專利名稱：11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中 R1是氫或低級烷基； R2是低級烷基，-(CH2)n-環(huán)烷基，-(CH2)n-雜環(huán)烷基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-雜芳基，-(CH2)nOH，-(CH2)nCH(CH3)OH或-(CH2)nOCH3； 或者 R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成5-至7-元單環(huán)，其含有R1和R2所連接的N原子并且任選含有選自O(shè)和S中的另一個雜原子，其中所述5-至7-元單環(huán)是未取代的或被獨立地選自羥基，低級烷基和-(CH2)nOH的取代基單-或雙-取代的； R3是獨立地選自H，鹵素，低級烷基和低級烷氧基的一種或多種取代基； R4是氫，-OH，-NHC(＝O)CH3或-NHS(＝O)(＝O)CH3； n是1，2，3或4； 及其藥用鹽。
糖尿病是在世界范圍內(nèi)影響越來越多的人的嚴(yán)重疾病。國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的最近新聞提示，到2025年，全世界總共有3億8千萬人遭受糖尿病痛苦。在許多國家中，糖尿病的發(fā)生率與肥胖的向上趨勢平行地增加。糖尿病的嚴(yán)重后果包括提高的中風(fēng)、心臟病、腎損傷、失明和切除術(shù)的危險。心血管疾病是超過70％的2型糖尿病(T2DM)患者的死因[B.Pourcet等，Expert Opin.Emerging Drugs 2006，11，379-401]。
糖尿病的特征在于減少的胰島素分泌和/或外周組織對胰島素的響應(yīng)能力受損，導(dǎo)致增加的血糖水平。存在兩種形式的糖尿病胰島素依賴型和非胰島素依賴型，絕大多數(shù)糖尿病是糖尿病的非胰島素依賴型形式，稱為2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。由于其嚴(yán)重后果，迫切需要控制糖尿病。
代謝綜合征是一種患者表現(xiàn)出以下癥狀中的兩種以上的病癥肥胖，高甘油三酯血癥，低水平的HDL-膽甾醇，高血壓和升高的禁食葡萄糖水平[R.H.Eckel Proc.Nutr.Soc.2007，66，82-95；J.-P.Després和I.LemieuxNature 2006，444，881-887；E.Ratto et al.J.Am.Soc.Nephrol.2006，17，S120-S122；A.M.McNeill et al.Diabetes Care 2005，28，385-390]。該綜合征經(jīng)常是2型糖尿病的前兆，并且在美國具有高流行程度，估計為24％(E.S.Ford等JAMA 2002，287，356)。改善代謝綜合征的治療劑將可用于潛在地減緩或終止2型糖尿病的進(jìn)展。
許多測試用于評估糖尿病患者?？崭寡撬胶吞悄土繙y試用于直接測量血液中葡萄糖的量和人體響應(yīng)葡萄糖挑戰(zhàn)的能力。然而，血糖水平的變化水平是較高的，特別是在糖尿病患者中，因此也使用替代測試。最常用的替代之一是HbA1c測試，其測試紅血球中糖基化的血紅蛋白的水平[D.R.McCane等，BMJ1994，308，1323-1328；R.J.McCarter等，Diabetes Care2006，29，352-355]。紅血球在體內(nèi)的正常壽命為120天，并且它們含有血紅蛋白，血紅蛋白變得逐漸地被糖基化，糖基化水平與平均血糖水平相關(guān)。結(jié)果，HbA1c水平給出在過去3-4月的平均血糖水平的指示，并且它們在一天當(dāng)中不波動。HbA1c在正常血液中的水平為約5％，而在欠佳控制的糖尿病患者中的水平為8％以上。美國糖尿病協(xié)會的目前指導(dǎo)方針是將HbA1c水平維持低于7％。該水平相當(dāng)于約170mg/dL的平均血糖水平[D.E.Goldstein等，Diabetes Care 2004，27，1761-1773]。
NIDDM的治療通常從減重、健康飲食和鍛煉計劃開始。這些因素針對與糖尿病有關(guān)的提高的心血管危險特別重要，但是它們對于疾病本身的控制通常無效?？梢岳枚喾N藥物治療，包括胰島素，二甲雙胍，磺酰脲類，阿卡波糖，噻唑烷二酮類，GLP-1類似物和DPP IV抑制劑。然而，這些治療各自具有缺點，現(xiàn)時需要新的治療糖尿病的藥物。
例如，二甲雙胍是降低禁食血糖水平和增加外周組織的胰島素敏感性的有效藥劑。二甲雙胍在體內(nèi)具有多種效果，包括增加糖原(儲存葡萄糖的聚合物形式)合成[R.A.De Fronzo Drugs 1999，58 Suppl.1，29]。二甲雙胍還對脂類分布具有有益效果，對心血管健康具有有利的結(jié)果。二甲雙胍治療導(dǎo)致LDL膽甾醇和甘油三酸酯的水平的降低[S.E.Inzucchi JAMA 2002，287，360]。然而，二甲雙胍在多年后喪失其效力[R.C.Turner et al.JAMA1999，281，2005]，因而需要糖尿病的新的治療。
噻唑烷二酮類是核受體過氧化物酶體-增殖物激活性受體-γ(PPARγ)的激活劑。它們有效降低血糖水平，它們的功效主要歸因于降低骨骼肌中的胰島素抗性[M.Tadayyon和S.A.Smith Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，307]。三種噻唑烷二酮已經(jīng)被批準(zhǔn)在美國用于治療糖尿病，但是一種隨后因為肝毒性問題而被撤消。兩種目前批準(zhǔn)的藥物，pioglitazone和rosiglitazone，在降低糖尿病患者的血糖和HbA1c水平方面是有效的[G.Boden和M.Zhang Expert Opin.Investig.Drugs 2006，15，243-250；B.Pourcet等，Expert Opin.Emerging Drugs 2006，11，379-401]。然而，在看見完全功效前需要3-4個月的時間[G.Boden和M.Zhang Op.Cit.]，并且與使用噻唑烷二酮類相關(guān)的一個缺點是增重。
磺酰脲類與胰腺β細(xì)胞上的磺酰脲受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，從而降低血糖水平?；酋ｋ孱惖氖褂靡才c增重有關(guān)[S.E.Inzucchi JAMA 2002，287，360]，并且類似二甲雙胍，它們隨時間而喪失效力[R.C.Turner et al.JAMA 1999，281，2005]。在用磺酰脲類治療的患者中經(jīng)常遇到的另一個問題是低血糖[M.Salas J.J.和Caro Adv.Drug React.Tox.Rev.2002，21，205-217]。
阿卡波糖是酶α-葡糖苷酶的抑制劑，α-葡糖苷酶在腸內(nèi)降解二糖和復(fù)合糖。它具有比二甲雙胍或磺酰脲類較低的功效，并且它導(dǎo)致腸不適和腹瀉，這些經(jīng)常導(dǎo)致停止使用阿卡波糖[S.E.Inzucchi JAMA 2002，287，360]。
盡管已經(jīng)有藥物被批準(zhǔn)利用許多不同的機(jī)理治療糖尿病，并且許多其它藥物正在進(jìn)行臨床評估，但是仍需要發(fā)明新的用于治療糖尿病的藥物。最近已經(jīng)公開，英國前瞻性調(diào)查的結(jié)果顯示，隨著時間的過去，糖尿病患者的β細(xì)胞功能下降，而與他們是否用飲食，磺酰脲類，二甲雙胍或胰島素治療無關(guān)[R.R.Holman Metabolism 2006，55，S2-S5]。
最近受到大量關(guān)注的治療糖尿病的一個可能靶點是I型11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD1)[參見，例如M.Wang Curr.Opin.Invest.Drugs2006，7，319-323]。11β-HSD1是催化可的松還原成皮質(zhì)醇(或在嚙齒動物中脫氫皮質(zhì)酮皮質(zhì)酮還原成皮質(zhì)酮)的酶。皮質(zhì)醇是腎上腺中產(chǎn)生的皮質(zhì)類固醇激素，并且已經(jīng)顯示出提高葡萄糖生產(chǎn)的水平，主要地通過提高的糖原異生[S.Khani和J.A.Tayek Clinical.Sci.2001，101，739-747]。第二種酶，II型11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD2)負(fù)責(zé)將皮質(zhì)醇氧化成可的松。這些酶的同源性低，并且在不同的組織中表達(dá)。11β-HSD1在許多組織中包括肝、脂肪組織和腦中高度表達(dá)，而11β-HSD2在鹽皮質(zhì)激素靶向組織如腎和結(jié)腸中高度表達(dá)。11β-HSD2阻止皮質(zhì)醇結(jié)合到鹽皮質(zhì)激素受體上，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種酶的缺損與表觀鹽皮質(zhì)激素過量(AME)的綜合征有關(guān)。
有來自轉(zhuǎn)基因小鼠以及來自人的小型臨床研究的證據(jù)，這些證據(jù)證實了抑制11β-HSD1對2型糖尿病治療的治療潛力。
轉(zhuǎn)基因小鼠的實驗顯示，調(diào)節(jié)11β-HSD1的活性可以對糖尿病和代謝綜合征具有有益的治療效果。例如，當(dāng)在小鼠中敲除11β-HSD1基因時，禁食并不導(dǎo)致G6Pase和PEPCK水平的正常提高，并且動物對應(yīng)激-或肥胖-相關(guān)的高血糖癥不敏感。而且，與體重相當(dāng)?shù)膶φ障啾?，高脂肪飲食致肥的敲除動物具有明顯較低的禁食葡萄糖水平(Y.Kotolevtsev等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94，14924)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)11β-HSD1敲除小鼠具有改善的脂類分布，胰島素靈敏性和葡萄糖耐性(N.M.Morton等J.Biol.Chem.2001，276，41293)。已經(jīng)研究了11β-HSD1基因在小鼠中過表達(dá)的效果。這些轉(zhuǎn)基因小鼠在脂肪組織中顯示出提高的11β-HSD1活性，它們還表現(xiàn)出與代謝綜合征有關(guān)的內(nèi)臟肥胖。皮質(zhì)甾酮的水平在脂肪組織中提高，但在血清中不提高，并且小鼠，特別是在高脂肪飲食時，具有提高的肥胖水平。低脂肪飲食飼養(yǎng)的小鼠高血糖并且胰島素過多(hyperinsulinemic)，而且顯示出不耐葡萄糖性和抗胰島素性(H.Masuzaki等Science，2001，294，2166)。
在人的許多小型試驗中研究了非選擇性11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑生胃酮的效果。在一個研究中，發(fā)現(xiàn)生胃酮導(dǎo)致整體胰島素敏感性的提高，并且這種提高歸因于肝臟葡萄糖生產(chǎn)的下降(B.R.Walker等J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，80，3155)。在另一研究中，在糖尿病而非健康受試者中觀察到響應(yīng)胰高血糖素挑戰(zhàn)的下降的葡萄糖生產(chǎn)和糖原分解(R.C.Andrews等J.Clin.Endocrinol.Metab.2003，88，285)。最后，在健康的老年人以及2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)生胃酮改善認(rèn)知功能(T.C.Sandeep等Proc.Natl.Acad.Sci USA 2004，101，6734)。
