專利名稱：1,1,1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化的制作方法
專利說(shuō)明1，1，1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化 本發(fā)明涉及通過(guò)1，1，1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化制備化學(xué)和對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。

對(duì)于制備異構(gòu)純的活性藥物成分(API)(用于治療神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙)，對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇是重要的結(jié)構(gòu)單元。
對(duì)于制備API，絕對(duì)需要應(yīng)用異構(gòu)純的結(jié)構(gòu)單元和/或高立體選擇性的方法，因?yàn)锳PI中的副產(chǎn)物在疾病的治療中可能具有副作用。因此，所有API都需要高純度。
本發(fā)明的目的是制備具有高對(duì)映異構(gòu)過(guò)量(ee)和高化學(xué)純度的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇，其在制備化學(xué)和對(duì)映異構(gòu)純的API中可以用作關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，例如如WO 2005/014563中描述的。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是制備(R)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
在合成不同的API中，無(wú)論是對(duì)映異構(gòu)純的結(jié)構(gòu)單元(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇還是隨后的中間體都不可以被富集，例如通過(guò)結(jié)晶富集，因此在合成中最重要的是應(yīng)用高對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)類型3和4式的釕膦絡(luò)合物可能具有以如此的方式(預(yù)期的API具有需要的高異構(gòu)純度)活化式2化合物至式1化合物的反應(yīng)的潛能。
此類釕膦絡(luò)合物用下式表示 Ru(E)(E’)(L)(A) 其中E和E’都是氯或者E是氫并且E’是BH4； L是手性二膦配體；并且 A是任選的手性二胺。
類型3和4式的釕膦絡(luò)合物具有如下結(jié)構(gòu)

