專利名稱：一種消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種消旋卡多曲的新的固體制劑，具體涉及一種消旋卡多曲脂質(zhì)體固 體制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
消旋卡多曲，化學(xué)名稱為N_[(R，S)-3-乙酰巰基-2-芐基丙酰基)]甘氨酸芐酯， 分子式C21H23NO4S,分子量385. 48，結(jié)構(gòu)式為
0
I J消旋卡多曲是一個(gè)前體藥物，由于其親脂性，很容易從胃腸內(nèi)吸收。消旋卡多曲被 胃腸道內(nèi)的組織脂酶代謝為它的活性成分，這種活性代謝物為腦啡酶的有效抑制劑，能保 護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免受破壞，因而延長(zhǎng)了生理抗分泌作用的效應(yīng)，這就使腹瀉時(shí)水、電解質(zhì)的 過渡分泌得到快速控制。口服給藥后，消旋卡多曲的腦啡肽酶的抑制作用純粹是外周的，它 不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦啡肽酶的活性，不產(chǎn)生成癮性，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)興奮或鎮(zhèn)痛作用。 消旋卡多曲的使用開辟了抗腹瀉藥的新領(lǐng)域。作為應(yīng)用于腹瀉的第一個(gè)腦啡肽酶抑制劑， 消旋卡多曲具有高效、作用迅速、治療指數(shù)高，其療效與目前市售最好的止瀉藥相同而很少 有令人厭煩的不良反應(yīng)，且不引起便秘，所以是迄今為止最理想的抗腹瀉藥，市場(chǎng)潛力非常 巨大。專利文獻(xiàn)CN101264065A公開了一種消旋卡多曲滴丸及其制備方法，由消旋卡多 曲、聚乙二醇4000-10000和硬脂酸聚烴氧40酯組成，但滴丸服用后釋放較為緩慢，起效 慢。專利文獻(xiàn)CN101103960A公開了一種消旋卡多曲的干混懸劑及其制備方法。專利文獻(xiàn) CN101442990A公開了一種消旋卡多曲的新型給藥形式，由消旋卡多曲、乳糖一水合物、羧甲 基纖維素鈣、羥丙基纖維素、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂組成，濕法制粒，制得消旋 卡多曲片劑，以上專利制得的片劑和干混懸劑沒有提高活性成分的溶解度，導(dǎo)致溶出度較 低，吸收慢，影響了療效。目前上市的消旋卡多曲的制劑有膠囊劑、片劑和顆粒劑，均為口服給藥，由于消旋 卡多曲的溶解度較低，并且生物利用度也相對(duì)較低，藥物在體內(nèi)的吸收和分布較慢，影響了 藥物的治療速度和效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，通過將消旋卡多曲制成脂質(zhì)體，再和藥學(xué)上常用的其他輔料制成固體制劑，提高了消旋卡多曲的溶解性，從而提高 了生物利用度，藥物在體內(nèi)吸收和分布較快，療效明顯提高。本發(fā)明提供的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，包括膠囊劑、片劑和顆粒劑，規(guī)格為 10mg、30mg 禾口 IOOmg0制備脂質(zhì)體常用的膜材料為磷脂和附加劑，其中磷脂通?？蛇x用天然磷脂和合成 磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋 黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂 酰肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚 酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂 酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一 種或幾種。附加劑選自膽固醇、十八胺、磷脂酸等。本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期認(rèn)真地研究，經(jīng)過大量的篩選實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用一般的磷脂和膽 固醇為膜材料制備的脂質(zhì)體在高溫40°c、相對(duì)濕度75% 士5%加速試驗(yàn)下，穩(wěn)定性和包封 率不佳。本發(fā)明人最終篩選到大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、吐溫80這四種材料 的組合，特別是消旋卡多曲大豆卵磷脂氫化蛋黃卵磷脂膽固醇吐溫80重量比為 1:2-8: 2-8 1.5-6 0. 5_3的組合制成的消旋卡多曲的脂質(zhì)體，不僅解決了脂質(zhì)體的 穩(wěn)定性和包封率不佳的技術(shù)問題，還獲得了意想不到的制劑效果，從而提供了質(zhì)量?jī)?yōu)良的 脂質(zhì)體。雖然不想受到理論限制，本發(fā)明的效果可能是的共同和/或協(xié)同作用的結(jié)果。本發(fā)明的目的之一是提供一種消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其中主要由重量比為 1:2-8: 2-8 1. 5-6 0. 5_3的消旋卡多曲大豆卵磷脂氫化蛋黃卵磷脂膽固醇 吐溫80制成消旋卡多曲脂質(zhì)體，更優(yōu)選地，重量比為1 2.5-6 2.5-6 1.8-5 0.6-2。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，上述所述的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其中制備 單位劑型脂質(zhì)體的各主要成分的重量分?jǐn)?shù)比為
