專利名稱：一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法。
二背景技術(shù)：
在藥物活性分子中，環(huán)丙基做為一個(gè)通常的結(jié)構(gòu)單元越來(lái)越普
遍，并且經(jīng)常作為一個(gè)取代基被引入用來(lái)考察結(jié)構(gòu)活性關(guān)系。在藥物
合成中，在雜環(huán)和芳香環(huán)上引入非取代的環(huán)丙基通常需要相應(yīng)的乙烯
基化合物重氮甲烷4t[參考文獻(xiàn)Turner, W. R.; Suto, M. J. r"ra/z^raw丄幼.
1993, W, 281.]或Suzuki偶聯(lián)[參考文獻(xiàn)For recent reviews, see: (a) Suzuki, A. J: Oga"om". C/^m, 1999, 576, 147. (b) Chemler, S. R.; Trauner, D.; Danishefsky， S. J. C&肌，M.五d 2001, 4544.]等。近些年來(lái)，采用鈀催化的環(huán)丙
基硼酸和相應(yīng)的氯代或三氟磺酸代化合物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，已成為
引入環(huán)丙基基團(tuán)普通采用的方法[參考文獻(xiàn)(a) Chen, X.; Goodhue, C. E.; Yu, J-Q. J 4m. Ctem. Soc, 2006, "S, 12634. (b) Tsuyitani, T.; Strotman, N. A.; Yamamoto， Y.; Kawasaki, M.; Yasuda, N.; Mase， T. Og.丄饑2008, 1653. (c)
Lemhadri, M.; Doucet, H.; Santelli, M.分"仇Co畫肌2006, 36, 121.]。 然而， 環(huán)丙基硼酸作為偶聯(lián)反應(yīng)的重要原料之一，其合成方法文獻(xiàn)報(bào)道很 少。已有的文獻(xiàn)Wallace, D,丄；Chen, C. 7^ra/ze^/row2002, ", 6987.合成 路線如下-
1)B(OMe)3,THF,-78°C 0~拳-^ |>~B(OH)2
56%采用商業(yè)可以得到的環(huán)丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液，緩慢加入到1.3 當(dāng)量冷卻至-78 °C的硼酸三甲酯中，隨后緩慢升至室溫反應(yīng)6小時(shí)。 加入鹽酸水溶液淬滅反應(yīng)后，常規(guī)后處理得到環(huán)丙基硼酸粗品，經(jīng)過(guò) 二氯甲烷/正己垸重結(jié)晶后得到產(chǎn)品，收率56%。該合成路線需要深 冷低溫反應(yīng)，得到的最終產(chǎn)品中通常含有5-10%無(wú)機(jī)硼酸。這些不利 的反應(yīng)特點(diǎn)限制了環(huán)丙基硼酸的放大工業(yè)化合成，因此尋找一種可以 避免深冷低溫，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝是非常必要 的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述不足問(wèn)題，提供一種合成環(huán)丙基硼酸的 新工藝，工藝穩(wěn)定性好，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案是 一種合成環(huán)丙基硼
酸的新工藝，具體步驟為 ，
a)環(huán)丙基鋰的合成以環(huán)丙基溴為原料，在無(wú)水醚類溶劑中與金
屬鋰在0 40 °C反應(yīng)得到環(huán)丙基鋰；
b)環(huán)丙基硼酸的合成在-10 40 。C溫度條件下將a)步的環(huán)丙基 鋰轉(zhuǎn)移至XB(NR)2溶液中，式中X為鹵素，R為烷基，保溫?cái)嚢?-10 小時(shí)，然后加入水淬滅掉過(guò)量的XB(NR2)2，再加入酸調(diào)節(jié)PH值2-3， 分液干燥處理后得到環(huán)丙基硼酸粗品，經(jīng)過(guò)烷烴類溶劑打漿處理后得 到的環(huán)丙基硼酸。 所述具體步驟為
a)環(huán)丙基鋰的合成環(huán)丙基溴與金屬鋰按摩爾比1:2.2 1:9，在 無(wú)水的醚類溶劑中，0 4(TC反應(yīng)2-5小時(shí)，生成環(huán)丙基鋰的醚類溶 液；b)環(huán)丙基硼酸的合成將步驟a)得到的環(huán)丙基鋰的醚類溶液， 按環(huán)丙基鋰與XB(NR2)2摩爾比1: L0 1: 1.6轉(zhuǎn)移加入XB(NR2)2的芳 烴或烷烴溶液中，在溫度-10 40。C下反應(yīng)2-10小時(shí)，得到環(huán)丙基鋰 與XB(NR2)2進(jìn)行取代反應(yīng)產(chǎn)物；將取代反應(yīng)產(chǎn)物水解，加入15%酸 性水溶液調(diào)節(jié)PH值為2 3,處理后得到環(huán)丙基硼酸。