或


或

或


或


或
其中 Ar是苯基或者被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的苯基C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、苯基、二-C1-7-氨基、N-嗎啉代或三-C1-7-烷基甲硅烷基； Z是N或C-R3； 兩個(gè)R1可以各自獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、環(huán)烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-橋； R2是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羥基或-OC(O)-C1-7-烷基； R3和R4各自獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或二-C1-7-烷基氨基；或者 與相同的苯基連接的R2和R3或者R3和R4或者與不同的苯基連接的兩個(gè)R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C1-7-烷基)并且n是1至6的整數(shù)；或者 R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成萘基或四氫萘基環(huán)；并且 x是1至6的整數(shù)。
因此應(yīng)當(dāng)理解的是，如果二胺包含一個(gè)或兩個(gè)手性中心，那么本發(fā)明包括所有可能的旋光異構(gòu)體，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(內(nèi)消旋)、(R)和(S)。
J.W.C.Crawford(J.Chem.Soc.1967，2332)描述了制備(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中將(外消旋)-1-(三氟甲基乙氧基)丙酸(醇和丙烯酸的加合物)通過(guò)其奎寧鹽分離為其旋光異構(gòu)體，并且通過(guò)堿解和蒸餾從對(duì)映異構(gòu)純的烷氧基-酸獲得純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。盡管該方法得到了高對(duì)映異構(gòu)純(旋光度-5.6°)的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇，但是該方法不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
T.C.Rosen等人(Chimica Oggi Suppl.2004，43)通過(guò)應(yīng)用醇脫氫酶(ADH)(在它們的天然宿主中或作為在大腸桿菌(E.coli)中表達(dá)的重組酶)將1，1，1-三氟丙酮不對(duì)稱還原制備(R)-和(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。可以應(yīng)用整個(gè)靜止細(xì)胞或粗的無(wú)細(xì)胞提取液并且在后者的情況中需要加入輔因子再生體系。
M.Buccierelli等人(Synthesis 1983，11，897)描述了在試驗(yàn)室規(guī)模通過(guò)應(yīng)用(靜止的)面包酵母將1，1，1-三氟丙酮還原制備(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。盡管反應(yīng)進(jìn)行很快(4小時(shí))，但是在底物方面需要300倍過(guò)量的酵母，底物濃度僅為2.5g/kg酵母懸浮液，并且僅獲得約80％ee(從分離醇的旋光度-4.5°與純醇的旋光度-5.6°比較計(jì)算)的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇，該值遠(yuǎn)低于需要的。另外，基于重復(fù)溶劑萃取與蒸餾組合的分離方法在經(jīng)濟(jì)上不適用于大規(guī)模。
A.Kuroki(Org.Lett.2001，3，457)已經(jīng)報(bào)道了在甲苯中應(yīng)用[Rh((S)-Cy，Cy-oxoProNOP)(OCOCF3)]2類型的銠催化劑將三氟甲基(芳基或烷基)酮不對(duì)稱氫化，其具有至多98％ee。
與3和4類似，但是包含BINAP代替MeOBIPHEP作為手性配體的釕催化劑已經(jīng)應(yīng)用于芳基烷基酮(主要是苯乙酮及其衍生物)的不對(duì)稱氫化中，具有至多99％ee(R.Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.1995，117，2675；Angew.Chem.2001，113，40；J.Am.Chem.Soc.2002，124，6508和J.Am.Chem.Soc.2003，125，13490)。
Noyori最近還報(bào)道了應(yīng)用這些Ru-BINAP-催化劑(J.Am.Chem.Soc.2005，127，8288)成功將叔丁基(烷基、芳基或鏈烯基)酮進(jìn)行了不對(duì)稱氫化。報(bào)道了類型3的催化劑總需要強(qiáng)堿(例如醇化物)作為活化劑(R.Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.2003，125，13490)。
另外，Noyori還描述了(J.Am.Chem.Soc.2003，125，13490)醇溶劑(例如2-丙醇、乙醇或甲醇)的存在對(duì)于最佳反應(yīng)性是必須的。
現(xiàn)在已經(jīng)顯示，在醇溶劑和醇化物或其它強(qiáng)堿的存在下，1，1，1-三氟丙酮容易進(jìn)行縮醛反應(yīng)，其引起一系列不希望的副產(chǎn)物的形成。通過(guò)應(yīng)用Noyori提出的條件(存在強(qiáng)堿和作為溶劑的2-丙醇)，沒(méi)有無(wú)溶劑的純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇可以被分離，例如通過(guò)簡(jiǎn)單的蒸餾分離(參考比較試驗(yàn)23和29)。這尤其重要，因?yàn)?S)-1，1，1-三氟-2-丙醇中的醇雜質(zhì)(例如2-丙醇)由于它們的相似反應(yīng)性可以替代(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇被摻入至API中。結(jié)果，API的化學(xué)純度降低。另外，通過(guò)應(yīng)用強(qiáng)堿，但是沒(méi)有醇溶劑，純(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的產(chǎn)率非常低并且不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
為了克服此類缺點(diǎn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用弱有機(jī)和無(wú)機(jī)堿代替強(qiáng)堿作為活化劑如果與類型3的催化劑組合應(yīng)用是很有益的，所述的弱有機(jī)和無(wú)機(jī)堿即pKb值>7的堿(相對(duì)于水；參考D.R.Lide“Handbook for Chemistry andPhysics(化學(xué)和物理學(xué)手冊(cè))”，CRC出版，1994，8-44至8-55節(jié))，例如HCOO-、AcO-、CF3COO-、tBuCOO-、HCO3-、HSO4-、SO42-、HSO3-、H2PO3-、HPO32-的銨鹽、過(guò)渡金屬鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽以及酚鹽例如2，4-二硝基酚鹽。因此，可以抑制1，1，1-三氟丙酮發(fā)生不希望的縮醛反應(yīng)以在非常低的催化劑載量(S/C 20’000)下獲得>95％ee的高純(S)-1，1，1-三氟異丙醇。
另外，與醇溶劑的存在對(duì)于最佳反應(yīng)性很重要的觀點(diǎn)相矛盾，本發(fā)明成功表明了反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下可能進(jìn)行得更有效。另外，已經(jīng)表明從來(lái)沒(méi)有在文獻(xiàn)中描述過(guò)的添加劑例如水或少量1，1，1-三氟異丙醇對(duì)于反應(yīng)速率和選擇性具有有益的影響。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)類型4的催化劑在沒(méi)有堿并且沒(méi)有添加劑的存在下是有活性的。因此，該類型的催化劑對(duì)于高堿敏感性底物例如1，1，1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化將是理想的。但是，需要另外的技術(shù)合成步驟以從3制備4。
不對(duì)稱氫化在用下式表示的釕膦絡(luò)合物的存在下進(jìn)行 Ru(E)(E’)(L)(A) 其中E和E’都是氯或者E是氫并且E’是BH4； L是手性二膦配體；并且 A是任選的手性二胺。
用催化劑3(E＝E’＝Cl)將1，1，1-三氟丙酮不對(duì)稱氫化
其中催化劑是