已經(jīng)確定出11β-HSD1和11β-HSD2的大量非特異性抑制劑，包括甘草次酸、松香酸和生胃酮。此外，發(fā)現(xiàn)了11β-HSD1的大量選擇性抑制劑，包括鵝去氧膽酸、黃烷酮和2′-羥基黃烷酮(S.Diederich等，Eur.J.Endocrinol.2000，142，200和R.A.S.Schweizer等，Mol.Cell.Endocrinol.2003，212，41)。
因而，本領(lǐng)域中對于具有治療如II型糖尿病和代謝綜合征的疾病的功效的11β-HSD1抑制劑存在需要。而且，本領(lǐng)域中還需要IC50值小于約1μM的11β-HSD1抑制劑。
在本發(fā)明的另一實施方案中，提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物或其藥用鹽，和藥用載體。
在本發(fā)明的再一實施方案中，提供一種用于治療糖尿病的方法，該方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明涉及11β-HSD1抑制劑。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供可用作11β-HSD1抑制劑的包含式(I)化合物及其藥用鹽的藥物組合物。
應(yīng)當(dāng)理解，此處采用的術(shù)語的目的是描述具體的實施方案，而不意在限制。此外，盡管在本發(fā)明的實踐或測試中可以使用與此處描述的那些類似或等價的任何方法、裝置和材料，現(xiàn)在描述的是優(yōu)選的方法、裝置和材料。
優(yōu)選在式(I)化合物中取代基R4和以下取代基
在金剛烷基環(huán)上彼此是反式的。
在優(yōu)選的方式中，本發(fā)明化合物可以由式(Ia)表示
其中R1，R2，R3和R4如上定義。
本文中使用的術(shù)語“烷基”表示，例如，支化或未支化的、環(huán)狀(“環(huán)烷基”)或無環(huán)的、飽和或不飽和(如烯基或炔基)的烴基，其可以是取代的或未取代的。當(dāng)為環(huán)狀時，烷基優(yōu)選為C3至C12，更優(yōu)選C4至C10，更優(yōu)選C4至C7。當(dāng)為無環(huán)時，烷基優(yōu)選為C1至C10，更優(yōu)選C1至C6，更優(yōu)選甲基，乙基，丙基(正丙基或異丙基)，丁基(正丁基，異丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和異戊基)，更優(yōu)選甲基。因此應(yīng)理解，本文中使用的術(shù)語“烷基”包括烷基(支化或未支化的)，取代的烷基(支化或未支化的)，鏈烯基(支化或未支化的)，取代的鏈烯基(支化或未支化的)，炔基(支化或未支化的)，取代的炔基(支化或未支化的)，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，環(huán)炔基和取代的環(huán)炔基。環(huán)烷基的優(yōu)選實例包括環(huán)烯基。
在優(yōu)選實施方案中，“環(huán)烷基”部分可以任選被1、2、3、或4個取代基取代，其中每個取代基獨立地為，例如，羥基，烷基，烷氧基，鹵素或氨基，除非另有具體說明。環(huán)烷基部分的實例包括，但不限于，任選取代的環(huán)丙基，任選取代的環(huán)丁基，任選取代的環(huán)戊基，任選取代的環(huán)戊烯基，任選取代的環(huán)己基，任選取代的環(huán)己烯基，任選取代的環(huán)庚基等，或本文中具體列舉的那些。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。進(jìn)一步優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示環(huán)狀烷基環(huán)，其中1、2或3個碳環(huán)原子被雜原子如N、O或S代替。雜環(huán)烷基的實例包括，但不限于，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基，四氫呋喃基等。雜環(huán)烷基可以是未取代的或被1、2或3個取代基取代的，所述取代基獨立地選自甲基，羥基和羥甲基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基是嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基和四氫呋喃基，其任選被1、2或3個獨立地選自甲基，羥基和羥甲基的取代基取代。更優(yōu)選的雜環(huán)烷基是嗎啉基，二甲基嗎啉基，甲基哌啶基，羥基哌啶基，羥基甲基哌啶基，吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，羥基甲基吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基和四氫呋喃基。
本文中使用的術(shù)語“低級烷基”表示，例如，支化或未支化的、環(huán)狀或無環(huán)的、飽和或不飽和(如烯基或炔基)的烴基，其中所述的環(huán)狀低級烷基是C3，C4，C5，C6或C7，并且其中所述的無環(huán)的低級烷基是C1，C2，C3或C4，并且優(yōu)選選自甲基，乙基，丙基(正丙基或異丙基)或丁基(正丁基，異丁基或叔丁基)。因此應(yīng)理解，本文中使用的術(shù)語“低級烷基”包括例如低級烷基(支化或未支化的)，低級鏈烯基(支化或未支化的)，低級炔基(支化或未支化的)，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烯基和低級環(huán)炔基。低級烷基可以任選被羥基取代。特別優(yōu)選的低級烷基的實例是甲基，異丙基，羥基甲基，羥基乙基，羥基丙基和羥基丁基。
本文中使用的術(shù)語“芳基”表示，例如，取代的或未取代的碳環(huán)芳族基團(tuán)。芳基的實例是苯基，萘基等。優(yōu)選的芳基是苯基。
術(shù)語″雜芳基″，單獨或與其它基團(tuán)組合地，表示具有至少一個芳族環(huán)的5至12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述芳族環(huán)含有1、2或3個選自N，O和S中的環(huán)雜原子，余下的環(huán)原子是C。雜芳基的1個或者2個環(huán)碳原子可以被羰基代替。上述雜芳基可以被1、2或3個取代基，優(yōu)選1個或2個取代基獨立地取代，所述取代基例如，鹵素，羥基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷硫基，氨基，氨基C1-6烷基，單或雙取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氰基，?；?，氨基甲?；?，單或雙取代的氨基，氨基羰基，單或雙取代的氨基-羰基，氨基羰基C1-6烷氧基，單或雙取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基，羥基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基，雜芳基C1-6烷氧基，雜環(huán)基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基，氨基甲?；鵆1-6烷氧基和羧基C1-6烷氧基，優(yōu)選選自鹵素，羥基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，單-C1-6烷基取代的氨基，雙-C1-6烷基取代的氨基，氨基C1-6烷基，單-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，雙-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氨基甲酰基，單或雙取代的氨基-羰基，羥基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基和氰基。雜芳基的實例是噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氫呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，哌啶基，六氫氮雜

基，哌嗪基，嗎啉基，硫雜萘基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，吲哚基，氧基吲哚基，異吲哚基，吲唑基，二氫吲哚基，7-氮雜吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，異香豆素基，喹啉基，異喹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，色烯基，色滿基，異色滿基，2，3-二氮雜萘基和咔啉基。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基。
烷基和芳基可以是取代的或未取代的。在被取代時，通常存在，例如，1至3個取代基，優(yōu)選1個取代基。取代基可以包括，例如含碳基團(tuán)如烷基，芳基，芳基烷基(例如取代的和未取代的苯基，取代的和未取代的芐基)；鹵素原子和含鹵素的基團(tuán)如鹵代烷基(例如三氟甲基)；含氧基團(tuán)如醇(例如羥基，羥基烷基，芳基(羥基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，酰胺(例如氨基羰基，單-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，單-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰基氧基，單-或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基)和脲(例如單-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基團(tuán)如胺(例如氨基，單-或二-烷基氨基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基)，疊氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基團(tuán)如硫醇，硫醚，亞砜和砜(例如烷硫基，烷基亞硫?；榛酋；榱蚧榛?，烷基亞硫?；榛榛酋；榛?，芳硫基，芳基亞硫?；?，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亞硫?；榛?，芳基磺酰基烷基)；和含有一個或多個，優(yōu)選一個雜原子的雜環(huán)基(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氫呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，哌啶基，六氫氮雜

基，哌嗪基，嗎啉基，硫雜萘基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，吲哚基，氧基吲哚基，異吲哚基，吲唑基，二氫吲哚基，7-氮雜吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，異香豆素基，喹啉基，異喹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，色烯基，色滿基，異色滿基，2，3-二氮雜萘基和咔啉基)。
低級烷基可以是取代的或未取代的。在被取代的情況下，通常存在例如1至3個取代基，優(yōu)選1個取代基。
