專利名稱：：消旋卡多曲滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于治療急性腹瀉的藥物有機(jī)組合物及其制備方法，特別涉及以消旋卡多曲為活性物質(zhì)制備而成的一種藥物組合口服制劑及其制備方法。腹瀉是一種常見的疾病，它的發(fā)病率和死亡率都很高，不僅在發(fā)展中國家，在西方發(fā)達(dá)國家也是如此。腹瀉最常見的原因是腸道感染，嬰兒、學(xué)齡前兒童、少年和那些先天或后天免疫缺陷的人是這種感染的高危人群。腹瀉根據(jù)其臨床癥狀大致可分為三類急性水樣性腹瀉，血性腹瀉和持續(xù)性腹瀉。目前臨床上主要采取口服補(bǔ)液和抑制蠕動來治療腹瀉，口服補(bǔ)充水和電解質(zhì)可以增加水和電解質(zhì)的吸收，但不抑制分泌；抗蠕動藥物作用于腸壁的阿片受體，抑制腸蠕動，延長腸內(nèi)容物的滯留時間，增加水和電解質(zhì)的吸收，但也不能抑制水和電解質(zhì)的過度分泌，而且這類藥物的副作用較多。消旋卡多曲是第一個用于成人及嬰幼兒(大于1個月)腹瀉的腦啡肽酶抑制劑，是一種安全有效的抗腹瀉藥物，具有很高的特異性抗分泌作用，而且起效迅速，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無明顯作用，沒有依賴性，并且不引起便秘，沒有通常抗腹瀉藥普遍存在的副作用，是目前為止最理想的抗腹瀉藥物。其有關(guān)資料如下通用名消旋卡多曲英文名Racecadotril化學(xué)名(±)N-{[2-(乙酰巰基)甲基]—1_氧一3—苯基丙基}甘氨酸芐酯漢語拼音名XiaoxuanKaduoqu結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>分子式C21H23N04S分子量385.48性狀本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。本品在氯仿中極易溶解，在丙酮、乙腈中易溶，在乙醇中略溶，在異丙醚中微溶，在水中幾乎不溶。其作用機(jī)理如下消旋卡多曲是一個腦啡肽酶抑制劑。腦啡肽酶可降解腦啡肽，本品可
背景技術(shù)：
選擇性、可逆性的抑制腦啡肽酶，從而保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免受降解，延長消化道內(nèi)源性腦啡肽的生理活性，減少水和電解質(zhì)的過度分泌?？诜ǘ嗲饔糜谕庵苣X啡肽酶，不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦啡肽酶活性，且對胃腸道蠕動和腸道基礎(chǔ)分泌無明顯影響。本品進(jìn)入體內(nèi)后，迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚源x物(±)N-(1—氧—2—巰甲基一3—苯丙基)甘氨酸，然后轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性代謝物二硫化物和巰甲醚，最后經(jīng)尿、糞便及肺排泄。目前市場上消旋卡多曲的制劑劑型為顆粒劑和膠囊劑，由于消旋卡多曲的溶解度較低，并且生物利用度也相對較低，藥物在體內(nèi)的吸收和分布較慢，影響了藥物的治療速度和效果。同時，常規(guī)的口服制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成傷害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有消旋卡多曲制劑劑型溶解度低、生物利用度低，在體內(nèi)吸收和分布較慢，生產(chǎn)工藝復(fù)雜、成本高，污染大的缺陷，提供了一種生物利用度高、快速釋藥、快速顯效，生產(chǎn)工藝簡單、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)過程無污染、成品率高的口服制劑消旋卡多曲滴丸及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是消旋卡多曲滴丸，以消旋卡多曲為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其特征在于基質(zhì)采用聚乙二醇"(K)()UKK)())和硬脂酸聚烴氧40酯，所述消旋卡多曲與所述聚乙二醇與所述硬脂酸聚烴氧40酯的比例，以g或Kg為單位，按重量份計，消旋卡多曲聚乙二醇薩畫o):硬脂酸聚烴氧40酯=1:i:ii:3:3。消旋卡多曲滴丸的制備方法是1、配比以g或Kg為單位，按重量份計，消旋卡多曲聚乙二醇(4,u),:硬脂酸聚烴氧40酯=1:l:11:3:3;2、按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取消旋卡多曲和基質(zhì)，將其置入加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有消旋卡多曲和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；3、采用通用的滴丸機(jī)，調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50％°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在400°C;4、待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有消旋卡多曲和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形；5、將滴丸機(jī)出口收縮成形的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。所述冷凝劑可以使液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。本發(fā)明的優(yōu)點在于1、本發(fā)明所涉及的消旋卡多曲滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與消旋卡多曲一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的有效表面積增大，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道黏膜的接觸面積；且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散，并被胃腸道黏膜所吸收，提高了生物利用度，起到了高速、高效的優(yōu)良作用。