專利名稱：呋喃取代的二氧代環(huán)丁烯的合成的制作方法
本申請是申請日為2004年4月16日、申請?zhí)枮镻CT/US2004/011882、發(fā)明名稱為“合成2-羥基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺”的國際專利申請進入中國的中國專利申請的分案申請，該中國專利申請的申請?zhí)枮?00480016522.5、發(fā)明名稱為“合成2-羥基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺”。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明公開合成2-羥基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺的方法。

背景技術(shù)：
2-羥基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺(式I化合物)
在美國專利申請序列號10/122,841(2002年4月15日提交，現(xiàn)已放棄)，10/208,412(2002年7月30日提交)和10/241,326(2002年9月11日)中公開，各公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。式I化合物還在WO02/083624(2002年4月15日提交，2002年10月24公開)中公開。
式I化合物可用于治療CXC趨化因子介導(dǎo)的疾病(chemokine-mediated diseases)。趨化因子是多種細胞釋放的趨化細胞因子，這些細胞吸引巨嗜細胞、T-細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、嗜中性粒細胞和內(nèi)皮細胞至炎癥和腫瘤生長的部位。CXC-趨化因子包括白細胞介素-8(IL-8)、嗜中性白細胞活化蛋白(NAP-1)、嗜中性白細胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG以及PF4。
仍然需要能在CXC-趨化因子受體上調(diào)節(jié)活性的化合物。例如與產(chǎn)生IL-8(它決定進入炎癥部位和腫瘤生長的嗜中性粒細胞和T-細胞亞型)的有關(guān)病癥將得益于為IL-8受體結(jié)合抑制劑的化合物。
鑒于與CXC-趨化因子受體結(jié)合的拮抗劑的重要性，制備此類拮抗劑的新方法始終有意義。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及用式II、Q和XI或XII化合物
其中A選自Br、Cl和I(優(yōu)選Br)，而R代表(C1-C10)烷基，制備式I化合物的方法。

本發(fā)明還涉及用式II和Q化合物
其中A選自Br、Cl和I(優(yōu)選Br)，而R代表(C1-C10)烷基，制備式V化合物的方法
本發(fā)明還涉及用式III化合物
制備式XI或XII化合物的方法。

本發(fā)明還涉及用式II化合物
其中A選自Br、Cl和I(優(yōu)選Br)，制備式IV化合物的方法
本發(fā)明還涉及由式II化合物
其中A選自Br、Cl和I(優(yōu)選Br)，制備式IV(i)化合物的方法。

本發(fā)明還涉及用式Q和XI，或Q和XII化合物
制備式XIII化合物的方法
本發(fā)明還涉及在本發(fā)明的方法中制備的下式中間體化合物。

本發(fā)明還涉及在本發(fā)明的方法中制備的下式中間體化合物。

本發(fā)明還涉及在本發(fā)明的方法中制備的下式中間體化合物。

本發(fā)明還涉及在本發(fā)明的方法中制備的下式中間體化合物。

本發(fā)明還涉及在本發(fā)明的方法中制備的下式中間體化合物。

本發(fā)明還涉及在本發(fā)明的方法中制備的下式中間體化合物。

本發(fā)明還涉及在本發(fā)明的方法中制備的下式中間體化合物。

本發(fā)明還涉及在本發(fā)明的方法中制備的下式中間體化合物。

本發(fā)明的制備式I化合物的方法有幾個優(yōu)點5-溴-3-硝基水楊酸容易得到并且便宜、無需分離不穩(wěn)定的還原中間體式IV(i)化合物、因為不涉及柱層析，更容易純化式XI化合物，以及化合物XI的鹽形成提高了胺的手性純度。
發(fā)明描述 除另有所指外，本文中使用的以下術(shù)語具有以下含義 ″g″＝克 ″HPLC″＝高效液相色譜 ″DBU″＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 ″DMAP″＝4-二甲基氨基吡啶 ″DME″＝甲醚 ″DMF″＝N，N-二甲基甲酰胺 ″DMSO″＝二甲基磺酸 ″MHz″＝兆赫 ″mL″＝毫升 ″Mp″＝熔點 ″NMR″＝核磁共振譜 ″THF″＝四氫呋喃 ″TMS″＝三甲基甲硅烷基 ″TMSOTF″＝三甲基甲硅烷基-O-三氟甲磺酸酯 ″TBME″＝叔丁基甲基醚 “烷基”表示可以是直鏈或支鏈的脂族烴基，鏈上含約1至約20個碳原子。優(yōu)選的烷基鏈上含有約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈上含有約1至約6個碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基與直鏈烷基連接?！暗图壨榛北硎炬溕暇哂屑s1至約6個碳原子的基團，它可以是直鏈或支鏈。術(shù)語“取代的烷基”表示被一個或多個獨立選自以下的取代基取代的烷基鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適宜烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“鏈烯基”表示是可含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈脂族烴基，鏈上含有約2至約15個碳原子。優(yōu)選的鏈烯基鏈上具有約2至約12個碳原子，更優(yōu)選鏈上含有約2至約6個碳原子。支鏈表示與直鏈鏈烯基連接的一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基?！暗图夋溝┗辨溕暇哂屑s2至約6個碳原子，它可以是直鏈或支鏈。術(shù)語“取代的鏈烯基”表示各自被獨立選自以下的一個或多個取代基取代的鏈烯基鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基和烷氧基。適宜的鏈烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”表示是可含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈脂族烴基，鏈上含有約2至約15個碳原子。優(yōu)選的炔基鏈上具有約2至約12個碳原子，更優(yōu)選鏈上含有約2至約4個碳原子。支鏈表示與直鏈炔基連接的一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基。“低級炔基”表示鏈上具有約2至約6個碳原子，它可以是直鏈或支鏈。適宜炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基和癸炔基。術(shù)語“取代的炔基”表示被獨立選自烷基、芳基和環(huán)烷基的一個或多個取代基取代的炔基。
“芳基”表示含約6至約14個碳原子，優(yōu)選約6至約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系。芳基可任選被一個或多個可相同或不同的本文中定義的“環(huán)系取代基”取代。適宜芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”表示含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系，其中一個或多個環(huán)原子是非碳元素例如單獨或結(jié)合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含約5至約6個環(huán)原子。“雜芳基”可任選被一個或多個可相同或不同的本文中定義的“環(huán)系取代基”取代。雜芳基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子出現(xiàn)。可任選雜芳基的氮原子氧化為相應(yīng)的N-氧化物。適宜雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”表示芳基-烷基基團，其中所述芳基和烷基同前所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。適宜芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基與母體部分成鍵。
“烷芳基”表示烷基-芳基-基團，其中所述烷基和芳基同前所述。優(yōu)選的烷芳基包含低級烷基。適宜烷芳基的非限制性實例包括鄰-甲苯基、對-甲苯基和二甲苯基。通過芳基與母體部分成鍵。
“環(huán)烷基”表示含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個可相同或不同的本文中定義的“環(huán)系取代基”取代。適宜的單環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適宜的多環(huán)狀環(huán)烷基的非限制性實例包括1-萘烷、降冰片烷基(norbornyl)、金剛烷基等。
“鹵代”表示氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。優(yōu)選氟代基、氯代基或溴代基，而更優(yōu)選氟代基和氯代基。
“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，而更優(yōu)選優(yōu)選氟和氯。
“環(huán)系取代基”表示與芳族或非芳環(huán)系連接的取代基，例如它置換環(huán)系上的可用的氫。環(huán)系取代基各自獨立選自芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、烷基亞硫酰基、芳基亞硫酰基、雜芳基亞硫?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2各自獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基。
“環(huán)烯基”表示含約3至約10個碳原子，優(yōu)選含約5至約10碳個原子的非芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)系，所述環(huán)系含至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，環(huán)系取代基可以相同或不同，定義同上。適宜的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。適宜的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例是降冰片烯基。