本發(fā)明的合成路線如下式
<formula>formula see original document page 6</formula>溶劑，溫度 NR2
式中
X為鹵素，包括氯，溴，碘和甲氧基，異丙氧基等； R為烷基，包括甲基，乙基，異丙基，正丁基，異丁基等； 所述a)環(huán)丙基鋰的合成中醚類溶劑包括乙醚，異丙醚，甲基叔丁
基醚，乙二醇二甲醚，四氫呋喃等。
所述b)環(huán)丙基硼酸的合成中溶劑為芳烴或垸烴類溶劑，包括苯，
甲苯，正己垸或環(huán)己垸等。
所述酸化采用的酸為鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸等。 所述a)環(huán)丙基鋰的合成中，環(huán)丙基溴與金屬鋰反應(yīng)過(guò)程中，除了
生成目的產(chǎn)物環(huán)丙基鋰，還有溴化鋰生成以及剩余的鋰屑。
所述b)環(huán)丙基硼酸的合成中轉(zhuǎn)移環(huán)丙基鋰時(shí)，將反應(yīng)過(guò)程中生成
的溴化鋰一起轉(zhuǎn)移，采用30-40目金屬過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，確保溴化鋰可以
過(guò)濾，剩余的金屬鋰屑不能被過(guò)濾掉。
所述b)環(huán)丙基硼酸的合成中，酸化后分液，水層需要再次采用乙
酸乙酯萃取兩次，合并的母液干燥處理后得到粗品，經(jīng)過(guò)烷烴類溶劑
打漿純化后得到環(huán)丙基硼酸。
所述整個(gè)反應(yīng)在惰性氣體如氬氣、氮?dú)獾缺Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明工藝與同類工藝相比具有顯著的特點(diǎn)反應(yīng)兩步合成步驟 簡(jiǎn)單，無(wú)需超低溫條件下反應(yīng)，工藝條件溫和易操作，且工藝穩(wěn)定性 好，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)生產(chǎn)，大大提高產(chǎn)品收率，純度高。具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例詳述本發(fā)明；但本發(fā)明并不限于下述的實(shí)施例。 實(shí)施例1:
a) 環(huán)丙基鋰的合成氬氣保護(hù)下，向裝有冷凝管和恒壓加料漏斗 的1升反應(yīng)瓶中，加入金屬鋰釘(l.l摩爾)，無(wú)水叔丁基甲基醚500 毫升，室溫下攪拌20分鐘。維持溫度在30-40 °C，開(kāi)始緩慢滴加環(huán) 丙基溴(0.5摩爾)，4-6小時(shí)滴加完畢，加入環(huán)丙基溴質(zhì)量1%的環(huán)己烷 做內(nèi)標(biāo)分析，保溫再繼續(xù)反應(yīng)3-5小時(shí)。待環(huán)丙基溴內(nèi)標(biāo)分析小于1% 時(shí)，停止反應(yīng)。得到環(huán)丙基鋰的叔丁基甲基醚溶液，氬氣保護(hù)下直接 用于下一步合成中。
b) 環(huán)丙基硼酸的合成氬氣保護(hù)下的1升反應(yīng)瓶，冷卻至-10 。C 左右，加入環(huán)己烷175毫升，化合物aB(NMe2)2 (0.80摩爾)，攪拌 30分鐘。開(kāi)始轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移實(shí)施例1中得到環(huán)丙基鋰的叔丁基甲基醚溶 液，將溶液中的溴化鋰一起轉(zhuǎn)移。采用30-40目金屬過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，確 保溴化鋰可以過(guò)濾，剩余的金屬鋰屑不能被過(guò)濾掉。轉(zhuǎn)移過(guò)程中，維 持反應(yīng)溫度在20 °C 30°C之間攪拌反應(yīng)10小時(shí)。(從體系中取一定 量反應(yīng)液加入四氫呋喃和2.5當(dāng)量片吶醇后，回流反應(yīng)1.5小時(shí)。冷 卻后，加入十一烷做內(nèi)標(biāo)，取樣分析內(nèi)標(biāo)收率為86.8%。)將反應(yīng)體 系冷浴降溫，緩慢滴加水75毫升水解。在加入15%鹽酸水溶液調(diào)節(jié) PH為2 3。加入固體氯化鈉，分液，保留有機(jī)層。水層再加入乙酸 乙酯200毫升萃取兩次。合并上述有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂、碳酸氫 鈉干燥。過(guò)濾，濃縮得到環(huán)丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打漿 過(guò)濾得到環(huán)丙基硼酸純品。GC>97°/。，熔點(diǎn)為90 95。C。 1H NMR，"B NMR和IR與標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。 實(shí)施例2
