-節(jié)基-2-氯喹唑啉-4-胺(108mg，0.4mmo1)溶解在MS(溶劑S，3mL)中。加入NEt3(112iiL，O.8,1，2eq.EB)，隨后加入吡咯烷(100iiL，1.2mrno1，3eq.E)，并在微波輻射下將該混合物加熱至150°C(溫度K)并保持10min(時間T)。將該混合物真空濃縮，用EtOAc稀釋并用EtOAc(2X20mL)將混合物從K2C03或NaHC03水溶液中萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)品通過柱色譜法(1:1石油醚-EtOAc)純化，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(105mg，85%)。LCMSRT=4.57min，MH+305.2一HNMR(DMSO):8.52—8.45(lH，m)，7.97(1H，brd)，7.47(1H，ddd，J8.2，6.9和1.2)，7.40-7.34(2H，m)，7.33-7.24(3H，m)，7.23-7.16(1H，m)，7.01(IH，brt)，4.68(2H，s)，3.49-3.40(4H，m)及1.88-1.82(4H，m)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化N-節(jié)基-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺(化合物24)LCMSRT=4.89min，MH+319.2一HNMR(CDC13):7.71(IH，brd)，7.54—7.49(2H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.37—7.23(4H，m)，7.11—7.06(1H，m)，5.26(IH，brs)，4.74(2H，d，J5.8)，3.64-3.56(4H，m)及1.83-1.69(6H，m)N4-芐基-N2，N2-二乙基喹唑啉-2，4-二胺(化合物25)LCMSRT=8.55min，MH+307.2一HNMR(DMSO):8.52(1H，t，J5.8)，8.03(1H，d，J8.2)，7.49(1H，ddd，J8.4，7.0和1.4)，7.40-7.20(6H，m)，7.04(1H，ddd，J8.1，7.0和1.1)，4.70(2H，d，J5.7)，3.56(4H，q，J6.9)及1.05(3H，t，J6.7)。N-節(jié)基-2-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物26)LCMSRT=6.26min，MH+412.1一HNMR(DMSO):8.66(1H，t，J6.0)，8.06(1H，d，J8.4)，7.53(1H，ddd，J8.2，6.9和1.2)，7.41—7.20(6H，m)，7.II(IH，ddd，J8.1，7.l和1.1)，4.69(2H，d，J5.7)，3.81(4H，t，J4.7)，3.14(4H，t，J4.7)，2.84(3H，s)，3.02(2H，q，J7.4)及1.20(3H，t，J7.4)。2-(4-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(化合物27)LCMSRT=6.44min，MH+406.2一HNMR(DMSO):8.58(1H，t，J6.0)，8.03(1H，d，J8.2)，7.50(1H，ddd，J8.4，7.2和1.2)，7.39—7.18(6H，m)，7.07(1H，ddd，J8.1，7.1和1.1)，4.68(2H，d，J5.4)，4.08(2H，q，J7.1)，3.72(4H，t，J4.0)，3.23(2H，s)及1.18(t，J7.1)。N4-節(jié)基-N2-(4-甲基節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物28)LCMSRT=7.63min，MH+355.2一HNMR(DMSO):8.41(IH，brs)，7.99(1H，d，J7.5)，7.47(1H，ddd，J8.3，7.1和1.1)，7.34—7.14(8H，m)，7.05—7.00(4H，m)，4.70(2H，d，J5.4)，4.44(2H，d，J6.2)及2.24(3H，s)。N2，N4-二芐基-N2-甲基喹唑啉-2，4-二胺(化合物29)LCMSRT=8.18min，MH+355.2一HNMR(DMSO):8.59(lH，brs)，8.05(1H，d，J7.4)，7.51(1H，ddd，J8.2，6.8和1.1)，7.32—7.16(11H，m)，7.07(lH，ddd，J8.2，7.1禾口1.0)，4.84(2H，s)，4.68(2H，d，J5.9)及3.04(3H，s)。N-芐基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)喹唑啉-4-胺(化合物30)LCMSRT=8.54min，MH+367.2一HNMR(DMS0):8.63(lH，t，J5.4)，8.03(1H，d，J7.3)，7.51(1H，ddd，J8.4，6.8和1.4)，7.43—7.41(2H，m)，7.34—7.29(3H，m)，7.24-7.11(5H，m)，7.08(lH，ddd，J8.2，7.1和1.2)，4.86(2H，s)，4.73(2H，d，J5.8)，3.97(2H，t，J5.8)及2.76(2H，t，J5.5)。4-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物31)LCMSRT=7.87min，MH+420.2一HNMR(CDC13):7.58—7.48(3H，m)，7.43—7.32(5H，m)，7.09(1H，m)，5.80(1H，brs)，4.82(2H，d，J5.6)，3.89(4H，t，J4.9)，3.50(4H，t，J5.2)及1.51(9H，s)。N4-節(jié)基喹唑啉-2，4-二胺(對比化合物3)LCMSRT=5.65min，MH+251.1一HNMR(DMSO):8.37(1H，t，J5.8，NH)，8.01(1H，dd，J8.4禾口1.1)，7.48(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，7.39-7.27(4H，m)，7.26-7.18(2H，m)，7.03(1H，ddd，J8.0，6.9和1.2)，6.03(2H，s，NH)及4.73(2H，d，J5.9)。N4-(4-氯節(jié)基)_N2-(4-甲基節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物76)LCMSRT=4.69min，MH+389.2;丄H匪R(DMSO):8.49-8.40(1H，brs)，7.99-7.96(1H，m)，7.47(1H，ddd，J8.4，6.9和1.4)，7.37-7.27(4H，m)，7.23-6.96(7H，m)，4.69-4.64(2H，m)，4.46-4.40(2H，m)及2.24(3H，s)。N4-(4-三氟甲基苯基)-N2-(4-甲基節(jié)基)喹唑啉_2，4-二胺(化合物79)LCMSRT=4.74min，MH+423.3一HNMR(DMSO):8.53(1H，brs)，7.99(lH，dd，J8.3和0.9)，7.66-7.43(5H，m)，7.22(1H，d，J8.4)，7.17—6.93(6H，m)，4.79—4.73(2H，m)，4.45-4.38(2H，m)及2.22(3H，s)。方法2c(通式(I)化合物)4-(哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉_2-胺鹽酸鹽(化合物109)將2-氯-4-(哌啶-l-基)喹唑啉(lOOmg，O.40mmol)溶解在MeCN(溶劑S，2mL)中。加入4-(三氟甲基)芐胺(60.5iiL，0.42mmol，1.05eq.E)，并在微波輻射下將混合物加熱至180°C(溫度K)保持3XlOmin(時間T)。濃縮混合物并將殘留固體懸浮在EtOAc中。將混合物過濾，并將收集到的固體用EtOAc洗滌，然后真空干燥，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(92mg，54%)。LCMSRT=4.65，MH+387.2;力畫R(DMSO):12.91(IH，brs)，8.62(1H，s)，7.91(1H，d，J8.3)，7.79(1H，t，J7.8)，7.72(2H，d，J8.1)，7.64-7.47(3H，brm)，7.37(1H，t，J7.8)，4.73(2H，brs)，3.90(4H，brs)及1.63(6H，brs)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化N2，N4-雙(4-氟芐基)喹唑啉-2，4-二胺鹽酸鹽(化合物119)LCMSRT=12.92min，MH+377.2一HNMR(DMSO):12.60(1H，brs)，10.18(1H，s)，8.49(1H，s)，8.31(1H，d，J8.3)，7.85-7.78(1H，m)，7.55-7.39(2H，m)，7.36-7.23(4H，brm.)，7.13-7.00(4H，brm)，4.75(2H，d，J8.3)及4.68—4.59(2H，brm)。N4_(4-氟芐基)_N2-(4-氟苯基)喹唑啉_2，4_二胺鹽酸鹽(化合物118)LCMSRT=4.62min，MH+363.2,HNMR(DMSO):12.64(IH，brs)，10.38(lH，s)，8.42(1H，d，J8.0)，7.90-7.80(1H，m)，7.63-7.56(1H，m)，7.53-7.43(3H，m)，7.40-7.31(2H，m)，7.29-7.11(4H，m)及4.72(2H，d，J5.3)。N-(2，4-二氯芐基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺鹽酸鹽(化合物112)LCMSRT=4.70min，MH+387.1一HNMR(DMSO):12.85(lH，brs)，8.55(lH，s)，7.92(1H，d，J8.3)，7.79(1H，t，J7.7)，7.66(1H，d，J1.7)，7.60-7.50(IH，brm)，7.49-7.32(3H，brm)，4.70(2H，d，J5.7)，3.98-3.84(4H，brm)及1.75-1.55(6H，brm)。N-(4-氟芐基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺鹽酸鹽(化合物111)LCMSRT=4.63，MH+337.3NMR(DMSO):12.63(lH，brs)，7.91(1H，d，J8.2)，7.78(1H，d，J7.5)，7.60-7.31(3H，brm)，7.23-7.12(2H，t，J8.9)，4.63(2H，brs)，4.01-3.86(4H，brm)及1.77—1.58(6H，brm)。N_(4-氯芐基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺鹽酸鹽(化合物110)LCMSRT=4.67，MH+353.2力NMR(DMSO):12.55(lH，brs)，8.49(1H，s)，7.91(IH，d，J8.0)，7.78(1H，t，J7.8)，7.60—7.48(IH，brs)，7.45—7.32(5H，brs)，4.63(2H，d，J5.5)，3.97-3.87(4H，brm)及1.77-1.57(6H，brm)。N-節(jié)基-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物136)LCMSRT=4.65min，MH+426.3,HNMR(DMSO):12.08(IH，brs)，10.19(lH，brs)，8.35(1H，d，J8.4)，7.87—7.75(2H，brm)，7.51—7.40(3H，brm)，7.36(2H，t，J7.2)，7.33-7.24(IH，brm)，6.96(2H，d，J9.1)，6.85(2H，d，J9.0)，4.82(2H，d，J5.3)，4.05-3.95(4H，brm)，3.69(3H，s)及3.17-3.07(4H，brm)。N-芐基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物135)LCMSRT=4.77min，MH+464.3,HNMR(DMSO):12.09(IH，brs)，10.20(lH，brs)，8.35(1H，d，J8.4)，7.88—7.75(2H，brm)，7.55(2H，d，J8.6)，7.51—7.41(3H，brm)，7.37(2H，t，J7.3)，7.32—7.25(IH，brm)，7.11(2H，d，J8.7)，4.83(2H，d，J5.4)，4.07-3.97(4H，brm)及3.53-3.41(4H，brm)。N-芐基-2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物134)LCMSRT=4.73min，MH+430.3一HNMR(DMSO):12.17(lH，brs)，10.24(1H，brs)，8.37(1H，d，J8.2)，7.50—7.40(4H，brm)，7.35(2H，t，J7.4)，7.32—7.24(4H，brm)，7.00(2H，d，J9.0)，4.82(2H，d，J5.5)，4.06-3.97(4H，brm)及3.32-3.23(4H，brm_被水信號掩蓋)。N-節(jié)基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物133)LCMSRT=4.67min，MH+396.2,HNMR(DMSO):12.14(IH，brs)，10.22(lH，brs)，8.36(1H，d，J8.0)，7.86—7.78(2H，brm)，7.51—7.41(3H，brm)，7.36(2H，t，J7.3)，7.32-7.21(3H，brm)，6.99(2H，d，J8.0)，6.83(1H，t，J7.3)，4.83(2H，d，J5.7)，4.06-3.97(4H，brm)及3.32-3.20(4H，brm_被水信號掩蓋)。N-節(jié)基-2-(4-苯基哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物132)LCMSRT=4.70min，MH+395.2一HNMR(DMSO):11.99(lH，brs)，10.18(1H，brs)，8.36(1H，d，J8.2)，7.82(2H，d，J3.9)，7.50—7.39(3H，brm)，7.37—7.16(8H，brm)，4.84-4.68(4H，brm)，3.29-3.13(2H，brm_被NMR溶劑信號掩蓋)，2.97-2.83(IH，br)，1.94-1.83(2H，brm)及1.74-1.54(2H，brm)。N4-節(jié)基-N2-(4-甲氧基節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺鹽酸鹽(化合物129)LCMSRT=4.63min，MH+371.2;4NMR(DMSO):12.53(IH，brs)，10.18(lH，brs)，8.45(1H，brs)，8.32(1H，t，J8.2)，7.80(1H，t，J7.7)，7.53—7.12(9H，brm)，7.00-6.73(2H，brm)，4.81(2H，d，J5.8)，4.61—4.52(2H，brm)及3.71(3H，s)。[OSSO]N4-芐基_N2-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-2，4-二胺鹽酸鹽(化合物128)LCMSRT=4.69min，MH+409.2;丄HNMR(DMSO):12.72(IH，brs)，10.17(lH，brs)，8.57(1H，brs)，8.32(lH，d，J8.2)，7.82(1H，t，J7.6)，7.69—7.38(6H，brm)，7.31-7.11(5H，brm)及4.81—4.67(4H，brm)。N4-芐基-N2-(4-氯芐基)喹唑啉-2，4-二胺鹽酸鹽(化合物127)LCMSRT=4.66MH+375.2;畫R(DMSO):12.67(IH，brs)，10.19(IH，brs)，8.52(1H，brs)，8.32(lH，d，J8.2)，7.81(1H，t，J7.5)，7.58-7.16(11H，brm)，4.81-4.70(2H，brm)及4.69-4.58(2H，brm)。N4-節(jié)基-N2-(4-氟節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺鹽酸鹽(化合物126)LCMSRT=4.65min，MH+359.2,HNMR(DMSO):12.58(lH，brs)，10.18(lH，brs)，8.49(1H，brs)，8.32(1H，d，J8.2)，7.81(1H，t，J7.6)，7.56—6.98(9H，brm)，7.16-6.98(2H，brm)，4.78(2H，t，J5.7)及4.68—4.57(2H，brm)。N-節(jié)基-2-硫代嗎啉基喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物140)LCMSRT=4.64min，MH+337.2一HNMR(DMSO):12.04(1H，s)，10.24(1H，brs)，8.36(1H，d，J8.1)，7.82(2H，d，J3.6)，7.54—7.20(6H，brm)，4.77(2H，d，J5.8)，4.18-4.08(4H，brm)及2.75—2.61(4H，brm)。N-(1-(4-氯苯基)環(huán)丙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物141)LCMSRT=4.70min，MH+379.2一HNMR(DMSO):12.02(lH，brs)，10.16(1H，brs)，8.40(1H，d，J8.2)，7.81(2H，d，J4.1)，7.49—7.41(IH，brm)，7.37—7.25(4H，brm)，3.79-3.67(4H，brm)，1.68—1.56(2H，brm)及1.54—1.37(8H，brm)。N-(l-(4-氯苯基)環(huán)丙基)-2-(妣咯烷-l-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物142)LCMSRT=4.68min，MH+365.2NMR(DMSO):11.89(lH.brs)，10.16(1H.brs)，8.40(1H，d，J8.2)，7.86-7.74(2H，brm)，7.49-7.39(1H，m)，7.39-7.28(4H，brm)，3.68-3.38(4H，brm_被水信號掩蓋)，2.12-1.78(4H，brm)及1.52-1.33(4H，brm)。