“雜環(huán)烯基”表示含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選含約5至約10個環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子為除碳以外的元素例如單獨或聯(lián)合的氮、氧或硫原子，所述環(huán)系含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在環(huán)系中不存在相鄰氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示至少分別存在作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”定義同上。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)狀氮雜環(huán)烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。適宜的氧雜環(huán)烯基的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。適宜的多環(huán)氧雜環(huán)烯基的非限制性實例是7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。適宜的單環(huán)硫雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“雜環(huán)基”表示含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選含約5至約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子是非碳元素，例如單獨或聯(lián)合的氮、氧或硫。在該環(huán)系中不存在相鄰氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示至少分別存在作為環(huán)原子的氮、氧或硫原子。雜環(huán)基可任選被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，環(huán)系取代基可以相同或不同，定義同本文。所述雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“芳烯基”表示芳基-鏈烯基-基團，其中芳基和鏈烯基同前所述。優(yōu)選的芳烯基含低級鏈烯基。適宜的芳烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通過鏈烯基與母體部分結(jié)合。
“雜芳烷基”表示雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基同前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含低級烷基。適宜的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分結(jié)合。
“雜芳烯基”表示雜芳基-鏈烯基-基團，其中雜芳基和鏈烯基同前所述。優(yōu)選的雜芳烯基含低級鏈烯基。適宜的雜芳烯基的非限制性實例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通過鏈烯基與母體部分結(jié)合。
“羥基烷基”表示HO-烷基-基團，其中烷基同前所述。優(yōu)選的羥基烷基含低級烷基。適宜的羥基烷基的非限制性實例包括羥甲基和2-羥乙基。
“酰基”表示H-C(O)-、烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-基團，其中各基團同前所述。通過羰基與母體部分結(jié)合。優(yōu)選的?；图壨榛?。適宜的酰基的非限制性實例包括甲?；?、乙酰基、丙?；?、2-甲基丙?；?、丁?；铜h(huán)己酰基。
“芳酰基”表示芳基-C(O)-基團，其中芳基同前所述。通過羰基與母體部分結(jié)合。適宜的基團的非限制性實例包括苯甲?；?、1-和2-萘甲?；?。
“烷氧基”表示烷基-O-基團，其中烷基同前所述。適宜的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通過醚氧與母體部分結(jié)合。
“芳氧基”表示芳基-O-基團，其中芳基同前所述。適宜的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分結(jié)合。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-基團，其中芳烷基同前所述。適宜的芳烷氧基的非限制性實例包括芐氧基、1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分結(jié)合。
“烷基氨基”表示-NH2或-NH3+，其中氮上的一個或多個氫原子被定義同上的烷基置換。
“芳基氨基”表示-NH2或-NH3+，其中氮上的一個或多個氫原子被定義同上的芳基置換。
“烷硫基”表示烷基-S-基團，其中烷基同前所述。適宜的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。通過硫與母體部分結(jié)合。
“芳硫基”表示芳基-S-基團，其中芳基同前所述。適宜的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分結(jié)合。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-基團，其中芳烷基同前所述。適宜的芳烷硫基的非限制性實例包括芐硫基。通過硫與母體部分結(jié)合。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-CO-基團。適宜的烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基與母體部分結(jié)合。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-基團。適宜的芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基與母體部分結(jié)合。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-基團。適宜的芳烷氧基羰基的非限制性實例包括芐氧基羰基。通過羰基與母體部分結(jié)合。
“烷基磺?；北硎就榛?S(O2)-基團。優(yōu)選的基團是其中烷基是低級烷基的那些。通過磺?；c母體部分結(jié)合。
“烷基亞硫?；北硎就榛?S(O)-基團。優(yōu)選的基團是其中烷基是低級烷基的那些。通過亞硫?；c母體部分結(jié)合。
“芳基磺?；北硎痉蓟?S(O2)-基團。通過磺?；c母體部分結(jié)合。
“芳基亞硫酰基”表示芳基-S(O)-基團。通過亞硫?；c母體部分結(jié)合。
“適宜溫度”表示引起必需的反應(yīng)速度的溫度，通常它是產(chǎn)生可接受的收率的所需產(chǎn)物而最低限度產(chǎn)生不需要的產(chǎn)物的溫度；或“適宜溫度”是指在該溫度下，試劑可安全地混合在一起；或在該溫度下，可安全控制反應(yīng)混合物；或在該溫度下，可使需要的產(chǎn)物與溶液分離。
術(shù)語“任選被取代”表示用指定基團、游離基或部分任選取代。
本文中使用的術(shù)語“組合物”意欲包括含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)物，以及由規(guī)定量的規(guī)定成分組合直接和間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
“溶劑合物”表示本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。該物理締合涉及各種角度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵。在某些情形中，例如當(dāng)一個或多個溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格中時，所述溶劑合物能分離?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤?相和可分離溶劑合物。適宜的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。
下述編號的實施方案僅供參考。
在下述制備式I化合物的方法的具體步驟中，制備具體化合物使用的試劑和反應(yīng)條件也可用于任何涉及制備具體化合物方法的實施方案。
本發(fā)明1號實施方案涉及制備式I化合物的方法
包括 (a)將式II化合物
轉(zhuǎn)化為式IV化合物
其中在式II和IV化合物中，A選自Br、Cl和I(優(yōu)選Br)； (b)在氫氣壓下，用適宜的氫化催化劑使式IV化合物氫化，形成中間體式IV(i)化合物
(c)使式IV(i)化合物與式Q化合物反應(yīng)
其中R代表(C1-C10)烷基，生成式V化合物
(d)將式III化合物
轉(zhuǎn)化為式VI化合物
(e)將保護基團加到式VI化合物上，生成式VII化合物
其中G代表保護基團； (f)使式VII化合物與適宜的有機金屬試劑反應(yīng)，隨后進行后處理，得到式VIII化合物
(g)除去式VIII化合物的保護基團(G)，得到式IX化合物
(h)將式IX化合物轉(zhuǎn)化為式X亞胺中間體化合物
(i)將式X亞胺中間體化合物轉(zhuǎn)化為式XI的鹽
(j)使式XI化合物與式V化合物反應(yīng)，生成式I化合物；或 (k)將式XI化合物轉(zhuǎn)化為游離胺
然后使式XII化合物與式V化合物反應(yīng)，生成式I化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到在1號實施方案的方法中，制備式V化合物和式XI化合物的順序不重要。制備式V化合物和式XII化合物的順序也不重要。
本發(fā)明的2號實施方案涉及制備式I化合物的方法
包括 (a)將式III化合物
轉(zhuǎn)化為式VI化合物
(b)將保護基團加到式VI化合物上，生成式VII化合物
其中G代表保護基團； (c)使式VII化合物與適宜的有機金屬試劑反應(yīng)，隨后進行后處理，得到式VIII化合物
(d)除去式VIII化合物的保護基團(G)，得到式IX化合物
(e)將式IX化合物轉(zhuǎn)化為式X亞胺中間體化合物
(f)將式X亞胺中間體化合物轉(zhuǎn)化為式XI的鹽
(g)使式XI化合物與式Q化合物反應(yīng)
生成式XIII化合物
其中在式Q和XIII中，R代表(C1-C10)烷基；或 (h)將式XI化合物轉(zhuǎn)化為式XII化合物
