專利名稱：3-[(1r,2r)-3-(二甲氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚的制備的制作方法
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3-[(l凡2i )-3-(二曱氨基)-l-乙基-2-甲基丙基]苯酚的制備
本發(fā)明涉及制備3-[(l凡2A)-3-(二甲氨基)-l-乙基-2-曱基丙基]苯 酚一 氫氯化物的改進方法。
他噴他多(tapentadol)是3-[(l凡2i )-3-(二甲氨基)-l-乙基-2-曱基丙 基]苯酚一氫氯化物的INN(國際非專有名稱)，該化合物表示為下式
' 他噴他多
EP-A-0,693,475中已將他噴他多的化學結(jié)構(gòu)作為化合物(+21 )公 開了 。他噴他多的合成描述于實施例1和實施例24的步驟1-3中，并 使用所述EP-A-0,693，475中提及的化合物號將其概括于下文中。
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
在上面設(shè)計中他噴他多的合成前體為(2i ,3W)-3-(3-曱氧基苯 基)-N，N，2-三甲基戊胺(在上面設(shè)計中為中間體(+23))，其可以通 過以下步驟獲得用亞硫酰氯連續(xù)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的卣化物以除去 (2&3"-l-(二曱基氨基)-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基-3-戊醇的叔羥基，并 用硼氫化鋅、氰基硼氬化鋅和/或氰基硼氫化錫處理來隨后除去Cl。
該過程的缺點在于所述卣化化合物的制備使用了過量的亞硫酰 氯，所述亞硫酰氯為侵蝕性的氯化劑。此外，當以工業(yè)規(guī)模使用時， 氫化試劑如硼氫化鋅、氰基硼氫化鋅和氰基硼氬化錫帶來了相當可觀 的火災(zāi)和健康風險。
WO-2004/108658公開了 一種獲得(2W，3i )-3-(3-甲氧基苯 基)-N，N，2-三曱基戊胺的替代方法，其將(2&35)-l-(二曱基氨基)-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基-3-戊醇轉(zhuǎn)化為(2凡3"和(2凡35) -3-(3-曱氧基苯 基)-N，N，2-三曱基戊胺的混合物，如下所簡述。
-OCH3
酸
、'oc媽催化劑 」 Hi
(Z:H:2R) - (EH2R)
、^
6不得不將所產(chǎn)生的(2凡3W)和(2凡35) -3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三 曱基戊胺的混合物分離成其各自的立體異構(gòu)體，以獲得所需的 (2凡3A)-3-(3-曱氧基苯基)-N，N,2-三曱基戊胺，然后可通過例如，和濃 氬溴酸一起加熱來將其轉(zhuǎn)化為他噴他多，如EP-A-0，693,475所述。
WO-2005/000788公開了 一種獲得(2凡3尺)-3-(3-曱氧基苯 基)-N,N，2-三甲基戊胺的替代方法，其將(2&36>1-(二曱基氨基)-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基-3-戊醇轉(zhuǎn)化為(2凡3W)和(2凡3。 -3-(3-曱氧基苯 基)-N，N,2-三曱基戊胺的混合物，如下所簡述。
<formula>formula see original document page 7</formula>
多相催化劑
3
(2S.3S)
(Z)-(2S) — (E)-(2S)
催化劑
H，
if / AP
1) 多相催化劑
2) 催化劑/仏/ AT / AP
,》:、,,OC H ;
、v
"一鍋法合成"(2R、3R.)