消旋卡多曲IOmg
大豆卵磷脂25mg
氫化蛋黃卵磷脂25mg
膽固醇18mg
吐溫806mg。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，上述所述的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其中制備 單位劑型脂質(zhì)體的各主要成分的重量分?jǐn)?shù)比為
消旋卡多曲30mg
大豆卵磷脂120mg
氫化蛋黃卵磷脂120mg
膽固醇IOOmg
吐溫 8045mg。
作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，上述所述的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其中制備 單位劑型脂質(zhì)體的各主要成分的重量分?jǐn)?shù)比為
消旋卡多曲IOOmg
大豆卵磷脂600mg
氫化蛋黃卵磷脂600mg
膽固醇500mg
吐溫 80200mgo本發(fā)明的目的之一是提供一種消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，通過將消旋卡多曲脂 質(zhì)體制劑，和藥學(xué)上常用的其他輔料制成固體制劑，所述藥學(xué)上常用的其他輔料包括填充 劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，其用量范圍為一般固體制劑的常規(guī)用量范圍，沒有特 殊要求和規(guī)定。作為優(yōu)選，上述消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑中的藥學(xué)上常用的其他輔料包括填充 劑0-8份、崩解劑0-1份、甜味劑0-30份、粘合劑0. 1-0. 4份、潤(rùn)滑劑0-0. 5份。作為優(yōu)選，填充劑可以選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精中的一種或 幾種，優(yōu)選為微晶纖維素。作為優(yōu)選，崩解劑選自低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交 聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種，優(yōu)選為低取代羥丙纖維素。作為優(yōu)選，甜味劑選自蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯帕坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精鈉 中的一種或幾種，優(yōu)選為蔗糖和甘露醇。作為優(yōu)選，粘合劑選自聚維酮K30、淀粉漿、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉 伯膠、黃原膠中的一種，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉。作為優(yōu)選，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、微粉硅膠、PEG6000中的一種 或幾種，優(yōu)選為硬脂酸鎂。本發(fā)明的目的之一是提供了一種消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑的制備方法，具體制 備步驟包括(1)將消旋卡多曲、大豆卵磷脂氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和吐溫80溶于適量的 體積比為2 1的乙醇和異丙醇的混合溶劑中，得類脂溶液；(2)將上述類脂溶液置于梨形瓶中，于45-55°C恒溫水浴中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶 劑，形成均勻的類脂膜；(3)配制pH值6. 0的磷酸鹽緩沖液，加入梨形瓶中輕搖，使類脂膜洗脫并分散到水 合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液倒入乳勻機(jī)中，在0. 5-2. 8Mpa壓力下連續(xù)乳勻；(5)將上述混懸液用0.45 μ m的微孔濾膜過濾，然后噴霧干燥，得到消旋卡多曲脂 質(zhì)體粉末；(6)將上述制備的消旋卡多曲脂質(zhì)體粉末和藥學(xué)上常用的其他輔料包括填充劑、 崩解劑、甜味劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥，整粒；