N-(4-氟芐基)-6，7-二甲氧基_2_(哌啶_1_基)喹唑啉_4_胺鹽酸鹽(化合物150)LCMSRT=4.66min，MH+397.2一HNMR(DMSO):11.73(1H，brs)，9.84(1H，brs)，7.81(1H，s)，7.49-7.40(2H，brm)，7.32(1H，s)，7.18(2H，t，J8.9)，4.75(2H，d，J5.6)，3.89(3H，s)，3.86(3H，s)，3.81-3.73(4H，brm)及1.70-1.49(6H，brm)。2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4_氟節(jié)基)_6，7_二甲氧基喹唑啉_4_胺鹽酸鹽(化合物151)LCMSRT=4.63min，MH+433.3一HNMR(DMSO):12.13(1H，brs)，9.98(1H，brs)，7.85(1H，s)，7.49-7.42(2H，brm)，7.34(1H，s)，7.18(2H，t，J8.8)，4.77(2H，d，J5.4)，3.98-3.90(4H，brm_與相鄰甲基信號重疊)，3.90(3H，s_與相鄰信號重疊)，3.87(3H，s)及2.17-1.99(4H，brm)。W-(4-氟芐基)-N4-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-2，4-二胺鹽酸鹽(化合物158)LCMSRT=4.35min，MH+363.2,HNMR(DMSO):12.66(lH，brm)，10.14(lH，brs)，8.56(1H，brs)，8.28(lH，d，J8.5)，7.83(1H，t，J7.9)，7.57—7.28(4H，brm)，7.22-7.05(3H，brm)，6.46(IH，brs)，4.86—4.79(2H，brm)，4.73—4.62(2H，brs)，NMR溶劑信號使甲基信號完全被掩蓋(3H)。W-(4-氟芐基)-NL((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-2，4-二胺鹽酸鹽(化合物159)LCMSRT=4.58min，MH+417.2,HNMR(DMSO):12.63(lH，brm)，10.12(lH，brs)，8.55(1H，brs)，8.28(lH，d，J8.1)，7.83(1H，t，J7.8)，7.57—7.29(4H，brm)，7.22-7.03(3H，brm)，6.46(IH，brs)，4.84-4.79(2H，brm)及4.72-4.63(2H，brs)。2-(哌啶-1-基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)喹唑啉_4_胺鹽酸鹽(化合物160)LCMSRT=4.53min，MH+377.1一HNMR(DMSO):11.81(lH，brs)，10.02(1H，brs)，8.25(1H，d，J8.2)，7.87—7.68(2H，brm)，7.45(1H，t，J7.4)，7.23—7.17(IH，brm)，6.63(1H，d，J3.6)，4.84(2H，d，J5.3)，3.90—3.79(4H，brm)及1.72—1.54(6H，brm)。2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-((5_(三氟甲基)呋喃_2_基)甲基)喹唑啉_4_胺鹽酸鹽(化合物161)LCMSRT=4.53min，MH+413.1,H醒R(DMSO):12.13(1H，brs)，10.14(1H，brs)，8.32-8.24(IH，brs)，7.92-7.65(2H，brm)，7.53-7.41(IH，brm)，7.24-7.19(IH，brm)，6.71-6.64(1H，brs)，4.91—4.88(2H，brs)，4.05-3.94(4H，brs)及2.23—2.03(4H，brs)。N2，N4-雙(4-氟節(jié)基)-6，7_二甲氧基喹唑啉_2，4_二胺(化合物168)LCMSRT=4.64min，MH+377.2;丄HNMR(DMSO):12.27(lH，brs)，9.77(1H，brs)，8.38(1H，s)，7.70(1H，s)，7.35—7.21(4H，brm)，7.14—6.93(5H，brm)，4.72(2H，s)，4.57(2H，s)，3.89(3H，s)及3.83(3H，s)。N-(4-氟芐基)-2-(妣咯烷-l-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶_4_胺(化合物173)LCMSRT=1.35min，MH+324.2一HNMR(DMSO):8.73(lH，brs)，8.61(1H，dd，J4.5和1.9)，8.38(1H，dd，J8.0和1.9)，7.46-7.39(2H，brm)，7.14(2H，t，J9.0)，7.01(IH，dd，J8.1和4.4)，4.67(2H，d，J5.6)，3.53—3.46(4H，brm)及1.97—1.84(4H，brm)。N-(4-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)吡啶并[2，3_d]嘧啶_4_胺(化合物174)LCMSRT=1.37min，MH+338.2一HNMR(DMSO):8.76(lH，brs)，8.61(1H，dd，J4.4和1.9)，8.38(1H，dd，J8.0和1.9)，7.44-7.36(2H，brm)，7.13(2H，t，J8.8)，7.03(IH，dd，J8.1禾口4.5)，4.65(2H，d，J5.7)，3.79—3.72(4H，brm)，1.65—1.54(2H，brm)及1.49-1.38(4H，brm)。N-(4-氟芐基)-2-(異吲哚啉-2-基)喹唑啉_4_胺鹽酸鹽(化合物179)LCMSRT=1.49min，MH+371.1一HNMR(DMSO):12.08(lH，brs)，10.23(1H，brs)，8.39(1H，d，J8.2)，7.91—7.83(2H，brm)，7.61—7.37(7H，brm)，7.22(2H，t，J9.0)，425.04(4H，d，J5.2)及4.89(2H，d，J5.7)。4-(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-2-(妣咯烷-l-基)喹唑啉(化合物186)LCMSRT=1.66min，MH+331.2,HNMR(DMS0_d6):12.10(1H，brs)，8.17(lH，d，J8.3)，7.93(1H，d，J8.0)，7.84(1H，t，J7.6)，7.44(1H，t，J7.6)，7.38—7.22(4H，m)，5.14(2H，s)，4.18(2H，brt，J5.8)，3.72(4H，brs)，3.11(2H，brt，J5.6)及2.16-1.90(4H，brm)。2-(吡咯烷-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)喹唑啉-4-胺(化合物187)LCMSRT=1.63min，MH+311.2一HNMR(DMS0_d6):11.88(1H，brs)，10.15(1H，brs)，8.29(1H，d，J8.0)，7.86-7.78(2H，m)，7.48-7.40(2H，m)，7.18(1H，dd，J3.5和1.3)，7.01(1H，dd，J5.1禾P3.5)，4.97(2H，d，J5.8)，3.85—3.62(4H，m)及2.16—1.92(4H，m)。2-(氮雜環(huán)庚-1-基)-N-芐基喹唑啉-4-胺(化合物197)LCMSRT=1.66min;MH+333.3;4NMR(DMS0):11.72(1H，s)，10.14(IH，brs)，8.36(lH，d，J7.9)，7.91—7.77(2H，m)，7.49—7.21(6H，m)，4.77(2H，d，J5.5)，3.81-3.71(4H，m)及1.87—1.38(8H，m)。2-(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(4-氟芐基)喹唑啉-4-胺(化合物193)LCMSRT=1.70min，MH+464.9;工HNMR(DMS0_d6):12.26(1H，s)，10.30(IH，s)，8.40(lH，d，J8.1)，7.93(1H，d，J8.3)，7.84(1H，t，J7.7)，7.60-7.42(5H，m)，7.26-7.14(3H，m)，5.04(2H，s)，4.85(2H，d，J5.5)，4.05(2H，t，J6.1)及3.00-2.90(2H，m)。環(huán)丙基(4-(4-(4-氟芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)甲酮鹽酸鹽(化合物202)LCMSRT=1.55min;MH+406.1,HNMR(DMSO):12.24(1H，s)，10.30(1H，s)，8.43(1H，d，J8.2)，7.90—7.78(2H，m)，7.53—7.42(3H，m)，7.23—7.13(2H，m)，4.78(2H，d，J5.5)，4.03-3.77(6H，m)，3.61(2H，brs)，2.07—1.98(1H，m)及0.80—0.71(4H，m)。(4-(4-(4-氟芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)(吡咯烷-l-基)甲酮鹽酸鹽(化合物205)LCMSRT=1.61min;MH+435.1一HNMR(DMSO):12.16(1H，s)，10.25(lH，brs)，8.37(1H，d，J8.2)，7.87—7.78(2H，m)，7.52—7.41(3H，m)，7.22—7.13(2H，m)，4.77(2H，d，J5.7)，3.93-3.84(4H，m)，3.34-3.22(8H，m，被水信號掩蓋)及1.84-1.69(4H，m)。方法2d(通式(I)化合物)N-(4-氯芐基)-2-(3，4-二氫異喹啉_2(1H)-基)喹唑啉_4_胺鹽酸鹽(化合物106)將N-(4-氯節(jié)基)-2-氯喹唑啉-4-胺(75mg，0.25mmol)溶解在MeCN(溶劑S，3mL)中。加入NEt3(70iiL，O.5mmol，2eq.EB)，隨后加入1，2，3，4_四氫異喹啉(33iiL，O.26,1，1.05eq.E)，并在微波輻射下將混合物加熱至180°C(溫度K)保持15min(時間T)。該混合物真空濃縮，用EtOAc稀釋并用EtOAc(2X20mL)將混合物從K2C03或NaHC03水溶液中萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO》，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)品首先通過柱色譜法(100%石油醚-100%EtOAc)純化，然后溶解在THF中并加入4MHC1的二噁烷(0.75eq.)溶液。該混合物在減壓條件下濃縮得到固體，該固體在抽吸狀態(tài)下用EtOAc洗滌，并在真空下干燥，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(11.9mg，11%)。LCMSRT=4.72min，MH+401.2NMR(DMSO):11.96(lH，brs)，10.11(1H，brs)，8.31(1H，d，J8.9)，7.88-7.71(2H，brm)，7.53-7.34(6H，brm)，7.29-7.18(4H，brs)，4.91(2H，s)，4.82(2H，d，J5.5)，3.98(2H，m)及2.94(2H，brs)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化2-(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物114)LCMSRT=4.74min，MH+435.3NMR(DMSO):11.94(lH，brs)，10.22(1H，brs)，8.33(1H，d，J8.8)，7.90-7.63(6H，brm)，7.48(IH，brs)，7.28—7.16(4H，brm)，4.96-4.84(4H，brm)，3.95(2H，t，J6.2)及2.90(2H，brs)。2-(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-4-(哌啶-l-基)喹唑啉鹽酸鹽(化合物113)LCMSRT=4.67min，MH+345.3一HNMR(DMSO):12.02(lH，brs)，7.94(1H，d，J8.2)，7.87-7.77(2H，brm)，7.45—7.36(IH，brm)，7.32—7.24(4H，brm)，4.97(2H，s)，4.06-3.92(6H，brm)，3.00(2H，t，J5.4)及1.79—1.71(6H，brm)。方法2e(通式(I)化合物)N-節(jié)基-2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)喹唑啉-4-胺(化合物181)將N-節(jié)基-2-氯喹唑啉-4-胺(81mg，0.30mmol)懸浮在MeCN(溶劑S，2mL)中，并用碳酸鉀(83mg，0.60,1，2eq.EB)和6，7_二甲氧基-1，2，3，4_四氫異喹啉鹽酸鹽(69mg，0.30mmol，leq.E)處理。在微波輻射下將混合物加熱至160°C(溫度K)并保持10min(時間T)。冷卻到室溫后將粗反應(yīng)混合物倒入NaHC03水溶液中，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO》，過濾并在二氧化硅上吸收。粗產(chǎn)物通過柱色譜法(1:l石油醚-EtOAc)純化，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(79mg，77%)。LCMSRT=1.61min，MH+427.4一HNMR(DMS0_d6):8.62(1H，brs)，8.04(1H，d，J8.1)，7.51(1H，td，J7.6和1.3)，7.42(2H，d，J8.3)，7.35—7.27(3H，brm)，7.24—7.19(1H，brm)，7.07(1H，td，J7.5和1.1)，6.78(1H，s)，6.69(1H，s)，4.78(2H，s)，4.74(2H，d，J5.8)，3.95(2H，t，J5.9)，3.74(3H，s)，3.70(3H，s)及2.74—2.62(2H，brm)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-2-(妣咯烷-l-基)喹唑啉(化合物188)LCMSRT=1.62min，MH+391.2一HNMR(DMS0_d6):7.83(1H，d，J8.1)，7.54(1H，t，J7.8)，7.39(1H，d，J8.4)，7.10(1H，t，J7.6)，6.81(2H，d，J9.4)，4.76(2H，s)，3.88(2H，brt，J5.8)，3.75(3H，s)，3.73(3H，s)，3.64—3.54(4H，m)，3.03(2H，brt，J5.6)及1.98-1.90(4H，m)。4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉(化合物192)LCMSRT=1.64min，MH"405.2一HNMR(DMS0_d6):7.83(1H，d，J8.3)，7.55(IH，t，J7.7)，7.37(1H，d，J8.5)，7.12(1H，t，J7.5)，6.82(2H，d，J15.2)，4.74(2H，s)，443.90-3.79(6H，m)，3.75(3H，s)，3.73(3H，s)，3.02(2H，brt，J5.7)及1.70—1.50(6H，m)。方法2f(通式(I)化合物)(S)-N-芐基-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-l-基)喹唑啉-4-胺(化合物178)將N-節(jié)基-2-氯喹唑啉-4-胺(81mg，0.30mmo1)和(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(37iiL，leq.)溶解在MeCN(2mL)中，并在微波輻射下將混合物加熱至180°C保持10min。冷卻后，通過過濾分離沉淀物，并用MeCN洗滌。然后在EtOAc和NaHC03水溶液之間分配固體。將有機(jī)層分離，干燥(MgS04)并過濾。然后將粗溶液通過二氧化硅墊層進(jìn)行過濾，用EtOAc洗脫。將洗脫液濃縮后得到呈白色固體的產(chǎn)物(50mg，48%)。LCMSRT=1.57min，MH+349.2一HNMR(DMS0_d6):8.93(lH，brs)，8.11(1H，d，J8.0)，7.57(1H，t，J7.4)，7.45—7.08(7H，brm)，4.90—4.74(1H，brm)，4.72—4.61(1H，brm)，4.24(1H，brs)，3.58—3.04(7H，brm-被水信號掩蓋)及2.01—1.81(4H，brm)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-氟芐基)喹唑啉_4_胺(化合物137)LCMSRT=4.63min，MH+373.1一HNMR(DMSO):8.74—8.63(1H，brm)，8.05(1H，d，J8.4)，7.53(1H，t，J7.7)，7.45—7.36(2H，brm)，7.30(1H，d，J8.2)，7.18—7.07(3H，brm)，4.66(2H，d，J5.9)，3.91—3.82(4H，brm)及1.94—1.76(4H，brm)。N_(3-苯基戊-3-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物138)LCMSRT=4.72min，MH+375.3一HNMR(DMSO):8.30(1H，d，J8.4)，7.48(1H，td，J7.7和1.3)，7.36-7.26(3H，brm)，7.26-7.16(3H，brm)，7.15-7.02(2H，brm)，3.33(4H，brm-被水信號掩蓋)，2.46-2.36(2H，brm_被NMR溶劑信號掩蓋)，2.04-1.90(2H，brm)，1.50-1.38(2H，brm)，1.19—1.07(4H，brm)及0.69(6H，t，J7.4)。2-(哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)喹唑啉-4-胺(化合物162)LCMSRT=4.22min，MH+403.1一HNMR(DMSO):8.56(1H，brs)，8.00(lH，d，J8.2)，7.52-7.45(3H，brs)，7.33-7.22(3H，brs)，7.05(1H，td，J7.6和1.2)，4.68(2H，d，J5.8)，3.72-3.65(4H，brm)，1.61—1.51(2H，brs)及1.43—1.33(4H，brm)。