然后使式XII化合物與式Q化合物反應(yīng)
生成式XIII化合物
其中在式Q和XIII中，R代表(C1-C10)烷基； (i)將式II化合物
其中A選自Br、Cl和I(優(yōu)選Br)，轉(zhuǎn)化為式IV化合物
(j)在氫氣壓下，用適宜的氫化催化劑使式IV化合物氫化，形成式IV(i)中間體化合物；
(k)使式IV(i)化合物與式XIII化合物反應(yīng)，生成式I化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到在2號實施方案方法中，制備式XIII化合物和式IV(i)化合物的順序不重要。
在2號實施方案步驟(a)至(f)中，由式III化合物制備式XI化合物所用的試劑和反應(yīng)條件與1號實施方案步驟(d)至(i)中由式III化合物制備式XI化合物所用的試劑和反應(yīng)條件相同。
在2號實施方案步驟(h)中，將式XI的鹽轉(zhuǎn)化為式XII游離胺的試劑和反應(yīng)條件與1號實施方案步驟(k)中將式XI的鹽轉(zhuǎn)化為式XII游離胺所用的那些試劑和反應(yīng)條件相同。
在2號實施方案步驟(g)中，由式XI化合物制備式XIII化合物的試劑和反應(yīng)條件與1號實施方案步驟(j)中由式V化合物制備式I化合物所用的那些試劑和反應(yīng)條件相同。
在2號實施方案步驟(h)中，由式XII化合物制備式XIII化合物的試劑和反應(yīng)條件與1號實施方案步驟(k)中由式V和XII化合物制備式I化合物所用的那些試劑和反應(yīng)條件相同。
3號實施方案涉及1號實施方案中所述的方法，其中式XI化合物與式V化合物反應(yīng)，生成式I化合物。
4號實施方案涉及1號實施方案中所述的方法，其中將式XI化合物轉(zhuǎn)化為式XII游離胺，然后使所述式XII化合物與式V化合物反應(yīng)，生成式I化合物。
5號實施方案涉及2號實施方案中所述的方法，其中使式XI化合物與式Q化合物反應(yīng)，生成式XIII化合物。
6號實施方案涉及2號實施方案中所述的方法，其中將式XI化合物轉(zhuǎn)化為式XII游離胺，然后使所述式XII化合物與式Q化合物反應(yīng)，生成式XIII化合物。
7號實施方案涉及用式II和Q化合物
制備式V化合物的方法
其中A選自Br、Cl和I(優(yōu)選Br)；R代表(C1-C10)烷基。在該實施方案中所用的試劑和反應(yīng)條件與1號實施方案步驟(a)至(c)中所述、由式II和Q化合物制備式V化合物所用的那些相同。
8號實施方案涉及用式III化合物
制備式XI或XII化合物
在該實施方案中所用的試劑和反應(yīng)條件與1號實施方案步驟(d)至(i)，由式III化合物制備式XI或XII化合物所用的以及針對XII的步驟(k)的轉(zhuǎn)化步驟中所述的那些相同。
9號實施方案涉及用式II化合物
其中A選自Br、Cl和I(優(yōu)選Br)，制備式IV化合物的方法
在該實施方案中所用的試劑和反應(yīng)條件與1號實施方案步驟(a)中所述由式II化合物制備式IV化合物所用的那些相同。
10號實施方案涉及由式II化合物
其中A選自Br、Cl和I(優(yōu)選Br)，制備式IV(i)化合物的方法
在該實施方案中所用的試劑和反應(yīng)條件與1號實施方案步驟(a)和(b)中所述由式II化合物制備式IV(i)化合物所用的那些相同。
11號實施方案涉及用式Q和XI，或Q和XII化合物
制備式XIII化合物的方法
在該實施方案中所用的試劑和反應(yīng)條件與2號實施方案步驟(a)至(h)中所述由式Q和XI，或Q和XII化合物制備式XIII化合物所用的那些相同。
12號實施方案涉及制備式I化合物的方法
它包括 (a)將式II化合物
溶于 選自以下的溶劑中乙腈、THF、叔-丁基甲基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚和氯仿，和 選自亞硫酰氯和草酰氯的酰氯，其中當(dāng)使用草酰氯時，任選使用催化量的DMF； 和將得到的反應(yīng)混合物的溫度調(diào)至約-20℃至約110℃； 當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，將反應(yīng)混合物冷卻至約5℃至約10℃的溫度； 加入相對于式II化合物為至少約1摩爾當(dāng)量的濃度的二甲胺氣體或二甲胺溶液，其中所述二甲胺溶液的溶劑選自乙腈、THF、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚和氯仿； 將所得的反應(yīng)混合物的溫度調(diào)至約-20℃至約50℃； 用酸水溶液將所得的反應(yīng)混合物酸化至pH約0至約7，得到式IV化合物
其中在式II和IV化合物中的A選自Br、Cl和I； (b)通過將所述式IV化合物與以下物質(zhì)混合，使式IV化合物氫化 選自以下的堿KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二異丙基乙胺及其混合物，其中所述堿的濃度相對于式IV化合物為至少約1摩爾當(dāng)量， 氫化催化劑選自Pd/C、Pt/C、PdOH和阮內(nèi)鎳；和 選自以下的溶劑THF、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯及其混合物；和 在約10至約500psi氫氣壓下，給得到的混合物加壓，得到式IV(i)中間體化合物
(c)將相對于式IV(i)化合物為至少1摩爾當(dāng)量濃度的式Q化合物
加入步驟(b)中得到的含式IV(i)化合物的反應(yīng)混合物中，將溫度調(diào)至約0℃-約80℃，得到式V化合物
其中在所述式Q化合物中的R選自甲基、乙基、丙基和異丙基，及其中所述反應(yīng)任選通過選自以下的堿催化KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二異丙基乙胺及其混合物 (d1)混合將得自步驟(c)的式V化合物與式XI化合物
和堿在溶劑中混合，將得到的反應(yīng)混合物加熱至約20℃至約150℃的溫度，然后將反應(yīng)混合物酸化至pH約3至約7，得到式I化合物；所述堿選自吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)、二異丙基乙胺和-N(R2)3；其中每個R2獨立選自烷基和環(huán)烷基；而所述堿以相對于式IV化合物為至少約1摩爾當(dāng)量的濃度使用；以及所述溶劑選自腈、醚和醇溶劑；或 (d2)將式XI化合物
與水和選自以下的溶劑混合醚和二氯甲烷； 用選自以下的堿將得到的反應(yīng)混合物堿化至pH約7至約14NaOH、KOH、Mg(OH)2、Na2CO3和K2CO3，所述堿化在約0℃至約50℃的溫度下進行，得到式XII化合物
將步驟(c)的所述式V化合物溶于選自以下的溶劑中醇溶劑、腈溶劑、醚溶劑和甲苯； 將得到的溶液與式XII化合物混合，任選向得到的溶液中加入催化量的堿，其中所述堿選自吡啶和-N(R3)3，其中R3選自烷基、芳基、芳烷基和芳基烷基，且其中得到的溶液的溫度為約10℃至約150℃，得到式I化合物； (e)其中所述式XI化合物通過以下步驟制備 將式III化合物
與相對于式III化合物為0.01摩爾當(dāng)量的R-2-(-)-苯基甘氨醇(glycinol)在選自以下的溶劑中混合芳族溶劑、鹵化溶劑、醇溶劑、腈溶劑、醚溶劑及其混合物，然后在回流下，加熱得到的混合物，得到式VI化合物
將含式VI化合物的溶液與選自以下的甲硅烷基化試劑混合六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物和TMSOTF，其中TMS氯化物或TMSOTF與芳基或烷基堿和相對于式VI化合物至少約0.2摩爾當(dāng)量，優(yōu)選至少約0.4摩爾當(dāng)量濃度的酸聯(lián)合使用，所述酸選自硫酸銨、硝酸銨、氯化銨、H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、甲磺酰氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽及烷基磺酸，然后在回流下加熱得到的反應(yīng)混合物，得到式VII亞胺化合物
其中G代表所用的甲硅烷基化試劑保護基團； 在約0℃至約80℃下、將所述式VII亞胺化合物與有機金屬試劑在溶劑中混合，所述有機金屬試劑選自二乙基鋅、乙基溴化鋅、乙基氯化鋅、乙基溴化鎂、乙基氯化鎂和乙基鋰，所述有機金屬試劑以相對于式VII化合物0.1至約5摩爾當(dāng)量的濃度使用，所述溶劑選自苯、甲苯、TBME、THF、DME、二甲氧基乙烷及其混合物，得到式VIII化合物
將式VIII化合物加入冷酸水溶液中，所述酸以相對于式VIII化合物約2.5至約5摩爾當(dāng)量的濃度使用，加入水和助溶劑，然后混合得到的混合物，向所述混合物中加入堿，將水相的pH調(diào)至約9至約13，得到式IX化合物
所述助溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇及其混合物， 所述堿選自氫氧化銨、金屬氫氧化物、金屬氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽及其混合物，其中所述金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞及鈰，或 所述堿選自(C1-C12)鏈烷醇和(C3-C12)環(huán)烷醇的金屬鹽，其中金屬選自Li、Na、K和Mg； 將式IX化合物溶于選自以下的溶劑中水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基甲烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)及其混合物， 將得到的溶液冷卻至約-5℃至約20℃，將R4NH2加入所述溶液中，然后加入選自以下的試劑NaIO4、Pb(OAc)4、H5IO6及其混合物，得到X化合物
其中R4選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基及芳烷基； 優(yōu)選在約-50℃至約80℃下，將式X化合物溶于溶劑中，并將得到的溶液加入酸溶液中，得到式XI化合物
所述化合物XI是鹽，其中所述溶劑選自烴溶劑和醚及其混合物，和所述酸選自磺酸、酒石酸、H2SO4、HCl、H3PO4、HBr、羧酸及其混合物。