或


或

其中 Ar是苯基或者被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的苯基C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、苯基、二-C1-7-烷基氨基、N-嗎啉代或三-C1-7-烷基甲硅烷基； Z是N或C-R3； 兩個(gè)R1可以各自獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、環(huán)烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-橋； R2是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羥基或-OC(O)-C1-7-烷基； R3和R4各自獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或二-C1-7-烷基氨基；或者 與相同的苯基連接的R2和R3或者R3和R4或者與不同的苯基連接的兩個(gè)R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C1-7-烷基)并且n是1至6的整數(shù)；或者 R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成萘基或四氫萘基環(huán)；并且 x是1至6的整數(shù)。
因此應(yīng)當(dāng)理解的是，如果二胺包含一個(gè)或兩個(gè)手性中心，那么本發(fā)明包括所有可能的旋光異構(gòu)體，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(內(nèi)消旋)、(R)和(S)。
相應(yīng)的二膦配體是本領(lǐng)域已知的并且是可商購(gòu)獲得的，或者可以例如如EP 0398 132和WO 92/16535(MeOBIPHEP、3，5-iPr-MEOBIPHEP)、EP 104375(BIPHEMP)和EP 580 331(BINAP)中描述的制備。
任選的手性二胺是例如下式化合物
其中tBu表示叔丁基，Me是甲基并且Cy表示環(huán)己基。
二胺是可商購(gòu)獲得的或者可以根據(jù)已知方法制備。
優(yōu)選的催化劑是

或

或
其中 Ar是
R1是苯基；并且 x是2或3。
因此應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括二胺的所有可能的旋光異構(gòu)體，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(內(nèi)消旋)。
類型3的催化劑可以用Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1703中描述的類似方法制備、分離和表征，或者可以根據(jù)實(shí)施例30-40制備，例如以下方法
其中Ar如上所述。
優(yōu)選的催化劑是[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]，其可以制備如下 在與R.Noyori等人(J.Am.Chem.Soc.1995，117，2675)類似的方法中，在氬氣氣氛下，在安裝有回流冷凝器的2-頸圓底燒瓶中裝入(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP、[RuCl2(苯)]2和DMF。將溶液在100℃下攪拌10分鐘。在室溫下，加入(R，R)-DPEN并且將溶液在室溫下攪拌6天。將揮發(fā)物通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(103Pa，60℃)除去并且將殘留物在室溫下真空(100Pa)干燥2小時(shí)。將己烷加入至殘留物中并且將形成的懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。將上清液通過(guò)用微濾燭抽濾除去并且將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干燥。
用類型3的催化劑的不對(duì)稱氫化在弱堿的存在下進(jìn)行，所述的弱堿例如HCOO-、AcO-、CF3COO-、tBuCOO-、HCO3-、HSO4-、SO42-、HSO3-、H2PO3-、HPO32-的銨鹽、過(guò)渡金屬鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽以及酚鹽例如2，4-二硝基酚鹽。
用類型3的催化劑的不對(duì)稱氫化的通用描述 在空氣中，在不銹鋼高壓釜中裝入1，1，1-三氟丙酮和類型3、3-1、3-2、3-3或3-4的催化劑(例如[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](S/C12’500))、弱堿(相對(duì)于2為0.01-10mol-％)(例如甲酸鈉)和添加劑(相對(duì)于2為0.1-50wt-％)(例如水或(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇)。將高壓釜密封并且在攪拌下，在20-80℃、優(yōu)選40至60℃的溫度下并且在5×105-100×105Pa、優(yōu)選40×105至80×105Pa的氫氣壓力下進(jìn)行氫化。約20小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將包含添加劑的粗產(chǎn)物分離。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1 atm)，得到(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
底物與催化劑的摩爾比(S/C)為1’000-100’000、優(yōu)選10’000-30’000。
制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的優(yōu)選變通實(shí)施方案包括 在用下式表示的釕膦絡(luò)合物的存在下，在0.04-0.5mol-％(相對(duì)于2)的HCOONa和1-3wt-％(相對(duì)于2)的水的存在下，底物與催化劑的摩爾比(S/C)為10’000-30’000，在40-60℃并且在40×105-80×105Pa的氫氣下將1，1，1-三氟丙酮?dú)浠?
其中 Ar是

