專利名稱：一種消旋卡多曲的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一硫代羧酸技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種消旋^[2_乙酰巰基)甲基]-l-氧-3-苯基丙基]甘氨酸芐酯(消旋卡多曲)。本發(fā)明的消旋卡多曲主要用于治療成人或兒童急性腹瀉。
背景技術(shù)：
消旋卡多曲(Racecadotril)，化學(xué)名稱(R. S)N_[2_乙酰巰基)甲基]-1-氧_3-苯基丙基]甘氨酸芐酯，是一種急性腹瀉癥治療藥物，用于治療成人或兒童的急性腹瀉。 美國(guó)專利US5945548報(bào)道的消旋卡多曲的合成路線中用2_節(jié)基_3_硫代乙?；岷透拾彼崞S酯對(duì)甲苯磺酸鹽在四氫呋喃中通過縮合劑DCC、 H0BT縮合制得的。
<formula>formula see original document page 3</formula> 由于該制備過程中產(chǎn)生副產(chǎn)物DCU， DCU在工業(yè)生產(chǎn)過程中很難徹底去除，造成產(chǎn)品雜質(zhì)含量過高，另外DCU和H0BT的價(jià)格比較高，導(dǎo)致產(chǎn)品消旋卡多曲的生產(chǎn)成本過高。
中國(guó)專利CN1931837A公開了一種消旋卡多曲的合成路線，如下述化學(xué)式所示
《消旋卡多曲的合成》(袁哲東，王強(qiáng)，俞雄，張秀平《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》2006年第5期)公開了一種消旋卡多曲的合成方法，苯甲醛與丙二酸二乙酯經(jīng)縮合、還原、水解得芐基丙二酸，與多聚甲醛、二乙胺反應(yīng)得到的芐基丙烯酸再與硫代乙酸加成，最后與甘氨酸芐 酯對(duì)甲苯磺酸鹽縮合得消旋卡多曲，總收率66%，該文獻(xiàn)公開的內(nèi)容作為現(xiàn)有技術(shù)在此引用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種以2-芐基-3-硫代乙酰基丙酸為起始原料制備消旋卡多曲的 方法。本發(fā)明具體采用如下技術(shù)方案 —種消旋卡多曲的制備方法，其特征是，所述消旋卡多曲本質(zhì)上由2-芐基-3-硫
代乙?；｛u化合物與甘氨酸芐酯鹽或者甘氨酸芐酯酰胺化反應(yīng)制得，其化學(xué)反應(yīng)式如
下
式中，X為氯、溴或碘。 、^1
所述甘氨酸芐酯鹽是甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽。
所述反應(yīng)是在縛酸劑存在下在溶劑中進(jìn)行的酰胺化反應(yīng)； 所述溶劑是四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N， N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一種或 其混合物； 所述縛酸劑是有機(jī)堿或者無機(jī)堿；所述縛酸劑是三異丙基胺、三乙胺、吡啶、碳酸 鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、氫氧化鈉中的一種或者其任意混合物。
所述反應(yīng)溫度為-10°C -40°C 。 具體反應(yīng)步驟是在l(TC _51:下，將2-節(jié)基-3-硫代乙酰基丙酰鹵化合物滴加到 具有甘氨酸芐酯鹽或甘氨酸芐酯的溶劑中，然后在5°C -401:下保溫反應(yīng)。
酰胺化反應(yīng)后，還包括洗滌、過濾、干燥、重結(jié)晶工序；所述重結(jié)晶溶劑為乙醇。
所述2-節(jié)基-3-硫代乙酰基丙酰卣化合物本質(zhì)上由2-節(jié)基-3-硫代乙?；?br> 與鹵化劑反應(yīng)制得，其化學(xué)反應(yīng)式如下
其中，所述鹵化劑是氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、三氯氧磷、三溴化磷、 五溴化磷中的一種。 所述鹵化反應(yīng)是在溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-l(TC -80°〇;所述溶劑為甲苯、二氯甲 烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亞砜中的一種或其混合物。 考慮到雜質(zhì)因素，本發(fā)明優(yōu)選的，所述鹵化反應(yīng)和酰胺化反應(yīng)中的溶劑相同。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的反應(yīng)流程短，因此得率較現(xiàn)有技術(shù)高具體實(shí)施方式

實(shí)施例1
1)制備2-芐基-3-硫代乙?；Ｂ?500ml帶冷凝管的三口反應(yīng)瓶，同時(shí)安裝尾氣吸收裝置，加入2-芐基_3_硫代乙 酰基丙酸72g(0. 3mol)，氯化亞砜57. lg(O. 48mol)，甲苯300ml，緩慢升溫至35。C反應(yīng)反應(yīng) 1小時(shí)，然后緩慢升溫至7(TC繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，反映完全后，減壓蒸干溶劑的淡黃色油狀物 76. 5g。
0 2)制備消旋卡多曲 2000ml三口瓶中加入二氯甲烷860ml，甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽 101. lg(O. 3mol)，冰浴下降溫至0-5。C，攪拌下加入三乙胺125ml，加完，滴加上步制備的 2-芐基-3-硫代乙?；Ｂ?6. 5g。滴畢0-5t:繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后自然升溫至 室溫反應(yīng)12小時(shí)。加入飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，分出有機(jī)層，加入無水硫酸鎂干燥，過 濾，濾液減壓濃縮至干，乙醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶性固體98. 2g，收率85X。