13號實施方案涉及如12號實施方案中所述的方法，但是 在制備式IV化合物的步驟(a)中，所述式II化合物和所述酰氯的反應(yīng)混合物的溫度是40℃至約90℃，所述二甲胺的濃度相對于式II化合物為至少約2摩爾當(dāng)量，所述反應(yīng)混合物的所述溫度為約0℃至約25℃，將所述反應(yīng)混合物酸化至pH約1至約5，所述酸水溶液中的所述酸選自HCl、H2SO4、H3PO4及其混合物； 在使式IV化合物氫化的步驟(b)中，所述堿選自Na2CO3、K2CO3及其混合物，所述堿以約1.05至約1.5摩爾當(dāng)量的濃度使用，所述催化劑選自Pd/C和PdOH，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及其混合物，而所述氫壓為約20至約200psi； 在使式Q化合物與式IV(i)化合物反應(yīng)的步驟(c)中，式Q化合物按約1至約2摩爾當(dāng)量的濃度使用，所述溫度為約20℃至約50℃，而所述任選的堿選自Na2CO3、K2CO3及其混合物； 在使式V化合物與式XI化合物反應(yīng)的步驟(d1)中，所述堿的使用量相對于式V化合物為約1至約2摩爾當(dāng)量，所述溶劑選自醇和腈溶劑，所述溫度為約40℃至約80℃，而所述pH為約3至約5； 在使式V化合物與式XII化合物反應(yīng)的步驟(d2)中 在約10℃至約40℃的溫度下，用NaOH或KOH將含所述式XI化合物的所述混合物堿化至pH約10至約14，得到所述式XII化合物， 將所述式V化合物溶于醇溶劑中， 所述式XII化合物按相對于式V化合物約1摩爾當(dāng)量的濃度使用， 所述催化堿選自吡啶和-N(R3)3，其中每個R3獨立選自乙基、異丙基、丙基、丁基、苯基、甲苯基及芐基，和 含式XII化合物的所述得到的溶液的所述溫度為約40℃至約80℃； 在由式III化合物生成式VI化合物的反應(yīng)步驟(e)中，所述R-2-(-)-苯基甘氨醇的濃度為約0.5至約1.5摩爾當(dāng)量，而用于所述R-2-(-)-苯基甘氨醇的所述溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷、二氯甲烷、氯苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、乙腈、THF和叔丁基甲基醚； 在由式VI化合物生成式VII化合物的反應(yīng)步驟(e)中，所述甲硅烷基化試劑選自六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物和TMSOTF，其中TMS氯化物或TMSOTF與三乙胺聯(lián)合使用，而所述酸選自硫酸銨、硝酸銨及氯化銨，所述酸的濃度相對于式VI化合物為至少約0.4摩爾當(dāng)量； 在由式VII化合物生成式VIII化合物的反應(yīng)步驟(e)中，所述有機金屬試劑按相對于式VII化合物為約1至約5摩爾當(dāng)量的濃度使用，所述溶劑選自THF、TBME及其混合物，而所述溫度為約10℃至約50℃； 在由式VIII化合物生成式IX化合物的反應(yīng)步驟(e)中，所述冷酸水溶液的溫度為約0℃至約15℃，所述酸選自H2SO4、HCl、H3PO4及其混合物，所述酸的濃度相對于式VIII化合物為約2.5至約3摩爾當(dāng)量，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇及其混合物，所述堿選自KOH、NaOH、NH4OH、LiOH和CsOH，及所述pH被調(diào)至約10至約11， 在由式IX化合物生成式X化合物的反應(yīng)步驟(e)中，將得到的溶液冷卻至約0℃至約15℃，而所述R4是(C1-C3)烷基；和 在由式X化合物生成式XI化合物的反應(yīng)步驟(e)中，將所述式XI化合物溶于選自以下的溶劑中甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙醚、丙醚和二丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃及其混合物，在所述酸溶液中的所述酸選自對甲苯磺酸和烷基磺酸，和所述溫度為約-20℃至約20℃。
14號實施方案涉及如13號實施方案中所述的方法，但是 在制備式IV化合物的步驟(a)中，將所述式II化合物溶于乙腈和亞硫酰氯中，所述溫度為約65℃至約75℃，將所述二甲胺溶于乙腈中，所述二甲胺的濃度相對于式II化合物為約2.5摩爾當(dāng)量，所述反應(yīng)混合物的所述溫度為約5℃至約10℃，將所述反應(yīng)混合物酸化至pH約2至約3，所述酸水溶液是H2SO4，而所述取代基A是Br； 在式IV化合物的氫化的步驟(b)中，所述堿是按約1.05至約1.1摩爾當(dāng)量濃度使用的K2CO3，所述催化劑是Pd/C，所述溶劑是乙醇，和所述氫壓為約100至約120psi； 在使式Q化合物與式IV(i)化合物反應(yīng)的步驟(c)中，式Q化合物按約1.3至約1.5摩爾當(dāng)量的濃度使用，所述溫度為約25℃至約35℃，R是乙基，和所述任選的堿是K2CO3； 在使式V化合物與式XI化合物反應(yīng)的步驟(d1)中，式XI化合物的用量為約1.1摩爾當(dāng)量，所述堿是按相對于式V化合物為約1.3至約1.5摩爾當(dāng)量的量使用的三乙胺，所述溶劑是乙腈，所述溫度為約60℃至約70℃，而所述pH為約4； 在使式V化合物與式XII化合物反應(yīng)的步驟(d2)中，與所述式XI化合物一起使用的所述溶劑是叔-丁基甲基醚，在約20℃至約30℃的溫度下，用NaOH將含有所述式XI化合物的所述混合物堿化至pH約12.5至約13.5，得到所述式XII化合物，將所述式V化合物溶于正丙醇溶劑中，所述式XII化合物按相對于式V化合物為約1.1摩爾當(dāng)量的濃度使用，所述催化堿是二異丙基乙胺，含式XII化合物的所述得到的溶液的所述溫度為約60℃至約70℃； 在由式III化合物生成式VI化合物的反應(yīng)的步驟(e)中，所述R-2-(-)-苯基甘氨醇按約0.9至約1.1摩爾當(dāng)量的濃度使用，而用于所述R-2-(-)-苯基甘氨醇的所述溶劑是THF； 在由式VI化合物生成式VII化合物的反應(yīng)的步驟(e)中，所述甲硅烷基化試劑是六甲基二硅烷基胺，而所述酸是相對于式VI化合物為至少約0.5摩爾當(dāng)量的濃度的硫酸銨； 在由式VII化合物生成式VIII化合物的反應(yīng)的步驟(e)中，所述有機金屬試劑是按相對于式VII化合物為約2至約3摩爾當(dāng)量濃度使用的乙基溴化鎂，所述溶劑是TBME，及所述溫度為約20℃至約35℃； 在由式VIII化合物生成式IX化合物的反應(yīng)的步驟(e)中，所述冷酸水溶液的溫度為約0℃至約10℃，所述酸是H2SO4，所述酸的濃度相對于式VIII化合物為約2.5摩爾當(dāng)量，所述溶劑是仲丁醇，所述堿是NH4OH，及所述pH被調(diào)至約11， 在由式IX化合物生成式X化合物的反應(yīng)步驟(e)中，將所述式IX化合物溶于乙醇，然后將得到的溶液冷卻至約0℃至約10℃，所述R4是甲基，而所述試劑是NaIO4；和 在由式X化合物生成式XI化合物的反應(yīng)步驟(e)中，將所述式XI化合物溶于THF，所述酸溶液中的所述酸是對甲苯磺酸，而所述溫度為約0℃至約10℃。
保護基團G選自甲硅烷基化試劑和酯(即具有式R1-C(O)-O-的部分)。適宜的甲硅烷基化試劑包括六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物、TMSOTF等，其中TMS氯化物或TMSOTF和芳基或烷基堿聯(lián)合使用。優(yōu)選的甲硅烷基化試劑包括六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物、TMSOTF，其中TMS氯化物或TMSOTF和三乙胺聯(lián)合使用。更優(yōu)選甲硅烷基化試劑是六甲基二硅烷基胺。R1選自烷基(例如甲基、乙基和異丙基)、芳基(例如苯基)以及環(huán)烷基(例如環(huán)丙基和環(huán)己基)。當(dāng)使用酯時，則使用二乙基鋅由式VII化合物生成式VIII化合物。該酯保護基團可通過堿性水解除去，其中堿是金屬氫氧化物，例如NaOH、KOH、LiOH和Ba(OH)2。
化合物XI是(R)-異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到，如果使用(S)-異構(gòu)體，將得到式I的其它對映體。
在以下流程I和II中說明本發(fā)明方法(例如1、3、4、7、8、9和10號實施方案的方法)。
流程I
步驟1 將式II化合物溶于適宜的溶劑和適宜的酰氯中。適宜溶劑的非限制性實例優(yōu)選包括乙腈、THF、叔-丁基甲基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、氯仿和甲苯，而更優(yōu)選乙腈。適宜的酰氯的非限制性實例包括亞硫酰氯和草酰氯，優(yōu)選亞硫酰氯。如果使用草酰氯，則也優(yōu)選使用催化量的DMF。在約-20℃至約110℃，優(yōu)選40℃至約90℃，最優(yōu)選約65℃至約75℃的溫度下，攪拌得到的混合物約2小時或直至反應(yīng)完成。以上溫度范圍可隨使用的溶劑而變化。然后將反應(yīng)混合物冷卻至約5℃至約10℃，然后在約1小時內(nèi)或直至反應(yīng)完成，緩慢加入二甲胺氣體或二甲胺溶于適宜溶劑的溶液?？杉尤攵装分械倪m宜溶劑的非限制性實例包括乙腈、THF、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚和氯仿，優(yōu)選乙腈。二甲胺通常可按相對于式II化合物至少約1摩爾當(dāng)量，優(yōu)選至少約2摩爾當(dāng)量，且更優(yōu)選約2.5摩爾當(dāng)量的濃度使用。然后將反應(yīng)混合物溫度調(diào)至約-20℃至約50℃，優(yōu)選約0℃至約25℃，更優(yōu)選約5℃至約10℃的溫度，保持約3小時或直至反應(yīng)完成。然后用酸水溶液將混合物酸化至pH約0至約7，優(yōu)選約1至約5，更優(yōu)選約2至約3的范圍。酸水溶液的非限制性實例包括HCl、H2SO4或H3PO4等或其混合物，優(yōu)選HCl、H2SO4或其混合物，更優(yōu)選H2SO4。步驟1的產(chǎn)物是可優(yōu)選通過結(jié)晶純化的式IV化合物。
制備式V化合物 步驟2 制備含得自步驟1的式IV化合物、堿、氫化催化劑和溶劑的混合物。適宜堿的非限制性實例包括KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二異丙基乙胺等或其混合物，更優(yōu)選Na2CO3、K2CO3或其混合物，最優(yōu)選K2CO3。氫化催化劑的非限制性實例包括Pd/C、Pt/C、PdOH或阮內(nèi)鎳，優(yōu)選Pd/C或PdOH，更優(yōu)選Pd/C。適宜溶劑的非限制性實例包括THF、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯等或其混合物，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物，更優(yōu)選乙醇。堿通常可按相對于式IV化合物至少約1摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1.05至約1.5摩爾當(dāng)量，且更優(yōu)選約1.05至約1.1摩爾當(dāng)量使用。通常在約10至約500psi，優(yōu)選約20至約200psi，且更優(yōu)選約100至約120psi氫氣下，給混合物加壓約10小時或直至反應(yīng)完成，得到式IV(i)中間體化合物。式IV(i)中間體化合物無需分離可直接在下一步驟中使用。
