專利名稱：用于治療腎小球腎炎的方法和方式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療腎小球腎炎的方法和方式。
背景技術(shù)：
腎的功能單位、諸如腎小球可以患有炎癥。在腎小球中發(fā)作的炎癥稱作腎小球腎炎且可以將它分類成亞型諸如膜性腎小球腎炎、灶性節(jié)段性腎小球腎炎、腎小球系膜彌漫性增生性腎小球腎炎、毛細(xì)血管內(nèi)或毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎。使用組織病理學(xué)技術(shù)，這些亞型隨顯微或免疫組織化學(xué)照片的不同而不同。炎癥的一個原因是由于免疫球蛋白A(IgA)在腎小球中沉積的結(jié)果。將這種情況稱作IgA腎病(1-3)且在一種普遍正確的觀點(diǎn)中它是最常見形式的腎小球腎炎。
評估腎小球腎炎的嚴(yán)重程度基于不同的研究結(jié)果。最重要的發(fā)現(xiàn)是1)尿中排出蛋白質(zhì)的程度(蛋白尿)和2)可以通過血清肌酸酐(s-肌酸酐)評估的腎的濾過功能。對來自腎的物質(zhì)(腎的活檢組織)組織學(xué)檢查產(chǎn)生了有關(guān)腎損傷類型以及損傷程度的信息。腎小球腎炎的結(jié)果是可變的且取決于腎的活檢組織中組織學(xué)和免疫組織化學(xué)的發(fā)現(xiàn)?；加袔в谐掷m(xù)蛋白尿的IgA腎病的患者經(jīng)常在患病5-20年患病后發(fā)展成腎衰竭和尿毒癥(4)。
對腎小球腎炎的各種治療是公知的。例如，已經(jīng)使用的是對免疫系統(tǒng)起作用的物質(zhì)，例如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和環(huán)胞菌素A。還使用了可以經(jīng)口服或通過靜脈輸注的糖皮質(zhì)激素(主要是潑尼松龍或強(qiáng)的松龍醋酸酯)(5，6)。令人遺憾的是，這些治療方法均可產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用并且不是特別有效。其它推薦的治療方法包括使用ACE抑制劑(7)、多不飽和脂肪酸制劑(8)和維生素E(9)。這些用于IgA腎病療法的治療結(jié)果十分令人失望且可以斷定對進(jìn)行性IgA腎病的有效治療基本上是失敗的(10)。由于這一原因，大量患有IgA腎病的患者(20-30％)最終發(fā)展成腎功能不全和尿毒癥(1-4)。當(dāng)前可得到的治療尿毒癥的方法是透析或腎移植。已經(jīng)因腎小球腎炎導(dǎo)致尿毒癥而進(jìn)行了移植的腎移植患者通常在移植物中復(fù)發(fā)腎小球腎炎且隨后逐漸失去移植物的功能(11，12)。這是預(yù)先患有IgA腎病的患者中最常見的情況。目前還沒有對移植物中腎小球腎炎復(fù)發(fā)的有效治療方法。
已經(jīng)用于IgA腎病和其它類型的腎小球腎炎的糖皮質(zhì)激素以口服給藥后主要在胃腸吸收為特征，目的在于對已經(jīng)透入腎或腎的移植物的循環(huán)的白細(xì)胞和細(xì)胞發(fā)揮直接作用，由此具有系統(tǒng)作用。如果作為靜脈內(nèi)輸注給予糖皮質(zhì)激素，那么也會實(shí)現(xiàn)這類系統(tǒng)作用。系統(tǒng)性給予糖皮質(zhì)激素可以對某些情況中的IgA腎病的結(jié)果產(chǎn)生影響。
發(fā)明簡述令人意外的是，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在肝臟內(nèi)具有的首過代謝至少為90％(這可將系統(tǒng)性作用降低到最低限度)的糖皮質(zhì)激素可有效地控制天然腎臟或腎移植物中的腎小球腎炎且特別是IgA腎病。所述的物質(zhì)優(yōu)選在某部分腸(小腸的下三分之一和大腸的上四分之一)的腸壁內(nèi)發(fā)揮其作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有預(yù)計到對表面上健康的腸的治療會對發(fā)炎的腎臟起作用。這一發(fā)現(xiàn)在治療腎小球腎炎中的是一個突破，因?yàn)樗哂袦p少對由使用現(xiàn)有技術(shù)療法中所用的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的治療所導(dǎo)致的身體的嚴(yán)重副作用的優(yōu)點(diǎn)，諸如對骨骼、代謝和肌肉的副作用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有肝臟內(nèi)首過代謝至少為90％的糖皮質(zhì)激素(產(chǎn)生最低限度的系統(tǒng)性作用)用于制備口服或直腸給予治療腎小球腎炎的藥劑的用途。