專利名稱：無催化劑無溶劑合成吡唑雜環(huán)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種吡唑雜環(huán)的合成方法，特別是一種在無催化劑無溶劑條件 下二羰基化合物與肼類化合物縮合得到吡唑雜環(huán)的合成方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的制備吡唑雜環(huán)的方法大都為在路易斯酸催化下使得二羰基化合物
與肼類化合物縮合得到吡唑雜環(huán)(T^ra/^dra"Z^股M 2008， 49， 397-400)。該類 方法存在的缺陷是對催化劑存在依賴性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種在無催化劑無溶劑條 件下使得二羰基化合物與肼類化合物縮合得吡唑雜環(huán)的合成方法。 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。 本發(fā)明提供了一種無催化劑無溶劑合成吡唑雜環(huán)的方法，包括以下步驟
(1)將二羰基化合物與肼類化合物混合，在0"C 10(TC溫度下攪拌反應(yīng) -12小時(shí)；二羰基化合物與肼類化合物的摩爾比為1:1 1:2; 其反應(yīng)式如下
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反應(yīng)式(1)中Ri為垸基或芳基，R2為烷基或芳基，W為氫、垸基或鹵素基 團(tuán)，W為氫、垸基或芳基；
(2)待反應(yīng)結(jié)束，將產(chǎn)品混合物用柱色譜法進(jìn)行分離，得到吡唑雜環(huán)純品。
作為一種改進(jìn)，所述反應(yīng)式(1)中原料二羰基化合物中W為芳基時(shí)，所 述芳基是取代苯基、萘基或芐基；其中取代苯基是對甲氧基苯基、對甲基苯基、 苯基、對氟苯基、鄰氟苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、對 -(三氟甲基)苯基、對-(N，N-二甲胺基)苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或3，4-
二甲基苯基；萘基是a-萘基或e-萘基。
作為一種改進(jìn)，所述反應(yīng)式(1)中原料二羰基化合物中R2為芳基時(shí)，所 述芳基是取代苯基、萘基或芐基；其中取代苯基是對甲氧基苯基、對甲基苯基、 苯基、對氟苯基、鄰氟苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、對 -(三氟甲基)苯基、對-(N，N-二甲胺基)苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是a-萘基或e-萘基。 -.
作為一種改進(jìn)，所述反應(yīng)式(1)中原料肼類化合物中取代基R4為芳基時(shí)， 所述芳基是取代苯基、萘基或芐基；其中取代苯基是對甲氧基苯基、對甲基苯 基、苯基、對氟苯基、鄰氟苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、 對-(三氟甲基)苯基、對-(N， N-二甲胺基)苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或3， 4-二甲基苯基；萘基是a-萘基或e-萘基。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明所制產(chǎn)品是一類重要的生物活性物質(zhì)，在藥 物的合成和應(yīng)用中具有非常重要的作用；該合成方法條件溫和，產(chǎn)物立體選擇 性較好，產(chǎn)率較高；反應(yīng)過程無催化劑無溶劑，原子經(jīng)濟(jì)且環(huán)境友好；反應(yīng)原 料易得，操作簡便，適用于實(shí)驗(yàn)室制備和工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l
二羰基化合物la (5 mmo1，500 mg)與肼類化合物2a (5 mmol， 541 mg) 0 。C攪拌進(jìn)行反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，將該產(chǎn)品混合物用柱色譜法進(jìn)行分離，得 到黃色油狀液體3a(516 mg， 60%)。
附3a: & NMR (CDC13): d 2.29 (s， 3H， CH3)， 2.30 (s, 3H， CH3)， 5.99 (s， 1H, CH), and 7.31—7.44 (m, 5H， Ph). 13C NMR (CDC13): d 12.53， 13.68， 107.07, 124.89， 127.37, 129.13， 139.51， 140.08, and 149.09. MS (ESI) m/z 173 ([M+H]+). 實(shí)施例2
實(shí)施例3
1h 2h
二羰基化合物lb (5鵬ol， 1120 mg)與肼類化合物2b (10 mmol， 1082 mg) 10(TC攪拌進(jìn)行反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，將該產(chǎn)品混合物用柱色譜法進(jìn)行分離， 得到黃色固體3b(1361 mg， 92%)。
附3b: & NMR (CDC13):d 6.83 (s,lH,CH), 7.45—7.93 (m,15H,Ph)."CNMR (CDC13): d 105.1， 125.2, 125.7， 127.4， 127.9， 128.2, 128.4， 128.6, 128.7， 128.9， 130.5,132.9, 140.0， 144.3,151.9. MS (ESI) m/z 297 ([M+Hf).