(2R,;S)
不得不將所產(chǎn)生的(2凡3W)和(2凡3Q -3-(3-曱氧基苯基)-N,N,2-三 曱基戊胺的混合物分離成其各自的立體異構(gòu)體，以獲得所需的 (2凡3iO-3-(3-曱氧基苯基)-N,N，2-三曱基戊胺，然后可通過例如，和濃 氫溴酸一起加熱來將其轉(zhuǎn)化為他噴他多，如EP-A-0，693,475所述。
WO-2004/108658和WO-2005/000788的兩種替代方法的缺點為獲 得的3-(3-曱氧基苯基)-N，N，2-三曱基戊胺為(2凡3A)和(2/UQ的立體異 構(gòu)體的混合物，其不得不進行分離以獲得所需的(2凡3W)立體異構(gòu)體。 非理想的(2i ，3Q立體異構(gòu)體不能被轉(zhuǎn)化為所需的(2尺，37 )立體異構(gòu) 體，且必須作為化學廢品處置，這對于任何工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)來說在經(jīng)濟 上是不可取的。本發(fā)明的目標是提供合成(2凡3/ )-3-(3-羥基苯基)-N，N,2-三曱基戊 胺的改進方法，與此前已知方法相比，該方法更方^更且更為有效。
本發(fā)明是通過提供制備(2凡3W)-3-(3-羥基苯基)-N，N,2-三甲基戊 胺，或其酸加成鹽的改進方法來實現(xiàn)目標的。
本發(fā)明涉及一種方法，其特征在于以下步驟
a)用?；瘎；?VI)的化合物，其中R代表d.6烷基、C3.8 環(huán)烷基、d.6烷基羰基、四氫吡喃基，或者用苯基或萘基取代的C,.3 烷基，條件是排除R二CH3;
恭R
、—Z
If'
(VI)
.(s》
b)在反應(yīng)惰性溶劑中在氬氣存在下使用合適的催化劑立體選擇
氫解如此獲得的式(VII)的化合物，
,'R、|#0—?；?br> 、, 《:、、" "
i(勿;
(vir)
得到產(chǎn)物雨，其中或者R^H(已在步驟b)中脫保護)或者保護基團 R仍為產(chǎn)物雨的一部分。在這種情況下(化合物Vm中R'^H)，獲得 的式兩化合物的基團R可以在步驟c)中脫保護并且d)任選地將所獲 得的脫保護的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。
8<formula>formula see original document page 9</formula>(WI)
在式(VI) 、 (VII)和(雨)的化合物中，優(yōu)選地，R代表乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、芐基、笨基乙基、 四氫吡喃基、-(C=0)-CH3、 -(C=0)-CH2CH3或-(00)-C(CH3)3。在式 (VI) 、 (VII)和(雨)的化合物中，更優(yōu)選R代表乙基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、節(jié)基、苯基乙基、四氫吡喃基或-(O0)-CH3。 在式(VI ) 、 ( VII )和(，)的化合物中，甚至更優(yōu)選R代表千基或 四氫p比喃基。
例如在R為千基的情況下，脫保護步驟c)并不是必需的，因為 化合物VII通過氫化步驟直接轉(zhuǎn)化為R^H的雨。對于取代基R,千基 是非常優(yōu)選的，其可以任選的被例如，卣素取代基或/和硝基基團取代。
步驟a)的?；瘎橛袡C酰卣或有機酸酐，其選自乙酸肝、乙酰氯、 三氟乙酸酐、氯乙酸酐、氯乙酰氯、二氯乙酸酐、三氯乙酸酐、苯曱 酸酐、苯甲酰氯、鄰苯二曱酸酐、鄰苯二曱酰二氯(phtaloyl dichloride)、 對苯二酰二氯、琥珀酸酐、琥珀酰氯、乙基草酰氯、曱基草酰氯、米
氏酸(Meldrum，sacid)、氯曱酸乙酯、氯甲酸甲酯、乙酰水楊酰氯， 或者任何其它合適的?；瘎?。
步驟b)中的催化劑選自鈀催化劑，或任何其它合適的催化劑如 諸如阮內(nèi)鎳、柏、碳載鉑、碳載釕或銠之類。