更具體地說，本發(fā)明涉及上述糖皮質(zhì)激素用于制備治療天然腎臟或腎臟移植物內(nèi)腎小球腎炎、特別是IgA腎病的藥劑的用途。提供該藥劑，使得當(dāng)活性物質(zhì)通過小腸的下三分之一和大腸的上四分之一時它通過該劑型以藥理上的有效量釋放在表面健康的腸內(nèi)。本發(fā)明還涉及一種用于治療腎小球腎炎的方法，該方法包括通過口服或直腸給予藥理上有效量的具有肝臟內(nèi)首過代謝至少為90％的糖皮質(zhì)激素制劑的步驟，這將系統(tǒng)性作用減少到最低限度。在本發(fā)明的方法中，當(dāng)所述制劑通過小腸的下三分之一和大腸的上四分之一時它被釋放在腸內(nèi)。本發(fā)明更具體地涉及通過根據(jù)接受者的需要每日給予0．1mg-40mg活性物質(zhì)來治療IgA腎病的方法。
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供了含有糖皮質(zhì)激素以及藥物上可接受的稀釋劑、佐劑或載體的藥物組合物，該組合物用于治療腎小球腎炎。對于口服應(yīng)用來說，優(yōu)選將該組合物以選自下列劑型的形式進(jìn)行給藥片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸劑、粉劑和顆粒劑。所述制劑的固體劑型含有載體和腸溶衣且最優(yōu)選的劑型是包括微囊劑在內(nèi)的膠囊劑。當(dāng)經(jīng)直腸使用時，優(yōu)選所述活性物質(zhì)的給藥劑型選自泡沫劑、栓劑和灌腸劑。發(fā)明詳述優(yōu)選將本發(fā)明的藥劑和方法用于治療患有急性或膜性腎小球腎炎的患者?？梢詫⒛I小球腎炎分成亞型諸如膜性腎小球腎炎、灶性節(jié)段性增生性腎小球腎炎、彌漫性腎小球膜增生性腎小球腎炎、毛細(xì)血管內(nèi)或毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎，這取決于炎癥發(fā)生的部位。優(yōu)選將本發(fā)明的藥劑和方法用于治療腎小球腎炎中的IgA腎病類型。本發(fā)明特別適于治療患有腎小球腎炎(特別是IgA腎病)、帶有移植物和患有移植腎臟內(nèi)復(fù)發(fā)的腎小球腎炎(特別是IgA腎病)的患者。
本發(fā)明中所用的糖皮質(zhì)激素優(yōu)選是一種在肝臟內(nèi)具有的首過代謝至少為90％的物質(zhì)，這可將系統(tǒng)性作用減少到最低限度。使用上述公開的方法可以測定糖皮質(zhì)激素物質(zhì)在肝臟內(nèi)的首過代謝(13)。更優(yōu)選它是布地奈德、rofleponide或其衍生物、倍氯美松雙丙酸酯、單丙酸倍氯米松、ciclesonide、替潑尼旦、氟尼縮松、曲安奈德和丙酸氟地松。特別優(yōu)選的是布地奈德，它是16，17-亞丁二氧基-11β，21-二羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。當(dāng)口服給藥時，一般以片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑或顆粒劑的劑型給予所述的糖皮質(zhì)激素，特別是包括微囊劑在內(nèi)的膠囊劑的劑型。此外，液體制劑諸如糖漿劑和混懸劑也是可以使用的。當(dāng)經(jīng)直腸給藥時，它是泡沫劑、栓劑或灌腸劑的劑型。
可以照此給予糖皮質(zhì)激素或以與藥物上可接受的稀釋劑、佐劑或載體混合制成的藥物組合物的形式給予所述的糖皮質(zhì)激素。特別優(yōu)選的是不含有能夠?qū)е虏涣挤磻?yīng)、例如過敏反應(yīng)物質(zhì)的組合物。
可以將糖皮質(zhì)激素物質(zhì)與佐劑或載體混合、然后壓成片，所述的佐劑或載體諸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇；淀粉類諸如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑諸如明膠或聚乙烯吡咯烷酮；以及潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟類和／或石蠟。如果需要包衣片，那么可以用濃縮的糖溶液對如上所述制備的藥芯包衣，所述的糖溶液可以含有例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石和／或二氧化鈦。另一方面，可以用溶于易揮發(fā)有機(jī)溶劑的合適的聚合物對片劑包衣。所述的片劑優(yōu)選帶有腸溶衣以使糖皮質(zhì)激素物質(zhì)在腸的下部內(nèi)釋放。合適的膠囊劑可以通過使用EP-A-502092、WO 97／27843或WO 95／08323中所述的方法來制備。