此處使用的術(shù)語“烷氧基”表示，例如，烷基-O-，并且“烷?；北硎?，例如，烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如一個或多個烷基取代。優(yōu)選的烷氧基取代基是甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。特別優(yōu)選甲氧基。
此處使用的術(shù)語“鹵素”表示，例如，氟，氯，溴或碘基，優(yōu)選氟，氯或溴基，并且更優(yōu)選氟或氯基。
“藥用鹽”是指保持式(I)化合物的生物學(xué)功效和性質(zhì)并且由合適的有機(jī)或無機(jī)酸或者有機(jī)或無機(jī)堿形成的常規(guī)的酸-加成鹽或堿-加成鹽。酸-加成鹽實例包括衍生自無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的酸-加成鹽，和衍生自有機(jī)酸如對甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸等的酸-加成鹽。堿-加成鹽實例包括衍生自銨，鉀，鈉和季銨氫氧化物的堿-加成鹽，例如四甲基氫氧化銨。將藥用化合物(即藥物)化學(xué)改性成鹽是熟知的技術(shù)，用以試圖改善化合物的物理或化學(xué)穩(wěn)定性，例如化合物的吸濕性、流動性或溶解性。參見例如H.Ansel等，《藥用劑型和藥物遞送系統(tǒng)(Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems)》(1995年第6版)，第196和1456-1457頁。
“藥用酯”指常規(guī)酯化的具有羧基的式I化合物，這些酯保留了式I化合物的生物有效性和性質(zhì)，并且在體內(nèi)(在有機(jī)體內(nèi))分解成相應(yīng)的活性羧酸。在體內(nèi)分解(在這種情況下，水解)成相應(yīng)的羧酸的酯基的實例是其中氫被低級烷基代替的那些，所述低級烷基任選被例如雜環(huán)，環(huán)烷基等取代。取代的低級烷基酯的實例是其中低級烷基被吡咯烷，哌啶，嗎啉，N-甲基哌嗪等取代的那些?？梢栽隗w內(nèi)分解的基團(tuán)可以是，例如，乙基，嗎啉代乙基和二乙基氨基乙基。與本發(fā)明有關(guān)，-CONH2也被認(rèn)為是酯，因為-NH2在體內(nèi)可以裂開并且被羥基代替以形成相應(yīng)的羧酸。
關(guān)于用于遞送藥物化合物的酯的實例和用途的更多信息可參見《前藥設(shè)計(Design of Prodrugs)》，Bundgaard H編輯(Elsevier，1985)。還參見，H.Ansel等，《藥用劑型和藥物遞送系統(tǒng)(Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems)》(1995年第6版)，108-109頁；Krogsgaard-Larsen等，《藥物設(shè)計和開發(fā)教科書(Textbook of Drug Design and Development)》(1996年第2版)，152-191頁。
優(yōu)選式(I)化合物，其中R1是氫和R2是低級烷基，-(CH2)n-環(huán)烷基，-(CH2)n-雜環(huán)烷基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-雜芳基，-(CH2)nOH，-(CH2)nCH(CH3)OH或-(CH2)nOCH3。
優(yōu)選式(I)化合物，其中R1是低級烷基和R2是低級烷基，-(CH2)n-環(huán)烷基，-(CH2)n-雜環(huán)烷基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-雜芳基，-(CH2)nOH，-(CH2)nCH(CH3)OH或-(CH2)nOCH3。
優(yōu)選式(I)化合物，其中R1是甲基。
還優(yōu)選式(I)化合物，其中R1是氫。
優(yōu)選式(I)化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成未取代的5-至7-元單環(huán)，其含有R1和R2所連接的N原子。特別優(yōu)選式(I)化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成哌啶基，吡咯烷基或氮雜環(huán)庚烷基。
優(yōu)選式(I)化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成未取代的5-至7-元單環(huán)，其含有R1和R2所連接的N原子和選自O(shè)和S的另一個雜原子。特別優(yōu)選式(I)化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成嗎啉基。
優(yōu)選式(I)化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成5-至7-元單環(huán)，其含有R1和R2所連接的N原子，其中所述5-至7-元單環(huán)是被羥基，低級烷基或-(CH2)nOH單-或雙-取代的。特別優(yōu)選式(I)化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成甲基哌啶基，羥基哌啶基，羥基甲基哌啶基，乙基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基或羥基甲基吡咯烷基。
優(yōu)選式(I)化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成5-至7-元單環(huán)，其含有R1和R2所連接的N原子，和選自O(shè)和S的另一個雜原子，其中所述5-至7-元單環(huán)是被羥基，低級烷基或-(CH2)nOH單-或雙-取代的。特別優(yōu)選式(I)化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成二甲基嗎啉基。
優(yōu)選式(I)化合物，其中R2是異丙基，-CH2-苯基，-CH2-吡啶基，-CH2-環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)丁基，-CH2CH2-苯基，羥基丙基，羥基乙基，羥基丁基，-CH2-四氫呋喃基或甲氧基丙基。
優(yōu)選式(I)化合物，其中-NR1R2是吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，甲基吡咯烷基，甲基哌啶基，嗎啉基，二甲基嗎啉基，氮雜環(huán)庚烷基，羥基甲基哌啶基，羥基甲基吡咯烷基，羥基哌啶基或羥基吡咯烷基。
R3可以表示1至5個、優(yōu)選3個、更優(yōu)選2個并且還更優(yōu)選1個取代基。
優(yōu)選其中R3是氫或鹵素的式(I)化合物，并且特別優(yōu)選其中R3是氫的式(I)化合物。
優(yōu)選其中R4是氫，-OH或-NHC(＝O)CH3的式(I)化合物，并且特別優(yōu)選其中R4是氫的式(I)化合物。
優(yōu)選式(I)化合物選自 5-異丙基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-芐基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 1-苯基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(環(huán)丙基甲基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-環(huán)己基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-環(huán)丁基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(3-甲基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(芐基-甲基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(甲基-苯乙基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 1-苯基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(4-羥基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(3-羥基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(2-羥基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(2-羥基-乙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(3-羥基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(4-羥基-丁基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 1-苯基-5-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；和 5-(3-甲氧基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。
優(yōu)選式(I)化合物選自 5-異丙基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(環(huán)丙基甲基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(3-甲基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(甲基-苯乙基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 1-苯基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 5-(4-羥基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺； 1-苯基-5-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；和 5-(3-甲氧基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。
本發(fā)明還涉及用于制備式(I)化合物的方法，該方法包括根據(jù)式(II)的化合物
與式HNR1R2化合物的反應(yīng)； 或者根據(jù)式(III)的化合物
與根據(jù)式(IV)的化合物的反應(yīng)，
其中R1，R2，R3和R4如上定義。
本發(fā)明還涉及用作治療活性物質(zhì)的式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及用于制備藥物的式(I)化合物，所述藥物用于預(yù)防或治療由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1有關(guān)的失調(diào)導(dǎo)致的疾病。
本發(fā)明還涉及包含式(I)化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙或異常脂肪血癥。