4-((2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯酚(化合物164)LCMSRT=4.48min，MH+335.2,HNMR(DMSO):9.31(1H，s)，8.46(IH，brs)，8.04(1H，dd，J8.2禾口0.9)，7.53(1H，td，J7.6禾口1.4)，7.31—7.21(3H，brm)，7.08(IH，td，J7.5和1.2)，6.74(2H，d，J8.5)，4.62(2H，d，J5.9)，3.85—3.79(4H，brm)，1.71-1.61(2H，brm)及1.57-1.48(4H，brm)。4-((2-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯酚(化合物165)LCMSRT=4.04min，MH+385.1,HNMR(DMSO):9.25(1H，s)，8.35(IH，brs)，8.00(1H，d，J8.3)，7.48(1H，td，J7.6禾口1.2)，7.34(2H，brs)，7.26—6.99(7H，brm)，6.68(2H，d，J8.4)，4.60(2H，d，J5.4)，4.51(2H，d，J6.2)。N-(4-氟節(jié)基)-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺(化合物169)LCMSRT=1.51min，MH+339.2一HNMR(DMSO):8.63(IH，brs)，8.04(1H，d，J8.4)，7.52(1H，td，J7.6和1.4)，7.44-7.36(2H，brs)，7.28(1H，d，J8.4)，7.17-7.06(3H，brm)，4.67(2H，d，J5.7)及3.72—3.54(8H，brm)。^-(4-氟芐基)-N2-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物170)LCMSRT=1.44min，MH+363.1一HNMR(DMS0):8.46(1H，brs)，7.99(lH，d，J8.2)，7.49(1H，t，J7.8)，7.44—7.35(2H，brm)，7.25(1H，d，J8.5)，7.15—7.01(3H，brm)，6.87(IH，brs)，6.01(IH，brs)，5.92(1H，s)，4.69(2H，d，J5.4)，4.42(2H，d，J5.8)及2.20(3H，s)。N2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-N4-(4-氟芐基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物171)LCMSRT=1.50min，MH+415.1一HNMR(DMSO):8.54(1H，brs)，8.03(lH，d，J8.2)，7.84(1H，d，J7.8)，7.73(1H，d，J7.5)，7.53(1H，td，J7.7和1.3)，7.47—6.81(IOH，brm)及4.83-4.67(4H，brm_2個重疊的CH2信號)。N-(4-氟芐基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物172)LCMSRT=1.41min，MH+323.2一HNMR(DMSO):8.50(IH，brs)，7.98(1H，d，J8.2)，7.50-7.38(3H，brm)，7.25(1H，d，J8.5)，7.13(2H，t，J8.8)，7.02(1H，t，J7.5)，4.67(2H，d，J5.8)，3.51—3.43(4H，brm)及1.90—1.83(4H，brm)。(S)-(l-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(化合物177)LCMSRT=1.50min，MH+335.2一HNMR(DMS0_d6):7.96(1H，d，J8.2)，7.53(1H，brm)，7.42-7.15(6H，brm)，7.08(1H，t，J7.6)，4.72—4.52(2H，brm)，4.48—4.36(IH，brm)，3.65-3.32(4H，brm_被水信號掩蓋)及1.96-1.84(4H，brm)。(S)-l-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(化合物180)LCMSRT=1.36min，MH+363.1一HNMR(60°C下的DMSO_d6/D20):7.95(1H，d，J8.2)，7.51(1H，td，J7.6禾口1.4)，7.36—7.16(6H，brm)，7.07(1H，td，J7.6禾口1.1)，4.71-4.56(2H，m)，4.48-4.42(1H，m)，3.66-3.32(5H，brm-被水信號掩蓋)，2.29-1.84(1H，brm)及1.98-1.84(3H，brm)。5-氯-N-(4-氟芐基)-2-(吡咯烷_1_基)喹唑啉_4_胺(化合物182)LCMSRT=1.43min，MH+357.1;力NMR(DMSO):8.32(1H，brs)，7.48—7.35(3H，brs)，7.21(1H，dd，J8.5和1.2)，7.13(2H，t，J8.9)，7.05(1H，dd，J7.6和1.2)，4.72(2H，d，J5.8)，3.47-3.39(4H，brm)及1.90—1.82(4H，brm)。5-氯-N-(4-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物183)LCMSRT=1.50min，MH+371.1;丄HNMR(DMSO):8.32(1H，brs)，7.45—7.37(3H，brm)，7.20(1H，dd，J8.5和1.2)，7.13(2H，t，J9.0)，7.07(1H，dd，J7.5和1.2)，4.72(2H，d，J5.7)，3.71-3.63(4H，brm)，1.63—1.52(2H，brm)及1.45—1.34(4H，brm)。[O743]2-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽(化合物206)LCMSRT=1.59min;MH+355.2一HNMR(DMSO):12.98(lH，brs)，10.32(IH，brs)，8.40-8.25(2H，m)，7.87-7.79(1H，m)，7.58-7.35(4H，m)，7.22-7.10(2H，m)，4.79-4.70(2H，m)，4.22-3.98(4H，m)及1.18—1.07(3H，m)。N4-(4-氟芐基)-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2，4-二胺鹽酸鹽(化合物209)LCMSRT=1.38min;MH+380.2一HNMR(DMSO+D20):7.96-7.91(1H，m)，7.53(IH，ddd，J8.4，7.1和1.3)，7.41—7.23(3H，m)，7.14—7.03(3H，m)，4.64(2H，s)，3.50—3.39(2H，m)，2.87-2.56(6H，m)及1.62—1.32(6H，m)。[O747]N-(1-(4-氟苯基)環(huán)丙基)_2_(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物l52)LCMSRT=4.60min，MH+363.2一HNMR(DMSO):8.68(lH，brs)，8.07(1H，d，J8.2)，7.50(1H，td，J7.7和1.3)，7.36-7.29(2H，brm)，7.25(1H，d，J8.4)，7.12-7.02(3H，brm)，3.70—3.62(4H，brm)，1.62—1.51(2H，brm)及1.41(8H，brm)。2-(4，4-二氟哌啶-l-基)-N-(l-(4-氟苯基)環(huán)丙基)喹唑啉_4_胺(化合物153)LCMSRT=4.54min，MH+399.2;力畫R(DMSO):8.89(lH，brs)，8.18(1H，d，J8.2)，7.60(1H，td，J7.7和1.3)，7.41-7.33(3H，brm)，7.23-7.08(3H，brm)，3.90-3.79(4H，brm)，1.91-1.70(4H，brm)，1.46-1.28(4H，brm)。W-(4-氟芐基)-NL(l-(4-氟苯基)環(huán)丙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物154)LCMSRT=4.62min，MH+403.2一HNMR(DMSO):8.61(IH，brs)，8.06(1H，d，J8.2)，7.48(1H，Y，J7.8和1.3)，7.40(11H，brm)，4.50—4.27(2H，brm)，1.33—1.15(4H，brm)。7-氟-N-(4-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物155)LCMSRT=4.56min，MH+355.2一HNMR(DMSO):8.60(lH，t，J5.7)，8.12—8.04(IH，brm)，7.46-7.37(2H，brm)，7.19-7.10(2H，brm)，6.97-6.87(2H，brm)，4.66(2H，d，J5.7)，3.77-3.70(4H，brm)，1.65-1.55(2H，brm)及1.49-1.38(4H，brm)。2-(4，4-二氟哌啶-1-基)_7-氟-N-(4-氟芐基)喹唑啉-4-胺(化合物156)LCMSRT=4.56min，MH+391.2;丄H匪R(DMSO):):8.64(1H，t，J5.8)，8.16-8.08(IH，brm)，7.45-7.35(2H，brm)，7.18-7.08(2H，brm)，7.03-6.94(2H，brm)，4.65(2H，d，J5.7)，3.91-9-3.82(4H，brm)及1.95—1.73(4H，brm)。7-氟-N2，N4-雙(4-氟芐基)喹唑啉_2，4_二胺(化合物157)LCMSRT=4.54min，MH+395.1一HNMR(DMSO):8.50(1H，brs)，8.10—8.02(1H，brm)，7.48-6.80(11H，brm)，4.72—4.57(2H，brm)及4.55—4.39(2H，brm)。(S)-(l-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2_基)妣咯烷_2_基)甲醇(化合物l98)LCMSRT=1.55min;MH+353.2;工HNMR(DMSO+D20):7.89(1H，dd，J8.2禾P1.0)，7.50(1H，ddd，J8.4，7.0和1.4)，7.41—7.34(2H，m)，7.30—7.23(IH，brm)，7.11—7.02(3H，m)，4.61(2H，brs)，4.15-4.06(lH，m，被水信號掩蓋)，3.58-3.18(4H，m)及1.95-1.69(4H，m)。(S)-N-(4-氟節(jié)基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-l-基)喹唑啉-4-胺(化合物199)LCMSRT=1.62min;MH+367.2一HNMR(DMSO):8.53(1H，t，J5.9)，8.01(1H，d，J7.7)，7.49(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，7.43—7.32(2H，m)，7.27(1H，dd，J8.4禾口0.8)，7.17-7.09(2H，m)，7.08—7.01(1H，m)，4.82—4.69(1H，m)，4.61(1H，dd，J15.2和5.7)，4.18(IH，brs)，3.50-3.29(3H，m，被水信號掩蓋)，3.17-2.98(4H，m)及1.97-1.77(4H，m)。[O763](S)-l-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(化合物200)LCMSRT=1.59min;MH+381.1;力畫R(DMSO):8.62-8.49(IH，m)，8.00(IH，d，J7.6)，7.56-7.27(4H，m)，7.19—7.02(3H，m)，4.73—4.55(2H，m)，4.50—4.38(1H，m)，3.76-3.55(3H，m)，3.51—3.43(3H，m)，2.33—2.19(1H，m)及1.98—1.74(3H，m)。2-(4-芐基哌嗪-1-基)-N-(4-氟芐基)喹唑啉_4_胺(化合物201)LCMSRT=1.42min;MH+428.0一HNMR(DMSO):8.60—8.53(1H，m)，8.OO(IH，d，J8.2)，7.49(1H，t，J7.6)，7.43—7.21(8H，m)，7.16—7.02(3H，m)，4.63(2H，d，J5.5)，3.77-3.66(4H，m)，3.47(2H，s)及2.38-2.29(4H，m)。環(huán)己基(4-(4-(4-氟芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)甲酮(化合物203)LCMSRT=1.66min;MH+448.3一HNMR(DMSO):8.63(1H，t，J5.8)，8.03(IH，d，J8.1)，7.55-7.48(1H，m)，7.46-7.37(2H，m)，7.28(1H，d，J8.2)，7.18-7.05(3H，m)，4.67(2H，d，J5.8)，3.80-3.62(4H，m)，3.52-3.40(4H，m)，2.65-2.51(1H，m，被DMSO信號掩蓋)1.74-1.57(5H，m)及1.41-1.10(5H，m)。(4-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)(苯基)甲酮(化合物204)LCMSRT=1.61min;MH+442.2一HNMR(DMSO):8.65(1H，t，J5.7)，8.04(1H，d，J7.8)，7.56-7.36(8H，m)，7.28(1H，d，J7.9)，7.16—7.06(3H，m)，4.66(2H，d，J5.6)，3.89_3.50(6H，m)及3.44-4.31(ffl，m，被DMSO峰掩蓋)。N^(4-氟芐基)-N2-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物207)LCMSRT=1.54min;MH+327.2NMR(DMSO+D20):7.89(1H，d，J8.3)，7.54-7.46(1H，m)，7.40-7.32(2H，m)，7.28-7.20(1H，m)，7.11-7.02(3H，m)，4.62(2H，brs)，3.43-3.26(4H，m)和3.17(3H，s)。N2-(環(huán)己基甲基)-N4-(4-氟節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物208)LCMSRT=1.70min;MH+365.2一HNMR(DMSO+D20):7.88(1H，d，J8.1)，7.48(1H，ddd，J8.3，7.0和1.3)，7.39—7.28(2H，m)，7.27—7.14(lH，m)，7.11-6.99(3H，m)，4.62(2H，s)，3.04(2H，d，J6.8)，1.63—1.19(6H，m)，1.09—0.91(3H，m)及0.83—0.59(2H，m)。方法3(通式(VII)化合物)4-氯-2-(哌啶-1-基)喹唑啉將2，4-二氯喹唑啉(1.5g，7.5,1)溶解在1，4_二噁烷(15mL)中。加入N-甲基哌啶(961iiL，7.9mmo1)，并將混合物在微波輻射下加熱至15(TC保持5min?；旌衔镉肊tOAc稀釋并用飽和NaHC03水溶液和鹽水(X2)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)品通過柱色譜法(5XEtOAc-石油醚)純化，得到呈黃色油狀的標(biāo)題化合物。該化合物從石油醚中通過蒸發(fā)進(jìn)行固化得到黃色固體(1.33g，72%)。力匪R(DMSO):7.95-7.91(1H，m)，7.77(1H，ddd，J8.5，7.0禾口1.4)，7.54-7.49(1H，m)，7.32(1H，ddd，J8.1，7.0和1.1)，3.84-3.79(4H，m)及1.69-1.51(6H，m)。方法4a(通式(I)化合物)(S)-N-(1-苯基乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物32)將4-氯-2-(哌啶-l-基)喹唑啉(50mg，0.20mmo1)懸浮在IPA(溶劑S，2ml)中，并接連用NEt3(56iiL，O.40,1，2eq.EB)和S-(-)—苯乙胺(27L，0.21,1，1.05eq.E)處理。在微波輻射下將混合物加熱至180°C(溫度K)保持20分鐘(時間T)。如果冷卻后SM有剩余，進(jìn)一步加入S-(-)--苯乙胺(14L，0.lOmmol)并再一次在微波輻射下將混合物加熱至18(TC保持20分鐘。冷卻到室溫后，將粗反應(yīng)混合物濃縮，然后將其再溶解在EtOAc中。該溶液用飽和的NaHC03水溶液、飽和的NH4C1水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)，48過濾并濃縮。粗產(chǎn)品通過柱色譜法(4:l石油醚-EtOAc至l:1石油醚-EtOAc)進(jìn)行純化，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(39mg，59%)。LCMSRT=9.12min，MH+333.2一HNMR(DMSO):8.18—8.10(2H，m)，7.50—7.39(3H，m)，7.31-7.24(2H，m)，7.23-7.15(2H，m)，7.07-7.01(1H，m)，5.35(1H，qn，J7.0)，3.71-3.64(4H，m)，1.59—1.53(5H，m)及1.46—1.27(4H，m)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化[O784]N-苯基乙基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物33)LCMSRT=10.Omin，MH+333.2一HNMR(DMSO):8.07—8.02(1H，m)，7.92(1H，dd，J8.2和1.1)，7.47(1H，ddd，J8.5，7.1和1.4)，7.34—7.17(6H，m)，7.01(1H，ddd，J8.0，7.0和1.2)，3.84-3.78(4H，m)，3.70—3.61(2H，m)，2.99—2.92(2H，m)，1.67—1.59(2H，m)及1.58-1.47(4H，m)。