對于制備軟膠囊劑來說，可以將糖皮質(zhì)激素物質(zhì)與例如植物油或聚乙二醇混合。硬膠囊劑可以含有使用上述片劑賦形劑的顆粒物質(zhì)，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、纖維素衍生物或明膠。此外，還可以將液體或半固體的糖皮質(zhì)激素物質(zhì)的制劑裝入硬膠囊。
口服使用的液體制劑可以是糖漿劑或混懸劑的劑型，例如含有糖皮質(zhì)激素物質(zhì)、糖平衡液和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。這類液體制劑可以任意含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的其它賦形劑。
直腸灌腸制劑可以是糖皮質(zhì)激素物質(zhì)溶于藥物上可接受的載體所得到的單純的混懸劑或可以是直腸泡沫制劑的劑型，例如如EP-A-468555中所述。
優(yōu)選給予的糖皮質(zhì)激素物質(zhì)的劑量形式為0．1-40mg、更優(yōu)選0．5-20mg、最優(yōu)選1-10mg，可以每日按單一劑量給藥或每日分2-4次劑量給藥。本發(fā)明中所用的用于口服給藥的藥物組合物優(yōu)選應(yīng)以這樣一種方式制備糖皮質(zhì)激素物質(zhì)在通過小腸的下三分之一和大腸的上四分之一過程中釋放。這是為了糖皮質(zhì)激素在小腸的這些部位實(shí)現(xiàn)局部高濃度以便糖皮質(zhì)激素優(yōu)選通過小腸中這些部位的腸壁發(fā)揮其作用。
通過下列實(shí)施例來解釋本發(fā)明，其中使用EntocortTM制劑(片劑)給患有天然腎或腎移植物中的IgA腎病的患者口服給予布地奈德。實(shí)施例1一個52歲的男性于1982年患有由蛋白尿和尿中有紅細(xì)胞所指示的腎病癥候的疾病。在對腎臟組織進(jìn)行腎活檢和組織學(xué)分析后，他被診斷為患有IgA腎病。對他使用各種抗高血壓藥進(jìn)行治療，但蛋白尿仍然增加且截至到1990年他已經(jīng)發(fā)展成了腎功能不全，而那年之后他又發(fā)展成了本身必須經(jīng)透析治療的尿毒癥。在1993年他接受了一個來自死亡人的腎臟。所移植的腎臟在前24個月起作用的情況令人滿意，且給患者用帶有系統(tǒng)性作用的糖皮質(zhì)激素物質(zhì)(潑尼松龍)以及免疫抑制劑藥物(環(huán)胞菌素A)治療。在1995年，根據(jù)由血清肌酸酐濃度的改變所測定的蛋白尿的增加和腎功能的降低而檢測到了移植腎臟的最初的腎病癥候。在進(jìn)行移植物的腎臟活檢和隨后的組織學(xué)分析后，證實(shí)該組織受IgA腎病的侵襲。在這一階段，開始用布地奈德(EntocortTM，9mg／天)治療。在開始治療前，他已經(jīng)患有顯著的蛋白尿(3．1g清蛋白／天；正常范圍0．3g／天)和降低的腎臟濾過容量(血清肌酸酐264μmol／l；正常范圍80-115μmol／l)。在用布地奈德治療后，蛋白尿和腎功能顯著得到了改善，正如表1中所示。
表1
實(shí)施例2一個患有IgA腎病的29歲患者(女性)，其中對來自腎臟活檢組織的物質(zhì)的組織學(xué)檢查顯示腎小球系膜不規(guī)則地擴(kuò)大且腎小球系膜基層輕度增加，但沒有細(xì)胞增殖現(xiàn)象。在早期她已經(jīng)接受過免疫抑制劑和抗高血壓藥物的治療，但就改善腎功能和減少蛋白尿來說沒有任何成功。開始用布地奈德治療(9mg／天)且在治療3個月后檢測到蛋白尿下降了50％，正如表2中所示。
表2
實(shí)施例3
一個在1996年8月被診斷為患有IgA腎病的47歲患者(男性)。對來自腎臟活檢組織的物質(zhì)的組織學(xué)檢查顯示輕度至中度的腎小球系膜擴(kuò)大、腎小球系膜基層輕度增加和輕度的腎小球系膜增生。此外，在間質(zhì)組織內(nèi)存在慢性病灶性炎癥且存在灶性纖維變性和部分萎縮性小管。開始用布地奈德治療(9mg／天)且在治療12周后蛋白尿下降且腎功能(血清肌酸酐)得到改善，正如表3中所示。
表3
實(shí)施例4一個患有IgA腎病的37歲患者(男性)，其中對來自腎臟活檢組織的組織學(xué)檢查顯示2／15的腎小球硬化且其它的腎小球帶有系膜增生性改變。還可顯示出輕度灶性間質(zhì)纖維變性和管性萎縮。開始用布地奈德治療(9mg／天)且在治療12周后蛋白尿下降且腎功能基本上沒有改變，正如表4中所示。
表4