實(shí)施例4
lc 2c 3c
二羰基化合物lc (5 mmo1，500 mg)與肼類化合物2c (7.5 mmol， 240 mg) 5(TC攪拌進(jìn)行反應(yīng)0， 5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，將該產(chǎn)品混合物用柱色譜法進(jìn)行分離， 得到白色固體3d(432 mg， 90%)。
NHNH2
50 'C
la
2a
3a
二羰基化合物la (5 mmol， 500 mg)與肼類化合物2a (5 mmol， 541 mg) 50 'C攪拌進(jìn)行反應(yīng)0.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，將該產(chǎn)品混合物用柱色譜法進(jìn)行分離， 得到黃色油狀液體3a(800 mg， 93%)。
附3c: 1HNMR (CDC13): d 2.28 (s， 6H， CH3), 5.82 (s, H, CH), and 10.48 (d, H, NH). 13C NMR (CDC13): d 12.38, 104.17， and 144.50. MS (ESI) m/z 97 ([M+H]+).
實(shí)施例5
二羰基化合物Id (5 mmo1，810 mg)與肼類化合物2d (5.5 mmol， 594 mg) 50'C攪拌進(jìn)行反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，將該產(chǎn)品混合物用柱色譜法進(jìn)行分離， 得到3d(1523 mg， 94%)，其中3d-A與3d-B的比例為14: 1。
綜上所述，反應(yīng)式(1)中產(chǎn)物與原料二羰基化合物中W和R2有如下關(guān)系: (I )原料二羰基化合物中R'與R2均為烷基或芳基時(shí)，A與B相同，產(chǎn)物只 有一種；(II) R'為烷基或芳基且R2為烷氧基時(shí)，產(chǎn)物只有一種，為A; (III) R1為垸基而R2為芳基或者R1為芳基而R2為烷基時(shí)，A與B不同，產(chǎn)物為兩種。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的具體實(shí)施例。顯然，本 發(fā)明不限于以上實(shí)施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā) 明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種無催化劑無溶劑合成吡唑雜環(huán)的方法，包括以下步驟(1)將二羰基化合物與肼類化合物混合，在0℃～100℃溫度下攪拌反應(yīng)0.5～12小時(shí)；二羰基化合物與肼類化合物的摩爾比為1:1～1:2；其反應(yīng)式如下反應(yīng)式(1)中R1為烷基或芳基，R2為烷基或芳基，R3為氫、烷基或鹵素基團(tuán)，R4為氫、烷基或芳基；(2)待反應(yīng)結(jié)束，將產(chǎn)品混合物用柱色譜法進(jìn)行分離，得到吡唑雜環(huán)純品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述無催化劑無溶劑合成吡唑雜環(huán)的方法，其特征在于， 所述反應(yīng)式(1)中原料二羰基化合物中W為芳基時(shí)，所述芳基是取代苯基、 萘基或芐基；其中取代苯基是對甲氧基苯基、對甲基苯基、苯基、對氟苯基、 鄰氟苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、對-(三氟甲基)苯基、 對-(N，N-二甲胺基)苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或3,4-二甲基苯基；萘基 是a-萘基或p-萘基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述無催化劑無溶劑合成吡唑雜環(huán)的方法，其特征在于， 所述反應(yīng)式(1)中原料二羰基化合物中R2為芳基時(shí)，所述芳基是取代苯基、 萘基或芐基；其中取代苯基是對甲氧基苯基、對甲基苯基、苯基、對氟苯基、 鄰氟苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、對-(三氟甲基)苯基、 對-(N，N-二甲胺基)苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或3,4-二甲基苯基；萘基 是a-萘基或P-萘基。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述無催化劑無溶劑合成吡唑雜環(huán)的方法,其特征在于， 所述反應(yīng)式(1)中原料肼類化合物中取代基R4為芳基時(shí)，所述芳基是取代苯 基、萘基或芐基；其中取代苯基是對甲氧基苯基、對甲基苯基、苯基、對氟苯 基、鄰氟苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、對-(三氟甲基) 苯基、對-(N，N-二甲胺基)苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或3,4-二甲基苯基； 萘基是a-萘基或P-萘基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吡唑雜環(huán)的合成方法，旨在提供一種在無催化劑無溶劑條件下二羰基化合物與肼類化合物縮合得到吡唑雜環(huán)的合成方法。該方法包括將二羰基化合物與肼類化合物混合，在0℃～100℃溫度下攪拌反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束，將產(chǎn)品混合物用柱色譜法進(jìn)行分離，得到吡唑雜環(huán)純品。本發(fā)明所制產(chǎn)品是一類重要的生物活性物質(zhì)，在藥物的合成和應(yīng)用中具有非常重要的作用；該合成方法條件溫和，產(chǎn)物立體選擇性較好，產(chǎn)率較高；反應(yīng)過程無催化劑無溶劑，原子經(jīng)濟(jì)且環(huán)境友好；反應(yīng)原料易得，操作簡便，適用于實(shí)驗(yàn)室制備和工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D231/12GK101372476SQ20081012146
公開日2009年2月25日 申請日期2008年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日
發(fā)明者進(jìn) 佘, 軍 吳, 商志才, 張培志, 香 陳 申請人:浙江大學(xué)