N-(4-氯芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物34)LCMSRT=9.lOmin，MH+353.1一HNMR(DMSO):8.54(1H，t，J6.0)，7.98(1H，d，J7.58)，7.48(1H，ddd，J8.3，7.0和1.2)，7.40-7.33(4H，m)，7.25-7.22(1H，d，J7.6)，7.04(1H，ddd，J8.0，7.0禾口1.0)，4.64(2H，d，J5.7)，3.69(4H，t，J5.3)，1.61—1.54(2H，m)及1.44-1.37(4H，m)。N-(萘-1-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物37)LCMSRT=9.79min，MH+369.3一HNMR(DMSO):8.49(1H，t，J5.2)，8.30(1H，dd，J7.1和2.2)，8.05(1H，d，J7.3)，7.96—7.91(1H，m)，7.83(1H，d，J8.1)，7.58—7.43(5H，m)，7.24(1H，dd，J8.4和0.8)，7.02(1H，ddd，J8.1，7.O和1.1)，5.16(2H，d，J5.4)，3.69(4H，t，J5.4)，1.60-1.51(2H，m)及1.44—1.34(4H，m)。2-(哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉_4-胺(化合物38)LCMSRT=8.82min，MH+387.1NMR(DMSO):8.67-8.59(lH，m)，8.00(1H，brd)，7.67(2H，即p.d)，7.56(2H，即p.d)，7.53-7.46(1H，m)，7.25(1H，brd)，7.09-7.03(1H，m)，4.74(2H，d，J5.6)，3.69-3.63(4H，m)，1.60-1.50(2H，m)及1.42-1.30(4H，m)。(R)-N-(1-苯基乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物39)LCMSRT=9.16min，MH+333.2一HNMR(DMSO):8.18—8.10(2H，m)，7.50—7.39(3H，m)，7.31-7.24(2H，m)，7.23-7.15(2H，m)，7.07-7.01(1H，m)，5.35(1H，qn，J7.0)，3.71-3.64(4H，m)，1.59—1.53(5H，m)及1.46—1.27(4H，m)。N-(2-氯芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物40)LCMSRT=9.38min，MH+353.1一HNMR(DMSO):8.56—8.52(1H，m)，8.05(1H，dd，J8.2和1.0)，7.53-7.41(2H，m)，7.38-7.32(1H，m)，7.29-7.23(3H，m)，7.07(1H，ddd，J8.0，6.9和1.1)，4.75(2H，d，J5.7)，3.68-3.63(4H，m)，1.60-1.49(2H，m)及1.43-1.31(4H，m)。[O796]N-(3-氯芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物41)LCMSRT=9.27min，MH+353.1一HNMR(DMSO):8.58—8.54(1H，m)，7.98(1H，dd，J8.2和1.1)，7.49(1H，ddd，J8.4，6.9和1.2)，7.44—7.42(1H，m)，7.35—7.23(4H，m)，7.05(1H，ddd，J8.0，7.1和1.2)，4.65(2H，d，J5.9)，3.74—3.68(4H，m)，1.62—1.53(2H，m)及1.46-1.36(4H，m)。2-(哌啶-l-基)-N-(2-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4-胺(化合物42)LCMSRT=9.22min，MH+387.1一HNMR(DMSO):8.63—8.59(1H，m)，8.08(1H，dd，J8.2和1.1)，7.73(1H，brd)，7.61—7.40(4H，m)，7.27(1H，dd，J8.4和0.9)，7.09(IH，ddd，J8.9,6.1和1.10)，4.86(2H，d，J6.0)，3.63-3.55(4H，m)，1.56-1.47(2H，m)及1.36-1.26(4H，m)。N-(4-甲基節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物43)LCMSRT=9.41min，MH+333.2一HNMR(DMS0):8.47(1H，t，J6.3)，7.99(1H，dd，J8.3和1.1)，7.47(1H，ddd，J8.2，6.8禾口1.3)，7.26(2H，d，J8.1)，7.23(1H，d，J7.9)，7.10(2H，d，J7.8)，7.02(1H，ddd，J8.1，7.0和1.2)，4.62(2H，d，J5.8)，3.73(4H，t，J5.3)，2.25(3H，s)，1.63—1.53(2H，m)及1.49—1.39(4H，m)。N-(4-甲氧基芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物44)LCMSRT=8.38min，MH+349.2一HNMR(DMSO):8.47(1H，t，J5.8)，7.98(1H，dd，J8.2和1.1)，7.47(1H，ddd，J8.3，7.0和1.2)，7.30(2H，d，J8.7)，7.23(1H，dd，J8.4禾口0.8)，7.02(1H，ddd，J8.1，7.1禾口1.D，6.86(2H，d，J8.7)，4.61(2H，d，J5.9)，3.75(4H，t，J5.3)，3.70(3H，s)，1.64-1.55(2H，m)及1.50-1.40(4H，m)。N-(環(huán)己基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物45)LCMSMH+325.3,HNMR(DMSO):7.97(1H，dd，J8.1禾口0.8)，7.89(1H，t，J5.6)，7.45(1H，ddd，J8.3，6.9和1.4)，7.22(1H，dd，J8.4禾口0.9)，7.OO(IH，ddd，J8.1，6.9和1.2)，3.77(4H，t，J5.4)，3.70(3H，s)，1.79—1.56(8H，m)，1.54—1.44(4H，m)1.24—1.10(3H，m)及1.04-0.89(2H，m)。2-(哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)喹唑啉_4-胺(化合物49)LCMSRT=8.97min，MH+387.1一HNMR(DMSO):8.72(1H，brs)，8.01(lH，d，J8.0)，7.74(1H，s)，7.70-7.65(1H，m)，7.62-7.48(3H，m)，7.29-7.25(1H，m)，7.12-7.06(IH，m)，4.73(2H，d，J5.9)，3.72—3.65(4H，m)，1.63—1.52(2H，m)及1.45—1.34(4H，m)。N-(3-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物64)LCMSRT=8.43min，MH+337.2一HNMR(DMSO):8.55(lH，t，J5.9)，8.00(IH，dd，J8.2禾口1.0)，7.49(1H，ddd，J8.4，6.9和1.4)，7.38—7.31(1H，m)，7.26—7.15(3H，m)，7.08-7.00(2H，m)，4.67(2H，d，J5.67)，3.72—3.69(4H，m)，1.61-1.53(2H，m)及1.44-1.37(4H，m)。N-(4-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物63)LCMSRT=8.36min，MH+337.2一HNMR(DMSO):8.52(lH，t，J6.0)，7.99(IH，dd，J8.3和1.1)，7.48(1H，ddd，J8.4，6.9和1.5)，7.43—7.37(2H，m)，7.23(1H，dd，J8.4和0.8)，7.16-7.08(2H，m)，7.04(1H，ddd，J8.1，6.9禾口1.2)，4.65(2H，d，J5.8)，3.73-3.70(4H，m)，1.62-1.55(2H，m)及1.46-1.38(4H，m)。N-(2_氟芐基)_2_(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物65)LCMSRT=8.62min，MH+337.2一HNMR(DMSO):8.50(lH，t，J5.6)，8.02(IH，dd，J8.2禾卩1.1)，7.49(1H，ddd，J8.5，6.9禾卩1.5)，7.39(1H，td，J7.7禾卩1.8)，7.31-7.09(3H，m)，7.05(1H，ddd，J8.9，6.9和1.2)，4.71(2H，d，J5.7)，3.72—3.68(4H，m)，1.61-1.53(2H，m)及1.44-1.36(4H，m)。N，N-二節(jié)基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物66)LCMSRT=11.72min，MH+409.3;工HNMR(DMSO):7.71(1H，dd，J8.3禾卩1.0)，7.49(1H，ddd，J8.4，6.9和1.4)，7.39—7.23(11H，m)，6.91(lH，ddd，J8.3，6.9和1.4)，4.85(4H，brs)，3.67—3.63(4H，m)，1.59—1.51(2H，m)及1.40—1.32(4H，m)。[OS16]N-(2，4-二氯芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物69)LCMSRT=9.86min，MH"未發(fā)現(xiàn),HNMR(DMSO):8.57(lH，t，J5.6)，8.03(1H，dd，J8.3和1.1)，7.61(1H，t，J1.1)，7.50(1H，td，J7.7和1.4)，7.35(2H，d，J1.2)，7.26(IH，dd，J8.5禾口0.8)，7.07(1H，td，J7.5和1.2)，4.71(2H，d，J5.7)，3.69—3.59(4H，brm)，1.60-1.49(2H，brm)及1.42-1.30(4H，brm)。N_(3，4-二氯芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物68)LCMSRT=9.51min，MH+387.1一HNMR(DMSO):8.57(lH，t，J5.8)，7.97(1H，dd，J8.2和1.1)，7.62(1H，d，J2.0)，7.56(1H，d，J8.2)，7.49(1H，td，J7.6和1.4)，7.34(IH，dd，J8.5禾口2.0)，7.24(1H，dd，J8.5禾口0.9)，7.05(1H，td，J7.6禾口1.1)，4.63(2H，d，J5.9)，3.73-3.64(4H，brm)，1.62—1.52(2H，brm)及1.45—1.34(4H，brm)。方法4b(通式(I)化合物)N-節(jié)基-N-甲基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物35)[OS22]將4-氯-2-(哌啶-1-基)喹唑啉(99mg，0.4mmo1)溶解在無水吡啶(溶劑S，1.5mL)中，并用N-甲基芐胺(54.2yL，O.42mmol，1.05eqE)處理。在微波輻射下將混合物加熱至200°C(溫度K)保持10分鐘(時間T)。冷卻到室溫后，將粗反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋。該溶液用飽和的CuS04水溶液(3X10mL)和鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)品通過柱色譜法(4:l石油醚-EtOAc至l:l石油醚-EtOAc)進(jìn)行純化，得到呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(85mg，64%)。LCMSRT=10.30min，MH+332.5一HNMR(DMSO):7.79(1H，dd，J8.3禾卩1.3)，7.48(1H，ddd，J8.3，6.7和1.2)，7.41—7.27(6H，m)，6.96(1H，ddd，J8.3，6.9和1.3)，4.87(2H，s)，3.74(4H，t，J5.4)，3.22(3H，s)，1.64—1.54(2H，m)及1.51—1.42(4H，m)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化4-(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉(化合物36)LCMSRT=11.15min，MH+345.2一HNMR(CDC13):7.77(1H，d，J8.4)，7.51(IH，d，J3.9)，7.23-7.19(4H，m)，7.09-7.04(1H，m)，4.85(2H，s)，3.96(2H，t，J5.9)，3.93-3.87(4H，m)，3.16(2H，t，J5.9)及1.71-1.63(6H，m)。方法4d:(通式(I)化合物)2-(哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)喹唑啉-4-胺(化合物46)將4-氯_2-(哌啶-l-基)喹唑啉(75mg，0.30,1)懸浮在IPA(溶齊US，2mL)中，并用2-氨甲基吡啶(33iiL，0.31mmol，1.05eq.E)處理。在微波輻射下將混合物加熱至180°C(溫度K)保持15分鐘(時間T)。冷卻到室溫后，將粗反應(yīng)混合物用水和飽和的NaHC03水溶液稀釋，然后用EtOAc(2X15mL)萃取。分離出的有機(jī)層用鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)品通過柱色譜法(1:1石油醚-EtOAc至100%EtOAc)進(jìn)行純化，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(55mg，57%)。LCMSRT=6.56min，MH+320.3一HNMR(DMSO):8.62(1H，t，J5.7，NH)，8.49(1H，d，J4.8)，8.04(1H，d，J7.3)，7.70(1H，m)，7.49(1H，ddd，J8.3，7.0和1.2)，7.31(1H，d，J7.8)，7.27-7.20(2H，m)，7.06(1H，ddd，J8.1，7.0和1.1)，4.74(2H，d，J5.7)，3.63(4H，t，J5.3)，1.59-1.49(2H，m)及1.40-1.29(4H，m)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化[OS32]2-(哌啶-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹唑啉-4-胺(化合物47)LCMSRT=6.30min，MH+320.3一HNMR(DMSO):8.60(lH，d，J1.7)，8.57(1H，t，NH，J5.6)，8.43(1H，dd，J4.7禾口1.7)，7.98(1H，dd，J8.2禾口1.1)，7.75(1H，d，J7.8)，7.48(1H，ddd，J8.2，6.8和1.2)，7.33(1H，ddd，J5.5，4.8和0.7)，7.24(1H，dd，J8.4和0.9)，7.05(1H，ddd，8.1，7.0和1.2)，4.68(2H，d，J5.5)，3.71(4H，t，J5.1)，1.62-1.53(2H，m)及1.46-1.36(4H，m)。2-(哌啶-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)喹唑啉-4-胺(化合物48)LCMSRT=8.Olmin.MH+325.2一HNMR(DMSO):8.56(1H，t，J5.7，NH)，7.93(1H，dd，J8.1和1.1)，7.48(1H，ddd，J8.4，7.0和1.4)，7.34(1H，dd，J5.2和1.4)，7.24(1H，dd，J8.4禾口1.0)，7.06(1H，dd，J3.4禾口1.1)，7.02(1H，ddd，J8.1，6.9和1.2)，6.94(1H，dd，J5.1和3.4)，4.83(2H，d，J5.9)，3.81(4H，t，J5.5)，1.67—1.57(2H，m)及1.55-1.45(4H，m)。4-((2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯甲腈(化合物92)LCMSRT=4.55min;MH+=344.3一HNMR(DMSO):8.62(lH，t，J5.6)，8.00(1H，d，J8.4)，7.77(2H，d，J8.0)，7.54(2H，d，J8.0)，7.49(1H，t，J7.5)，7.24(1H，d，J8.4)，7.06(1H，t，J7.5)，4.72(2H，d，J5.6)，3.64(4H，m)，1.61—1.49(2H，m)及1.42—1.31(4H，m)。4-((2_(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物93)LCMSRT=4.61min;MH+=377.2一HNMR(DMSO):8.61(lH，t，J5.3)，8.01(1H，d，J7.1)，7.90(2H，d，J8.3)，7.52—7.45(3H，m)，7.24(1H，d，J7.6)，7.05(1H，ddd，J8.0，6.9和1.1)，4.73(2H，d，J5.8)，3.82(3H，s)，3.66(4H，t，J5.2)，1.60—1.50(2H，m)，及1.43-1.32(4H，m)。N-(4-(甲磺?；?節(jié)基)_2_(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物M)LCMSRT=4.49min;MH+=397.2一HNMR(DMSO):8.65(1H，t，J6.2)，8.OO(IH，d，J7.5)，7.85(2H，d，J8.3)，7.61(2H，d，J8.3)，7.49(1H，ddd，J8.3，6.9禾口1.4)，7.24(1H，d，J7.8)，7.06(1H，ddd，J8.1，7.0和1.0)，4.74(2H，d，J5.4)，3.65(4H，t，J4.9)，3.15(3H，s)，1.60-1.49(2H，m)及1.41-1.30(4H，m)。