專利名稱：多鹵代吖啶酮類化合物、中間體及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多卣代吖啶酮類化合物、中間體及其合成方法。
背景技術(shù)：
許多吖P定酮類化合物具有良好的生理活性和藥理活性 (Chun, M. W. et al.
說owg Afed Cte附Ze", 1997， 7(7): 789-792; Itoigawa， M. et al. O "cer2003， /W(2): 133-138; Kawa II, S. et al. Zew/te卵o 1999, 2 (3): 263-269; Walser, A. et al. 乂 Med O 綴
1991，", 1209-1221)，如3 ，4-二氫-2-(2//>吖啶酮對葡萄球菌和酵母菌有明顯的殺
滅作用；9-氨基-3 ，4-二-氫(2用-吖啶酮衍生物具有增強記憶的生理活性；某些吖
啶酮衍生物具有低毒高效的鎮(zhèn)痛活性。更為重要的是吖啶酮類化合物具有抗癌 (Antonini, I. et al. J A/ed C7^附.1997, W, 3749-3755; Taraporewala, I. B. et al. Med CAe附.
1992, ",2744-2752)、抗HIV活性。吖啶酮類的化合物備受人們的關(guān)注。
另一方面，吖啶酮類化合物含有大7t鍵共軛結(jié)構(gòu)，分子兩端同時連有吸電子
基團(OO)和推電子基團(N-R),因而容易發(fā)生分子內(nèi)的電子轉(zhuǎn)移，使分子具有
較強的熒光發(fā)射功能。這類化合物有很好的光穩(wěn)定性(Bahr. N.; Tiemey， E.， Reymond., J. L. 7^ra/ erfTO"1997, 3S : 1489-1492; Rothman, J. H., Still, W. C. 5!oorg A/ed C7;e/^叫1999, 9:509-512),適合用作熒光標記化合物。到目前為止，苯環(huán)上多鹵
代的吖^^酮衍生物的合成及光電性能等的研究則未見報道，因而設(shè)計合成新的 多卣代吖啶酮具有重要的意義。
豐發(fā)明用多鹵代l,3-間苯二甲腈(II)與苯胺類化合物(III)反應(yīng)合成中間 體(IV),中間體(IV)再與硫酸反應(yīng)合成具有多鹵素結(jié)構(gòu)的具有潛在抗腫瘤、 抗HIV活性的吖啶酮類化合物(V)?；衔?V)進一步衍生化反應(yīng)得10位氮原 子上有取代基的多卣代吖嗖酮類化合物(1)。更為重要的是，同時在兩個芳環(huán)上
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引入取代基，如左半部分引入具有吸電子的基團如酰胺基、氟原子等，而在右 半部分引入給電子的基團如甲氧基、N,N-二甲基等基團，所合成的吖啶酮類化 合物具有十分優(yōu)良的光電性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一系列多鹵代吖啶酮類化合物、中間體及其合成方法。 本發(fā)明所提供的多鹵代吖啶酮類化合物，結(jié)構(gòu)如式(I),
式(I)中，X,，X2,Y二氟、氯；11=烷基、芳基；
Rr^T烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、烷氧基、烷硫基、 氟、氯、溴、碘、硝基、氫。
在式(I)中，R廣R4均優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正 丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、取代的吡 啶基、吲哚基、咪唑基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、苯甲基、苯乙基或苯丙基。
本發(fā)明多鹵代吖啶酮類化合物可以釆用如下方法來合成
先采用式(II)結(jié)構(gòu)的多鹵代間苯二甲腈與取代或未取代苯胺式(III)在非 質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)生成中間體(IV),中間體(IV)與濃硫酸反應(yīng)合成多鹵代吖 嚏酮類化合物(V)，式(V)與鹵代烴反應(yīng)合成式(I)多鹵代吖啶酮類化合物。
本發(fā)明的目的在于提供一種方法簡單、產(chǎn)率高的合成方法，用于合成新型
多鹵代吖啶酮類化合物(V),再由式(V)化出發(fā)合成一系列新型多鹵代吖啶 酮類化合物(1)。
吖啶酮類化合物是具有抗腫瘤等藥物活性及獨特?zé)晒庑再|(zhì)的化合物，對于 苯環(huán)上多取代特別是多卣代衍生物未見任何報道，而鹵代化合物特別是含氟化 合物由于氟原子的誘導(dǎo)效應(yīng)、偽擬效應(yīng)使得化合物藥物活性成倍提高，所以氟 化是研究藥物、農(nóng)藥的一種常用手段。更重要的是在左半部分引入具有吸電子 的基團如酰胺基、氟原子等，而在右半部分引入給電子的基團如甲氧基、N,N-二甲基等基團，所合成的吖啶酮類化合物具有十分優(yōu)良的光電性質(zhì)。