2、制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時生產(chǎn)車間無粉塵，有利于勞動保護(hù)和環(huán)保。3、制備滴丸的生產(chǎn)成本低，有利于降低患者的用藥成本。具體實施方式實施例一一種消旋卡多曲滴丸，以消旋卡多曲為原料，聚乙二醇備與硬脂酸聚烴氧40酯作為基質(zhì)，以g或Kg為單位，按重量份計，消旋卡多曲聚乙二醇4(X)0:硬脂酸聚烴氧40酯=1的配比制備而成。其制備方法是1、按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取消旋卡多曲、聚乙二醇4000與硬脂酸聚烴氧40酯，將它們置入加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有消旋卡多曲和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2、采用通用的滴丸機(jī)，調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在509(TC。以液體石蠟為冷凝劑，調(diào)整冷凝劑的溫度冷卻并保持在40(TC;3、待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有消旋卡多曲和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴罐內(nèi)，滴入液體石蠟中收縮成形；4、將滴丸機(jī)出口收縮成形的滴丸取出，去掉表面液體石蠟，干燥即得?，F(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述消旋卡多曲滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。以g為單位，取消旋卡多曲100g，聚乙二醇4(x)0、聚乙二醇6ooo各100g、200g、300g，硬脂酸聚烴氧40酯各100g、200g、300g，按照上述滴丸制備方法中規(guī)定的方法進(jìn)行制備，可得到6個消旋卡多曲與不同基質(zhì)的藥物組合物實驗，并得到6組不同的實驗結(jié)果見表1。表l消旋卡多曲與基質(zhì)的組合實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求1、消旋卡多曲滴丸，以消旋卡多曲為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其特征在于基質(zhì)采用聚乙二醇(4000～10000)和硬脂酸聚烴氧40酯，所述消旋卡多曲與所述聚乙二醇與所述硬脂酸聚烴氧40酯的比例，以g或Kg為單位，按重量份計，消旋卡多曲∶聚乙二醇(4000～10000)∶硬脂酸聚烴氧40酯＝1∶1∶1～1∶3∶3。2、消旋卡多曲滴丸的制備方法，其特征在于它的制備步驟是(1)配比以g或Kg為單位，按重量份計，消旋卡多曲聚乙二醇(柳oh),:硬脂酸聚烴氧40酯=1:l:11:3:3;(2)按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取消旋卡多曲和基質(zhì)，將其置入加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有消旋卡多曲和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用。(3)采用通用的滴丸機(jī)，調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在5090°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在400°C;(4)待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時，將含有消旋卡多曲和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形；(5)將滴丸機(jī)出口收縮成形的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。3、據(jù)權(quán)利要求2所述的消旋卡多曲滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝劑為液體石蠟。4、據(jù)權(quán)利要求2所述的消旋卡多曲滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝劑為甲基硅油。5、據(jù)權(quán)利要求2所述的消旋卡多曲滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝劑為植物油。全文摘要本發(fā)明提供的消旋卡多曲滴丸及其制備方法涉及一種用于治療急性腹瀉的藥物有機(jī)組合物及其制備方法。消旋卡多曲滴丸，以g或Kg為單位，按重量份計，消旋卡多曲∶聚乙二醇(4000～10000)∶硬脂酸聚烴氧40酯＝1∶1∶1～1∶3∶3。它的制備方法是按比例配比→加熱制成熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用→調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)→滴丸并收縮成形→去掉冷凝劑并干燥。本發(fā)明提供的消旋卡多曲滴丸具有生物利用度高、快速釋藥、快速顯效的優(yōu)點，本發(fā)明提供的消旋卡多曲滴丸制備方法具有生產(chǎn)工藝簡單、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)過程無污染和成品率高的優(yōu)點。文檔編號A61K47/30GK101264065SQ200810023860公開日2008年9月17日申請日期2008年4月18日優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日發(fā)明者徐俊福,繆建國,斌陸申請人:鹽城蘇海制藥有限公司