a) 環(huán)丙基鋰的合成氬氣保護(hù)下，向裝有冷凝管和恒壓加料漏斗 的1升反應(yīng)瓶中，加入金屬鋰釘(2.5摩爾)，乙醚500毫升，室溫下 攪拌20分鐘。維持溫度在0-10。C,開(kāi)始緩慢滴加環(huán)丙基溴(0.5摩爾), 2-3小時(shí)滴加完畢，加入環(huán)丙基溴質(zhì)量1%的環(huán)己烷做內(nèi)標(biāo)分析，保 溫再繼續(xù)反應(yīng)l-2小時(shí)。待環(huán)丙基溴內(nèi)標(biāo)分析小于1%時(shí)，停止反應(yīng)。 得到環(huán)丙基鋰的乙醚溶液，氬氣保護(hù)下直接用于下一步合成中。
b) 環(huán)丙基硼酸的合成氬氣保護(hù)下的1升反應(yīng)瓶，冷卻至-10 °C 左右，加入甲苯150毫升，化合物BrB(NMe2)2 (0.67摩爾)，攪拌30 分鐘。開(kāi)始轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移實(shí)施例1中得到環(huán)丙基鋰的乙醚溶液，將溶液中 的溴化鋰一起轉(zhuǎn)移。采用30-40目金屬過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，確保溴化鋰可以 過(guò)濾，剩余的金屬鋰屑不能被過(guò)濾掉。轉(zhuǎn)移過(guò)程中，維持反應(yīng)溫度在 10 °C 20°C之間攪拌反應(yīng)5小時(shí)。(從體系中取一定量反應(yīng)液加入四 氫呋喃和2.5當(dāng)量環(huán)己二醇后，回流反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻后，加入十 二烷做內(nèi)標(biāo)，取樣分析內(nèi)標(biāo)收率為92.6%。)將反應(yīng)體系冷浴降溫， 緩慢滴加水75毫升水解。在加入15°/。磷酸水溶液調(diào)節(jié)PH為2 3。 加入固體氯化鈉，分液，保留有機(jī)層。水層再加入乙酸乙酯200毫升 萃取兩次。合并上述有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂、碳酸氫鈉干燥。過(guò)濾， 濃縮得到環(huán)丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打漿過(guò)濾得到環(huán)丙基 硼酸純品。GC >97%,熔點(diǎn)為90 95 °C。 1H NMR， "B NMR和IR 與標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。
實(shí)施例3
a)環(huán)丙基鋰的合成氬氣保護(hù)下，向裝有冷凝管和恒壓加料漏斗 的1升反應(yīng)瓶中，加入金屬鋰釘(2.2摩爾)，四氫呋喃500毫升，室溫下攪拌20分鐘。維持溫度在20-30 。C，開(kāi)始緩慢滴加環(huán)丙基溴(0.5 摩爾)，2-5小時(shí)滴加完畢，加入環(huán)丙基溴質(zhì)量1%的環(huán)己烷做內(nèi)標(biāo)分 析，保溫再繼續(xù)反應(yīng)3-5小時(shí)。待環(huán)丙基溴內(nèi)標(biāo)分析小于1%時(shí)，停 止反應(yīng)。得到環(huán)丙基鋰的四氫呋喃溶液，氬氣保護(hù)下直接用于下一步 合成中。
b)環(huán)丙基硼酸的合成氬氣保護(hù)下的1升反應(yīng)瓶，冷卻至-10 °C 左右，加入苯160毫升，化合物IB(NMe2)2(0.50摩爾)，攪拌30分鐘。 開(kāi)始轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移實(shí)施例1中得到環(huán)丙基鋰的四氫呋喃溶液，將溶液中的 溴化鋰一起轉(zhuǎn)移。采用30-40目金屬過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，確保溴化鋰可以過(guò) 濾，剩余的金屬鋰屑不能被過(guò)濾掉。轉(zhuǎn)移過(guò)程中，維持反應(yīng)溫度在-10 。C 1(TC之間攪拌反應(yīng)2小時(shí)。