4巴(Pd)催化劑可以是均相Pd催化劑例如Pd(OAc)2、 PdCl2、 Pd(PPh3)4、 Pd(PPh3)2Cl2、 Pd2(dba)3、(三(二亞芐基)丙酮)二鈀、 硫代曱基苯基戊二酰胺鈀金屬嵌入環(huán)化錯合物(metallacycle )等，或 者多相Pd催化劑如炭載鈀、在金屬氧化物上的鈀，在沸石上的鈀。 優(yōu)選地，4巴催化劑為多相Pd催化劑，更優(yōu)選，炭載鈀或碳載鈀(Pd/C )。 Pd/C為可恢復催化劑，穩(wěn)定且相對便宜?？梢詫⑵淙菀椎貜姆磻?yīng)混合 物中分離出(過濾)，從而降低了痕量Pd留在最終產(chǎn)物中的風險。 Pd/C的使用還避免了對配體如膦配體的需要，所述配體昂貴、有毒并且污染所合成的產(chǎn)物。
步驟b)中的反應(yīng)惰性溶劑選自乙醚、四氫呋喃、2-曱基四氫呋 喃或其混合物。
步驟C)中用以脫保護的優(yōu)選試劑為碘代三曱基硅烷、乙基硫化
鈉、碘化鋰、氫溴酸；更優(yōu)選氫溴酸。
在本發(fā)明一個實施方案中，步驟a)和b)是作為"一鍋法合成(one pot synthesis)"程序來執(zhí)行的。
本發(fā)明還涉及式(VII)的新穎化合物。
<formula>formula see original document page 10</formula>
當用以制備上述式(in)化合物的?；瘎┻x自乙酸酐、乙酰氯、 三氟乙酸酐、氯乙酸酐、氯乙酰氯、二氯乙酸酐、三氯乙酸酐、甲基 草酰氯、乙基草酰氯、氯曱酸曱酯、氯曱酸乙酯、苯甲酸酐、苯甲酰 氯，或者乙酰水楊酰氯時，式(vn)化合物的酰基代表CH3-CO-、
CF3-CO- 、 CH2Cl-CO- 、 CHC12-C0- 、 CCl3-CO- 、 CH30-CO-CO-、 CH30-CO-、 CH3CH20-CO-、 CH3CH20-CO-CO-、苯基-CO-，或者間 《113(:00-苯基《0-。式(VII)化合物中的R基團代表C,-6烷基、C3-8
環(huán)烷基、d—6烷基羰基、四氫吡喃基，或者用苯基或萘基取代的Cw
烷基，條件是排除11=甲基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案(11=節(jié)基)詳細描述例舉于下面的段落 本發(fā)明方法的原材料，即(2&3"-1-(二甲基氨基-3-(3-(千氧基)
苯基-)-2-甲基-3-戊醇(化合物4)，是通過(21$>3-(二曱基氨基)-1-(3-(千氧基)苯基)-2-曱基-l-丙酮(化合物3)與溴化乙基鎂于THF中在
格利雅(Grignard)反應(yīng)條件下反應(yīng)來制備的。<formula>formula see original document page 11</formula>
格利雅試劑與酮化合物(3)的反應(yīng)引入了第二不對稱碳原子。 (25>3-(二甲基氨基)-1-(3-(芐氧基)苯基)-2-曱基-l-丙酮(化合物3) 與卣化乙基鎂的格利雅反應(yīng)高度立體有擇，這是因為3-[(l凡2W)-3-(二 甲氨基)-l-乙基-2-甲基丙基]苯酚一氫氯化物的光學純度為99%。
在"一鍋法合成"程序中，如下可以將化合物(4)轉(zhuǎn)化為化合 物(5 ):
1. )用三氟乙酸酐?；衔?4),并且
2. )隨后用2-曱基四氫呋喃作為溶劑在鈀催化劑上氫解并解離二 千醚基團，并且
3. )氯化氫作為沉淀劑。
<formula>formula see original document page 11</formula>該反應(yīng)步驟高度立體有擇，原因在于3-[(l凡2W)-3-(二曱氨基)-l. 乙基-2-曱基丙基]苯酚一氫氯化物的光學純度為99%。
化合物(5)的鹽形成進一步提高了化合物(5)的光學純度。
試-驗部分
實施例1: 3- (二甲氨基)-1- (3-(千氧基)苯基)-2-曱基-1-丙酮(1 )的合成
<formula>formula see original document page 12</formula>(1)
在室溫下，于配備有頂部攪拌器和溫度計的500ml三口圓底燒瓶 中，將1- (3-(千氧基)苯基)丙-l-酮(145.0克；0.6摩爾)溶解在 乙腈(375ml)中，并在攪拌下加入N-曱基-N-亞曱基-甲烷氯化銨(57.0 克；0.61摩爾)和乙酰氯(5ml)。加料后溫度升高l(TC。室溫將反 應(yīng)混合物攪拌過夜，加入乙醚(375ml)并于3h內(nèi)冷卻到5-10。C結(jié)晶 產(chǎn)物。抽濾所得固體，并在45。C和100毫巴干燥。獲得產(chǎn)物為無色固 體，收率為50% ( 94克)。