本發(fā)明還涉及用作藥物的根據(jù)式(I)的化合物，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙或異常脂肪血癥。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及用作治療或預(yù)防II型糖尿病的藥物的式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的方法制備的式(I)化合物的用途。
本發(fā)明還涉及治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙或異常脂肪血癥的方法，該方法包括給藥有效量的式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包括給藥有效量的式(I)化合物。
在本發(fā)明的方法的實施中，將有效量的任何一種本發(fā)明化合物或者任何本發(fā)明化合物的組合或者其藥用鹽或酯，經(jīng)由本領(lǐng)域已知的普通和可接受的方法中的任一種，單獨或者組合地給藥。因此，可以將化合物或組合物以以下方式給藥經(jīng)口(例如，口腔)，舌下，腸胃外(例如，肌肉、靜脈或者皮下)，直腸(例如，采用栓劑或洗劑)，透皮(例如，皮膚電穿孔)或者吸入(例如，采用氣霧劑)，并且采用固體、液體或者氣體劑型的形式，包括片劑和懸浮劑。給藥可以采用連續(xù)治療以單個單位劑量形式進(jìn)行，或者隨意以單劑量治療。治療組合物也可以是與親脂性鹽如pamoic acid結(jié)合的油狀乳液或分散體形式，或者用于皮下或肌肉給藥的可生物降解的緩釋組合物形式。
制備其組合物的有用藥物載體可以是固體、液體或氣體；因此，組合物的形式可以為片劑、丸劑、膠囊、栓劑、粉末、腸衣的或其它保護(hù)的制劑(例如結(jié)合在離子交換樹脂上或者包裝在脂-蛋白泡囊中)、緩釋制劑、溶液、混懸液、酏劑、氣霧劑等。載體可以選自各種油類，包括石油、動物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。水、鹽水、水性葡萄糖和二元醇是優(yōu)選的液體載體，特別是(在與血液等滲時)用于注射液。例如，靜脈內(nèi)給藥的制劑包含一種或多種活性成分的無菌水溶液，其是通過將一種或多種固體活性成分溶解在水中以制備水溶液，并且使該溶液無菌而制備的。合適的藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油一硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。組合物可以加入常規(guī)的藥物添加劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑、濕潤或乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑等。合適的藥物載體和它們的制劑描述于E.W.Martin的《雷明頓的藥物科學(xué)(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情況下，這些組合物將含有有效量的活性化合物以及合適的載體，以制備合適的劑型用于向接受者進(jìn)行合適的給藥。
藥物制劑還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑或者抗氧化劑。它們也可以含有其它的治療上有價值的物質(zhì)，包括除了式I的那些以外的另外的活性成分。
按照本發(fā)明的化合物的“治療有效量”或“劑量”可以在寬限度內(nèi)變化并且可以以本領(lǐng)域已知的方式測定。該劑量將在每個具體的情形中針對個體需要而調(diào)整，包括給藥的具體化合物，給藥途徑，治療病癥，以及被治療的患者。通常，在口服或腸胃外給藥于重約70Kg的成人患者的情形中，約0.01mg/kg至約50mg/kg的日劑量應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)模M管在有跡象表明時可以超過上限。劑量優(yōu)選為約0.3mg/kg至約10mg/kg每天。優(yōu)選的劑量可以為約0.70mg/kg至約3.5mg/kg每天。日劑量可以作為單劑量或分劑量給藥，或者對于腸胃外給藥，它可以作為連續(xù)輸注給予。
本發(fā)明的化合物可以通過任何常規(guī)方式制備。合成這些化合物的合適的方法提供于實施例中。通常，式I化合物可以根據(jù)下述方案制備。還描述了用于這些反應(yīng)的原料的來源。

方案1 如方案1所示，式1的1-芳基-5-(取代的氨基)-吡唑-4-甲酰胺衍生物可以由式2的(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(其可獲自Aldrich)開始，通過以下的反應(yīng)順序制備 與芳基肼反應(yīng)以形成式3的氨基吡唑； 氨基吡唑衍生物的Sandmeyer-型反應(yīng)，得到式4的氯吡唑； 在式4的氯吡唑中水解所述乙酯，得到式5的羧酸； 式5的羧酸與式6的氨基金剛烷衍生物偶合，得到式7的1-芳基-5-氯-吡唑-4-甲酰胺；和 取代式7的1-芳基-5-氯-吡唑-4-甲酰胺中的氯，得到式1的取代的5-氨基吡唑。
上述順序中的第一反應(yīng)可以用以下方式便利地進(jìn)行在惰性溶劑如乙醇中，在回流溫度用式ArNHNH2的肼處理式2的(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯。適合這種反應(yīng)的條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如A.Costanzo等，J.heterocycl.Chem.1994，31，1369-1376；M.Kopp等，J.heterocycl.Chem.2001，38，1045-1050；A.Costanzo等，J.heterocycl.Chem.1992，29，1499-1505；N.P.Peet等，J.Med.Chem.1992，35，3263-3269；以及J.R.Beck US 4,631,343。
式3中間體的Sandmeyer-型反應(yīng)包括在氯化試劑存在下的氨基的重氮化，所述氯化試劑例如氯化亞銅(I)，或氯化銅(II)，或亞硝酰氯。反應(yīng)便利地通過以下方式進(jìn)行在惰性溶劑如乙腈或鹵代烴(例如，四氯化碳)中，在介于約50度和約65度之間的溫度，在氯源如氯化亞銅(I)的存在下，用亞硝酸烷基酯如亞硝酸叔-丁酯或亞硝酸異戊酯處理式3化合物。備選地，反應(yīng)可以通過以下方式進(jìn)行在鹽酸水溶液和氯化試劑如氯化銅(II)存在下，最初在優(yōu)選低于10度的溫度并且最優(yōu)選在約0度，然后在約40度，用亞硝酸鈉處理式3化合物。適合這種反應(yīng)的條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如J.-J.Liu等，US 2006079511；S.Yamamoto等，J.heterocycl.Chem.1991，28，1545-1547；以及I.Aoki等，EP 220695。作為最后的實例，式3的氨基-吡唑向式4的氯-吡唑的轉(zhuǎn)化可以通過以下方式進(jìn)行將式3化合物在惰性溶劑如氯化烴(例如，氯仿)中的溶液用氯化氫處理，然后在低于約10度的溫度然后在約室溫用液體亞硝酰氯處理。適合這種反應(yīng)的條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如J.R.Beck等，J.heterocycl.Chem.1988，25，955-958或J.R.Beck等，J.heterocycl.Chem.1987，24，267-270。
式4化合物分解成相應(yīng)的式5羧酸是采用有機(jī)合成領(lǐng)域中熟知的反應(yīng)條件進(jìn)行的，這些反應(yīng)條件許多列于“有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，John Wiley&Sons，N.Y.1991]中。例如，該反應(yīng)可以便利地通過以下方法進(jìn)行合適的溶劑中，如在四氫呋喃，甲醇和水的混合物中，用1當(dāng)量的堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀，氫氧化鈉或氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鋰處理式4化合物。該反應(yīng)可以在介于約0℃和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫進(jìn)行。作為另一個實例，可以在水溶液中，優(yōu)選在回流溫度，用強(qiáng)無機(jī)酸，例如氫鹵酸如氯化氫或溴化氫處理該酯。
式5的羧酸可以便利地通過以下方式轉(zhuǎn)化成式7的酰胺在適宜的堿如二異丙基乙胺，偶合劑如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽的存在下，以及任選另外存在提高反應(yīng)速度的物質(zhì)如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑的情況下，在惰性溶劑，如氯化烴(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在介于約0度和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，用式6的金剛烷衍生物鹽酸鹽處理結(jié)構(gòu)5的羧酸。偶合劑的許多其它選擇是有機(jī)合成領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的，并且許多這些選擇的論述已經(jīng)公開[S.-Y.Han和Y.-A.Kim Tetrahedron 2004，60，2447-2467]。備選地，該反應(yīng)可以如下進(jìn)行將式5的羧酸轉(zhuǎn)化成活化酯衍生物，如N-羥基琥珀酰亞胺酯，隨后將其與式6的金剛烷衍生物或相應(yīng)的酸加成鹽反應(yīng)。這種反應(yīng)順序可以通過在偶合劑如N，N′-二環(huán)己基-碳二亞胺存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，在介于約0度和約室溫之間的溫度，將式5的羧酸與N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)而進(jìn)行。然后在堿如有機(jī)堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺等)存在下，在合適的惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫附近，用式6的金剛烷衍生物或相應(yīng)的酸加成鹽處理得到的N-羥基琥珀酰亞胺酯，得到式7的1-芳基-5-氯-吡唑-4-甲酰胺。
然后可以通過將式7的1-芳基-5-氯-吡唑-4-甲酰胺與式HR1R2的胺一起，在惰性溶劑如N-甲基吡咯烷酮中，在微波輻照下，于約250度的溫度加熱，將其轉(zhuǎn)化成式1的本發(fā)明化合物。

方案2 方案2顯示了由式8的吡唑-4-羧酸酯開始，通過用氯化試劑進(jìn)行處理，制備式4中間體的備選方法。反應(yīng)便利地通過以下方式進(jìn)行在不存在溶劑的情況下，在約120度的溫度，用N-氯琥珀酰亞胺處理式8化合物。這種反應(yīng)的精確條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如K.Morimoto等，J.heterocycl.Chem.1997，34，537-540。下面列出了可用于制備式8化合物的程序。