本發(fā)明合成通式(I)所示化合物方法如下由易得原料多鹵代間苯二甲腈 (如2,4,5,6-四氯-l,3-間苯二甲腈，2，4，6-三氟-5-氯-1，3-間苯二甲腈，2,4,5,6-四氟 -1，3-間苯二甲腈)出發(fā)，先合成中間體式(IV)化合物，并對(IV)化合物進 行分子內(nèi)關(guān)環(huán)的同時，使另一氰基水解為酰胺從而獲得具有潛在藥物活性及獨 特光電性質(zhì)的多鹵代吖啶酮類化合物(V),在此基礎(chǔ)上對式(V)化合物進行 結(jié)構(gòu)修飾，獲得了具有潛在藥物活性及獨特光電性質(zhì)的多鹵代吖啶酮類化合物 (1)。
具體實施例方式
合成本發(fā)明的多卣代吖啶酮類化合物方法如下
先采用式(II)結(jié)構(gòu)的多卣代間苯二甲腈與式(III)結(jié)構(gòu)的苯胺類化合物在 非質(zhì)子性溶劑中使用或不使用堿的條件下，并在一定溫度下(0~90°C)反應(yīng)， 即生成式(IV)結(jié)構(gòu)的中間體，中間體(IV)與硫酸在加熱條件下合成式(V) 多鹵代吖啶酮類化合物，再對式(V)進行氮原子的烷基化或芳基化反應(yīng)合成式 (I)化合物，具體反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 9</formula>在式(II)結(jié)構(gòu)中XhX2，X3,Y:氟、氯。
在式(III)結(jié)構(gòu)中Rr^r烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、 烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氫。
在式(IV)結(jié)構(gòu)中X,，X2，Y-氟、氯；R廣R4—完基、芳基、氨基、二烷 基氨基、單烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氫。
在式(V)結(jié)構(gòu)中X,, X2, ￥=氟、氯；&~&=烷基、芳基、氨基、二烷 基氨基、單烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氫。
在式(I)結(jié)構(gòu)中Xi，X2，Y二氟、氯；R廣R4—完基、芳基、氨基、二烷基 氨基、單烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氫；R一完基、 芳基。
其中，第一步，先釆用式(II)結(jié)構(gòu)的多鹵代間苯二甲腈與式(III)結(jié)構(gòu)的 苯胺類化合物在非質(zhì)子性溶劑中使用或不使用堿的條件下，并在一定溫度下 (0 8(TC)反應(yīng)，即生成式(IV)結(jié)構(gòu)的中間體。
反應(yīng)所用溶劑為非質(zhì)子性溶劑，使用溶劑可按需選擇如N,N-二甲基甲酰 胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚等；反 應(yīng)中加入有機堿(吡啶，三乙胺，4-二甲氨基吡啶，二異丙基乙基胺等)或無機
堿(如無水碳酸鉀，無水碳酸鈉，氫化鈉，氫化鈣，叔丁醇鉀、鈉、甲醇鈉、
乙醇鈉等)的用量不做明確規(guī)定， 一般是一份式(IV)化合物用1-4份堿；溶 劑用量不做明確規(guī)定， 一般是一份式(IV)化合物用l-10份溶劑；溫度不 作具體規(guī)定，常為0-9(TC;反應(yīng)時間不作具體規(guī)定，常為0.5-36小時；反應(yīng) 過程釆用TLC檢測跟蹤，反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，加入到大量水中析出白色或淺 黃色固體，過濾得初產(chǎn)物，用丙酮或乙酸乙酯重結(jié)晶得產(chǎn)品。
反應(yīng)中，對于l摩爾的式(II)化合物，式(III)化合物用量為1.0-5摩爾。 上述反應(yīng)的收率一般可80%左右。
第二步，式(IV)中間體與硫酸在加熱反應(yīng)便可得到式(V)化合物。
反應(yīng)中，對于1摩爾的式(IV)化合物，硫酸用量不作具體規(guī)定， 一般為 3-10摩爾。反應(yīng)溫度不作具體規(guī)定，常為60-120°C;反應(yīng)時間不作具體規(guī) 定，常為0.5-2小時；反應(yīng)過程釆用TLC檢測跟蹤，反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，加 入到大量冰水中并用濃氫氧化鈉中和至PH-9-12,析出淺黃色或棕色固體，過 濾并用水洗滌固體2-3次得產(chǎn)品。水相用乙酸乙酯萃取，減壓除去乙酸乙酯的固 體產(chǎn)品，合并后烘干。
第三步，釆用式(V)結(jié)構(gòu)化合物在非質(zhì)子性溶劑中，加入一定量的堿，并 在一定溫度下(0~80°C)與式(VI)結(jié)構(gòu)的鹵代烴反應(yīng)，即生成式(I)結(jié)構(gòu)化 合物。
反應(yīng)所用溶劑為非質(zhì)子性溶劑有如下選擇N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲 基乙酰胺，二甲亞砜、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚等；反應(yīng)中加入無機 堿(如氫化鈉，無水碳酸鉀，無水碳酸鈉，氫化鈣，叔丁醇鉀、鈉、甲醇鈉、 乙醇鈉等)或有機堿(吡啶，三乙胺，4-二甲氨基吡啶，二異丙基乙基胺等)； 堿的用量不做明確規(guī)定， 一般是一份式(V)化合物用l-4份堿；溶劑用量