步驟3 向得自步驟2的含式IV(i)化合物的溶液中加入式Q化合物(3，4-二烷氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮)，其中R代表(C1-C10)烷基，優(yōu)選(C1-C6)烷基，且更優(yōu)選(C1-C3)烷基(例如甲基、乙基、丙基和異丙基，且優(yōu)選乙基)。式Q化合物通?？砂聪鄬τ谑絀V(i)化合物至少1摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選約1至約2摩爾當(dāng)量，最優(yōu)選約1.3至約1.5摩爾當(dāng)量使用。在約0℃至約80℃，優(yōu)選約20℃至約50℃，更優(yōu)選約25℃至約35℃的溫度下，攪拌溶液約2小時或直至反應(yīng)完成，得到式V化合物。優(yōu)選通過堿催化反應(yīng)。適宜堿的非限制性實例包括KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二異丙基乙胺等或其混合物。優(yōu)選的堿包括Na2CO3、K2CO3或其混合物，更優(yōu)選K2CO3。為使反應(yīng)完成時收率最大化，用適宜的酸將反應(yīng)混合物酸化至pH約5至約6。適宜的酸包括例如羧酸(例如乙酸和苯甲酸)、無機酸(例如H2SO4、HCl和磷酸)，優(yōu)選乙酸。
制備式I化合物 方法A 制備含得自步驟3的式V化合物、XI化合物、堿和溶劑的混合物。適宜堿的非限制性實例包括吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)、二異丙基乙胺、-N(R2)3，其中可以相同或不同的各個R2代表烷基或環(huán)烷基。優(yōu)選的堿包括-N(R2)3，其中各個R2代表烷基或環(huán)烷基，例如三乙胺、三丁胺等。更優(yōu)選的堿是三乙胺。適宜的溶劑包括腈(例如乙腈)、醚(例如乙醚、THF、二丁醚和叔丁基甲基醚)和醇溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇及仲丁醇)，更優(yōu)選醇和腈溶劑，且還更優(yōu)選乙腈?？砂慈魏文柋?，優(yōu)選按相對于式V化合物約1摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選按約1.1摩爾當(dāng)量加入式XI化合物。堿通常按相對于式IV化合物至少約1摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1至約2摩爾當(dāng)量，且更優(yōu)選約1.3至約1.5摩爾當(dāng)量使用。將混合物加熱至優(yōu)選約20℃至約150℃，更優(yōu)選約40℃至約80℃，更優(yōu)選約60℃至約70℃的溫度。當(dāng)反應(yīng)完成時，(用例如羧酸例如乙酸和苯甲酸，或無機酸例如H2SO4、HCl和磷酸，優(yōu)選用乙酸)使反應(yīng)混合物酸化直至混合物的pH優(yōu)選為約3至約7，更優(yōu)選約3至約5，還更優(yōu)選約4。式I化合物可優(yōu)選通過結(jié)晶純化。
方法B 步驟4(a) 將式XI化合物與水和適宜溶劑混合。適宜溶劑的非限制性實例包括有機溶劑，例如醚(例如乙醚、二丁醚和叔丁基甲基醚)和二氯甲烷，優(yōu)選醚，更優(yōu)選叔丁基甲基醚。優(yōu)選在約0℃至約50℃，更優(yōu)選約10℃至約40℃，還更優(yōu)選約20℃至約30℃溫度下，用無機堿將反應(yīng)混合物堿化約20分鐘或直至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物堿化至pH優(yōu)選約7至約14，更優(yōu)選約10至約14，還更優(yōu)選約12.5至約13.5。適宜堿的非限制性實例包括無機堿例如NaOH、KOH、Mg(OH)2、Na2CO3、K2CO3，優(yōu)選NaOH和KOH，還更選優(yōu)選NaOH。步驟4(a)的產(chǎn)物為式XII化合物的游離胺。
步驟4(b) 將得自步驟3的式V化合物溶于適宜的溶劑中，與得自步驟4(a)的式XII化合物混合。適宜溶劑的非限制性實例包括醇溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇和仲丁醇)、腈溶劑(例如乙腈)、醚溶劑(例如乙醚、THF、二丁醚和叔丁基甲基醚)及甲苯，更優(yōu)選醇溶劑和腈溶劑，更優(yōu)選醇溶劑。優(yōu)選醇溶劑為正丙醇。任選將催化量的堿加入反應(yīng)混合物中。適宜的堿包括有機堿、吡啶或-N(R3)3，其中各個R3獨立選自烷基(例如乙基、異丙基、丙基和丁基)、芳基(例如苯基和甲苯基(例如對-甲苯基))和芳烷基(例如芐基)。優(yōu)選堿是-N(R3)3。還更優(yōu)選堿是二異丙基乙胺。優(yōu)選在約10℃至約150℃，更優(yōu)選約40℃至約80℃，還更優(yōu)選約60℃至約70℃溫度下，將反應(yīng)混合物保持約12小時或直至反應(yīng)完成。可按相對于式V化合物的任何摩爾比，優(yōu)選按相對于式V化合物約1摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選按相對于式V化合物約1.1摩爾當(dāng)量的摩爾比加入式XII化合物。產(chǎn)物是式I化合物，加入水后可結(jié)晶。
式XI化合物按以下流程II制備 流程II
步驟1 在適宜的溶劑中，將式III化合物與R-2-(-)-苯基甘氨醇混合。R-2-(-)-苯基甘氨醇通?？砂聪鄬τ谑絀II化合物至少約0.01摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約0.5至約1.5摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選約0.9至約1.1摩爾當(dāng)量使用。適宜溶劑的非限制性實例包括芳族溶劑例如苯、甲苯等；鹵化溶劑例如二氯甲烷、二氯甲烷、氯苯等；醇溶劑例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇等；腈溶劑例如乙腈、THF等；醚溶劑例如叔丁基甲基醚、THF等及其混合物。優(yōu)選的溶劑包括苯、甲苯、THF、二氯甲烷或其混合物，更優(yōu)選THF。回流下，加熱溶液約2小時或直至反應(yīng)完成。步驟1提供式VI亞胺化合物。
步驟2 使含得自步驟1的式VI化合物的溶液與甲硅烷基化試劑以及酸混合。適宜的甲硅烷基化試劑包括六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物、TMSOTF等，其中TMS氯化物或TMSOTF與芳基或烷基堿聯(lián)合使用。優(yōu)選的甲硅烷基化劑包括六甲基二硅烷基胺、氯化TMS、TMSOTF，其中氯化TMS或TMSOTF與三乙胺聯(lián)合使用。更優(yōu)選甲硅烷基化劑是六甲基二硅烷基胺。適宜酸的非限制性實例包括硫酸銨、硝酸銨、氯化銨、H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、甲磺酰氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽、烷基磺酸等或其混合物。優(yōu)選的酸包括弱酸例如硫酸銨、硝酸銨或氯化銨，更優(yōu)選硫酸銨。酸通常可按相對于式VI化合物至少約0.2摩爾當(dāng)量，優(yōu)選至少約0.4摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選至少約0.5摩爾當(dāng)量使用?；亓飨?，加熱混合物約2小時或直至反應(yīng)完成。優(yōu)選混合物經(jīng)過濾，濃縮，得到保護的式VII亞胺化合物。
步驟3 將得自步驟2的式VII亞胺化合物加入有機金屬試劑在適宜溶劑中的溶液中，然后進行后處理，得到式VIII化合物。反應(yīng)溫度可為約0℃至約80℃，優(yōu)選約10℃至約50℃，更優(yōu)選約20℃至約35℃。適宜有機金屬試劑的非限制性實例包括二乙基鋅、乙基溴化鋅、乙基氯化鋅、乙基溴化鎂、乙基氯化鎂或乙基鋰，優(yōu)選乙基溴化鎂或乙基氯化鎂，更優(yōu)選乙基溴化鎂。有機金屬試劑可按相對于式VII化合物約0.1至約5摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選約1至約5摩爾當(dāng)量，最優(yōu)選約2至約3摩爾當(dāng)量使用。用于有機金屬試劑的適宜溶劑的非限制性實例包括苯、甲苯、醚溶劑例如TBME或THF、DME、二甲氧基乙烷等或其混合物。優(yōu)選的溶劑包括醚溶劑，例如THF、TBME等或其混合物，更優(yōu)選TBME。
步驟4 將得自步驟3的式VIII化合物緩慢加入冷卻至約-5℃至約20℃，優(yōu)選約0℃至約15℃，更優(yōu)選約0℃至約10℃溫度的酸的水溶液中。適宜酸的非限制性實例包括H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、氯化銨等或其混合物。優(yōu)選的酸包括H2SO4、HCl、H3PO4等或其混合物，更優(yōu)選H2SO4?？墒褂玫乃崃靠稍谙鄬τ谑絍III化合物約2.5至約5摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)，優(yōu)選約2.5至約3摩爾當(dāng)量，還更優(yōu)選約2.5摩爾當(dāng)量。然后將水和助溶劑加入反應(yīng)混合物中。優(yōu)選助溶劑為醇。適宜的助溶劑的非限制性實例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇等或其混合物。優(yōu)選的助溶劑包括丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇或其混合物，更優(yōu)選仲丁醇。攪拌混合物0.5小時或直至任何鹽完全溶解。然后將堿加入該混合物中以調(diào)節(jié)水相pH，得到式IX化合物。優(yōu)選將水相的pH調(diào)至約9至約13，更優(yōu)選約10至約11，還更優(yōu)選約11?？杉尤氲倪m宜堿的非限制性實例包括氫氧化銨、金屬氫氧化物、金屬氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳氫鹽等或其混合物，其中所述金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰。適宜堿的非限制性實例還包括堿，其中所述堿是(C1-C12)鏈烷醇(例如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇，且優(yōu)選甲醇)，或(C3-C12)環(huán)烷醇(例如環(huán)戊醇、環(huán)己醇和環(huán)辛醇，且優(yōu)選環(huán)己醇)等或其混合物的金屬鹽(例如Li、Na、K和Mg，且優(yōu)選Na)。優(yōu)選的堿包括金屬氫氧化物，更優(yōu)選KOH、NaOH、NH4OH、LiOH和CsOH。