(7)干顆粒加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；(8)壓片或分裝，制得消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑。作為優(yōu)選，上述所述的制備方法中粘合劑的溶液的濃度為20% -80%乙醇水溶液。作為優(yōu)選，上述所述的制備方法中原輔料混合后過60目篩混合均勻，制軟材后過 20-30目篩制濕顆粒，50-60°C干燥，18目篩整粒。本發(fā)明提供的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑及其制備方法，優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在以下幾個(gè)方(1)將消旋卡多曲制成脂質(zhì)體，提高了消旋卡多曲的溶解性，提高了生物利用度， 藥物在體內(nèi)吸收和分布較快，療效明顯提高。(2)將消旋卡多曲制成脂質(zhì)體，大大提高了固體制劑的穩(wěn)定性。(3)脂質(zhì)體制備過程簡(jiǎn)單，包封率高，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。(4)提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1消旋卡多曲脂質(zhì)體片的制備處方(1000片)
消旋卡多曲 大豆卵磷脂 氫化蛋黃卵磷脂
膽固醇 吐溫80 微晶纖維素 低取代羥丙纖維素 羧甲基纖維素鈉 硬脂酸鎂制備工藝(1)將IOg消旋卡多曲、25g大豆卵磷脂、25g氫化蛋黃卵磷脂、18g膽固醇和6g吐 溫80溶于800ml體積比為2 1的乙醇和異丙醇的混合溶劑中，得類脂溶液；(2)將上述類脂溶液置于梨形瓶中，于55°C恒溫水浴中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑， 形成均勻的類脂膜；(3)配制pH值6. 0的磷酸鹽緩沖液500ml，加入梨形瓶中輕搖，使類脂膜洗脫并分 散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液倒入APV2000乳勻機(jī)中，在0. 5Mpa的壓力下連續(xù)乳勻；(5)將上述混懸液用0.45 μ m的微孔濾膜過濾，然后噴霧干燥，得到消旋卡多曲脂
IOg
25g 25g
18g 6g 80g IOg 2g 3g質(zhì)體粉末；(6)將上述制備的消旋卡多曲脂質(zhì)體粉末和80g微晶纖維素、IOg低取代羥丙纖維 素混合，過60目篩混合均勻，加入2%羧甲基纖維素鈉20%溶液制備軟材，過30篩制粒， 60°C干燥，18目整粒；(7)干顆粒加入3g硬脂酸鎂，混合均勻；(8)壓片，制得消旋卡多曲脂質(zhì)體片劑。實(shí)施例2消旋卡多曲脂質(zhì)體顆粒的制備處方(1000袋)
消旋卡多曲 大豆卵磷脂 氫化蛋黃卵磷脂 膽固醇
吐溫80 蔗糖 甘露醇 阿斯帕坦 聚維酮K30制備工藝(1)將30g消旋卡多曲、120g大豆卵磷脂、120g氫化蛋黃卵磷脂、IOOg膽固醇和 45g吐溫80溶于2000ml體積比為2 1的乙醇和異丙醇的混合溶劑中，得類脂溶液；(2)將上述類脂溶液置于梨形瓶中，于45°C恒溫水浴中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑， 形成均勻的類脂膜；(3)配制pH值6. 0的磷酸鹽緩沖液1000ml，加入梨形瓶中輕搖，使類脂膜洗脫并 分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液倒入APV2000乳勻機(jī)中，在2. 8Mpa壓力下連續(xù)乳勻；(5)將上述混懸液用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，然后噴霧干燥，得到消旋卡多曲前 體脂質(zhì)體粉末；(6)將上述制備的消旋卡多曲脂質(zhì)體粉末和650g蔗糖、200g甘露醇混合，過60目 篩混合均勻，加入5%聚維酮K30的50%溶液制備軟材，過20篩制粒，60°C干燥，18目整粒；(7)裝袋，制得消旋卡多曲脂質(zhì)體顆粒劑。實(shí)施例3消旋卡多曲脂質(zhì)體膠囊的制備處方(1000粒)
30g 120g 120g IOOg
45g 650g 200g 30g IOg
8消旋卡多曲 大豆卵磷脂 氫化蛋黃卵磷脂 膽固醇 吐溫80 淀粉
IOOg 600g 600g 500g 200g 500g
80g IOg 30g
交聯(lián)聚維酮 羥丙甲纖維素 滑石粉制備工藝(1)將IOOg消旋卡多曲、600g大豆卵磷脂、600g氫化蛋黃卵磷脂、500g膽固醇和 200g吐溫80溶于10000ml體積比為2 1的乙醇和異丙醇的混合溶劑中，得類脂溶液；(2)將上述類脂溶液置于梨形瓶中，于50°C恒溫水浴中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑， 形成均勻的類脂膜；(3)配制pH值6. 0的磷酸鹽緩沖液5000ml，加入梨形瓶中輕搖，使類脂膜洗脫并 分散到水合介質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液倒入APV2000乳勻機(jī)中，在1. 6Mpa壓力下連續(xù)乳勻；(5)將上述混懸液用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，然后噴霧干燥，得到消旋卡多曲前 體脂質(zhì)體粉末；(6)將上述制備的消旋卡多曲脂質(zhì)體粉末和500g淀粉、80g交聯(lián)聚維酮混合，過60 目篩混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素80%溶液制備軟材，過M篩制粒，60°C干燥，18目整 粒；(7)干顆粒加入30g滑石粉，混合均勻；(8)填充膠囊，制得消旋卡多曲脂質(zhì)體膠囊劑。實(shí)施例4對(duì)比例1-4 消旋卡多曲前體脂質(zhì)體的制備
權(quán)利要求