不做明確規(guī)定， 一般是一份式(V)化合物用1-10份溶劑；溫度不作具體規(guī) 定，常為0-80°C;反應(yīng)時間不作具體規(guī)定，常為1-36小時；反應(yīng)過程釆用TLC 檢測跟蹤，反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，加入到大量水中析出固體，過濾得初產(chǎn)物， 用丙酮或乙酸乙酯重結(jié)晶得產(chǎn)品。
反應(yīng)中，對于1摩爾的式(V)化合物，式(VI)化合物用量為1.0-5摩爾。 上述反應(yīng)的收率一般可60-85%左右。
本發(fā)明所述的重要中間體式(IV)化合物的結(jié)構(gòu)通式如下所示
其中Xp X2， Y可為氟原子，氯原子。其代表化合物如下 (IV-A)當(dāng)X!為C1,X2為Cl時，Y為Cl，Ri為H,R2為H,R3* H, R4為H; (IV-B)當(dāng)&為C1,X2為Cl時，Y為C1，R,為H,R2為C1，R3為H, R4為H; (IV-C)當(dāng)X！為Cl, X2為Cl時，Y為Cl,為CH3， R2為Cl, R3為H, R4為CH3; (IV-D)當(dāng)X!為C1，X2為Cl時，Y為Cl，Ri為H,R2為CH3, R3為H， R4為H; (IV-E)當(dāng)Xt為C1，X2為Cl時,Y為Cl,Ri為H,R2為OCH3,R3* H， R4為H; (IV-F)當(dāng)為Cl, X2為Cl時，Y為Cl，為H， R2為NHCH3, R3為H, R4為H; (IV畫G)當(dāng)X!為Cl， X2為Cl時，Y為Cl，為H, R2為N(CH3)2， R3為H， R4為H; (IV-H)當(dāng)Xi為C1，X2為Cl時，Y為Cl,Ri為H,R2為N02，R3* H, R4為H; (IV誦I)當(dāng)X!為F，X2為F時，Y為C1,R!為H,R2為H,R3》H，R4為H; (IV-J)當(dāng)X!為F,X2為F時，Y為Cl，Ri為H,R2為C1,R3* H, R4為H; (IV-K)當(dāng)Xi為F，X2為F時，Y為C1,R!為H,R2為CH3，R3為H, R4為H; (IV-L)當(dāng)X!為F，X2為F時，Y為C1,R!為H,R2為OCH3, R3為H， R4為H;
(IV-M)當(dāng)X！為F, X2為F時Y為Cl， R！為H， R2為NHCH3, R3為H, R4為H; (IV-N)當(dāng)X,為F,X2為F時，Y為Cl，Ri為H，R2為N(CH3)2，R3* H，R4為H; (IV-O)當(dāng)X,為F,X2為F時，Y為F，R,為H，R2為H,R3為H，R4為H; (IV-P)當(dāng)X,為F,X2為F時,Y為F,R,為H，R2為C1,R3為H,R4為H; (IV-Q)當(dāng)Xt為F,X2為F時,Y為F,R,為H，R2為CH3，R3為H，R4為H; (IV-R)當(dāng)Xt為F,X2為F時，Y為F,R,為H，R2為OCH3， R3為H， R4為H; (IV-S)當(dāng)X為F，X2為F時Y為F，R!為H,R2為NHCH3，R3為H, R4為H; (IV畫T)當(dāng)X,為F，X2為F時,Y為F，R!為H,R2為N(CH3)2，R3* H,R4為H; (IV-U)當(dāng)X,為F,X2為F時，Y為F,R,為H,R2為N02， R3為H， R4為H。
本發(fā)明所述的多鹵代吖啶酮類化合物(V)的結(jié)構(gòu)通式如下所示
其代表化合物如下 (V國A)當(dāng)&為C1,X2為Cl時，Y為C1,R,為H，R2為H, R3為H， R4為H; (V-B)當(dāng)&為C1,X2為Cl時，Y為C1,R^為H，R2為Cl， R3為H, R4為H; (V國C)當(dāng)&為Cl， X2為Cl時，Y為Cl，為CH3， R2為Cl, R3為H, R4為CH3; (V-D)當(dāng)X!為Cl， X2為Cl時，Y為Cl,為H， R2為CH3, R3為H， R4為H; (V-E)當(dāng)Xi為C1,X2為Cl時，Y為C1,R^為H,R2為OCH3,R3A H, R4為H; (V-F)當(dāng)&為C1，X2為Cl時，Y為C1，R,為H，R2為NHCH3,R3為H， R4為H; (V畫G)當(dāng)&為Cl, X2為Cl時，Y為Cl,為H, R2為N(CH3)2, R3為H， R4為H; (V曙H)當(dāng)Xi為C1，X2為Cl時，Y為C1，R!為H，R2為N02，R3* H， R4為H; (V-I)當(dāng)X,為F,X2為F時，Y為Cl，R4為H，R2為H,R3為H,R4為H;