實(shí)施例5一個患有IgA腎病的52歲患者(女性)，其中對來自腎臟活檢組織的物質(zhì)的組織學(xué)檢查顯示在2-4／15的腎小球中出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性節(jié)段性硬化改變且其余的腎小球中出現(xiàn)輕度的系膜增生性改變。還存在輕度間質(zhì)纖維變性和管性萎縮。開始用布地奈德治療(9mg／天)且在治療12周后蛋白尿下降且腎功能能夠得到改善，正如表5中所示。
表5
實(shí)施例6在用布地奈德治療(9mg／天)前和過程中對患有IgA腎病的一個26歲患者(男性)進(jìn)行了研究。治療12周后蛋白尿下降，正如表6中所示。
表6
實(shí)施例7一個患有IgA腎病的27歲患者(女性)，其中對來自腎臟活檢組織的物質(zhì)的組織學(xué)檢查顯示腎小球系膜不規(guī)則地擴(kuò)大且系膜基層灶性增加以及輕度的系膜增生。間質(zhì)組織、小管和血管具有正常的外表。開始用布地奈德治療(9mg／天)且在治療12周后蛋白尿下降，正如表7中所示。
表7
實(shí)施例8一個患有IgA腎病的36歲患者(男性)，其中對來自腎臟活檢組織的物質(zhì)的組織學(xué)檢查顯示14／28的腎小球完全硬化且其余的腎小球中存在系膜擴(kuò)大和輕度的系膜增生以及系膜基層增加。在間質(zhì)組織中還發(fā)現(xiàn)了灶性纖維變性。開始用布地奈德治療(9mg／天)且在治療6周后蛋白尿下降且腎功能得到改善，正如表8中所示。
表8
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權(quán)利要求
1．具有肝臟內(nèi)首過代謝至少為90％的糖皮質(zhì)激素用于制備通過在腸內(nèi)釋放口服或直腸給予其藥理上有效量而治療腎小球腎炎的藥劑的用途。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素選自布地奈德、rofleponide、單丙酸倍氯米松、倍氯美松雙丙酸酯、ciclesonide、替潑尼旦、氟尼縮松、曲安奈德和丙酸氟地松。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素是布地奈德。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的用途，其中每日藥理上的有效量為0．1mg-40mg、優(yōu)選0．5mg-20mg、更優(yōu)選1mg-10mg，每日分單一劑量給藥或分2-4次劑量給藥。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述的藥劑是口服給藥的藥劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述的藥劑的劑型選自片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液和顆粒劑，且其中所述的固體劑型含有載體和腸溶衣。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述的藥劑的劑型選自包括微囊劑在內(nèi)的膠囊劑。
8．根據(jù)權(quán)利要求5-7所述的用途，其中當(dāng)通過小腸的下三分之一和大腸的上四分之一時釋放藥理上的有效量的所述糖皮質(zhì)激素。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述的藥劑是用于直腸給藥的藥劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述的藥劑選自灌腸劑、栓劑和泡沫劑。
11．權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的藥劑用于治療天然腎或腎移植物中的IgA腎病的用途。
12．一種治療急性或慢性腎小球腎炎的方法，包括通過使具有肝臟內(nèi)首過代謝至少為90％的藥理上有效量的糖皮質(zhì)激素與腸壁區(qū)接觸的步驟。
13．根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的糖皮質(zhì)激素在通過小腸的下三分之一和大腸的上四分之一時發(fā)揮其作用。
14．根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的糖皮質(zhì)激素選自布地奈德、rofleponide、單丙酸倍氯米松、倍氯美松雙丙酸酯、ciclesonide、替潑尼旦、氟尼縮松、曲安奈德和丙酸氟地松。
15．根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的糖皮質(zhì)激素是布地奈德。