并且 R1是苯基。
用類型3的催化劑氫化的實(shí)例

用催化劑4(E＝H并且E’＝BH4)將1，1，1-三氟丙酮不對(duì)稱氫化
其中催化劑是

或


或
其中 Ar是苯基或者被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的苯基C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、苯基、二-C1-7-烷基氨基、N-嗎啉代或三-C1-7-烷基甲硅烷基； Z是N或C-R3； 兩個(gè)R1可以各自獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、環(huán)烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-橋； R2是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羥基或-OC(O)-C1-7-烷基； R3和R4各自獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或二-C1-7-烷基氨基；或者 與相同的苯基連接的R2和R3或者R3和R4或者與不同的苯基連接的兩個(gè)R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C1-7-烷基)并且n是1至6的整數(shù)；或者 R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成萘基或四氫萘基環(huán)；并且 x是1至6的整數(shù)。
因此應(yīng)當(dāng)理解的是，如果二胺包含一個(gè)或兩個(gè)手性中心，那么本發(fā)明包括所有可能的旋光異構(gòu)體，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(內(nèi)消旋)、(R)和(S)。
上述二膦配體是本領(lǐng)域已知的并且是可商購(gòu)獲得的，或者可以例如如EP 0398 132和WO 92/16535(MeOBIPHEP、3，5-iPr-MEOBIPHEP)、EP104375(BIPHEMP)和EP 580 331(BINAP)中描述的制備。
任選的手性二胺是例如下式化合物
其中tBu表示叔丁基，Me是甲基并且Cy表示環(huán)己基。
二胺是可商購(gòu)獲得的或者可以根據(jù)已知方法制備。
優(yōu)選的催化劑是