(V-J)當(dāng)X！為F, X2為F時，Y為Cl, R丄為H, R2為Cl， R3為H, R4為H; (V-K)當(dāng)Xi為F，X2為F時，Y為Cl，Ri為H,R2為CH3,R3為H,R4為H; (V-L)當(dāng)X1為F， X2為F時，Y為Cl, Rl為H， R2為OCH3， R3為H, R4為H; (V-M)當(dāng)為F， X2為F時Y為Cl， R,為H， R2為NHCH3, R3為H， R4為H; (V-N)當(dāng)Xt為F,X2為F時，Y為C1,R!為H,R2為N(CH3)2,R3為H,R4為H; (V-O)當(dāng)X1為F,X2為F時，Y為F,R4為H,R2為H，R3為H,R4為H; (V-P)當(dāng)X,為F， X2為F時，Y為F， R,為H， R2為Cl， R3為H， R4為H; (V-Q)當(dāng)Xt為F,X2為F時，Y為F，R!為H,R2為CH3,R3* H,R4為H; (V-R)當(dāng)X!為F,X2為F時，Y為F，R,為H,R2為OCH3，R3為H,R4為H; (V -S)當(dāng)Xt為F, X2為F時Y為F, &為H, R2為NHCH3， R3為H， R4為H; (V-T)當(dāng)X!為F，X2為F時,Y為F,R!為H，R2為N(CH3)2， R3為H，R4為H; (V-U)當(dāng)Xt為F, X2為F時，Y為F, R1為H, R2為N02， R3為H， R4為H。
本發(fā)明所述的多鹵代吖啶酮類化合物(I)的結(jié)構(gòu)通式如下所示
<formula>formula see original document page 13</formula>
其代表化合物如下
(I-A)當(dāng)Xi為Cl， X2為Cl時，Y為Cl,為H， R2為H, R3為H， R4為H; R為CH3; (I-B)當(dāng)X!為Cl, X2為Cl時，Y為Cl, R4為H, R2為Cl， R3為H, R4為H, R為CH3; (I-C)當(dāng)X,為F，X2為F時，Y為Cl,&為H，R2為H， R3為H， R4為H， R為CH3; (I-D)當(dāng)為F, X2為F時，Y為Cl， &為H, R2為Cl， R3為H， R4為H， R為CH3; (I -E)當(dāng)為F, X2為F時，Y為Cl,為H, R2為OCH3, R3為H， R4為H， R為CH3; (I隱F)當(dāng)為F, X2為F時，Y為Cl,為H, R2為N(CH3)2, R3為H, R4為H， R為CH3;
(I畫G).當(dāng)X！為CI, X2為Cl時，Y為CI,為H, R2為H， R3為H, R4為H, R為n-Bu; (I-H)當(dāng)X!為F, X2為F時，Y為Cl，為H, R2為H, R3為H， R4為H, R為n-Bu; (I-I)當(dāng)為F, X2為F時，Y為F, R!為H, R2為H, R3為H， R4為H, R為n-Bu;
本發(fā)明由易得原料式(II)多鹵代苯甲腈出發(fā)，先合成中間體化合物式(IV), 再將式(IV)關(guān)環(huán)反應(yīng)得式(V)多鹵代吖啶酮類化合物，然后對式(V)進行 結(jié)構(gòu)修飾后生成一系列新型多鹵代吖啶酮類化合物(1)。在整個合成過程中，具 有原料易得、合成路線簡潔、操作簡便、產(chǎn)率高等優(yōu)點。
下面結(jié)合具體實施方案對本發(fā)明進行詳述。 一、式(IV)中間體的合成 實施例1:
2,4，5-三氯-6-苯氨基-1,3-苯二腈的制備(IV-A):將10.635克(0.04mol)百
菌清加入到250亳升三頸瓶中，加入150亳升N,N-二甲基甲酰胺，電磁撹拌下 緩緩加入7.4毫升苯胺，于室溫下繼續(xù)反應(yīng)8小時，用TLC檢測至反應(yīng)完畢后， 將反應(yīng)液倒入150毫升水中攪拌，抽濾得到白色固體，干燥后，用丙酮重結(jié)晶 得白色固體10.1克(產(chǎn)率78.3%)。熔點>250。C; MS (m/z，％): 322.0 (M++H)。
實施例2
5-氯-2，6-二氟-6-苯氨基-l,3-苯二腈的制備(IV-I):將10.8克(0.05mo1) 5-氯 -2,4,6-三氟-1,3-苯二腈加入到250亳升三頸瓶中，加入150毫升N，N-二甲基甲酰 胺，再加入碳酸鉀10克，電磁攪拌下緩緩加入5亳升苯胺，于室溫下繼續(xù)反應(yīng) 3小時，用TLC檢測至反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入100毫升水中攪拌，抽濾得 到白色固體，干燥后，用丙酮重結(jié)晶得白色固體13.3克(產(chǎn)率91.7%)。熔點 >250°C; MS (m/z， ％): 290.0 (]Vf+H)。
實施例3
5-氯-2,6-二氟-6-對氯苯氨基-l，3-苯二腈的制備(IV-J ):將10.8克(0.05mo1) 5-氯-2,4,6-三氟-l，3-苯二腈加入到250亳升三頸瓶中，加入150毫升N，N-二甲基甲 酰胺，-再加入碳酸鉀10克，電磁攪拌下加入4.2克對氯苯胺，于室溫下繼續(xù)反 應(yīng)18小時，用TLC檢測至反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入100毫升水中攪拌，抽濾 得到白色固體，干燥后，用丙酮重結(jié)晶得白色固體13.8克(產(chǎn)率85.2%)。熔點 >250°C; MS (m/z, %): 324.0 (W+H)。
實施例4:
2,5,6-三氟-6-苯氨基-1,3-苯二腈的制備(IV-O):將10.0克(0.05mo1) 2,4,5， 6-四氟-l，3-苯二腈加入到250毫升三頸瓶中，加入150毫升N,N-二甲基甲酰胺， 再加入碳酸鉀10克，電磁攪拌下緩緩加入5亳升苯胺，于室溫下繼續(xù)反應(yīng)0.5 小時，用TLC檢測至反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入100毫升水中攪拌，抽濾得到 白色固體，干燥后，用丙酮重結(jié)晶得白色固體12.6克(產(chǎn)率92.3%)。熔點>250'& !H麗R(500 MHz,畫SO， Sppm): 10.11 (1H, br，NH), 7.11~7.43(5H, m, ArH); 13C NMR (125 MHz， DMSO, 5ppm): 161.6 163.7, 151.5~153.6, 142.8， 138.6， 136.8， 129.4, 126.6， 124.1, 109.9, 109.0, 86.1， 81.2; MS (m/z, %): 274.1 (M++H)。
實施例5:
2,5,6-三氟-6- (4-二甲氨基苯氨基)-1,3-苯二腈的制備(IV畫T):將10.0 (0.05mol)克2,4,5, 6-四氟-l,3-苯二腈加入到250亳升三頸瓶中，加入150亳升 N，N-二甲基甲酰胺，再加入碳酸鉀10克，電磁攪拌下加入7.0克對二甲胺基苯 胺，于室溫下繼續(xù)反應(yīng)l小時，用TLC檢測至反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入IOO 毫升水中攪拌，抽濾得到白色固體，干燥后，用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體14.2 克(產(chǎn)率90.0%)。熔點>250°C; MS (m/z, %): 317.1 (W+H)。
實施例6:
2,5,6-三氟-6-對硝基苯氨基-1,3-苯二腈的制備(IV-U):將10.0 (0.05mol)克 2,4，5， 6-四氟-l，3-苯二腈加入到250毫升三頸瓶中，加入150毫升N，N-二甲基 甲酰胺，再加入碳酸鉀10克，電磁攪拌下加入6.9克對硝基苯胺，于室溫下繼 續(xù)反應(yīng)24小時，用TLC檢測至反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入100毫升水中撹拌， 抽濾得到白色固體，干燥后，用丙酮重結(jié)晶得白色固體13.5克(產(chǎn)率80.7%)。熔 點>250°C; MS (m/z, 0/。) 319.0 (M+十H)。
二、式(V)多卣代吖p定酮類化合物的合成 實施例1:
1,3,4三氯-9，10-二氫-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制備(V-A):將3.2克(0.01摩爾) 2，4，5-三氯-6-苯氨基-1，3-苯二腈加入到50亳升三頸瓶中，再加入20亳升 95%~98%硫酸，中間管口安裝上回流冷凝管，旁邊一側(cè)管口安裝上溫度計，在 電磁攪拌下升溫至90 11(TC反應(yīng)1小時后，冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入大量 冰塊中，再用氫氧化鈉中和至pH為8-10，冷卻后，抽濾得淺黃色固體。水相用 乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得固體，合 并固體共3.0克(產(chǎn)率84.3%)。熔點>250°C; ^NMR (500 MHz, DMSO, Sppm): 8.17 8.48 (3H, m， ArH), 7.80~7.95 (3H， m, ArH and CONH2), 7.48 (1H, br, NH); 13C NMR (125麗z， DMSO， Sppm):165.8, 162.7， 152.5， 148.5, 145.5, 132.2， 131.9, 130.0, 129.2, 125.4, 123.4, 115.1, 108.4; MS (m/z， ％): 339.9 (MT)。
實施例2:
1，3-二氟-4-氯-9，10-二氫-9-"l^定酮-2-甲酰胺的制備(V-I):將2.9克(O.Olmol) 2，4-二氟-5-氯-6-苯氨基-l，3-苯二腈加入到50毫升三頸瓶中，再加入20亳升 95%~98°/。硫酸，中間管口安裝上回流冷凝管，旁邊一惻管口安裝上溫度計，在 電磁攪拌下升溫至90 110。C反應(yīng)0.5小時后，冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入大
量冰塊中，再用氫氧化鈉中和至pH為8-10，冷卻后，抽濾得黃色固體。水相用 乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得固體，合
并固體共2.2克(產(chǎn)率75.8%)。熔點>250°C; MS (m/z, %): 309.0 (M++H)。
實施例3:
1,3-二氟-4,7-二氯-9,10-二氫-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制備0》將3.2克 (0.01mol)2,4-二氟-5-氯-6-對氯苯氨基-l,3-苯二腈加入到50毫升三頸瓶中，再加 入20毫升95%~98%硫酸，中間管口安裝上回流冷凝管，旁邊一側(cè)管口安裝上 溫度計，在電磁攪拌下升溫至卯 11(TC反應(yīng)0.5小時后，冷卻至室溫后，將反 應(yīng)液倒入大量冰塊中，再用氫氧化鈉中和至pH為8-10，冷卻后，抽濾得黃色固 體。水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯 得固體，合并固體共2.8克(產(chǎn)率86.4%)。熔點>250°C; & NMR (500 MHz, DMSO, 5ppm): 8.23~8.28 (2H， br， CONH2)， 8.04 (1H， s, NH ), 7.95(1H， S， ArH)， 7.87 (1H， d， J=9.0， ArH), 7.75 (1H, d, J=9.0, ArH); 13C NMR (125 MHz, DMSO, Sppm):162.7, 161.0, 156.0, 151.2, 147.9， 145.4, 132.9， 131.3, 128.2， 122.4, 114.6， 111.8, 109.5-109.9， 101.2; MS (m/z， ％): 342.0 (M+)。