(從體系中取一定量反應(yīng)液加入四氫 呋喃和2.5當(dāng)量乙二醇后，回流反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻后，加入H^—烷 做內(nèi)標(biāo)，取樣分析內(nèi)標(biāo)收率為97.8%。)將反應(yīng)體系冷浴降溫，緩慢 滴加水75毫升水解。在加入15。/。硫酸水溶液調(diào)節(jié)PH為2 3。加入 固體氯化鈉，分液，保留有機(jī)層。水層再加入乙酸乙酯200毫升萃取 兩次。合并上述有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂、碳酸氫鈉干燥。過(guò)濾，濃 縮得到環(huán)丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打漿過(guò)濾得到環(huán)丙基硼 酸純品。GC>97%，熔點(diǎn)為卯 95。C。 1HNMR， "BNMR和IR與 標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。 實(shí)施例4
a)環(huán)丙基鋰的合成氬氣保護(hù)下，向裝有冷凝管和恒壓加料漏斗 的1升反應(yīng)瓶中，加入金屬鋰釘(4.5摩爾)，異丙醚500毫升，室溫 下攪拌20分鐘。維持溫度在20-30 °C,開(kāi)始緩慢滴加環(huán)丙基溴(0.5 摩爾)，3-5小時(shí)滴加完畢，加入環(huán)丙基溴質(zhì)量1%的環(huán)己烷做內(nèi)標(biāo)分 析，保溫再繼續(xù)反應(yīng)3-5小時(shí)。待環(huán)丙基溴內(nèi)標(biāo)分析小于1%時(shí)，停止反應(yīng)。得到環(huán)丙基鋰的異丙醚溶液，氬氣保護(hù)下直接用于下一步合 成中。
b)環(huán)丙基硼酸的合成氬氣保護(hù)下的1升反應(yīng)瓶，冷卻至-10 °C 左右，加入正己烷160毫升，化合物MeOB(NMe2)2(0.75摩爾)，攪拌 30分鐘。開(kāi)始轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移實(shí)施例1中得到環(huán)丙基鋰的異丙醚溶液，將 溶液中的溴化鋰一起轉(zhuǎn)移。采用30-40目金屬過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，確保溴化 鋰可以過(guò)濾，剩余的金屬鋰屑不能被過(guò)濾掉。轉(zhuǎn)移過(guò)程中，維持反應(yīng) 溫度在30 °C 40 QC之間攪拌反應(yīng)8小時(shí)。(從體系中取一定量反應(yīng) 液加入四氫呋喃和2.5當(dāng)量丙二醇后，回流反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻后， 加入十二烷做內(nèi)標(biāo)，取樣分析內(nèi)標(biāo)收率為90.6%。)將反應(yīng)體系冷浴 降溫，緩慢滴加水75毫升水解。在加入15n/。硝酸水溶液調(diào)節(jié)PH為2 3。加入固體氯化鈉，分液，保留有機(jī)層。水層再加入乙酸乙酯200 毫升萃取兩次。合并上述有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂、碳酸氫鈉干燥。 過(guò)濾，濃縮得到環(huán)丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打漿過(guò)濾得到 環(huán)丙基硼酸純品。GC>97%,熔點(diǎn)為90 95。C。 1H NMR， "B NMR 和IR與標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。
權(quán)利要求
1、一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝，其特征是具體步驟為a)環(huán)丙基鋰的合成以環(huán)丙基溴為原料，在無(wú)水醚類溶劑中與金屬鋰在0～40℃反應(yīng)得到環(huán)丙基鋰；b)環(huán)丙基硼酸的合成在-10～40℃溫度條件下將a)步的環(huán)丙基鋰轉(zhuǎn)移至XB(NR)2溶液中，式中X為鹵素，R為烷基，保溫?cái)嚢?-10小時(shí)，然后加入水淬滅掉過(guò)量的XB(NR2)2，再加入酸調(diào)節(jié)PH值2-3，分液干燥處理后得到環(huán)丙基硼酸粗品，經(jīng)過(guò)烷烴類溶劑打漿處理后得到的環(huán)丙基硼酸。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝，其特征是具體步驟為a) 環(huán)丙基鋰的合成環(huán)丙基溴與金屬鋰按摩爾比1:2.2 1:9，在 無(wú)水的醚類溶劑中，0 40。