N-(3-苯基丙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物95)LCMSRT=4.66min;MH+=347.3一HNMR(DMSO):7.94(lH，d，J7.5)，7.91(1H，t，J5.5)，7.46(1H，ddd，J8.3，6.9和1.3)，7.32—7.14(6H，m)，7.01(1H，ddd，J7.9，6.9和1.1)，3.72(4H，t，J4.8)，3.53—3.43(2H，m)，3.15(3H，s)，2.67(2H，t，J7.0)，1.94(2H，t，J7.0)，1.65-1.55(2H，m)及1.53—1.43(4H，m)。(R)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(哌啶_1_基)喹唑啉_4_胺(化合物97)LCMSRT=4.62min;MH+=363.3;工HNMR(DMSO):8.13(1H，dd，J8.2禾卩0.9)，8.04(1H，d，J7.6)，7.46(1H，ddd，J8.1，7.0和1.1)，7.34(2H，d，J8.6)，7.21(1H，dd，J8.4和0.9)，7.03(1H，ddd，J8.l'7.0禾口1.1)，6.84(2H，d，J8.7)，5.33(1H，m)，3.77-3.64(7H，m)，1.63-1.50(5H，m)及1.48-1.34(4H，m)。(R)-2-(哌啶-l-基)-N-(l-對甲苯基乙基)喹唑啉-4-胺(化合物101)LCMSRT=4.64min;MH+=347.3一HNMR(DMS0):8.15(1H，dd，J8.1禾口0.9)，8.06(1H，d，J7.3)，7.46(1H，ddd，J8.2，6.7和1.3)，7.30(2H，d，J8.1)，7.21(1H，dd，J8.4和0.9)，7.08(2H，d，J7.9)，7.03(1H，ddd，J8.2，6.9和1.3)，5.33(1H，m)，3.69(4H，t，J5.5)，2.24(3H，s)，1.63-1.49(5H，m)及1.48-1.30(4H，m)。(R)-2-(哌啶-l-基)-N-(l-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(化合物117)LCMSRT=4.65min，MH+401.2一HNMR(DMSO):8.27—8.14(2H，brm)，7.63(4H，m)，7.52-7.45(1H，m)，7.22(1H，dd，J8.4禾口0.9)，7.10—7.03(1H，m)，5.34(1H，t，J7.1)，3.71-3.51(4H，brm)，1.64-1.46(5H，brm)及1.44-1.13(4H，brm)。[OMO]4-(4-苯基哌啶-1-基)_2_(哌啶-1-基)喹唑啉(化合物90)LCMSRT=4.69min，MH+373.3一HNMR(DMSO):7.76(1H，d，J8.D，7.53(1H，td，J7.4禾口1.2)，7.40-7.27(5H，brm)，7.26-7.17(IH，brm)，7.13-7.04(1H，td，J7.5和1.2)，4.27(2H，d，J12.6)，3.86—3.74(4H，brm)，3.22(2H，brm)，2.92—2.77(IH，brm)，1.96-1.78(4H，brm)及1.70-1.45(6H，brm)。4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶_1_基)喹唑啉(化合物89)LCMSRT=4.73min，MH+408.2一HNMR(DMSO):7.79(1H，d，J8.3)，7.55(1H，t，J7.4)，7.38(1H，d，J8.3)，7.27(2H，d，J9.0)，7.10(1H，td，J7.5和1.2)，7.00(2H，d，J9.0)，3.86-3.66(8H，brm)，3.31(4H，brm_被水信號掩蓋)及1.68-1.47(6H，brm)。4-(4-苯基哌嗪-1-基)_2-(哌啶-1-基)喹唑啉(化合物88)LCMSRT=4.64min，MH+374.2一HNMR(DMSO):7.80(1H，d，J7.9)，7.55(1H，td，J7.6和1.4)，7.38(1H，dd，J8.5和1.0)，7.29-7.21(2H，brm)，7.10(1H，td，J7.5和1.2)，6.99(2H，d，J7.8)，6.81(1H，t，J7.2)，3.85—3.67(8H，brm)，3.31(4H，brm_被水信號掩蓋)及1.69-1.48(6H，brm)。(S)-N-(1-甲氧基-3-苯基丙-2-基)_2_(哌啶_1_基)喹唑啉_4_胺(化合物144)LCMSRT=4.52min，MH+377.2一HNMR(DMSO):8.02(lH，d，J8.5)，7.62(IH，d，J8.3)，7.46(1H，m)，7.31—7.17(5H，brm)，7.17—7.09(IH，brm)，7.05—6.98(1H，m)，4.74-4.60(1H，m)，3.80-3.70(4H，brm)，3.59-3.50(IH，brm)，3.49-3.41(IH，brm)，3.28(3H，s)，2.95(2H，d，J7.3)，1.67—1.56(2H，brm)及1.56—1.43(4H，brm)。(S)_2-苯基_2-(2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)乙酸甲酯(化合物175)LCMSRT=1.74min，MH+377.1;力畫R(DMS0_d6):8.37(IH，brs)，8.21(lH，d，J8.2)，7.58-7.48(3H，brm)，7.47—7.39(3H，brm)，7.28(1H，d，J8.4)，7.03(1H，t，J7.6)，5.62(1H，d，J5.3)，3.79—3.72(4H，brm)，3.64(3H，s)，1.68—1.56(2H，brm)及1.56-1.43(4H，brm)。(S)_3_苯基_2-(2_(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)丙酸甲酯(化合物I76)LCMSRT=1.61min，MH+391.1一HNMR(DMS0_d6):8.23(1H，d，J6.6)，8.04(1H，d，J8.2)，7.50(1H，td，J7.7和1.2)，7.35—7.15(6H，brm)，7.06(1H，td，J7.5和1.2)，534.65-4.56(1H，brm)，3.74-3.65(4H，brm)，3.56(3H，s)，3.33-3.12(2H，brm_被位于左手邊的水信號所掩蓋)，1.65-1.53(2H，brm)及1.52-1.37(4H，brm)。方法4e:(通式(I)化合物)N-苯基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物72)將4-氯-2-(哌啶-1-基)喹唑啉(50mg，0.20,1)懸浮在IPA(溶劑S，2mL)中，并接連用NEt3(84.5iiL，O.61,1，3eq.EB)和苯胺(19iiL，O.21,1，1.05eq.E)處理。在微波輻射下將混合物加熱至150°C(溫度K)并保持2X10min(時間T)。冷卻到室溫后將粗反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋。溶液用飽和的NaHC03水溶液、飽和的NH4C1水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO》，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物靜置時形成晶體，通過在石油醚中懸浮并過濾來收集該晶體。該晶體用石油醚洗滌并在抽吸條件下干燥，得到呈白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(20mg，32%)。LCMSRT=8.07min，MH+305.2一HNMR(DMSO):11.96(lH，brs)，10.79(IH，brs)，8.53-8.50(1H，m)，7.90-7.76(2H，m)，7.71-7.66(2H，m)，7.55-7.44(3H，m)，7.32-7.26(IH，m)，3.81-3.75(4H，m)及1.70-1.57(6H，m)。方法4f:(通式(I)化合物)N-(3-甲氧基芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物82)將4-氯-2-(哌啶-l-基)喹唑啉(lOOmg，O.40mmol)懸浮在MeCN(溶劑S，2ml)中，并用3-甲氧基芐胺(55iiL，O.42mmol，1.05eq.E)處理。在微波輻射下將混合物加熱至20(TC(溫度K)并保持10min(時間T)。冷卻到室溫后將形成的白色沉淀物過濾并用MeCN(3X10mL)洗滌。產(chǎn)物在真空下干燥，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(77mg，50%)。LCMSRT=4.60min，MH+349.2一HNMR(DMSO):11.90(lH，brs)，10.14(1H，brs)，8.34(1H，d，J8.2)，7.81(2H，d，J4.0)，7.49—7.38(IH，brm)，7.25(1H，t，J7.9)，6.97(2H，d，J8.0)，6.84(1H，ddd，J8.3，2.5和1.0)，4.73(2H，d，J5.7)，3.89—3.77(4H，brm)，3.73(3H，s)及1.70-1.49(6H，brm)。沒有完全結(jié)束的反應(yīng)重新經(jīng)歷如表1所述的反應(yīng)條件。如果在冷卻時沒有沉淀形成，能夠?qū)⒃摶旌衔镌跍p壓下濃縮并在過濾前將其在EtOAc中懸浮。在這些情況下用EtOAc來洗滌產(chǎn)物，在其它情況下也能夠用EtOAc來代替MeCN洗滌產(chǎn)物。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化(R)-N-(l-(4-氯苯基)乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物96)LCMSRT=4.69minMH+=367.2一HNMR(DMSO):11.9(1H，s，HC1)，9.66(1H，d，J5.6)，8.51(1H，d，J8.0)，7.84—7.76(2H，m)，7.51—7.36(5H，m)，5.42(1H，m)，3.78(4H，s)，1.62(3H，d，J7.0)及1.60-1.39(6H，m)。(R)-N-(l-(4-氟苯基)乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物98)LCMSRT=4.64min;MH+=351.2一HNMR(DMSO):11.9(1H，s，HC1)，9.66(1H，d，J5.4)，8.51(1H，d，J8.1)，7.79(2H，d，J3.8)，7.53—7.40(3H，m)，7.16(1H，t，J8.9)，5.45(1H，m)，3.79(4H，s)，1.62(3H，d，J6.7)及1.60-1.38(6H，m)。(R)-N-(l-(萘-l-基)乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物99)LCMSRT=4.69min;MH+=383.2一HNMR(DMS0):11.83(1H，s，HC1)，9.87(1H，d，J6.5)，8.58(1H，d，J8.6)，8.30(1H，d，J8.6)，7.96(1H，d，J7.3)，7.86—7.72(3H，m)，7.65-7.43(5H，m)，6.21(1H，m)，3.52(4H，brs)，1.75(3H，d，J7.1)，1.52—1.41(2H，m)及1.32-1.08(4H，m)。(R)-N-(l-(萘-2-基)乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物100)LCMSRT=4.72min;MH+=383.2一HNMR(DMSO):11.85(1H，s，HC1)，9.74(IH，d，J4.6)，8.54(1H，d，J8.1)，7.96—7.73(6H，m)，7.64(1H，d，J8.5)，7.54—7.42(3H，m)，5.60(1H，m)，3.78(4H，brs)，1.73(3H，d，J7.1)及1.65—1.35(6H，m)。[OSSO]N_(3，4-二氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物116)LCMSRT=4.61min，MH+355.2一HNMR(DMSO):11.80(1H，brs)，10.16(1H，s)，8.33(1H，d，J8.1)，7.85—7.76(2H，m)，7.56—7.34(3H，m)，7.30—7.22(1H，m)，4.75(2H，d，J5.5)，3.87-3.76(4H，m)及1.70-1.49(6H，brm)。N-(2，4-二氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物115)LCMSRT=4.65min，MH+355.3一HNMR(DMSO):11.97(lH，brs)，10.17—10.09(IH，brm)，8.36(1H，d，J8.3)，7.87—7.77(2H，m)，7.58—7.40(2H，m)，7.32—7.22(1H，m)，7.12-7.02(1H，td，J8.5和2.5)，4.77(2H，d，J5.5)，3.88-3.77(4H，m)及1.71-1.49(6H，brm)。2_(哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯乙基)喹唑啉-4-胺(化合物IO5)LCMSRT=4.73min，MH+401.3一HNMR(DMSO):11.70(1H，brs)，9.55(1H，brs)，8.19(1H，d，J8.3)，7.85—7.61(4H，brm)，7.52—7.38(3H，brs)，3.91—3.78(6H，brm)，3.08(2H，t，J6.9)及1.75-1.58(6H，brm)。N-(2-甲基芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物104)LCMSRT=4.66min，MH+333.3一HNMR(DMSO):11.79(1H，brs)，9.87(1H，brs)，8.35(1H，d，J8.2)，7.86-7.72(2H，brm)，7.44(1H，t，J7.2)，7.32—7.25(IH，brm)，7.24-7.11(3H，brm)，4.78(2H，d，J5.5)，3.85-3.74(4H，brm)，2.36(3H，s_被溶劑信號掩蓋)及1.71-1.49(6H，brm)。N-(4-甲基苯乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物87)1XMSRT=4.65min，MH+347.2;4畫R(DMSO):11.77(lH，brs)，9.58(lH，brs)，8.21(lH，d，J8.1)，7.83—7.72(2H，brm)，7.42(1H，t，J7.5)，7.16—7.07(4H，brm)，3.91-3.81(4H，brm)，3.80-3.69(2H，brm)，2.93(2H，t，J7.3)，2.25(3H，s)及1.75-1.59(6H，brm)。N_(2，3-二氫-1H-茚_2_基)_2_(哌啶_1_基)喹唑啉_4_胺鹽酸鹽(化合物86)LCMSRT=4.68min.MH+345.3一HNMR(DMSO):12.04(lH，brs)，9.53(1H，d，J6.1)，8.42(1H，d，J8.1)，7.88(1H，d，J8.3)，7.79(1H，t，J7.5)，7.4(1H，t，J7.5)，7.31-7.15(4H，brm)，5.05(IH，brm)，4.93—3.82(4H，brm)，3.45—3.35(2H，brm_被水信號掩蓋)，3.25-3.11(2H，brm)及1.75-1.54(6H，brm)。[OS92]4-(異吲哚啉-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉鹽酸鹽(化合物85)LCMSRT=4.62min，MH+331.3一HNMR(DMS0):11.92(1H，brs)，8.48(lH，d，J8.3)，7.91-7.81(2H，brm)，7.55-7.43(3H，brm)，7.43-7.35(2H，brm)，5.69-5.50(2H，brm)，5.32-5.15(2H，brm)，3.97—3.84(4H，brm)及1.76—1.61(6H，brm)。N-(4-甲氧基苯乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物84)LCMSRT=4.63min，MH+363.2一HNMR(DMSO):11.86(lH，brs)，9.61(1H，brs)，8.23(1H，d，J8.2)，7.80(2H，d，J4.0)，7.46—7.38(IH，brm)，7.16(2H，d，J8.7)，6.86(2H，d，J8.7)，3.93-3.82(4H，brm)，3.79—3.68(5H，brm)，2.91(2H，t，J7.2)及1.76-158(6H，brm)。N-(4-氯苯乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物83)LCMSRT=4.68min，MH+367.2一HNMR(DMSO):11.86(1H，brs)，9.50(1H，brs)，8.17(1H，d，J8.0)，7.83-7.74(IH，brm)，7.76—7.63(IH，brm)，7.47—7.32(3H，brm)，7.31-7.24(2H，d，J8.6)，3.89—3.73(6H，brm)，2.98(2H，t，J7.2)及1.74—1.58(6H，brm)。N-(3-甲基芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物80)LCMSRT=4.62min，MH+333.3一HNMR(DMSO):11.79(lH，brs)，10.07(IH，brs)，8.31(1Hd，J8.3)，7.85—7.71(2H，brm)，7.44(1H，td，J7.6和1.5)，7.26—7.16(3H，brm)，7.11-7.05(1H，d，J6.5)，4.73(2H，d，J5.8)，3.87—3.78(4H，brm)，2.28(3H，s)及1.71-1.50(6H，brm)。N-(2-甲氧基芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物81)LCMSRT=4.60min，MH+349.2一HNMR(DMSO):12.02(lH，brs)，10.03(IH，brs)，8.39(1H，d，J8.3)，7.88(1H，d，J8.5)，7.80(1H，td，J7.8和1.2)，7.43(1H，td，J7.6和1.2)，7.30-7.22(2H，brm)，7.02(1H，td，J8.7和0.9)，6.89(1H，td，J7.4禾口1.0)，4.74(2H，d，J5.6)及3.87—3.76(7H，brm)，1.68—1.47(6H，brm)。