實施例4:
1,3,4三氟-9，10-二氫-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制備0/-0):將2.7克(O.Olmol) 2,4,5-三氟-6-苯氨基-1，3-苯二腈加入到50毫升三頸瓶中，再加入25毫升95~98% 硫酸，中間管口安裝上回流冷凝管，旁邊一側(cè)管口安裝上溫度計，在電磁攪拌 下升溫至90 11(TC反應(yīng)0.5小時后，冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入大量冰塊中， 再用氫氧化鈉中和至pH為8-10,冷卻后，抽濾得黃色固體。水相用乙酸乙酯萃 取，萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得固體，合并固體得黃 色固體2.5克(產(chǎn)率85.6%)。熔點>250°。；NMR (500 MHz, DMSO, 5ppm): 8.52
(1H, d， J=7.5， ArH)， 8.30 (1H, m, ArH ), 8.05-8.14(2H, m, CONH2)， 7.88 (1H, d, J=7.5, ArH)， 7.78 (1H, d, m， ArH), 7.44(1H， br， NH); 13C畫R (125 MHz, DMSO, 5ppm):161.5, 151.7， 149,9, 141.9, 140.9, 139.9, 132.9, 129.5, 124.3, 124.0, 114.6， 109.0, 108.8, 101.6; MS (m/z， ％): 343.11(M^. HRMS for C14H7F3N202 Calcd. 292.0460 (M+); Found: 292.0761 (M+)。
實施例5:
1,3,4-三氟-7-氯-9,10-二氫-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制備(V-P):將3.1克(O.Olmol) 2，4，5-三氟-6-對氯苯氨基-1，3-苯二腈加入到50毫升三頸瓶中，再加入25毫升 95~98%硫酸，中間管口安裝上回流冷凝管，旁邊一側(cè)管口安裝上溫度計，在電 磁攪拌下升溫至90 11(TC反應(yīng)0.5小時后，冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入大量 冰塊中,再用氫氧化鈉中和至pH為8-10，冷卻后，抽濾得黃色固體。水相用乙 酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得固體，合并 固體得黃色固體2.5克(產(chǎn)率81.1%)。熔點>250°(3; MS (m/z， ％): 326.0 (M+)。
實施例6:
1,3,4-三氟-7-硝基-9，10-二氫-9-吖嗖酮-2-甲酰胺的制備(V-U):將3.2克 (O.Olmol) 2，4,5-三氟-6-對對硝基苯氨基-1,3-苯二腈加入到50毫升三頸瓶中，再 加入25毫升95 98%硫酸，中間管口安裝上回流冷凝管，旁邊一側(cè)管口安裝上 溫度計，在電磁攪拌下升溫至90 11(TC反應(yīng)1小時后，冷卻至室溫后，將反應(yīng) 液倒入大量冰塊中，再用氫氧化鈉中和至pH為8-10,冷卻后，抽濾得棕黑色固 體。水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯 得固體，合并固體得棕黑色固體2.4克(產(chǎn)率乃.2%)。熔點》5(TC;MS(m/z,o/。) 337.0 (M+)。
三、目標產(chǎn)物式(I)的合成
實施例1:
1,3,4三氯-9,10-二氫-10-甲基-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制備(1-八)稱取2.0克 (6.2亳摩爾)1,3,4三氯-9，10-二氫-9-吖啶酮-2-甲酰胺加入25亳升三頸瓶中， 加入8亳生N，N-二甲基甲酰胺后，加入0.3克氫化鈉后充分撹拌10分鐘后，緩 慢滴加1.5毫升碘甲烷，室溫反應(yīng)6小時后。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后。加入到盛有 40亳升飽和氯化銨的燒杯中。有淺黃色固體析出，抽濾并水洗后烘得產(chǎn)品1.8 克(產(chǎn)率86.5% )。熔點〉250。C; MS (m/z, %): 354.0 (M+)。
實施例2:
1,3，4三氟-9,10-二氫-10-甲基-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制備(I-C):稱取1.8克(6.6 毫摩爾)1,3,4三氟-9，10-二氫-9-吖啶酮-2-甲酰胺加入25毫升三頸瓶中，加入8 毫生N，N-二甲基甲酰胺后，加入0.3克氫化鈉后充分攪拌10分鐘后，緩慢滴加 1.6亳升碘甲烷，室溫反應(yīng)4小時后。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后。加入到盛有40毫 升飽和氯化銨的燒杯中。有淺黃色固體析出，抽濾并水洗后烘得產(chǎn)品1.4克(產(chǎn) 率73.7% )。熔點〉250。C; MS (m/z, %): 306.1 (M+)。
實施例3:
1,3-二氟-4-氯-9,10-二氫-10-正丁基-9-吖啶酮-2-甲酰胺的制備(I-H):稱取2.9 克(10亳摩爾)1，3-二氟-4-氯-9,10-二氫-9-吖啶酮-2-甲酰胺加入25亳升三頸瓶 中，加入15毫生N，N-二甲基甲酰胺后，加入0.5克氫化鈉后充分攪拌IO分鐘 后，緩慢滴加2.4毫升正丁基溴，室溫反應(yīng)24小時后。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后。 加入到盛有60亳升飽和氯化銨的燒杯中。有淺黃色固體析出，抽濾并水洗后烘 得產(chǎn)品2.2克(產(chǎn)率63.6% )。熔點〉250。C; MS (m/z， ％): 364.1 (M+)。
權(quán)利要求
1、一類具有熒光活性及潛在藥物活性的新的多鹵代吖啶酮類化合物(I)及(V)，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下所示在式(I)結(jié)構(gòu)中X1，X2，Y＝氟、氯；R1～R4＝烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氫；R＝烷基、芳基。在式(V)結(jié)構(gòu)中X1，X2，Y＝氟、氯；R1～R4＝烷基、芳基、氨基、二烷基氨基、單烷基氨基、烷氧基、烷硫基、氟、氯、溴、碘、硝基、氫。
2、 權(quán)利要求l所述的式(I)化合物的合成方法，其特征在于用式(II)結(jié)構(gòu)的多鹵代間苯二甲腈與式(m)結(jié)構(gòu)的苯胺類化合物在非質(zhì)子性溶劑中使用或不使用堿的條件下，并在一定溫度下(0~90°C)反應(yīng)，即生成式(IV)結(jié)構(gòu) 的中間體，中間體(IV)與硫酸反應(yīng)合成式(V)多卣代吖啶酮類化合物，再對 式(V)進行氮原子的烷基化或芳基化反應(yīng)合成式(I)化合物。
3、 根椐權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于式(I)化合物的合成路線為<formula>formula see original document page 2</formula>
4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物(1)，其特征在于結(jié)構(gòu)通式為:O X，O R其代表化合物如下(I-A)當(dāng)X,為Cl， X2為Cl時，Y為Cl, &為H, R2為H, R3為H, R4為H; R為CH3; (I-B)當(dāng)X,為Cl, X2為Cl時，Y為Cl,為H, R2為Cl， R3為H, R4為H, R為CH3; (I陽C)當(dāng)&為F,X2為F時，Y為C1,R!為H,R2為H,Rs為H,R4為H, R為CH3; (I陽D)當(dāng)Xt為F,X2為F時，Y為C1,R!為H，R2為C1,R3為H,R4為H, R為CH3; (I-E)當(dāng)X,為F, X2為F時，Y為Cl，為H, R2為OCH3, R3為H， R4為H, R為CH3; (I-F)當(dāng)X,為F, X2為F時，Y為Cl，為H, R2為N(CH3)2， R3為H， R4為H, R為CH3; (I-G)當(dāng)X,為C1，X2為Cl時，Y為Cl,Ri為H，R2為H,Rs為H,R4為H, R為n陽Bu; (I-H)當(dāng)Xt為F，X2為F時，Y為Cl,R4為H,R2為H,R;j為H,R4為H, R為n-Bu; (I-I)當(dāng)X!為F,X2為F時，Y為F,&為H,R2為H，R3為H,R4為H, R為n-Bu。
5、根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物(V),其特征在于結(jié)構(gòu)通式為其代表化合物如下 (V-A)當(dāng)X,為C1,X2為Cl時,Y為Cl,Rt為H，R2為H,Rs為H，R4為H; (V-B)當(dāng)X,為C1，X2為Cl時，Y為C1，R!為H,R2為C1,R3為H，R4為H; (V國C)當(dāng)為Cl， X2為Cl時,Y為Cl，為CH3, R2為Cl， R3為H, R4為CH3; (V-D)當(dāng)Xi為C1,X2為Cl時，Y為Cl，Ri為H,R2為CH3, R3為H,R4為H; (V畫E)當(dāng)乂1為C1,X2為Cl時，Y為C1,R,為H，R2為OCH3,Rj H，R4為H; (V-F)當(dāng)為Cl， X2為Cl時,Y為Cl,為H, R2為NHCH3， R3為H, R4為H; (V-G)當(dāng)為Cl， X2為Cl時，Y為Cl， &為H, R2為N(CH3)2, R3為H, R4為H; (V畫H)當(dāng)X丄為C1,X2為Cl時，Y為Cl,R!