實施例2: ( 26*) -3-(二曱基氨基)-1-(3-(節(jié)氧基)苯基-)-2-曱基-1-丙酮(3)的合成和分離
在配備有溫度計的500ml反應(yīng)容器中，通過升溫至35-40。C將二 苯曱酰酒石酸一水合物(78.0克；0.2摩爾)溶解于無水乙醇(360ml)中?；旌衔锢鋮s到室溫并加入到(2AS) -3-(二曱基氨基)-1-(3-(節(jié)氧
基)苯基-)-2-曱基-1-丙酮(1 )的無水乙醇(230ml)的溶液中。為結(jié)晶 完全，在5-8L攪拌批料16小時。濾出所得晶體，用乙醇洗滌并在45 "C/100毫巴干燥16小時。所得產(chǎn)物為無色固體，收率為65% (85.0克)。
在配備有溫度計的1000ml反應(yīng)容器中，將(2S) -3-(二曱基氨 基)-1-(3-(千氧基)苯基)-2-甲基-l-丙酮 (L) - (-) -二苯曱酰酒石酸 鹽(85.5克；0.13摩爾)溶解在水中并加入3-戊酮(200ml)。用氫 氧化鈉水溶液(32%; 25ml; 0.28摩爾)調(diào)pH為12-13。分離相并在 硫酸鈉上干燥有機相，在45-50。C和5-10毫巴的真空中完全除去溶劑。 獲得產(chǎn)物為油，收率87%(33.6克)。[cc]=+17° 。
實施例3: (2&3W)-l-(二曱基氨基)-3畫(3- (芐氧基)苯基)-2-甲基 -3-戊醇的合成(4)
+ EtMgBr
THF
(3)
(4)
在10。C氮氣氛中，將乙基溴化鎂的溶液(1M,在THF中；0.15 摩爾；150ml)裝入500ml的三口圓底燒瓶中，該燒瓶配有頂部攪拌 器，溫度計、惰性氣體供給器以及加料漏斗。向該溶液中于10-15°C 逐滴加入溶解在THF ( 150ml)的(2S) -3-(二甲基氨基)-1-(3-(節(jié)氧 基)苯基-)-2-曱基-l-丙酮(3 ) (33.0克；0.11摩爾)。在加料結(jié)束后 將批料在室溫攪拌16h并用石危酸氬銨溶液(150ml)終止反應(yīng)。分離 相，用3-戊酮(150ml)再萃取水相。在碌^酸鈉上干燥組合的有機相， 并在45-50°C和< 10毫巴的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中完全除去溶劑。獲得淺黃色 油，收率89%(32.0克)。[cc]=-10.5。。
13實施例4: 3-[(l凡2i )-3-(二曱氨基)-l-乙基-2-甲基丙基]苯酚一氫 氯化物(5)的合成
1.) (CF3CO)20 2Me-THF
2. ) Pd/C 10%
H2
3. ) HC1
(4)
(5)
在配有攪拌器和溫度計的標準實驗室容器中，將(2&3/ )-l-(二曱 基氨基)-3-(3-(芐氧基)苯基)-2-曱基-3-戊醇(4) (21.0克；0.064 摩爾)溶解在曱基四氫呋喃(125ml)中并加入三氟乙酸酐(20克， 0.095摩爾)。攪拌下將混合物升溫至40-45。C保持4小時。然后將混 合物冷卻到室溫并在氮氣氛下加入Pd/C(5%;2.5克；1.9mol%)。將混 合物轉(zhuǎn)移到加氫裝置中并在3bar/800rpm下氫化16小時。濾出催化劑 并在冰浴中將所得溶液冷卻到5-IO'C。加入水(1.1克；0.06摩爾) 并逐滴加入三曱基氯硅烷(6.95克；0.064摩爾)。為了結(jié)晶，在5-8 。C攪拌混合物16小時。濾出晶體，用丙酮洗滌并在40-45。C和100毫 巴下于干燥箱中干燥16小時。獲得產(chǎn)物為無色結(jié)晶固體，收率為89% U4.7克；熔點20rC;對映體純度99%,純度97.7% (HPLC); 分析(assay) : 95.5% (HPLC))。
根據(jù)實施例5的程序制備的化合物(5)包含96.9%所需的(2W， 3A)對映體，1%的(2S，3S)對映體，和2.1%的(2凡3S)對映體。
權(quán)利要求
1.制備式(VIII)化合物，或其酸加成鹽的方法，其特征在于通過以下步驟進行a)用酰化劑?；?VI)的化合物，其中R代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷基羰基、四氫吡喃基，或者用苯基或萘基取代的C1-3烷基，條件是排除R＝甲基；b)在反應(yīng)惰性溶劑中在氫氣存在下使用合適的催化劑氫解如此獲得的化合物(VII)，得到產(chǎn)物VIII，R1＝R或Hc)在R1≠H的情況下，任選地將式VIII的基團R1脫保護，并且d)任選地將所獲得的脫保護的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。