(S)-3-苯基-2-(2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)丙-1-醇鹽酸鹽(化合物143)LCMSRT=4.32min，MH+363.3一HNMR(DMSO):11.71(IH，brs)，9.20-9.05(IH，brm)，8.38(1H，d，J7.9)，7.83—7.67(2H，brm)，7.42(1H，d，J7.9)，7.30—7.17(4H，brm)，7.17-7.08(1H，brm)，5.03(IH，brs)，4.70—4.55(IH，brm)，3.90—3.72(4H，brm)，3.71-3.55(4H，brm)，3.08—2.85(2H，brm)及1.74—1.49(6H，brm)。[O904](R)-2-苯基-2-(2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)乙醇鹽酸鹽(化合物145)LCMSRT=4.53min，MH+349.3丄HNMR(DMSO):11.85(1H，brs)，9.70(1H，brs)，8.61(IH，brs)，7.87—7.69(2H，brm)，7.51—7.39(3H，brm)，7.37—7.29(2H，t，J7.0)，7.29-7.20(IH，brm)，5.38-5.18(2H，brm)，4.02-3.88(IH，brm)，3.87-3.68(5H，brm)及1.70-1.38(6H，brm)。N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物189)LCMSRT=1.66min，MH+358.9一HNMR(DMS0_d6):12.02(1H，brs)，10.25(1H，brs)，8.28(1H，d，J8.4)，7.90-7.79(2H，m)，7.49-7.41(1H，m)，7.07-7.00(2H，m)，4.88(2H，d，J5.6)，3.99-3.90(4H，m)及1.78-1.62(6H，m)。N-(呋喃-3-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物190)LCMSRT=1.58min，MH+309.2一HNMR(DMS0_d6):11.98(1H，brs)，9.97(1H，brs)，8.31(1H，d，J8.1)，7.90-7.77(2H，m)，7.72(1H，s)，7.64(1H，t，J1.5)，7.47-7.40(IH，m)，6.55(1H，d，J1.9)，4.64(2H，d，J5.6)，3.94—3.87(4H，m)及1.74—1.60(6H，m)。2-(哌啶-1-基)-N-(噻吩-3-基甲基)喹唑啉-4-胺(化合物191)LCMSRT=1.63min，MH+325.2一HNMR(DMS0_d6):11.99(1H，s)，10.11(IH，brs)，8.34(1H，d，J8.2)，7.90-7.77(2H，m)，7.55-7.50(1H，m)，7.49-7.41(2H，m)，7.18(1H，d，J5.0和1.3)，4.79(2H，d，J5.7)，3.98—3.85(4H，m)及1.72—1.57(6H，m)。N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物194)LCMSRT=1.56min;MH+354.2NMR(DMSO):11.92(IH，s)，10.20(IH，brs)，8.51-8.46(1H，m)，8.32(1H，d，J8.1)，7.90(1H，dd，J8.2和2.2)，7.80(2H，m)，7.52-7.40(2H，m)，4.78(2H，d，J5.2)，3.87-3.76(4H，m)及1.71-1.48(6H，m)。2-(哌啶-l-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(化合物196)LCMSRT=1.64min;MH+388.2畫R(DMSO):11.92(IH，s)，10.27(IH，brs)，8.85-8.83(1H，m)，8.34(1H，d，J7.8)，7.93(1H，dd，J7.9禾P1.7)，7.88(1H，d，J8.0)，7.84-7.78(2H，m)，7.49—7.42(1H，m)，4.90(2H，d，J5.4)，3.81—3.74(4H，m)及1.68-1.44(6H，m)。方法4g:(通式(I)化合物)2-(哌啶-1-基)-N-(喹啉-4-基甲基)喹唑啉-4-胺將4-氯-2-(哌啶-l-基)喹唑啉(74mg，0.3翻l)懸浮在MeCN(溶劑S，2mL)中，并用4-氨基甲基喹啉鹽酸鹽(58mg，0.3mmo1，1.Oeq.E)處理。在微波輻射下將混合物加熱至180°C(溫度K)保持10分鐘(時間T)。冷卻到室溫后通過過濾來收集形成的白色沉淀物。然后將沉淀物在EtOac和NaHC03水溶液中分配。將有機(jī)層濃縮，然后通過柱色譜法(1:1EtOAc-石油醚至100%EtOAc)純化，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(35mg，32%)。LCMSRT=1.43min;MH+370.1;丄H匪R(CDC13):8.82(1H，d，J4.3)，8.19-8.11(2H，m)，7.78-7.71(1H，m)，7.63-7.48(4H，m)，7.41-7.36(1H，m)，7.08-7.00(IH，m)，6.07(IH，brs)，5.27(2H，d，J5.3)，3.82—3.72(4H，m)及1.66—1.46(6H，m)。6.方法12-13:Boc脫保護(hù)和哌嗪酰化方法12(從其它通式(I)化合物制備通式(I)化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>節(jié)基_2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物51)[O924]將4-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物31;1.08g，2.60mmol)溶解在DCM(20mL)中，并用TFA(20mL)處理。將反應(yīng)在RT下攪拌15min，然后真空濃縮。所得的油在水中浮起并用NaHC03堿化。將形成的固體通過過濾收集，用水洗滌并在真空烘箱中干燥。采用在EtOAc-EtOAc/10%MeOH中的柱色譜法得到呈淺桃紅色固體的產(chǎn)物(410mg，49%)。LCMSRT=6.73min，MH+320.3一HNMR(DMSO):8.54(1H，t，J5.5，NH)，8.02(1H，d，J8.3)，7.49(1H，ddd，J8.2，7.0和1.2)，7.40—7.18(6H，m)，7.05(1H，ddd，J8.2，7.0和1.2)，4.68(2H，d，J5.8)，3.64(4H，t，J4.7)及2.65(4H，t，J5.0)。方法13(通式(I)化合物，其中NRaRA為被COR￡取代的哌嗪某)!0l-(4-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)_2-甲基-l-丙酮(化合物56)將三乙胺(125iiL，0.90mmo1)加入到N-芐基_2_(哌嗪_1_基)喹唑啉-4-胺(化合物51;96mg，0.30mmo1)的DCM(2mL)溶液中，并隨后加入異丁酰氯(35yL，O.33mmo1)。在微波中于IO(TC下將反應(yīng)加熱10min。然后使粗反應(yīng)混合物在二氧化硅上吸收并通過快速色譜法(醋酸乙酯/石油醚1:1)純化，得到呈白色固體的產(chǎn)物(95mg，81%)。LCMSRT=5.64min，MH+362.2一HNMR(DMSO):8.64(1H，t，J5.9，NH)，8.05(1H，dd，J8.2和1)，7.52(1H，ddd，J8.5，7.0和1.3)，7.41—7.18(6H，m)，7.09(1H，ddd，J8.1，7.1和1.2)，4.70(2H，d，J5.7)，3.80-3.64(4H，m)，3.53—3.42(4H，m)，2.89(1H，tt，J6.7)及1.00(6H，d，J6.6)。下述化合物用類似的方法制備，若需要的話可通過結(jié)晶或柱色譜法純化l-(4-(4-(芐氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)-2，2-二甲基丙烷-l-酮(化合物57)LCMSRT=6.86min，MH+404.3一HNMR(DMSO):8.63(1H，t，J5.5，NH)，8.05(1H，dd，J8.2和0.8)，7.52(1H，ddd，J8.4，6.9和1.4)，7.41—7.18(6H，m)，7.09(1H，ddd，J8.0，7.0和1.0)，4.71(2H，d，J5.6)，3.75-3.66(4H，m)，3.58-3.50(4H，m)及1.21(9H，s)。l-(4-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(化合物58)LCMSRT=6.52min，MH+424.2一HNMR(DMSO):8.65(1H，t，J6.0，NH)，8.05(1H，dd，J8.2和0.9)，7.55(1H，ddd，J8.4，6.9和1.3)，7.49-7.34(7H，m)，7.33-7.26(3H，m)，7.24-7.17(2H，m)，7.10(1H，ddd，J8.1，7.0和1.1)，4.69(2H，d，J5.9)，3.87—3.68(4H，m)，3.66-3.52(2H，m)及3.40-3.25(2H，obsc.)。5.方法8-9:通式(I)的喹啉化合物方法8(通式(II)化合物，其中X殳為CH，Ri為H目.^為芐某)N-芐基-2-氯喹啉-4-胺將2，4-二氯喹啉(300mg，1.51mmo1)溶解在NMP(5mL)中。加入三乙基胺(1.OOmL，7.56,1)，隨后加入芐胺(198iiL，1.80,1)?；旌衔锛訜嶂?5(TC并保持17h。將混合物冷卻到室溫，用水(為了形成沉淀)和EtOAc稀釋。混合物用鹽水(3X20mL)洗滌，將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并濃縮。粗混合物通過柱色譜法(5%EtOAc-石油醚至20XEtOAc-石油醚)純化，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(84mg，22%)。該物質(zhì)直接用于進(jìn)一步反應(yīng)。4腿(DMSO):7.88(1H，app.d)，7.69(1H，t，J5.7)，7.60-7.53(2H，m)，7.41-7.21(6H，m)，7.06(1H，s)及4.63(2H，d，J5.9)。方法9(通式(I)化合物，其中X1為CH，R1為H目.薩為芐某)N-芐基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-胺(化合物54)將N-芐基-2-氯喹啉-4-胺(73mg，0.29,1)溶解在NMP(2mL)中。加入哌啶(86iiL，0.87mmo1)，并將混合物加熱至15(TC保持17h。將棕色的溶液冷卻至室溫，用EtOAc和水稀釋?；旌衔镉名}水(3X20mL)清洗，將有機(jī)層干燥(MgSO》，過濾并濃縮。粗產(chǎn)品通過柱色譜法(10-100%EtOAC-石油醚)純化，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(28mg，32%)。LCMSRT=8.47min，MH+318.2;工HNMR(DMSO):7.69(1H，dd，J8.3禾卩0.9)，7.45-7.19(8H，m)，7.11(1H，ddd，J8.1，6.5和1.7)，6.31(1H，s)，3.02—2.96(4H，m)，1.79-1.72(4H，m)及1.65—1.58(2H，m)。6.各種其它方法方法15(通式(I)化合物，其中Ra為H且為COR勺N-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)苯甲酰胺(化合物73)將N4-節(jié)基喹唑啉-2，4-二胺(lOOmg，O.4mmo1)懸浮在DCM(3mL)中。加ANEt3(2eq.)和苯甲酰氯(51yL，1.leq.)，并在微波輻射下將混合物加熱至IO(TC保持10min。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并在二氧化硅上吸收。通過柱色譜法(2:l石油醚EtOAc)得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用石油醚研制得到呈灰白色粉末的產(chǎn)物(60mg，42%)。LCMSRT=4.97min，MH+355.2;丄HNMR(DMSO):10.44(1H，s)，8.86—8.77(1H，brm)，8.23(1H，d，J8.1)，7.92(2H，d，J7.5)，7.72(1H，t，J7.6)，7.61—7.52(2H，brm)，7.52-7.36(5H，brm)，7.31(2H，t，J7.4)，7.27—7.19(IH，brm)及4.75(2H，d，J5.7)。RCOC，,懇:DCM.uW方法15方法20(Curtius重排)l-(4-氯苯基)環(huán)丙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將l-(4-氯苯基)環(huán)丙烷羧酸(590mg，3.Ommol)懸浮在tBuOH(5mL)中。將該懸浮液用NEt3(834iiL，6.0mmol，2eq.)和疊氮化磷酸二苯酯(DPPA，647iiL，3.Ommol，leq.)處理，并在8(TC攪拌18h。真空中除去溶劑，將殘留物在EtOAc中吸收，并用NaHC03水溶液、1MNaOH和鹽水洗滌。將EtOAc層濃縮。殘留物用Et20萃取，然后將Et20萃取物在二氧化硅上吸收并通過柱色譜法(1:1EtOAc-石油醚)純化，得到呈灰白色固體的叔丁氧羰基胺。將該物質(zhì)溶解在DCM(5mL)中并用TFA(5mL)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h，然后真空濃縮。將殘留物在NaHC03水溶液中吸收并用EtOAc萃取。該有機(jī)萃取物用1MNaOH和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO》，過濾并濃縮。粗胺不用進(jìn)一步純化或分析而直接使用。表1顯示對于每個化合物，其化合物編號，獲得的方法，用于該反應(yīng)的反應(yīng)溶劑(S)和反應(yīng)溫度(K);如果使用試劑(E)和堿(EB)，則還顯示其摩爾當(dāng)量數(shù)以及使用微波輻射的時間(T)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>化合物編號方法SEEB時間T溫度K1662aMeCN2n/a5+20+301901672aMeCN1n/a102001682cMeCN0.95n/a102001692fMeCN1.2n/a51801702fMeCN1.2n/a101801712fMeCN1.2n/a101801722fMeCN1.2n/a101801732cMeCN1.2n/a101801742cMeCN1.2n/a101801754dMeCN1n/a51501764dMeCN1n/a5+10150-1601772fMeCN1n/a101801782fMeCN1n/a101801792cMeCN1.1n/a101801802fMeCN1n/a101501812eMeCN12101601822fMeCN1.2n/a101801832fMeCN1.2n/a101801842aMeCN5+5n/a2X10+10150185市售n/an/an/an/an/a69<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實施例2:阿爾瑪藍(lán)(AlamarBlue)藥敏試驗(MABA)該測定根據(jù)Collinsetal(AntimicrobialAgentsandChemotherapy,(1997)1004-1009)所描述的方法采用結(jié)核病分枝桿菌的H37Rv菌株來執(zhí)行?？咕幟粼囼炘诤谏?、透明見底的96孔微量培養(yǎng)板中進(jìn)行，以使背景熒光減至最低。將外圍孔裝滿無菌水來避免實驗孔中脫水。初始的藥物稀釋在二甲亞砜或蒸餾的去離子水中制備，隨后的兩倍稀釋在微量培養(yǎng)板中的O.lml的7H9GC(不含吐溫80)中進(jìn)行。首先將BACTEC12B-傳代接種物在7H9GC中稀釋成1:2，并將其0.lml加入到孔中。隨后細(xì)菌滴度的測定在H37Rv的板孔中為1X106CFU/ml。將冷凍的接種物首先在BACTEC12B培養(yǎng)基中稀釋成l:20，接著在7H9GC中稀釋成1:50。將1/10ml加入到孔中導(dǎo)致H^Rv最終的細(xì)菌滴度為2.0X105CFU/ml。將僅含有藥物的孔用來測定化合物的自發(fā)熒光。另外的對照孔僅由細(xì)菌(B)和僅由培養(yǎng)基(M)組成。板在37t:下孵育。從孵育的第4天開始，將20iU的10X阿爾瑪藍(lán)溶液和12.5iU的20X吐溫80加入到一個B孔和一個M孔中，并將板在37t:下重新孵育。觀察到在12小時和24小時孔顏色發(fā)生從藍(lán)色到粉紅色的變化，以及>50，000熒光單位(FU)的讀數(shù)。用在530nm激發(fā)并在590nm發(fā)射的CytofluorII微量培養(yǎng)板熒光計測量熒光。如果在第24小時B孔變成了粉紅色，將試劑加入到整個板中。如果孔保持藍(lán)色或測量到《50，OOOFU時，每天測驗另外的M孔和B孔直至顏色發(fā)生變化，屆時將試劑加入到所有剩余的孔中。然后將板在37t:下孵育，并在加入試劑后的第24小時記錄結(jié)果。熒光MIC采用M孔重復(fù)三次的平均值，通過對所有孔的背景減除來測定。抑制百分率采用M孔重復(fù)三次的平均值在所有的孔上進(jìn)行測定。抑制百分率被定義為l-(測試孔FU/B孔重復(fù)三次的平均FU)X100。MIC為引起^90%的抑制的最低藥物濃度。實施例3:用于篩選抵抗非復(fù)制結(jié)核分枝桿菌的化合物的低氧回收測定實驗按照Choetal(AntimicrobialAgents禾口Chemotherapy,(2007)，1380-1385)的描述進(jìn)行，以便測定所述測試化合物是否具有抵抗結(jié)核分枝桿菌非復(fù)制期的71活性。