方案3 方案3中顯示了用于制備式4化合物的第二備選程序。根據(jù)該方法，可商購的式9的乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯與式ArNHNH2的芳基肼的反應(yīng)可以在多種條件下進(jìn)行。例如，式9化合物可以與芳基肼或芳基肼的酸加成鹽在惰性溶劑如醇(例如，乙醇)中反應(yīng)。在使用芳基肼的酸加成鹽的情況下，反應(yīng)在堿如叔烷基胺(例如，三乙胺或二異丙基乙胺)的另外存在下進(jìn)行。反應(yīng)便利地在介于約-20度和約80度之間的溫度進(jìn)行。該反應(yīng)的條件的實例可以在文獻(xiàn)中找到，例如，R.Gehring等，US 4,804,398；W.Holzer和E.Schmid J.heterocycl.Chem.1995，32，1341-1349。然后將式10中間體加熱到約170度，其中放出的乙醇通過蒸餾除去。該方法得到式11的5-羥基-吡唑。這種反應(yīng)的條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如R.Gehring等，US 4,804,398。備選地，可以將式10中間體在堿如碳酸鉀存在下，在乙醇中于回流下加熱，得到式11的5-羥基-吡唑。這種反應(yīng)的條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如W.Holzer和E.Schmid J.heterocycl.Chem.1995，32，1341-1349。然后可以通過氯化反應(yīng)將式11的5-羥基-吡唑轉(zhuǎn)化成式4的氯-吡唑。該反應(yīng)可以便利地通過以下方法進(jìn)行在沒有另外的溶劑存在的情況下，在約100度的溫度，將式11的5-羥基-吡唑與氯化試劑如三氯氧化磷一起加熱。這種反應(yīng)的精確條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如W.Holzer和K.Hahn J.heterocycl.Chem.2003，40，303-308；H.A.DeWald等，J.Med Chem.1981，24，982-987。

方案4 方案4中顯示了式5中間體的備選制備方法，其中式16的斯德酮經(jīng)歷與亞乙炔二甲酸二甲酯的[3+2]偶極環(huán)加成反應(yīng)，接著是式17的中間體二酯的選擇性脫羧。該反應(yīng)順序始于式12的苯胺，其中Ar表示芳族基團(tuán)，其許多實例是可商購的。通過在水中與氯乙酸一起在回流下加熱，式12的苯胺轉(zhuǎn)化成式13的N-芳基甘氨酸衍生物(詳情參見D.L.Hammick和D.J.Voaden J.Chem.Soc.1961，3303-3308)。然后將式13的N-芳基甘氨酸衍生物亞硝基化，通過在鹽酸水溶液中在約0度的溫度用亞硝酸鈉處理，得到式14的N-亞硝基衍生物(詳情參見D.L.Hammick和D.J.Voaden J.Chem.Soc.1961，3303-3308或F.Dumitrascu等，ARKIVOC 2002，80-86)。然后用乙酸和吡啶處理式14化合物，得到式15的斯德酮。然后將該斯德酮氯化，得到式16的氯-斯德酮。該氯化反應(yīng)可以通過以下方法進(jìn)行在乙酸鈉和乙酸混合物中在約室溫的溫度用氯處理式15的斯德酮(參見F.Dumitrascu等，ARKIVOC 2002，80-86)；在三乙胺和二氯甲烷混合物中用二氯化碘苯處理式15的斯德酮(參見S.Ito和K.Turnbull Synth.Commun.1996，26，1441-1446)；或在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中在約室溫的溫度用N-氯琥珀酰亞胺處理式15的斯德酮(參見K.Turnbull等，J.heterocycl.Chem.1994，31，1631-1636)。然后可以用過量的亞乙炔二甲酸二甲酯在乙二醇中在120度處理式16的氯-斯德酮，得到[3+2]偶極環(huán)加成產(chǎn)物17。然后可以用20％鹽酸水溶液在回流下處理式17化合物將其水解成二羧酸酯，該二羧酸酯在加熱到約250度(浴溫)時進(jìn)行選擇性脫羧，得到式5的單羧酸。導(dǎo)致式16的氯-斯德酮至式5的單羧酸的反應(yīng)的具體條件可以文獻(xiàn)中找到，例如H.Dickopp Chem.Ber.1974，107，3036-3042。

方案5 如方案5所示，其中R2表示氫的本發(fā)明化合物可以由式3的1-芳基-5-氨基-吡唑-4-羧酸酯經(jīng)過4步制備將氨基取代基轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯，然后將其烷基化，得到式19中間體。然后氨基甲酸酯和乙酯的脫保護(hù)，得到中間體21，中間體21與式6的金剛烷胺偶合，得到式1的產(chǎn)物。
式3的胺至式18的氨基甲酸酯的轉(zhuǎn)化可以通過任何常規(guī)方式進(jìn)行，其中的幾種對有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如，可以將該胺在堿如氫化鈉存在下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用氯甲酸低級烷基酯(氯甲酸乙酯)處理。備選地，可以將式3的胺在堿如氫化鈉存在下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，用過量的氯甲酸苯酯處理，得到雙(苯氧基羰基)氨基衍生物，如L.R.Hatton等，GB 2,101,999中所述。該反應(yīng)可以采用吡啶作為堿、氯仿作為溶劑進(jìn)行。在這種情況下，反應(yīng)優(yōu)選在低溫如約0度進(jìn)行。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的條件可以文獻(xiàn)中找到，例如L.R.Hatton等，US 4,629,495。然后可以用叔丁醇在回流溫度下處理該雙(苯氧基羰基)氨基衍生物，得到式18的中間體，其中R′表示叔-丁基。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的條件可以文獻(xiàn)中找到，例如L.R.Hatton等，US 4,629,495。
式R1X的烷基化試劑烷基化式18的氨基甲酸酯可以采用熟知的多種不同程序進(jìn)行。離去基團(tuán)X可以是鹵素(例如，溴或碘)或其可以是磺酸酯(例如，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或間硝基苯磺酸酯(nosylate))等。該反應(yīng)便利地通過以下方法進(jìn)行在惰性溶劑如四氫呋喃中，根據(jù)烷基化試劑的反應(yīng)性，在介于約室溫和溶劑回流溫度之間的溫度，用堿如氫化鈉處理所述氨基甲酸酯。
然后從式19的氨基甲酸酯除去氨基甲酸酯保護(hù)基，得到式20的胺，采用該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的領(lǐng)域中熟知的條件，其可以具體到R′基團(tuán)的特性。適宜條件的許多實例列于下書中“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups inOrganic Synthesis)”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，John Wiley&Sons，N.Y.1991]。例如，在其中R′表示叔-丁基的式19化合物的情況下，可以通過用酸如三氟乙酸在惰性溶劑如鹵代烴(例如，二氯甲烷)、在約室溫處理式20化合物，除去保護(hù)基團(tuán)。在其中R′表示甲基或乙基的式19化合物的情況下，可以通過用氫氧化鉀在乙二醇中、在約100度加熱式19化合物，除去保護(hù)基團(tuán)。該反應(yīng)的條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如K.Matsushita等，EP 885890。
然后可以將式20化合物中的乙酯在有機(jī)合成領(lǐng)域中熟知的條件下通過水解除去。例如，可以用1當(dāng)量的堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀，氫氧化鈉或氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鋰，在合適的溶劑如四氫呋喃、甲醇和水的混合物中處理式20化合物。該反應(yīng)可以在介于約0度和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫進(jìn)行。
作為備選方案，可以通過使式19化合物經(jīng)歷酸性條件，例如通過在稀鹽酸水溶液中于回流溫度加熱，以一步工藝從式19化合物中除去所述氨基甲酸酯和酯。
然后可以通過結(jié)構(gòu)21的羧酸或其適宜衍生物如活化酯與式6的金剛烷衍生物或相應(yīng)的酸加成鹽(例如，鹽酸鹽)在偶合劑(如果需要)存在下的反應(yīng)，制備式1的本發(fā)明化合物，其許多實例本身在肽化學(xué)領(lǐng)域中是熟知的。反應(yīng)便利地通過以下方式進(jìn)行在適宜的堿如二異丙基乙胺，偶合劑如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下，并且在任選另外存在提高反應(yīng)速度的物質(zhì)如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑的情況下，在惰性溶劑，如氯化烴(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在介于約0度和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，用式6的金剛烷衍生物鹽酸鹽處理結(jié)構(gòu)21的羧酸。備選地，反應(yīng)可以通過以下方法進(jìn)行將式21的羧酸轉(zhuǎn)化成活化酯衍生物，如N-羥基琥珀酰亞胺酯，隨后將其與式6的金剛烷衍生物或相應(yīng)的酸加成鹽反應(yīng)。該反應(yīng)順序可以在如下進(jìn)行在偶合劑如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，在介于約0度和約室溫之間的溫度，將式21的羧酸與N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)。然后在堿如有機(jī)堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺等)存在下，在合適的惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在約室溫，用式6的金剛烷衍生物或相應(yīng)的酸加成鹽處理得到的N-羥基琥珀酰亞胺酯。
制備肼的多種方法是已知的并且這些已經(jīng)回顧于″The Chemistry ofthe Hydrazo，Azo，and Azoxy Groups.Part 1″[J.Timberlake和J.Stowell；S.Patai編輯；John Wiley&Sons，Ltd.London 1975，69-107]中?？捎糜谥苽浞蓟?肼的方法的實例包括苯胺的重氮化，接著還原重氮鹽(P.Barraja等，Bioorg.Med.Chem.2006，14，8712-8728；R.V.Bonnert等，WO2005019171；J.-Y.Winum等，J.Med.Chem.2005，48，2121-2125；P.Y.S.Lam等，J.Med.Chem.2003，46，4405-4418)；從缺電子芳基環(huán)取代離去基團(tuán)(M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.2003，46，284-302；M.Pal等，J.Med.Chem.2003，46，3975-3984；N.Pommery等，J.Med.Chem.2004，47，6195-6206)；使用O-亞