步驟5 將得自步驟4的式IX化合物溶于適宜的溶劑(例如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基甲烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)或其混合物，且優(yōu)選乙醇)中，使其冷卻至約-5℃至約20℃，優(yōu)選約0℃至約15℃，更優(yōu)選約0℃至約10℃溫度范圍。向該溶液中加入R4NH2，其中R4選自烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)、環(huán)烷基(例如環(huán)己基)、雜環(huán)烷基(例如哌啶基和吡咯烷基)、芳基(例如苯基)、雜芳基(例如吡啶基)和芳烷基(例如芐基)。因此，R4NH2的實例包括例如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、1-(2-氨基乙基)哌啶、1-(2-氨基乙基)吡咯烷、環(huán)己胺、苯胺、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶和芐胺。優(yōu)選R4是(C1-C6)烷基，更優(yōu)選(C1-C3)烷基，加入R4NH2后，再加入試劑例如NaIO4、Pb(OAc)4或H5IO6等或其混合物。攪拌該反應(yīng)混合物約2小時或直至反應(yīng)完成，得到式X化合物。
步驟6 將得自步驟5的式X化合物溶于200mL適宜的溶劑中。適宜溶劑的非限制性實例包括烴溶劑例如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等或醚例如C4-C12烷基醚(例如乙醚、丙醚和二丁醚)、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃等或其混合物。在優(yōu)選約-50℃至約80℃，更優(yōu)選約-20℃至約20℃，還更優(yōu)選約0℃至約10℃下，將該溶液加入酸溶液中以形成鹽。酸的非限制性實例包括磺酸、酒石酸、H2SO4、HCl、H3PO4、HBr、羧酸(例如乙酸、苯甲酸和樟腦酸)等及其混合物。優(yōu)選的酸是磺酸?；撬岬姆窍拗菩詫嵗▽妆交撬?pTSA)和烷基磺酸(例如甲磺酸和乙磺酸)，優(yōu)選pTSA。優(yōu)選形成的式XI化合物從有機溶液中結(jié)晶。
對于2號實施方案中所述方法，式IV(i)、XI和XII化合物按流程I和II中的步驟制備。用與流程I中所述的使式V化合物與式XII化合物反應(yīng)的相同試劑和反應(yīng)條件，使式XII化合物與Q反應(yīng)，得到式XIII化合物。然后用與流程I中所述的使式IV(i)化合物與式Q化合物反應(yīng)的相同試劑和反應(yīng)條件，使式IV(i)化合物與式XIII化合物反應(yīng)，得到式I化合物。
提供以下非限制性實施例以進一步說明本發(fā)明。可對本發(fā)明公開內(nèi)容中的原料、方法和反應(yīng)條件實施進行各種修改、變更和改變，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。所有這樣的修改、變更和改變均在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
預(yù)備(Preparative)實施例1制備化合物XI(a) 式XI(a)化合物按以下流程III制備 流程III
步驟1.制備式VI化合物 向配有Dean-Stark儀的2-L 3-頸圓底燒瓶中加入R-2-(-)-苯基甘氨醇(124.6g，908mmol)和1000mL THF。向該溶液中加入5-甲基糠醛III(100g，908mmol)(Bedoukian Research，21 Finance Drive，Danbury，CT06810)。在回流下，加熱該溶液2小時，共沸除去水。濃縮溶液，得到式VI亞胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.04(s，1H)，7.44-7.25(m，5H)，6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，6.09(dd，J＝3.3，0.8Hz，1H)，4.42(dd，J＝8.9，4.2Hz，1H)，4.08(dd，J＝8.9，4.2Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.4，4.2H z，1H)，3.12(br，s，1H)，2.39(s，3H).13C NMR(100.82MHz，CDCl3)δ(ppm)156.2，151.8，150.2，140.9，128.9，127.9，127.8，117.5，108.7，77.8，67.9，14.4. 步驟2.制備式VII(a)化合物 將式VI溶液加入硫酸銨(12g，91mmol)中。在0.5小時內(nèi)，加入六甲基二硅烷基胺(73.3g，454mmol)。在回流下，將混合物加熱2小時。過濾混合物，濃縮至油狀物，得到TMS保護的式VII(a)亞胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.01(s，1H)，7.43-7.18(m，5H)，6.60(d，J＝3.3Hz，1H)，6.01(dd，J＝3.3，0.9Hz，1H)，4.29(dd，J＝7.3，5.8Hz，1H)，3.88(br，無法分辨的d，1H)，3.86(d，J＝2.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，0(s，9H).13C NMR(100.62MHz，CDCl3)δ(ppm)155.9，151.7，150.6，141，128.7，127.9，127.6，116.9，108.5，77.3，68.0，14.4，2.4，0. 步驟3.制備式VIII(a)化合物 在20℃下，向盛有EtMgBr 1M的TBME(2270.5mL，2.27mol)溶液的5L 3-頸圓底燒瓶中加入式VII(a)亞胺，同時保持溫度低于35℃。加入結(jié)束后，取出等份部分，傾入飽和氯化銨溶液中猝滅，用TBME萃取，濃縮至油狀物，得到式VIII(a)亞胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.23-7.09(m，5H)，5.81(d，J＝3Hz，1H)，5.67(dd，J＝3，1Hz，1H)，3.77(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.1，4.6Hz，1H)，3.5(br，無法分辨的dd，2H)，2.11(s，3H)，1.73-1.62(m，2H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H)，0(s，9H). 步驟4.制備式IX化合物 在1小時內(nèi)，將式VIII(a)胺化合物溶液緩慢加入冷卻至10℃的1000mL 2.5M硫酸中。加入結(jié)束后，加入500mL仲丁醇和500mL水，然后攪拌該混合物0.5小時，溶解形成的任何鹽。然后將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分離底部水層。向上層有機相中加入250mL 25％氫氧化銨直至水相的pH達到11。分離底部水相，有機相用500mL 5％鹽水溶液洗滌兩次。然后有機相用20g Darco和20g高嶺土處理，過濾。濃縮有機相至油狀物，得到式IX胺化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.22-7.12(m，5H)，5.84(d，J＝2.99Hz，1H)，5.69(dd，J＝2.99，1Hz，1H)，3.72(dd，J＝7.3，4.6Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.8，4.6Hz，1H)，3.49-3.43(m，2H)，2.07(s，3H)，1.73-1.62(m，2H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(100.62MHz，CDCl3)δ(ppm)154.9，151.4，141.8，128.9，127.8，127.7，107.8，106.1，66.4，62.3，56.4，27.6，14，11.1. 步驟5.制備式X化合物 將式IX胺溶于500mL EtOH中，冷卻至0℃。向該溶液中加入MeNH2(40％重量在H2O中)(80mL，928mmol)，隨后加入溶于1000mL H2O的NaIO4(200g，934mmol)溶液。在室溫下攪拌2小時后，過濾反應(yīng)物，無機固體用600mL甲基叔丁基醚(TBME)沖洗。分離濾液，有機相用1000mL H2O洗滌，然后用1000mL 5％NaCl溶液洗滌。濃縮有機相后，得到油狀式X中間體。將該油狀物溶于200mL THF中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.17(s，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.27-7.24(m，3H)，5.96(d，J＝3Hz，1H)，5.75(dd，J＝3，0.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝8.1，5.8Hz，1H)，2.11(s，3H)，1.97-1.78(m，2H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H). 步驟6.制備式XI(a)化合物 在0℃下，將含得自步驟5的式X化合物的溶液加入溶于400mLTHF的對-甲苯磺酸(160g，840mmol)溶液中。在25℃下，攪拌該溶液1-4小時，然后用600mL TBME稀釋。在25℃下攪拌6-14小時后，過濾多相反應(yīng)混合物，固體用800mL 3∶1的TBME/THF洗滌，在40℃下、真空干燥箱中干燥6hr，得到式XI(a)化合物，收率為75-80％。用式XI(a)化合物制備前述式I化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.09(br s，3H)，7.68(d，J＝7.4Hz，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，2H)，6.22(d，J＝3.2Hz，1H)，5.82(dd，J＝3.1，1Hz，1H)，4.05(dd，J＝8，6.5Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.14(s，3H)，1.9-1.83(m，2H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(100.62MHz，DMSO-d6)δ152.2，148.3，145.6，137.8，128.1，125.5，110.2，106.8，47.9，24.9，20.8，13.3，9.9.Mp 117℃. C8H14NO(FAB+m/z M+H)的HRMS計算值140.1075，實測值140.1072。C15H21NO4S的分析計算值C57.86；H6.80；N4.50。實測值C57.90；H6.93；N4.26。