1.一種消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于主要是由重量比為 1:2-8: 2-8 1. 5-6 0. 5-3的消旋卡多曲大豆卵磷脂氫化蛋黃卵 磷脂膽固醇吐溫80制成消旋卡多曲脂質(zhì)體制劑，更優(yōu)選地，其重量比為 1 2.5-6 2.5-6 1.8-5 0.6-2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于，其中制備單位劑 型的脂質(zhì)體的主要成分的重量分?jǐn)?shù)比為消旋卡多曲IOmg大豆卵磷脂25mg氫化蛋黃卵磷脂25mg膽固醇18rag吐溫806mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于，其中制備單位劑 型的脂質(zhì)體的主要成分的重量分?jǐn)?shù)比為消旋卡多曲30mg大豆卵磷脂120mg氫化蛋黃卵磷脂120mg膽固醇IOOmg吐溫 8045mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于，其中制備單位劑 型的脂質(zhì)體的主要成分的重量分?jǐn)?shù)比為消旋卡多曲IOOmg大豆卵磷脂600mg氫化蛋黃卵磷脂600mg膽固醇500mg吐溫 80200mgo
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于將消旋卡 多曲脂質(zhì)體，和藥學(xué)上常用的其他輔料制成固體制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于制成固體制劑的藥 學(xué)上常用的其他輔料包括填充劑0-8份、崩解劑0-1份、甜味劑0-30份、粘合劑0. 1-0. 4份、 潤(rùn)滑劑0-0. 5份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于填充劑選自淀粉、 乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精中的一種或幾種，優(yōu)選為微晶纖維素；崩解劑選自低取 代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣中的一種 或幾種，優(yōu)選為低取代羥丙纖維素；甜味劑選自蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯帕坦、甜菊素、三 氯蔗糖、糖精鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為蔗糖和甘露醇；粘合劑選自聚維酮K30、淀粉漿、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、黃原膠中的一種，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉；潤(rùn)滑劑 選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、微粉硅膠、PEG6000中的一種或幾種，優(yōu)選為硬脂酸鎂。
8.一種消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將消旋卡多曲、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和吐溫80溶于適量的體積比 為2 1的乙醇和異丙醇的混合溶劑中，得類脂溶液；(2)將上述類脂溶液置于梨形瓶中，于45-55°C恒溫水浴中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去混合溶劑，形 成均勻的類脂膜；(3)配制PH值6.0的磷酸鹽緩沖液，加入梨形瓶中輕搖，使類脂膜洗脫并分散到水合介 質(zhì)溶解，即得脂質(zhì)體混懸液；(4)將上述混懸液倒入乳勻機(jī)中，在0.5-2. SMpa的壓力下連續(xù)乳勻；(5)將上述混懸液用0.45 μ m的微孔濾膜過濾，然后噴霧干燥，得到消旋卡多曲脂質(zhì)體 粉末；(6)將上述制備的消旋卡多曲脂質(zhì)體粉末和藥學(xué)上常用的其他輔料包括填充劑、崩解 劑、甜味劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥，整粒；(7)干顆粒加入潤(rùn)滑劑，混合均勻；(8)壓片或分裝，制得消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑的制備方法，其特征在于上述所述的 制備方法中粘合劑的溶液的濃度為20% -80%乙醇水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑，首先主要由重量比為1∶2-8∶2-8∶1.5-6∶0.5-3的消旋卡多曲∶大豆卵磷脂∶氫化蛋黃卵磷脂∶膽固醇∶吐溫80制成消旋卡多曲脂質(zhì)體，再加上藥學(xué)上常用的其他輔料制成固體制劑，所述藥學(xué)上常用的其他輔料包括填充劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。所述消旋卡多曲脂質(zhì)體固體制劑提高了消旋卡多曲的溶解性，從而提高了生物利用度，藥物在體內(nèi)吸收和分布較快，療效明顯提高。本發(fā)明提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102133186SQ20111006578
公開日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者廖愛國(guó) 申請(qǐng)人:海南美大制藥有限公司