16．根據(jù)權(quán)利要求12-15中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所給予的藥劑的每日劑量為0．1mg-40mg、優(yōu)選0．5mg-20mg、更優(yōu)選1mg-10mg藥理上有效量的所述藥劑，每日分單一劑量給藥或分2-4次劑量給藥。
17．根據(jù)權(quán)利要求12-16中任意一項(xiàng)所述的方法，其中將所述的糖皮質(zhì)激素經(jīng)口服給藥。
18．根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所給予的糖皮質(zhì)激素的劑型選自片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液和顆粒劑。
19．根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的片劑、丸劑、膠囊劑或顆粒劑含有載體和腸溶衣且優(yōu)選的劑型是包括微囊劑在內(nèi)的膠囊劑。
20．權(quán)利要求12-16中任意一項(xiàng)的方法，其中經(jīng)直腸給藥的糖皮質(zhì)激素的劑型選自栓劑、泡沫劑和灌腸劑。
21．根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，用于治療天然腎或腎移植物中IgA腎病。
22．一種用于治療腎小球腎炎的藥物組合物，包括藥理上有效量的具有肝臟內(nèi)首過代謝至少為90％的糖皮質(zhì)激素和藥物上可接受的用于在腸內(nèi)釋放的口服或直腸給藥的載體、佐劑或稀釋劑。
23．根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述的糖皮質(zhì)激素選自布地奈德、rofleponide、單丙酸倍氯米松、倍氯美松雙丙酸酯、ciclesonide、替潑尼旦、氟尼縮松、曲安奈德和丙酸氟地松。
24．根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述糖皮質(zhì)激素是布地奈德。
25．根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所給予的糖皮質(zhì)激素的劑型選自片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液和顆粒劑。
26．根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述的片劑、丸劑、膠囊劑或顆粒劑含有載體和腸溶衣且優(yōu)選的劑型是包括微囊劑在內(nèi)的膠囊劑。
27．根據(jù)權(quán)利要求22-24中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中經(jīng)直腸給藥的糖皮質(zhì)激素的劑型選自栓劑、泡沫劑和灌腸劑。
28．根據(jù)權(quán)利要求22-27中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的藥劑含有糖皮質(zhì)激素、優(yōu)選布地奈德，其所提供的每日劑量為0．1mg-40mg、優(yōu)選0．5mg-20mg、更優(yōu)選1mg-10mg。
29．根據(jù)權(quán)利要求28所述的組合物，分單一劑量給藥或分2-4次劑量給藥。
30．權(quán)利要求22的用于治療進(jìn)行了腎移植的患者的組合物。
31．權(quán)利要求22-24的用于治療在腎移植物中患有復(fù)發(fā)的腎小球腎炎的患者的組合物。
32．權(quán)利要求22的用于治療IgA腎病的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為活性物質(zhì)的具有肝臟內(nèi)首過代謝至少為90%的糖皮質(zhì)激素的用途,它用于制備在通過在腸內(nèi)釋放所述活性物質(zhì)而治療腎小球腎炎中口服或直腸給藥的藥劑。本發(fā)明還提供了一種用如上所述的糖皮質(zhì)激素治療天然腎臟或腎移植物中的腎小球腎炎的方法。本發(fā)明還包括含有所述活性物質(zhì)和用于口服或直腸給藥的藥物上可接受的載體、佐劑或稀釋劑的組合物。
文檔編號A61P13/12GK1293572SQ9980413
公開日2001年5月2日 申請日期1999年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月17日
發(fā)明者R·海爾格倫, B·菲爾斯特倫 申請人:法瑪寧克有限公司