實(shí)施例2
0 0 1)制備2-芐基-3-硫代乙?；Ｂ?500ml帶冷凝管的三口反應(yīng)瓶，同時(shí)安裝尾氣吸收裝置，加入2-芐基_3_硫代乙 酰基丙酸72g(0. 3mol)，草酰氯38. lg(O. 3mo1)，甲苯300ml，緩慢升溫至35°C反應(yīng)反應(yīng)1 小時(shí)，然后緩慢升溫至6(TC繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完全后，減壓蒸干溶劑得淡黃色油狀物 75. 9g。
5<formula>formula see original document page 6</formula> 2)制備消旋卡多曲 2000ml三口瓶中加入二氯甲烷860ml，甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽 101. lg(O. 3mol)，冰浴下降溫至0-5。C，攪拌下加入碳酸鉀124. 2g，加完，滴加步驟1)制備 的2-芐基-3-硫代乙?；Ｂ?5. 9g。滴畢0-5t:繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后自然升溫 至室溫反應(yīng)12小時(shí)。加入飽和氯化鈉溶液洗滌洗滌至中性，分出有機(jī)層，加入無水硫酸鎂 干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，乙醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶性固體96. 7g，收率83. 6% 。
本專利方法以2-芐基-3-硫代乙酰基丙酸為原料經(jīng)過鹵化、酰胺化合成消旋卡多 曲。本方法利于生產(chǎn)操作，同時(shí)解決了目前制備產(chǎn)品存在的問題，降低了生產(chǎn)成本。
上述實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的說明，而不能限制本發(fā)明，在與本發(fā)明權(quán)利要求書相當(dāng) 的含義和范圍內(nèi)的任何改變和組合，都應(yīng)認(rèn)為是在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種消旋卡多曲的制備方法，其特征是，所述消旋卡多曲本質(zhì)上由2-芐基-3-硫代乙?；｛u化合物與甘氨酸芐酯鹽或者甘氨酸芐酯酰胺化反應(yīng)制得，其化學(xué)反應(yīng)式如下F2008102495323C0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征是，所述甘氨酸芐酯鹽是甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征是，所述反應(yīng)是在縛酸劑存在下、在溶劑中進(jìn)行的酰胺化反應(yīng)；所述溶劑是四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N， N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一種或其混合物；所述縛酸劑是有機(jī)堿或者無機(jī)堿；所述反應(yīng)溫度為-10°C _40°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征是，所述縛酸劑是三異丙基胺、三乙胺、妣啶、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、氫氧化鈉中的一種或者其任意混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征是，所述2-芐基-3-硫代乙?；｛u化合物本質(zhì)上由2-芐基-3-硫代乙酰基丙酸與鹵化劑反應(yīng)制得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征是，所述鹵化劑是氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷中的一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征是，所述鹵化反應(yīng)是在溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10°C-8(TC ;所述溶劑為甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亞砜中的一種或其混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征是，所述鹵化反應(yīng)和酰胺化反應(yīng)中的溶劑相同。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋卡多曲的制備方法，其特征是，酰胺化反應(yīng)后，還包括洗滌、過濾、干燥、重結(jié)晶工序；所述重結(jié)晶溶劑為乙醇。式中，X為氯、溴或碘。甘氨酸芐酯鹽或甘氨酸芐酯
全文摘要
本發(fā)明涉及一種消旋N-[2-乙酰巰基)甲基]-1-氧-3-苯基丙基]甘氨酸芐酯(消旋卡多曲)的制備方法，本質(zhì)上由2-芐基-3-硫代乙?；｛u化合物與甘氨酸芐酯鹽或者甘氨酸芐酯酰胺化反應(yīng)制得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明反應(yīng)流程短，收率高。制備的消旋卡多曲主要用于治療成人或兒童急性腹瀉。
文檔編號(hào)C07C327/22GK101768095SQ20081024953
公開日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2008年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日
發(fā)明者丁燕軍, 冉東升, 馮波, 劉杰, 徐東明, 扈長(zhǎng)青, 王鑫, 趙嬌 申請(qǐng)人:山東齊都藥業(yè)有限公司