基磺?；u胺將苯胺胺化(D.W.Brown等，Tetrahedron 1993，49，8919-8932)。最通常采用的方法是苯胺的重氮化，隨后還原重氮鹽。另外，在Available Chemicals Directory中列出了超過一百種的可商購的取代的或未取代的芳基-肼。
2-金剛烷胺鹽酸鹽可獲自Aldrich。
2-氨基-5-羥基-金剛烷(式22)可以根據(jù)L.Jaraskova等，TetrahedronLett.2006，47，8063-8067所述的程序，通過氫化由5-羥基-2-金剛烷酮和1-S-α-甲基芐胺衍生的亞胺而制備。

方案6 如方案6所示，2-氨基-5-乙酰胺基-金剛烷(式25)可以由2-氨基-5-羥基-金剛烷(22)開始制備。式23的Cbz-保護(hù)的化合物便利地由2-氨基-5-羥基-金剛烷，通過在堿如三乙胺存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷中，在約室溫，用氯甲酸芐酯處理而制備。然后以作為Ritter反應(yīng)已知的反應(yīng)方式，在乙腈中，于室溫，用無機(jī)酸如硫酸處理式23的醇。該反應(yīng)的條件可以在L.Jaroskova等，WO 2006024627；在B.Gopalan等，WO2006090244；以及在R.K.Hill J.Am.Chem.Soc.1965，87，5646-5651中找到。然后采用在貴金屬催化下的氫化，從式24化合物除去芐氧羰基保護(hù)基團(tuán)，得到式25的胺。例如，可以在催化量的5％碳載鈀存在下，在醇溶劑(如乙醇)中，在室溫，于約50psi氫化式24化合物。

方案7 如方案7所示，可以使式23的醇經(jīng)歷在硫酸存在下，在約室溫，采用氯乙腈的Ritter反應(yīng)條件，得到式26的氯乙酰基衍生物。該化合物然后在乙酸存在下，在乙醇中，在介于約50度和約120度之間的溫度，經(jīng)歷與硫脲反應(yīng)，得到式27的胺。Ritter反應(yīng)和氯乙酰胺的脫保護(hù)的條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如I.R.Gladwell WO 2007010356；B.Gopalan等，WO2006090244；以及A.Jirgensons等，Synthesis 2000，1709-1712。然后可以在堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷中，在約室溫，用甲磺酰氯處理式27的胺，得到式28的磺酰胺。然后采用在貴金屬催化下的氫化，從式28化合物除去芐氧羰基保護(hù)基團(tuán)，得到式29的胺。例如，可以在催化量的5％碳載鈀存在下，在醇溶劑(如乙醇)中，在室溫，于約50psi氫化式28化合物。

方案8 如方案8所示，式11的1-芳基-吡唑-4-羧酸酯可以便利地通過(乙氧羰基)-丙二醛與芳基肼的反應(yīng)制備。(乙氧羰基)-丙二醛的合成在S.H.Bertz等，J.Org.Chem.1982，47，2216-2217中描述為從丙炔酸乙酯兩步合成。式11化合物便利地通過在惰性溶劑如低級醇(例如，乙醇)中，在室溫用芳基肼處理(乙氧羰基)-丙二醛而制備。適合這種反應(yīng)的條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如W.Holzer和G.Seringer J.heterocycl.Chem.1993，30，865-872。

方案9 如方案9所示，式11的1-芳基-吡唑-4-羧酸酯可以便利地由可商購的1，3-二甲基尿嘧啶-5-甲醛(式30)通過兩步制備。因此，在水中，在乙酸存在下，在約100度，用式ArNHNH2的芳基肼處理該醛，得到式31的腙。然后在甲醇鈉存在下，在甲醇中，在回流溫度加熱該腙，得到式11的1-芳基-吡唑-4-羧酸酯。適合這種反應(yīng)的條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如K.Hirota等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1983，1293-1297。

方案10 如方案10所示，式11的1-芳基-吡唑-4-羧酸酯可以作為式15的斯德酮(如上所述制備)與丙炔酸低級烷基酯(例如，丙炔酸甲酯)的[3+2]偶極環(huán)加成反應(yīng)的次要產(chǎn)物分離。反應(yīng)便利地通過以下方式進(jìn)行在惰性溶劑如1，2-二氯苯，異丁醇，對-二甲苯或二甲基甲酰胺中，在回流溫度，用丙酸甲酯處理式15的斯德酮。適合這種反應(yīng)的條件可以在文獻(xiàn)中找到，例如E.-M.Chang等，heterocycl es 2006，68，1007-1015。
現(xiàn)在將在下面的實施例中進(jìn)一步描述本發(fā)明，這些實施例意在僅是舉例說明性的，并且不限制本發(fā)明的范圍。
實施例 試劑購自Aldrich，Sigma，Bachem Biosciences，Advanced ChemTech，Lancaster和Argonaut Argogel，并且在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用。除非另外指明，所有試劑獲自商業(yè)來源。LC/MS(液相色譜/質(zhì)譜)光譜是使用下面系統(tǒng)記錄的。對于質(zhì)譜的測量，系統(tǒng)配置有Micromass Platform II在正模式電霧化中的API Ionization(質(zhì)量范圍150-1200amu)。同時的色譜分離是用下列HPLC系統(tǒng)實現(xiàn)的柱，ES Industries Chromegabond WRC-18 3u 120

(3.2×30mm)Cartridge；移動相A水(0.02％TFA)和相B乙腈(0.02％TFA)；在3分鐘內(nèi)10％B至90％B的梯度；平衡時間，1分鐘；2mL/分鐘的流量。
使用各種色譜方法純化化合物，所述的色譜方法包括使用硅膠并且用乙酸乙酯和己烷溶劑混合物或其它適宜的溶劑洗脫的快速柱色譜。一些化合物還由反相HPLC，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法純化。
中間體15-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向0℃的氯化亞銅(I)(5.1g，51.5mmol，1.2當(dāng)量)在乙腈(100mL)中的懸浮液滴加亞硝酸叔-丁酯(7.6mL，63.9mmol，1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘。在0℃滴加5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(獲自Aldrich；10.0g，43.2mmol，1當(dāng)量)在乙腈(30mL)中的溶液，歷時15分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時然后在65℃攪拌1小時。在原料完全消耗(由TLC監(jiān)測)后，將反應(yīng)混合物倒入6N鹽酸(200mL)中并且用二氯甲烷(3×300mL)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并且通過柱色譜純化(用庚烷、然后在庚烷中的20％乙酸乙酯洗脫)，得到5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.3g，66％)，其NMR和HPLC分析顯示78％的純度。將該材料不經(jīng)進(jìn)一步純化地直接用于下一步驟。
中間體25-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸
向5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間體1；7.3g，29.1mmol)在四氫呋喃(70mL)中的溶液加入在水(70mL)中的氫氧化鋰水溶液(7.3g，305mmol)。向反應(yīng)混合物中滴加甲醇(～10mL)直至看到只有一層。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌1小時(通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程)。將反應(yīng)混合物用1N鹽酸酸化到pH 3并且用二氯甲烷(3×200mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)，得到5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(5.8g，91％)，其HPLC分析顯示85％純度。將該材料不經(jīng)進(jìn)一步純化地直接用于下一步驟。
中間體35-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
向5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(中間體2；5.8g，26.1mmol)在四氫呋喃(70mL)中的溶液加入2-金剛胺鹽酸鹽(獲自Aldrich；6.0g，32.0mmol，1.2當(dāng)量)和二異丙基乙胺(5.7mL，32.7mmol，1.2當(dāng)量)。在攪拌下分批加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC；7.5g，39.1mmol，1.5當(dāng)量)。在EDC完全加入后，將反應(yīng)混合物在70℃攪拌～2小時(用TLC和LCMS監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程)。將反應(yīng)混合物溶解在二氯甲烷(300mL)中，用1N鹽酸(2×200mL)和鹽水(200mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，并且通過柱色譜純化(用在庚烷中的20％乙酸乙酯洗脫)，得到5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(4.2g，11.8mmol，45％)，其HPLC分析顯示90％純度。將該材料不經(jīng)進(jìn)一步純化地直接用于下一步驟。
程序A
向5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3；1當(dāng)量)在N-甲基吡咯烷酮(10體積)的溶液中加入胺(R1R2NH；20當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在微波條件下(250℃，150W)加熱20分鐘。需要多個脈沖(通常2-3個使原料完全消耗；通過LCMS監(jiān)測反應(yīng))。通過色譜法純化化合物，用以下溶劑順序洗脫庚烷；在庚烷中的10％乙酸乙酯；在庚烷中的20％乙酸乙酯；和在庚烷中的50％乙酸乙酯。
實施例15-異丙基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和異丙胺制備5-異丙基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝379。
實施例25-芐基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和芐胺制備5-芐基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝427。