2.權(quán)利要求l的方法，其中步驟a)的酰化劑為有機酰鹵或有機酸酐。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述有機酰鹵或有機酸酐選自乙酸 酐、乙酰氯、三氟乙酸酐、氯乙酸酐、氯乙酰氯、二氯乙酸酐、三氯 乙酸酐、苯甲酸酐、苯曱酰氯、鄰苯二曱酸酐、鄰苯二甲酰二氯、對 苯二酰二氯、琥珀酸酐、琥珀酰氯、乙基草酰氯、曱基草酰氯、米氏 酸、氯曱酸乙酯、氯曱酸曱酯，或乙酰水楊酰氯。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述酸酐為三氟乙酸酐。
5. 權(quán)利要求1-4任何一項的方法，其中步驟b)的催化劑選自阮 內(nèi)鎳、4巴、碳載鈀、柏、碳載鉑、碳載釕或銠，或者任何其它合適的 催化劑。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述催化劑是碳載鈀。
7. 權(quán)利要求1-6任何一項的方法，其中步驟b)中的反應(yīng)惰性溶 劑選自乙醚、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃或其混合物。
8. 權(quán)利要求l-7任何一項的方法，其中R代表乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、千基、苯基乙基、四氫吡喃基、 -(O0)-CH3 、 -(00)-CH2CH3或-(C=0)-C(CH3)3 。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中R代表千基。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中(2凡3A) -3-(3-羥基苯基)->^，風2-三曱基戊胺轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鹽酸加成鹽。
11. 前述權(quán)利要求任何一項的方法，其中步驟a)和步驟b)以一 鍋法反應(yīng)進4亍。
12. 式(VII)化合物，其中R代表C，-6烷基、C3.8環(huán)烷基、d.6 烷基羰基、四氫吡喃基，或者用苯基或萘基取代的C,.3烷基，條件是排除11=曱基，OR汰》l^o—酰基、z-《V—、y
13.權(quán)利要求12所要求保護的式(VII)化合物，其中酰基代表CH3-CO-、 CF3-CO-、 CH2Cl-CO-、 CHCl2-CO-、 CCl3-CO-、 CH30-CO-、 CH3CH20-CO-、 CH30-CO-CO-、 CH3CH20-CO-CO-、苯基-CO-，或者 間-CH3COO-苯基-CO-。
14. 權(quán)利要求13所要求保護的式(VII)化合物，其中R代表乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、節(jié)基、苯基乙基、四氫吡喃基、-(oo)-ch3、 -(〔=0)-012(:&或-(0=0)-(:((^3)3。
15. 權(quán)利要求14所要求保護的式(VII)化合物，其中所述?；?表CF3-CO-以及R代表節(jié)基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備3-[(1R，2R)-3-(二甲氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚一氫氯化物的改進方法。
文檔編號C07C213/08GK101495446SQ200780028151
公開日2009年7月29日 申請日期2007年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月24日
發(fā)明者W·赫爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司