預(yù)備實施例2制備化合物XIII(a)
向含3，4-二乙氧基(diethoyl)-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(diethyl squarate，2.53g，14.88mmol，1.05當(dāng)量)和化合物XI(a)(4.41g，14.16mmol，1.0當(dāng)量)的乙醇(27ml)溶液的混合物中加入三乙胺(2ml，14.23mmol，1.0當(dāng)量)。在環(huán)境溫度下，攪拌該批混合物3小時，通過硅膠墊過濾，用乙醇洗滌，濃縮。通過柱層析純化得到的油，得到化合物XIII(a)，為無色濃稠油狀物，收率97.2％(3.625g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.16(br d，0.5H)，8.97(br d，0.5H)，6.17(s，1H)，6.01(s，1H)，5.02(br m，0.5H)，4.67(m，2H)，4.54(br m，0.5H)，2.22(s，3H)，1.92(m，0.5H)，1.82(m，0.5H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H).13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)189.14，188.94；182.41，182.09；177.11，176.62；172.42，171.76；152.45，152.01；151.15；107.34；106.38；68.91；53.92，52.99；26.08，25.90；15.59；13.22；10.44.FAB+m/z 264.2(M+H). 實施例1 式I化合物按以下流程IV制備 流程IV
步驟1制備2-羥基-N，N-二甲基苯甲酰胺(IVa) 向三頸燒瓶中加入(50.0g，190.8mmol)5-溴-3-硝基-水楊酸(Davos，464Hudson Terrace，Englewood，NJ 07362)、200ml乙腈和14ml(191.9mmol)亞硫酰氯。在70℃下，加熱得到的混合物2小時。然后將該混合物冷卻至5-10℃，在1小時內(nèi)，緩慢加入二甲胺的THF(2M，210ml，2.2當(dāng)量)溶液。然后使反應(yīng)混合物升至室溫，再攪拌3小時。使混合物與100ml水混合，用硫酸(2N，45ml)酸化至pH 2。在1小時內(nèi)，緩慢再加入800ml水，同時從混合物中沉淀出固體產(chǎn)物。將懸浮液冷卻至5℃。過濾固體，用水(200ml)洗滌。從400ml熱乙醇中重結(jié)晶濕粗產(chǎn)物，得到44.2g(80％)式IV(a)化合物。熔點181℃-183℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)10.94(s，1H)，8.16(d，1H，J＝2.5Hz)，7.76(d，1H，J＝2.5Hz)，2.9(b r，6H).13C NMR(100.62MHz，DMSO)164.7，147.5，137.6，135.9，131.5，127.4，110.0，37.6，34.3. C9H9BrN2O4(289.08)的分析計算值C，37.39；H，3.14；N，9.69。實測值C，37.42；H，2.90；N，9.55。
步驟2制備5-溴-2-羥基-3-硝基-N，N-二甲基苯甲酰胺(Va) 在室溫、105psi氫氣、攪拌下，向25.0g(86.5mmol)化合物IV(a)、5.5g 5％Pd/C(50％水)、12.3g(88.8mmol)碳酸鉀和200ml乙醇的混合物加壓10小時。通過1H NMR(400MHz，CDCN)δ(ppm)2.9(s，6H)，3.9(br，2H)，6.47(q，1H)，6.55(m，2H)分析反應(yīng)混合物。如果發(fā)現(xiàn)化合物IV(a)沒有完全轉(zhuǎn)化為中間體IV(i)，再加入0.5g Pd/C催化劑，使混合物在105psi氫氣壓下再保持5小時。然后通過Celite床過濾混合物，濾餅用30ml乙醇洗滌。應(yīng)注意在過濾時，確保產(chǎn)物溶液盡可能少地暴露在空氣中。將濾液立即轉(zhuǎn)移到配有回流冷凝管、機械攪拌器和氮氣進口的1升的三頸燒瓶中。將溶液冷卻至5℃，一次性加入19.9g(116.7mmol，1.35當(dāng)量)3，4-二乙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮(diethylsquarate)(式Q(a)化合物)(Lonza，Inc.Corporate Headquaters，17-17Route 208，F(xiàn)air Lawn，NJ 07410)的80ml乙醇溶液。在2小時內(nèi)，將溶液緩慢升溫至25℃。如果反應(yīng)混合物中沒有出現(xiàn)固體沉淀，加入少量(～100mg)碳酸鉀。在室溫下，再攪拌懸浮液5小時。然后加熱至回流混合物1小時，然后在2小時內(nèi)，將其緩慢冷卻至10℃。加熱時，釋放出截留在產(chǎn)物固體內(nèi)的少量化合物IV(i)，然后轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物V(a)。過濾收集固體，濾餅用40ml冷乙醇洗滌。在60℃下、真空干燥箱中干燥固體5小時，得到21.3g(80.9％)式V(a)化合物。
1H NMR(400MHz，CD3CN)

(ppm)1.4(t，3H)，3.1(s，6H)，4.8(q，2H)，6.9(dd，3H)，7.2(d，1H)，7.6(d，1H)，8.1(br，1H)，10.5(br，1H).Mp180-183℃.13C NMR(100.62MHz，DMSO)188.2，184.1，178.0，171.3，167.9，146.9，125.9，125.8，125.7，125.6，119.3，68.1，37.6，34.6，15.6. C15H16N2O5(304.30)的分析計算值C，59.21；H，5.30；N，9.21。實測值C，59.12；H，5.29；N，9.14。
步驟3制備2-羥基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺(化合物I) 方法A 在65℃下加熱，攪拌含10.0g(32.9mmol)化合物V(a)、得自流程III的化合物XI(a)11.1g(35.6mmol，1.08當(dāng)量)、6.2ml(44.4mmol，1.35當(dāng)量)三乙胺和120ml乙腈的混合物4小時。然后冷卻混合物至50℃，加入2.0g炭。在70℃下，加熱得到的懸浮液1小時。冷卻反應(yīng)混合物至40℃，經(jīng)Celite床過濾。Celite濾餅用30ml乙腈洗滌。將濾液再加入三頸燒瓶中，緩慢加入約12ml 1N硫酸直至混合物的pH約為4。在50℃下、1小時內(nèi)、緩慢加入水(180ml)，在1小時，將得到的懸浮液冷卻至15℃。過濾收集固體，濾餅用50ml水洗滌。濕濾餅的1H NMR表明產(chǎn)物被約15％對-甲苯磺酸污染。將該濕濾餅和130ml乙腈再加入三頸燒瓶中。將混合物加熱至70℃以溶解所有的固體。在55℃、充分攪拌下、半小時內(nèi)，緩慢加入水(150ml)。在1小時內(nèi)，將得到的懸浮液冷卻至10℃。過濾收集固體，濾餅用40ml水洗滌。在真空干燥箱中、60℃下，將產(chǎn)物干燥過夜，得到10.6g(77.6％)標(biāo)題化合物I，Mp83℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)1.0(t，3H)，1.9(m，1H)，2.0(m，1H)，2.3(s，3H)，3.0(S，6H)，5.2(dd，1H)，6.1(d，1H)，6.3(d，1H)，6.9(m，2H)，7.8(d，1H)，8.7(d，1H)，9.3(dr，1H)，10.0(b r，1H).13CNMR(100.62，CD3CN)185.2，182.0，171.8，170.1，164.6，153.4，153.0，14.8.9，129.2，124.1，122.9，119.4，119.0，108.4，107.2，54.8，38.7，28.3，13.5，10.6. 方法B 向三頸圓底燒瓶中加入41.2g(132.4mmol)化合物XI(a)、200ml水和100ml叔丁基甲基醚。攪拌溶液，在20min內(nèi)，緩慢加入25％氫氧化鈉溶液(18ml)同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于30℃。將得到的溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，水相用100ml叔丁基甲基醚再萃取兩次。合并的有機相用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌。真空除去溶劑，將含游離胺XII的殘留物溶于360ml正丙醇中。將得到的溶液與40.0g(128.5mmol)化合物V(a)和0.4g(3.1mmol，0.024當(dāng)量)二異丙基乙胺混合，在65℃下，加熱該混合物12小時。再加入120ml正丙醇和400ml水。然后將混合物加熱至約70℃，然后緩慢冷卻至10℃。過濾收集固體，用含50％正丙醇的80ml水溶液洗滌。在真空干燥箱內(nèi)、60℃下，將得到的濕濾餅干燥過夜，得到44.7g(81.9％)式I化合物。
對于2號實施方案中所述方法，式IV(i)、XI(a)和XII化合物可按流程III和IV中的步驟制備。用與流程I中所述使式V化合物和式XII化合物反應(yīng)相同的試劑和反應(yīng)條件，使式XII化合物與Q反應(yīng)，得到式XIII化合物。然后用與流程I中所述使式IV(i)化合物和式Q化合物反應(yīng)相同的試劑和反應(yīng)條件，使式IV(i)化合物與式XIII化合物反應(yīng)，得到式I化合物。
實施例2 向化合物XIII(a)0.58g(2.20mmol)的25ml乙醇溶液中加入20mg碳酸鉀(～0.02當(dāng)量)和3mmol式IV(i)活性化合物(1.36當(dāng)量)的10ml乙醇溶液。在60℃下，將得到的混合物加熱約3.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，通過與方法B相同的步驟分離化合物I，收率相似(經(jīng)測定83％)。
應(yīng)該理解，可對本文中公開的實施方案和實施例進行各種改進。因此，以上闡述應(yīng)為非限制性的，僅僅是優(yōu)選的實施方案的范例。本領(lǐng)域技術(shù)人員在附屬權(quán)利要求的范圍和精神下可考慮各種改進。
權(quán)利要求
1.一種制備式XI或XII化合物的方法
它包括
(a)將式III化合物
轉(zhuǎn)化為式VI化合物
(b)將保護基團與式VI化合物混合，得到式VII化合物
其中G代表保護基團；