實施例31-苯基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和3-(氨基甲基)吡啶制備苯基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝428。
實施例45-(環(huán)丙基甲基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和環(huán)丙烷甲胺制備5-(環(huán)丙基甲基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝391。
實施例55-環(huán)己基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和環(huán)己胺制備5-環(huán)己基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝419。
實施例65-環(huán)丁基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和環(huán)丁胺制備5-環(huán)丁基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝391。
實施例75-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和2，5-二甲基吡咯烷制備5-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝419。
實施例85-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和2-甲基吡咯烷制備5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝405。
實施例95-(3-甲基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和3-甲基哌啶制備5-(3-甲基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝419。
實施例105-(芐基-甲基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和N-甲基芐胺制備5-(芐基-甲基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝441。
實施例115-(甲基-苯乙基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和N-甲基苯乙胺制備5-(甲基-苯乙基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝455。
實施例125-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和2，6-二甲基嗎啉制備5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝435。
實施例131-苯基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和吡咯烷制備苯基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝391。
實施例145-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和六亞甲基亞胺制備5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝419。
實施例155-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和嗎啉制備5-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝407。
實施例165-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和3-哌啶甲醇制備5-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝435。
實施例175-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和L-脯氨醇(prolinol)制備5-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝421。
實施例185-(4-羥基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和4-羥基哌啶制備5-(4-羥基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝421。
實施例195-(3-羥基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和3-羥基哌啶制備5-(3-羥基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝421。
實施例205-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和DL-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)制備5-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝407。
實施例215-(2-羥基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和1-氨基-2-丙醇制備5-(2-羥基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝395。
實施例225-(2-羥基-乙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和乙醇胺制備5-(2-羥基-乙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝381。
實施例235-(3-羥基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和3-氨基-1-丙醇制備5-(3-羥基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝395。
實施例245-(4-羥基-丁基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和4-氨基-1-丁醇制備5-(4-羥基-丁基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝409。
實施例251-苯基-5-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和四氫糠基胺制備苯基-5-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝421。
實施例265-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和2-(甲基氨基)乙醇制備5-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝396。
實施例275-(3-甲氧基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺
采用程序A，由5-氯-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺(中間體3)和3-甲氧基丙胺制備5-(3-甲氧基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。質(zhì)譜(ES)MH+＝409。
實施例28本發(fā)明化合物的體外測試 通過下面的測試證明本發(fā)明化合物對11β-HSD1的體外抑制 將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染全長人11βHSD1 cDNA的H4IIE細(xì)胞在DMEM高葡萄糖培養(yǎng)基(Invitrogen Cat#11995-065)中繁殖和擴(kuò)張，該DMEM高葡萄糖培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％FCS(Invitrogen Cat#10082-147)，100單位/mL和100μg/mL青/鏈霉素(Invitrogen Cat#15140-122)，和遺傳霉素(800μg/mL)。試驗前一天，使用胰蛋白酶/EDTA將細(xì)胞從燒瓶上釋放，離心，并且用平板培養(yǎng)基(DMEM高葡萄糖，無酚紅；Invitrogen Cat#21063-029，補(bǔ)充有2％炭剝離的FCS；Gemini Cat#100-119)洗滌。從500,000細(xì)胞/mL平板培養(yǎng)基懸浮液，將200μL的細(xì)胞接種到96-孔涂布板(BioCoat Cat#356461)的每個孔中并且在37℃培養(yǎng)過夜。第二天，將逐次稀釋的溶解在DMSO中的11βHSD1抑制劑化合物加入到含BSA(最終2mg/mL)的DMEM中。最終的DMSO濃度為1％。從板上吸走培養(yǎng)基，并且向每個孔中加入在培養(yǎng)基中的化合物。將板在37℃溫育1小時以使細(xì)胞攝取化合物。然后將10μL底物(可的松)加入每個孔中(200nM最終濃度)并且在37℃溫育2小時。然后將板轉(zhuǎn)移到冰上，并且將80μL培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至96-孔板并且在-30℃儲存。
通過競爭性ELISA，使用ELISA-Light(Tropix Cat#T10206/EL100S4)，抗-皮質(zhì)醇EIA抗體(Assay Designs，Inc.Cat#80-1148)，和皮質(zhì)醇-酶綴合物(Assay Designs，Inc.Cat#80-1147)，進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)基中皮質(zhì)醇的定量。將384-孔板(Falcon Cat#353988)預(yù)涂懸浮于0.9％NaCl(5mg/mL)中的抗-小鼠IgG(Sigma Cat#M-1397)，每孔50μL，在4℃過夜。將板用PBS，0.1％吐溫-20洗滌，然后單獨用PBS洗滌。將板用封閉緩沖液(Tropix Cat#AI075)在室溫封閉2小時。然后如上所述洗滌板。將試驗樣品解凍，在DMEM，2mg/mL BSA，1％DMSO中1∶8稀釋，并且將24μL以及變化量的皮質(zhì)醇標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)移到預(yù)涂的384-孔板的孔中。每個孔加入12μL皮質(zhì)醇-綴合物和12μL抗-皮質(zhì)醇EIA抗體，并且在軌道板振蕩器上于室溫溫育2hrs。然后將各個孔倒空，然后用100μL的PBS，0.05％吐溫-20洗滌三次，再用100μL的Assay Buffer(Tropix)洗滌2次。向每個孔加入60μL CDP-STAR(Tropix)并且在室溫溫育10分鐘。使用Victor V Reader(Perkin Elmer)測量化學(xué)發(fā)光。從用已知量的皮質(zhì)醇產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)曲線中，以內(nèi)插法確定每個樣品中的皮質(zhì)醇。IC50值是使用曲線擬合軟件XLFit4(IDBS)計算的。