C反應(yīng)2-5小時(shí)，生成環(huán)丙基鋰的醚類溶 液；b) 環(huán)丙基硼酸的合成將步驟a)得到的環(huán)丙基鋰的醚類溶液， 按環(huán)丙基鋰與XB(NR2)2摩爾比1: 1.0 1: 1.6轉(zhuǎn)移加入XB(NR2)2的芳 烴或烷烴溶液中，在溫度-10 4(TC下反應(yīng)2-10小時(shí)，得到環(huán)丙基鋰 與XB(NR2)2進(jìn)行取代反應(yīng)產(chǎn)物；將取代反應(yīng)產(chǎn)物水解，加入15%酸 性水溶液調(diào)節(jié)PH值為2 3,處理后得到環(huán)丙基硼酸。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝， 其特征是X氯或溴；R為甲基、乙基、異丙基、正丁基或異丁基。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝， 其特征是a)環(huán)丙基鋰的合成中醚類溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔 丁基醚、乙二醇二甲醚或四氫呋喃。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝，其特征是b)環(huán)丙基硼酸的合成中溶劑為苯、甲苯、正己烷或環(huán)己垸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝，其特征是酸化采用的酸為鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸等。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝， 其特征是a)環(huán)丙基鋰的合成中，環(huán)丙基溴與金屬鋰反應(yīng)過(guò)程中，除了生成目的產(chǎn)物環(huán)丙基鋰，還有溴化鋰生成以及剩余的鋰屑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝，其特征是b)環(huán)丙基硼酸的合成中轉(zhuǎn)移環(huán)丙基鋰時(shí)，將反應(yīng)過(guò)程中生成的溴化鋰一起轉(zhuǎn)移，采用30-40目金屬過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，確保溴化鋰可 以過(guò)濾，剩余的金屬鋰屑不能被過(guò)濾掉。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝，其特征是b)環(huán)丙基硼酸的合成中，酸化后分液，水層需要再次采用乙酸乙酯萃取兩次，合并的母液干燥處理后得到粗品，經(jīng)過(guò)烷烴類溶 劑打漿純化后得到環(huán)丙基硼酸。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝，其特征是整個(gè)反應(yīng)在惰性氣體如氬氣、氮?dú)獾缺Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的合成方法。一種合成環(huán)丙基硼酸的新工藝，a)環(huán)丙基鋰的合成以環(huán)丙基溴為原料，在無(wú)水醚類溶劑中與金屬鋰在0～40℃反應(yīng)得到環(huán)丙基鋰；b)環(huán)丙基硼酸的合成在-10～40℃溫度條件下將a)步的環(huán)丙基鋰轉(zhuǎn)移至XB(NR)₂溶液中，式中X為鹵素，R為烷基，保溫?cái)嚢?-10小時(shí)，然后加入水淬滅掉過(guò)量的XB(NR₂)₂，再加入酸調(diào)節(jié)pH值2-3，分液干燥處理后得到環(huán)丙基硼酸粗品，經(jīng)過(guò)烷烴類溶劑打漿處理后得到的環(huán)丙基硼酸。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，整個(gè)工藝流程無(wú)需超低溫，且工藝穩(wěn)定性好，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，從而有效的提高環(huán)丙基硼酸的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
文檔編號(hào)C07F5/00GK101440100SQ20081023003
公開(kāi)日2009年5月27日 申請(qǐng)日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者郎豐睿 申請(qǐng)人:大連聯(lián)化醫(yī)藥技術(shù)有限公司