(c)使式VII化合物與適宜的有機金屬試劑反應(yīng)，隨后進行后
處理，得到式VIII化合物
(d)除去式VIII化合物的保護基團(G)，得到式IX化合物
(e)將式IX化合物轉(zhuǎn)化為式X亞胺中間體化合物
(f)將式X亞胺中間體化合物轉(zhuǎn)化為式XI的鹽
(g)將式XI化合物轉(zhuǎn)化為游離胺
2.權(quán)利要求1的方法，其中G代表選自以下的保護基團甲硅烷基化試劑和酯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述式XI化合物中的酸選自磺酸、酒石酸、H2SO4、HCl、H3PO4、HBr和羧酸及其混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)包括將R-2-(-)-苯基甘氨醇溶液與所述式III化合物混合，并在回流下加熱得到的溶液，共沸除去水，得到式VI亞胺化合物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)包括將酸和甲硅烷基化試劑與得自步驟(a)的式VI化合物混合，并在回流下加熱該溶液，得到保護的式VII亞胺化合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(c)中的有機金屬試劑溶于適宜的溶劑中，且所述有機金屬試劑選自二乙基鋅、乙基溴化鋅、乙基氯化鋅、乙基溴化鎂、乙基氯化鎂和乙基鋰。
7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(d)包括用酸使得自步驟(c)的式VIII亞胺化合物去保護，隨后用堿處理，形成所述式IX化合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(e)包括將式IX化合物溶于適宜的溶劑中，加入R4NH2，隨后加入所述R4NH2，再加入選自以下的另外的試劑NaIO4、Pb(OAc)4、H5IO6及其混合物，其中R4選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芳烷基，得到式X中間體化合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(f)包括(1)將得自步驟(e)的所述式X中間體化合物溶于適宜的溶劑中，和(2)加入適宜的酸，得到式XI化合物。
10.權(quán)利要求1的方法，其中
(1)步驟(a)包括將R-2-(-)-苯基甘氨醇溶液與所述式III化合物混合，并在回流下加熱得到的溶液，共沸除去水，得到式VI亞胺化合物；
(2)步驟(b)包括將酸和甲硅烷基化試劑與得自步驟(a)的式VI化合物混合，并在回流下加熱溶液，得到保護的式VII亞胺化合物；
(3)使步驟(c)中的有機金屬試劑溶于適宜的溶劑中，且所述有機金屬試劑選自二乙基鋅、乙基溴化鋅、乙基氯化鋅、乙基溴化鎂、乙基氯化鎂和乙基鋰；
(4)步驟(d)包括用酸使得自步驟(c)的式VIII亞胺化合物去保護，隨后用堿處理，形成所述式IX化合物；
(5)步驟(e)包括使式IX化合物溶于適宜的溶劑中，加入R4NH2，隨后加入所述R4NH2，再加入選自以下的另外的試劑NaIO4、Pb(OAc)4、H5IO6及其混合物，其中R4選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芳烷基，得到式X中間體化合物；及
(6)步驟(f)包括(1)將得自步驟(e)的所述式X中間體化合物溶于適宜的溶劑中，和(2)加入適宜的酸，得到式XI化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中
(1)步驟(b)中的所述酸選自硫酸銨、硝酸銨、氯化銨、H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、甲磺酰氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽、烷基磺酸及其混合物；
(2)步驟(b)中的所述甲硅烷基化試劑選自六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物和TMSOTF，其中所述TMS氯化物和三乙胺聯(lián)合使用，及所述TMSOTF與三乙胺聯(lián)合使用；
(3)步驟(c)中所述適宜的溶劑選自苯、甲苯、TBME、THF、DME、二甲氧基乙烷及其混合物；
(4)步驟(d)中所述酸選自H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、氯化銨及其混合物；
(5)步驟(d)中所述堿選自氫氧化銨、金屬氫氧化物、金屬氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽及其混合物，其中所述金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；及
(6)步驟(f)中所述酸選自磺酸、酒石酸、H2SO4、HCl、H3PO4、HBr和羧酸及其混合物；及
12.權(quán)利要求11的方法，其中
(1)步驟(a)中的所述R-2-(-)-苯基甘氨醇相對于所述式III化合物為至少約0.01摩爾當(dāng)量；
(2)步驟(b)中所述酸相對于所述式VI化合物為至少約0.2摩爾當(dāng)量；
(3)步驟(c)中所述有機金屬試劑相對于所述式VII化合物為約0.1至約5摩爾當(dāng)量；及
(4)步驟(d)中所述酸是對甲苯磺酸。
13.一種制備式XIII化合物的方法
它包括
(a)將式III化合物
轉(zhuǎn)化為式VI化合物
(b)將保護基團加到式VI化合物上，得到式VII化合物
其中G代表保護基團；
(c)使式VII化合物與適宜的有機金屬試劑反應(yīng)，隨后進行后處理，得到式VIII化合物
(d)除去式VIII化合物的保護基團(G)，得到式IX化合物
(e)將式IX化合物轉(zhuǎn)化為式X亞胺中間體化合物
(f)將式X亞胺中間體化合物轉(zhuǎn)化為式XI的鹽
以及使所述式XI化合物與式Q化合物反應(yīng)
其中R代表(C1-C10)烷基，生成式XIII化合物；或
(g)通過在適宜溶劑中使式XI化合物與適宜堿反應(yīng)，將式XI化合物轉(zhuǎn)化為游離胺
然后使所述式XII化合物與Q反應(yīng)
其中R代表(C1-C10)烷基，生成式XIII化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中
(1)步驟(a)包括將R-2-(-)-苯基甘氨醇溶液與所述式III化合物混合，并在回流下加熱得到的溶液，共沸除去水，得到式VI亞胺化合物；
(2)步驟(b)包括將酸和甲硅烷基化試劑與得自步驟(a)的式VI化合物混合，并在回流下加熱該溶液，得到保護的式VII亞胺化合物；
(3)使步驟(c)中的有機金屬試劑溶于合適的溶劑中，且所述有機金屬試劑選自二乙基鋅、乙基溴化鋅、乙基氯化鋅、乙基溴化鎂、乙基氯化鎂和乙基鋰；
(4)步驟(d)包括用酸使得自步驟(c)的式VIII亞胺化合物去保護，隨后用堿處理，形成所述式IX化合物；
(5)步驟(e)包括將式IX化合物溶于適宜的溶劑中，加入R4NH2，隨后加入所述R4NH2，再加入選自以下的另外的試劑NaIO4、Pb(OAc)4、H5IO6及其混合物，其中R4選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芳烷基，得到式X中間體化合物；
(6)步驟(f)包括(1)將得自步驟(e)的所述式X中間體化合物溶于適宜的溶劑中，和(2)加入適宜的酸，得到式XI化合物，然后將3，4-二烷氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮加入所述式XI化合物中，調(diào)節(jié)溫度至約0℃-約80℃，得到式XIII化合物；及
(7)步驟(g)包括在適宜溶劑中，用催化量的適宜的堿，使式XII化合物與3，4-二烷氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮反應(yīng)，得到式XIII化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中
(1)步驟(b)中的所述酸選自硫酸銨、硝酸銨、氯化銨、H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、甲磺酰氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽、烷基磺酸及其混合物；
(2)步驟(b)中所述甲硅烷基化試劑選自六甲基二硅烷基胺、TMS氯化物和TMSOTF，其中所述TMS氯化物與三乙胺聯(lián)合使用，而所述TMSOTF與三乙胺聯(lián)合使用；
(3)步驟(c)中所述適宜的溶劑選自苯、甲苯、TBME、THF、DME、二甲氧基乙烷及其混合物；
(4)步驟(d)中所述酸選自H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、氯化銨及其混合物；
(5)步驟(d)中所述堿選自氫氧化銨、金屬氫氧化物、金屬氧化物、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽及其混合物，其中所述金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；和
(6)步驟(f)中所述酸選自磺酸、酒石酸、H2SO4、HCl、H3PO4、HBr和羧酸及其混合物；及
(7)步驟(g)中所述堿選自吡啶和N(R3)3，其中每個R3獨立選自烷基、芳基和芳基烷基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中
(1)步驟(a)中所述R-2-(-)-苯基甘氨醇相對于所述式III化合物為至少約0.01摩爾當(dāng)量；
(2)步驟(b)中所述酸相對于式VI化合物為至少約0.2摩爾當(dāng)量；
(3)步驟(c)中所述有機金屬試劑相對于所述式VII化合物為約0.1至約5摩爾當(dāng)量；
(4)步驟(d)中所述酸是對甲苯磺酸；及
(5)步驟(g)中所述堿是二異丙基乙胺。
17.一種下式化合物
18.一種下式化合物
19.一種下式化合物
20.一種下式化合物
21.一種下式化合物
22.一種下式化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及呋喃取代的二氧代環(huán)丁烯的合成，本發(fā)明公開由式(II)、(Q)和(XI)或(XII)(II)化合物制備式(I)化合物的方法，其中A選自Br、Cl和I(優(yōu)選Br)；R代表(C1-C10)烷基。本發(fā)明還公開了用所述公開方法制備的中間體化合物。
文檔編號C07C235/60GK101514193SQ20081017389
公開日2009年8月26日 申請日期2004年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月18日
發(fā)明者殷建國, 傅小勇, S·張, T·L·麥卡利斯特, A·S·金-米德, J·L·溫特爾斯, A·蘇德哈卡, D·P·舒馬赫爾 申請人:先靈公司