為H,R2為N02,R3* H, R4為H; (V-I)當(dāng)Xi為F，X2為F時，Y為Cl，R!為H，R2為H，R3為H,R4為H; (V-J)當(dāng)X,為F,X2為F時，Y為C1,R!為H,R2為C1，R3為H,R4為H; (V國K)當(dāng)為F， 乂2為F時，Y為Cl， R！為H, 112為CH3， R3為H， R4為H; (V國L)當(dāng)Xi為F,X2為F時，Y為Cl,&為H,R2為OCH3， R3為H, &為H; (V-M)當(dāng)X!為F,X2為F時Y為Cl,Ri為H,R2為NHCH3，R3為H，R4為H; (V-N)當(dāng)X!為F，X2為F時,Y為C1，R!為H,R2為N(CH3)2,R3為H，R4為H; (V-O)當(dāng)Xt為F,X2為F時，Y為F,R,為H，R2為H， R3為H，R4為H; (V-P)當(dāng)&為F，X2為F時，Y為F,&為H,R2為C1，R3為H,R4為H; (V誦Q)當(dāng)Xt為F,X2為F時，Y為F，Ri為H，R2為CH3,R3》H,R4為H; (V-R)當(dāng)X,為F,X2為F時，Y為F,Ri為H,R2為OCH3， R3為H， R4為H; (V-S)當(dāng)X!為F,X2為F時Y為F，R,為H,R2為NHCH3,R3為H,R4為H; (V-T)當(dāng)Xi為F,X2為F時，Y為F,R,為H，R2為N(CH3)2, R3為H， R4為H; (V畫U)當(dāng)Xi為F，X2為F時,Y為F，R,為H,R2為N02， R3為H，R4為H。 6、式(IV)結(jié)構(gòu)的中間體其特征在于結(jié)構(gòu)通式為其中，Xp X2, Y可為氟原子，氯原子。其代表化合物如下 (IV-A)當(dāng)Xi為C1,X2為Cl時,Y為Cl，Ri為H，R2為H,R3為H,R4為H; (IV-B)當(dāng)Xt為C1,X2為Cl時,Y為C1,R!為H,R2為C1,R3為H,R4為H; (IV-C)當(dāng)Xi為Cl, X2為Cl時，Y為Cl，為CH3, R2為Cl， R3為H， R4為CH3; (IV-D)當(dāng)X!為Cl， X2為Cl時,Y為Cl, R,為H, R2為CH3, R3為H， R4為H; (IV-E)當(dāng)X!為C1,X2為Cl時，Y為C1，R!為H，R2為OCH3,R3為H, R4為H; (IV-F)當(dāng)Xi為C1，X2為Cl時，Y為C1,R^為H,R2為NHCH3，R3為H， R4為H; (IV-G)當(dāng)X,為Cl, X2為Cl時，Y為Cl, R,為H, R2為N(CH3)2, R3為H, R4為H; (IV-H)當(dāng)X!為C1,X2為Cl時，Y為Cl,Ri為H,R2為N02，R3A H， R4為H; (IV-I)當(dāng)X!為F，X2為F時，Y為C1,A為H,R2為H，Rs為H，R4為H; (IV-J)當(dāng)X!為F，X2為F時，Y為Cl,R4為H，R2為C1,R3為H, R4為H; (IV-K)當(dāng)X!為F,X2為F時，Y為C1,R!為H，R2為CH3,R3為H, R4為H; (IV-L)當(dāng)Xi為F，X2為F時，Y為Cl,R4為H，R2為OCH3,R3為H,R4為H; (IV-M)當(dāng)X!為F,X2為F時Y為C1,R,為H,Rs為NHCH3, R3為H， R4為H; (IV-N)當(dāng)X!為F，X2為F時,Y為Cl,Ri為H，R2為N(CH3)2, R3為H,R4為H; (IV-O)當(dāng)Xi為F,X2為F時，Y為F,Ri為H,R2為H，Ro為H,R4為H; (IV-P)當(dāng)X,為F,X2為F時，Y為F，R,為H,R2為C1，R3為H,R4為H; (IV-Q)當(dāng)X,為F,X2為F時，Y為F,R!為H,R2為CH3,Rj H，R4為H; (IV-R)當(dāng)X!為F，X2為F時，Y為F,R!為H,R2為OCH3， R3為H， R4為H; (IV-S)當(dāng)X!為F，X2為F時Y為F,R,為H,R2為NHCH3, R3為H, R4為H; (IV-T)當(dāng)X,為F,X2為F時，Y為F，A為H,R2為N(CH3)2, R3為H， R4為H; (IV-U)當(dāng)Xi為F,X2為F時，Y為F，Ri為H,R2為N02，R3為H，R4為H。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多鹵代吖啶酮類化合物、中間體及其合成方法。合成方法是先采用式(II)結(jié)構(gòu)的多鹵代間苯二甲腈與式(III)結(jié)構(gòu)的苯胺類化合物在非質(zhì)子性溶劑中使用或不使用堿的條件下，在一定溫度下(0～90℃)反應(yīng)，即生成式(IV)結(jié)構(gòu)的中間體，中間體(IV)與硫酸反應(yīng)合成式(V)多鹵代吖啶酮類化合物，再對式(V)進行氮原子的烷基化或芳基化反應(yīng)合成多鹵代吖啶酮類化合物(I)。
文檔編號C07D219/00GK101391981SQ20081017432
公開日2009年3月25日 申請日期2008年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者嚴勝驕, 李艷梅, 軍 林, 顏妤蕓, 超 黃 申請人:云南大學(xué)