用于該實驗的結(jié)核分枝桿菌為帶有質(zhì)體的H37Rv，該質(zhì)體帶有推動熒光素酶基因的乙酰胺酶啟動子。使該菌株保持為標(biāo)準(zhǔn)菌株并易于獲得。培養(yǎng)物在Middlebrook7H12培養(yǎng)基(Middlebrook7H9培養(yǎng)基含有l(wèi)mg/ml酪胨、5.6iig/ml的棕櫚酸、5mg/ml的牛血清白蛋白和4yg/ml采用過濾方法消毒的過氧化氫酶)中解凍、稀釋并超聲處理15s。將培養(yǎng)物稀釋得到0.03-0.05的A57。和3000至7000RLU/100iiL。這相當(dāng)于5X105至約2X106CFU/ml。于黑色96孔微量滴定板中在100iiL體積下進(jìn)行測試化合物的二倍連續(xù)稀釋，并加入100iiL的細(xì)胞懸浮液。對于L0RA，通過使用AnoxomatmodelWS-8080(MARTMicrobiology)，以及進(jìn)行抽空并填充10%H2、5%C02和平衡的K的混合物的三次循環(huán)，將微板培養(yǎng)物置于無氧條件下(氧濃度低于O.16%)。將無氧指示條放置在氣室中以從視覺上確定氧的除去。板在37t:下孵育10天然后將其轉(zhuǎn)移到環(huán)境氣體條件(富集5%C02的空氣)的孵育箱中進(jìn)行28小時"恢復(fù)"。在10天的孵育過程中CFU的數(shù)目(通過在Middlebrook7H11瓊脂上的次培養(yǎng)測定)沒有增加并且基本保持不變。在ll天時(28-h有氧恢復(fù)以后)，將100yL培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到白色96孔微量滴定板上用于發(fā)光測定。發(fā)光在Victor多標(biāo)記檢測儀(Perkin-ElmerLifeSciences)測量，采用讀取時間ls。MIC定義為相對于對照的生長，引起^90X的生長抑制的最低測試化合物濃度。MIC是從轉(zhuǎn)化抑制_濃度圖中在數(shù)字上推倒出來的，以使MIC獨立于藥物稀釋測定的離散雙重濃度。結(jié)果在以下的表2中給出。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>在表2中，將采用比色法測定(MABA)和LORA測定的對TB生長抑制的結(jié)果記錄如下TB生長<lOiiM=++++;10-50iiM=+++;50-128iiM=++;>128iiM但仍抑制的=+;無抑制=_;n.d.=未檢測到。權(quán)利要求通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物、配合物或者前藥；用于治療或預(yù)防分枝桿菌疾病狀態(tài)其中X1是CH或N；X2是CH或N；假設(shè)X1和X2不能均為CH；A是飽和、不飽和或者部分飽和的5或6元環(huán)體系，所述環(huán)體系含有至多三個選自N、O和S的雜原子并且任選地被一個或多個選自鹵素、OH、或C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)的取代基取代，C1-C6烷基和O-(C1-C6烷基)的其中之一能夠被一個或多個鹵素取代基取代；R1和R3各自獨立地為氫或C1-C4烷基，其任選地被鹵素或基團(tuán)R5取代；R2和R4各自獨立地選自(a)-C1-C6烷基-或C2-C6烯基基團(tuán)，兩者之一能夠任選地被一個或多個NHR5、R5、R6、OR6、COR6、CO2R6和CONR6R7基團(tuán)取代；(b)R5或-COR5基團(tuán)；每個R5獨立地為芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中任何一個能夠被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、CN、NO2、R6、OR6、N(R6)2、COR6、CO2R6、SO2R6、(C1-C6)烷基-CO2R6、(C1-C6)烷基-OR6、NR7COR6、NR7CO2R6、NR7SO2R6、NR7CONR6R7、CONR6R7或SO2NR6R7；每個R6獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C4-C7碳環(huán)基、C4-C7雜環(huán)基或者5或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中任何一個能夠被一個或多個鹵原子取代；以及每個R7獨立地為氫或C1-C4烷基，其任選地被一個或多個鹵原子取代；或者，R1和R2能夠與它們連接的氮原子一起形成4至7元雜環(huán)，任選地含有一個或多個另外的選自N、O、S、SO或SO2的雜原子，任選地與5或6元芳環(huán)稠合，以及任選地被一個或多個選自以下的取代基取代上文所定義的R5或鹵素、CN、NO2、R6、OR6、N(R6)2、COR6、CO2R6、SO2R6和(C1-C6)烷基-CO2R6、(C1-C6)烷基-OR6、NR7COR6、NR7CO2R6、NR7SO2R6、NR7CONR6R7、CONR6R7或SO2NR6R7；其中R6和R7如上文所定義；或者，R3和R4能夠與它們連接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，任選地含有一個或多個另外的選自N、O、S、SO或SO2的雜原子，任選地與5或6元芳環(huán)稠合，以及任選地被一個或多個選自以下的取代基取代上文所定義的R5或鹵素、CN、NO2、R6、OR6、N(R6)2、COR6、CO2R6、SO2R6和(C1-C6)烷基-CO2R6、(C1-C6)烷基-OR6、NR7COR6、NR7CO2R6、NR7SO2R6、NR7CONR6R7、CONR6R7或SO2NR6R7；其中R6和R7如上文所定義。FPA00001009302700011.tif2.如權(quán)利要求1所定義的化合物在制備用于治療或預(yù)防分枝桿菌疾病狀態(tài)的藥劑中的用途。3.如權(quán)利要求l所述的通式(I)化合物或如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的分枝桿菌疾病狀態(tài)為結(jié)核病。4.如權(quán)利要求l-3中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，A為苯基。5.如權(quán)利要求l-4中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，X1為CH且X2為N。6.如權(quán)利要求l-4中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，X1為N且X2為CH。7.如權(quán)利要求l-4中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，X1和X2均為N。8.如權(quán)利要求l-7中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，R1為氫或C「C4烷基，其任選地被苯基取代。9.如權(quán)利要求8所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，W為氫、甲基或芐基。10.如權(quán)利要求l-9中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，R2為碳環(huán)部分；或-Q-Q烷基-R5基團(tuán)，其中R5為芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，其任選地被鹵素、CN、N02、CrC4烷基、CrC4鹵烷基、0(CrC4烷基)、N(CrC4烷基)2、CO(CrC4烷基)、C02(C「C4烷基)或S02(C「C4烷基)取代。11.如權(quán)利要求10所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，R2為金剛烷基。12.如權(quán)利要求10所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，R2為c「c;烷基-R5并且RS為苯基、噻吩、吡啶、萘、l，2-二氫化茚、環(huán)己基或呋喃基，其中任何一個任選地被一個或多個選自以下的取代基取代氯、氟、三氟甲基、二甲氨基、甲氧基、甲基、乙基、C02CH3、腈和S02CH3。13.如權(quán)利要求l-7中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，R1和R2—起形成雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系選自異吲哚啉、哌嗪、哌啶、四氫異喹啉，其中任何一個能夠任選地被一個或多個苯基或卣代苯基取代。14.如權(quán)利要求1-12中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，R3為氫或C「Q烷基。15.如權(quán)利要求14所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，^為氫、甲基或乙基。16.如權(quán)利要求1-14中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，R4為R5、C0RS、或者任選地被R5取代的C「C4烷基或C2-C4烯基、或NHR5，其中R5為芳基或雜芳基，其任選地如權(quán)利要求1所定義那樣被取代。17.如權(quán)利要求15所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，RS為苯基，其任選地被C「C4烷基、鹵素或N02取代。18.如權(quán)利要求1-12中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，R3和W—起形成雜環(huán)基。19.如權(quán)利要求18所述的化合物或用途，其中在通式(I)化合物中，R3和R4—起形成5至7元雜環(huán)基或含有另外的氮或氧原子的7元環(huán)；或者與苯基稠合的基團(tuán)，其中的任何一個任選地被CO(C4-C7環(huán)烷基)、CO-芳基、CO(C「Q烷基)、C02(C4-C7環(huán)烷基)、C02-芳基、C02(C「C4烷基)、S02(C4-C7環(huán)烷基)、S02-芳基、S02(C「C4烷基)或CH2C0(C「C4烷基)取代。20.如權(quán)利要求1-19中任一權(quán)利要求所述的化合物或用途，其中通式(I)化合物為如下化合物或其藥物可接受的鹽、水合物、溶劑化物、配合物或前藥N-節(jié)基_2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺N1--(2-嗎啉基喹唑啉-4-基)-N2-(4-硝基苯基)乙-1，2-」二胺N-(1-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺2-嗎啉基-N-(1-苯基乙基)喹唑啉-4-胺2-(4-(甲磺?；?哌嗪-l-基)-N-(l-苯基乙基)喹唑啉+胺N1--(2-(4-甲基哌嗪-l-基)喹唑啉-4-基)-W-(4-硝基苯基)乙-l，2-二胺N-(1-苯基乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(呋喃-2-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(1-苯基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N-(l-苯基乙基)-2-(4-(苯磺?；?哌嗪-l-基)喹唑啉+胺N-(2-金剛烷基)-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-6，7-二甲氧基-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N2，N4-二節(jié)基喹唑啉-2，4-二胺N-(1-(2-金剛烷基)乙基)_2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N-芐基-i-甲基-e-(吡咯烷-i-基)-iH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4-胺環(huán)戊基(4-(4-(l-苯基乙基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l--基)甲酮N-節(jié)基_2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N4--節(jié)基-N2-苯基喹唑啉-2，4-二胺N-節(jié)基_4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺N4--芐基-N2，N2-二乙基喹唑啉-2，4-二胺N-節(jié)基-2-(4-(乙磺?；?哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺2-(4-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)乙酸乙酯N4--節(jié)基-N2-(4-甲基節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺N2，N4-二節(jié)基-N2-甲基喹唑啉-2，4-二胺N-節(jié)基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)喹唑啉-4-胺4—(4-(芐基氨基)喹唑啉_2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(S)-N-(1-苯基乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-苯乙基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(4-氯芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-N-甲基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉N-(萘-1-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲基)節(jié)基)喹唑啉-4-胺(R)-N-(l-苯基乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(2-氯節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(3-氯芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-l-基)-N-(2-(三氟甲基)節(jié)基)喹唑啉-4-N-(4-甲基節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(4-甲氧基節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺胺N--(環(huán)己基甲基》-2--(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2--(哌啶-l-基)--N--(吡啶-2-基甲基)喹唑啉_4-胺2--(哌啶-l-基)--N--(吡啶-3-基甲基)喹唑啉_4-胺2--(哌啶-l-基)--N--(噻吩-2-基甲基)喹唑啉_4-胺2--(哌啶-l-基)-—N--(3_(三:氟甲基)芐基)喹唑啉-4--1-羧酸叔丁酯甲基丙-l-酮胺N-二苯甲基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基-2-(1，4-氧氮雜環(huán)庚-4-基)喹唑啉-4-胺N-(2-苯基丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-2-(哌啶-1-基)喹啉-4-胺4_(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷1-(4-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-1-(4-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)-2，2-二甲基丙-l-酮(4-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮N-(1-金剛烷基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(2-金剛烷基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(1-金剛烷基)-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N-(4-(二甲氨基)芐基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-(4-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(3-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(2-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N，N-二節(jié)基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N4-節(jié)基-N2-丙基喹唑啉-2，4-二胺N-(3，4-二氯芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(2，4-二氯芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基-6，7-二甲氧基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-節(jié)基-6-氯-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-苯基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