本發(fā)明代表性化合物對11β-HSD1的體外抑制結(jié)果顯示在下表中。
應(yīng)理解，本發(fā)明不限于上述的本發(fā)明的具體實施方案，因為具體實施方案可以進(jìn)行變化并且仍落入后附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
其中
R1是氫或低級烷基；
R2是低級烷基，-(CH2)n-環(huán)烷基，-(CH2)n-雜環(huán)烷基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-雜芳基，-(CH2)nOH，-(CH2)nCH(CH3)OH或-(CH2)nOCH3；
或者
R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成5-至7-元單環(huán)，其含有R1和R2所連接的N原子并且任選含有選自O(shè)和S中的另一個雜原子，其中所述5-至7-元單環(huán)是未取代的或被獨立地選自羥基，低級烷基和-(CH2)nOH的取代基單-或雙-取代的；
R3是獨立地選自氫，鹵素，低級烷基和低級烷氧基的一個或多個取代基；
R4是氫，-OH，-NHC(＝O)CH3或-NHS(＝O)(＝O)CH3；
n是1，2，3或4；
及其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫并且R2是低級烷基，-(CH2)n-環(huán)烷基，-(CH2)n-雜環(huán)烷基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-雜芳基，-(CH2)nOH，-(CH2)nCH(CH3)OH或-(CH2)nOCH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任何一項的化合物，其中R1是低級烷基并且R2是低級烷基，-(CH2)n-環(huán)烷基，-(CH2)n-雜環(huán)烷基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-雜芳基，-(CH2)nOH，-(CH2)nCH(CH3)OH或-(CH2)nOCH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中R1是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項的化合物，其中R2是異丙基，-CH2-苯基，-CH2-吡啶基，-CH2-環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)丁基，-CH2CH2-苯基，羥基丙基，羥基乙基，羥基丁基，-CH2-四氫呋喃基或甲氧基丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成未取代的5-至7-元單環(huán)，其含有R1和R2所連接的N原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成未取代的5-至7-元單環(huán)，其含有R1和R2所連接的N原子和選自O(shè)和S的另一個雜原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成5-至7-元單環(huán)，其含有R1和R2所連接的N原子，其中所述5-至7-元單環(huán)被羥基、低級烷基或-(CH2)nOH單-或雙-取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2，與它們連接的N原子一起，形成5-至7-元單環(huán)，其含有R1和R2所連接的N原子和選自O(shè)和S的另一個雜原子，其中所述5-至7-元單環(huán)被羥基，低級烷基或-(CH2)nOH單-或雙-取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求6至9中任何一項的化合物，其中-NR1R2是吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，甲基吡咯烷基，甲基哌啶基，嗎啉基，二甲基嗎啉基，氮雜環(huán)庚烷基，羥基甲基哌啶基，羥基甲基吡咯烷基，羥基哌啶基或羥基吡咯烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項的化合物，其中R3是氫或鹵素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項的化合物，其中R3是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項的化合物，其中R4是氫，-OH，或-NHC(＝O)CH3。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項的化合物，其中R4是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項的化合物，其選自
5-異丙基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-芐基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
1-苯基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(環(huán)丙基甲基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-環(huán)己基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-環(huán)丁基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(3-甲基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(芐基-甲基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(甲基-苯乙基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
1-苯基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(4-羥基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(3-羥基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(2-羥基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(2-羥基-乙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(3-羥基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(4-羥基-丁基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
1-苯基-5-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；和
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項的化合物，其選自
5-異丙基氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(環(huán)丙基甲基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(3-甲基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(甲基-苯乙基-氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
1-苯基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
5-(4-羥基-哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；
1-苯基-5-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺；和
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸金剛烷-2-基酰胺。
17.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物的方法，該方法包括根據(jù)式(II)的化合物
與式HNR1R2的化合物的反應(yīng)；
或者根據(jù)式(III)的化合物
與根據(jù)式(IV)的化合物反應(yīng)
其中R1，R2，R3和R4如權(quán)利要求1至12中任何一項所定義。
18.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物。
19.用于制備藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物，所述藥物用于預(yù)防或治療由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1有關(guān)的失調(diào)導(dǎo)致的疾病。
20.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物和治療惰性載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙或異常脂肪血癥。
22.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙或異常脂肪血癥。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
24.用作治療或預(yù)防II型糖尿病的藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物。
26.一種治療或預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙或異常脂肪血癥的方法，該方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至16中任何一項所定義的化合物。
27.一種治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至16中任何一項所定義的化合物。
28.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物以及它們的藥用鹽，其中取代基是如在說明書中公開的那些。這些化合物和含有它們的藥物組合物可用于治療例如II型糖尿病和代謝綜合征的疾病。
文檔編號C07D231/38GK101743226SQ200880024717
公開日2010年6月16日 申請日期2008年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月17日
發(fā)明者保羅·吉萊斯皮, 凱文·理查德·格廷, 齊莉達(dá), 張強(qiáng) 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司