)苯甲酰胺N-(4-氯芐基)-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺N-(4-氯芐基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N4-(4-氯芐基)-N2-(4-甲基芐基)喹唑啉-2，4-二胺2-嗎啉基-N-(4-(三氟甲基)節(jié)基)喹唑啉-4-胺2-(吡咯烷-l-基)-N-(4-(三氟甲基)節(jié)基)喹唑啉-4-胺W-(4-甲基節(jié)基)-NL(4-(三氟甲基)節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺3-甲基節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2-甲氧基節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺3-甲氧基節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺4-氯苯乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺4-甲氧基苯乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺異口引哚啉-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉2.3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺4-甲基苯乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺4-苯基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉4_(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉4-苯基哌啶-1-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉2-苯基丙-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺(2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯甲腈(2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯4_(甲磺酰基)芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺3-苯基丙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(R)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(R)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(R)-N-(1-(萘-l-基)乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺(R)-N-(1-(萘-2-基)乙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺(R)-2-(哌啶-1-基)-N-(l-對甲苯基乙基)喹唑啉-4-胺哌啶-1-基)_N-(2-對甲苯基丙-2-基)喹唑啉-4-胺吡咯烷-1-基)_N-(2-對甲苯基丙-2-基)喹唑啉-4-胺(2-甲基節(jié)基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲基)苯乙基)喹唑啉-4-胺(4-氯芐基)-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)喹唑啉-4-胺節(jié)基-5-氯-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺:1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-2-胺(4-氯芐基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺(4-氟芐基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺(2，4-二氯芐基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-(哌啶-1-基)喹唑啉(3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基)-N-(4-(三氟甲基)節(jié)基)喹唑啉-4-胺(2，4-二氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(3，4-二氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺-2-(哌啶-l-基)-N-(l-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺N4-(4-氟芐基)-N2-(4-氟苯基)喹唑啉-2，4-二胺N2，N4-雙(4-氟芐基)喹唑啉-2，4-二胺N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N-(1-苯基環(huán)丙基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(1-苯基環(huán)丙基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N-(3-苯基戊-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N-(1-苯基環(huán)己基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N4--芐基-N2-(4-氟芐基)喹唑啉-2，4-二胺N4--芐基-N2-(4-氯芐基)喹唑啉-2，4-二胺N4--芐基-N2-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-2，4-二胺N4--芐基-N2-(4-甲氧基節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺N-芐基--2-(異吲哚啉_2-基)喹唑啉-4-胺N4--芐基-N2-(2，3-二氫-lH-茚-2-基)喹唑啉-2，4-二胺N-芐基--2-(4-苯基哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基--2-(4-苯基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基--2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺N-芐基--2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4N-芐基--2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺2_(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-氟芐基)喹唑啉-4-胺N-(3-苯基戊-3-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺1-(4-(芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌啶-4-酮N-節(jié)基-2-硫代嗎啉基喹唑啉-4-胺N-(l-(4-氯苯基)環(huán)丙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺N-(l-(4-氯苯基)環(huán)丙基)-2-(妣咯烷-l-基)喹唑啉-4-胺(S)-3-苯基-2-(2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)丙-1-醇(S)-N-(l-甲氧基-3-苯基丙-2-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(R)-2-苯基-2-(2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基氨基)乙醇N-(4-氯芐基)-4-(4，4-二氟哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺4-(4，4-二氟哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-2-胺N-(2，4-二氟芐基)-4-(4，4-二氟哌啶-1-基)喹唑啉-2-胺4_(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-氟芐基)喹唑啉-2-胺N-(4-氟芐基)-6，7-二甲氧基-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2_(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-氟芐基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺N-(l-(4-氟苯基)環(huán)丙基)-2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-胺2_(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-(4-氟苯基)環(huán)丙基)喹唑啉-4-胺N2-(4-氟芐基)-N^(l-(4-氟苯基)環(huán)丙基)喹唑啉-2，4-二胺7_氟-N-(4-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2_(4，4-二氟哌啶-1-基)-7-氟-N-(4-氟芐基)喹唑啉-4-胺7-氟-N2，N4-雙(4-氟芐基)喹唑啉-2，4-二胺W-(4-氟芐基)-N4-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-2，4-二胺^-(4-氟芐基)-#-((5_(三氟甲基)呋喃-2_基)甲基)喹唑啉_2，4-二胺2_(哌啶-1-基)-N-((5_(三氟甲基)呋喃_2_基)甲基)喹唑啉-4-胺2_(4，4-二氟哌啶-1-基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)喹唑啉-4-胺2-(4，4-二氟哌啶-l-基)-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)喹唑啉-4-胺4-((2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯酚4-((2-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-4-基氨基)甲基)苯酚^，#-雙(4-氟芐基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N2，N4-雙(4-氟節(jié)基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺N-(4-氟芐基)-2-嗎啉基喹唑啉-4-胺Nt(4-氟芐基)-N2-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-2，4-二胺W-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-#-(4-氟芐基)喹唑啉-2，4-二胺N-(4-氟芐基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺N-(4-氟芐基)-2-(妣咯烷-l-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺N-(4-氟芐基)-2-(哌啶-l-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺(S)-2-苯基-2-(2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-基氨基)乙酸甲酯(S)-3-苯基-2-(2-(哌啶-l-基)喹唑啉-4-基氨基)丙酸甲酯(S)-(l-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(S)-N-節(jié)基-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-l-基)喹唑啉-4-胺N-(4-氟芐基)-2-(異吲哚啉-2-基)喹唑啉-4-胺(S)-l-(4-(節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯N-芐基-2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)喹唑啉-4-胺5-氯-N-(4-氟芐基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺5-氯-N-(4-氟芐基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺4-(4-氟芐基氨基)-2-(哌啶-l-基)-5，6-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔N-(4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)蝶啶-4-胺4-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉2_(吡咯烷-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)喹唑啉-4-胺4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺N-(呋喃-3-基甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-1-基)-N-(噻吩-3-基甲基)喹唑啉-4-胺4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉2_(7-溴-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-(4-氟芐基)喹唑啉-4-胺N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-1-基)-N-(喹啉-4-基甲基)喹唑啉-4-胺2-(哌啶-l-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺2_(氮雜環(huán)庚-1-基)-N-芐基喹唑啉-4-胺(S)-(l-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(S)-N-(4-氟節(jié)基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-l-基)喹唑啉-4-胺(S)-l-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯2-(4-節(jié)基哌嗪-1-基)-N-(4-氟節(jié)基)喹唑啉-4-胺環(huán)丙基(4-(4-(4-氟芐基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)甲酮環(huán)己基(4-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-l-基)甲酮(4-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(4-(4-(4-氟節(jié)基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮2-(4-(4-氟芐基氨基)喹唑啉-2-基氨基)乙酸乙酯N4-(4-氟芐基)-N2-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2，4-二胺N2-(環(huán)己基甲基)-N4-(4-氟節(jié)基)喹唑啉-2，4-二胺N4-(4-氟芐基)-N2-(2-(哌啶-l-基)乙基)喹唑啉-2，4-二胺。21.如權(quán)利要求2-20中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述抗菌劑也含有一種或多種另外的用于治療TB的化合物。22.藥物組合物，其包含權(quán)利要求l-20所定義的通式(I)化合物和一種或多種另外的用于治療TB的化合物以及藥物可接受的賦形劑。23.產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求1-20中任一權(quán)利要求所定義的通式(I)化合物和一種或多種用于治療TB的化合物，所述產(chǎn)品作為聯(lián)合制劑用于同時、單獨或順序治療結(jié)核病。24.如權(quán)利要求21-23所述的用途、組合物或產(chǎn)品，其中所述用于治療TB的一種或多種化合物選自異煙肼、利福霉素及其衍生物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺、鏈霉素、阿米卡星、卡那霉素、巻曲霉素、對氨基水楊酸以及諸如左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星的氟喹諾酮類藥物。全文摘要通式(I)化合物，其中X1、X2、A、R1、R2、R3和R4如本文所定義；它們用作抗分枝桿菌藥劑，特別是用于治療結(jié)核病的藥劑。文檔編號C07D403/04GK101784276SQ200880100581公開日2010年7月21日申請日期2008年6月24日優(yōu)先權(quán)日2007年6月27日發(fā)明者奧利維耶·德摩爾,彼得·大衛(wèi)·約翰遜,格雷厄姆·邁克爾·韋尼,理查德·維克爾斯申請人:傳染性疾病研究院