或
其中 Ar是
R1是苯基；并且 x是2或3。
因此應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括二胺的所有可能的旋光異構(gòu)體，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(內(nèi)消旋)。
類型4的催化劑可以用Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1703中描述的類似方法制備、分離和表征，或者可以根據(jù)實(shí)施例41-45制備，例如以下方法
其中 Ar如上所述。
優(yōu)選的催化劑是[RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]，其可以制備如下 在與R.Noyori等人(J.Am.Chem.Soc.2002，124，6508)類似的方法中，在氬氣氣氛下，在安裝有回流冷凝器的2-頸圓底燒瓶中裝入[RuCl2((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]、硼氫化鈉、甲苯和乙醇。將溶液在65℃下攪拌10分鐘并且在室溫下攪拌30分鐘。將懸浮液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(2×103Pa，40℃)濃縮至體積約20mL。加入甲苯并且將懸浮液通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干燥(2×103Pa，40℃)。
用類型4的催化劑的不對(duì)稱氫化的通用描述 在空氣中，在不銹鋼高壓釜中裝入1，1，1-三氟丙酮和類型4、4-1、4-2或4-3的催化劑，例如[RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](S/C2’000)。將高壓釜密封并且在攪拌下，在20-80℃、優(yōu)選40至60℃的溫度下并且在5×105-100×105Pa、優(yōu)選40×105至80×105Pa的氫氣壓力下進(jìn)行氫化。約24小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物分離。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s，得到(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
底物與催化劑的摩爾比(S/C)為1’000-50’000，優(yōu)選2’000-20’000。
制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的優(yōu)選變通實(shí)施方案包括 在用下式表示的釕膦絡(luò)合物的存在下，沒(méi)有堿或添加劑，底物與催化劑的摩爾比(S/C)為2’000-20’000，在40至60℃并且在40×105至80×105Pa的氫氣下將1，1，1-三氟丙酮?dú)浠?
其中 Ar是

并且 R1是苯基。
用類型4的催化劑氫化的實(shí)例
縮略語(yǔ) DPEN＝1，2-二苯基亞乙基-1，2-二胺；EN＝乙二胺；r.t.＝室溫；DMF＝二甲基甲酰胺。
二膦配體的縮寫



應(yīng)用釕-二氯-催化劑將1，1，1-三氟丙酮不對(duì)稱氫化實(shí)施例1-22 實(shí)施例1 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入3.125g 1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、3.16mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.23×10-6mol，S/C 12’500)、0.80mg甲酸鈉(11.5×10-6mol)和0.100g水作為添加劑。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。20小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(2.970g，包含添加劑)分離，99.2％ee并且純度>99.9％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1atm)，得到86％(校正的)標(biāo)題化合物(2.836g，包含添加劑)，為無(wú)色油狀物，99.2％ee并且純度>99.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)4.12(qd，1H，J＝6.2，6.1Hz)；2.05(d，1H，J＝6.1Hz)；1.38(d，3H，J＝6.2Hz)。確定純度和ee的GC方法柱BGB-174(30m，I.D.0.25mm)；爐60℃(5分鐘)至160℃(3℃/分鐘)；進(jìn)樣口180℃；檢測(cè)器200℃；載氣H2(90kPa)；分流比1/40。樣品制備將2-4mg樣品溶于0.5mL乙酸乙酯中；取1μL進(jìn)樣。保留時(shí)間13.0分鐘，(R)-1，1，1-三氟-2-丙醇；13.5分鐘，(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
實(shí)施例1.2 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 與實(shí)施例1類似，在手套箱中，在185-mL不銹鋼高壓釜中裝入0.75mL水(添加劑)、14.86mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](10.5×10-6mol，S/C 20’000)、75.00mg甲酸鈉(1.10mmol)和23.44g1，1，1-三氟丙酮(209.2mmol)。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。10小時(shí)后，將反應(yīng)溫度升高2小時(shí)至60℃。然后將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(24.55g，包含添加劑)分離，99.2％ee并且純度為99.1％。將粗產(chǎn)物在34℃/150mbar下蒸餾，得到96％(校正的)標(biāo)題化合物(23.91g，包含添加劑)，為無(wú)色油狀物，99.2％ee并且純度為99.6％。
實(shí)施例2 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、1.99mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](1.39×10-6mol，S/C 20’000)、0.80mg甲酸鈉(11.5×10-6mol)和0.100g水作為添加劑。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。20小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(2.825g，包含添加劑)分離，99.3％ee并且純度>99.9％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1atm)，得到81％(校正的)標(biāo)題化合物(2.665g，包含添加劑)，為無(wú)色油狀物，99.3％ee并且純度>99.9％。
實(shí)施例3 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、3.16mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.23×10-6mol，S/C 12’500)、0.80mg甲酸鈉(11.5×10-6mol)和0.102g(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(0.89mmol，99.3％ee)作為添加劑。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。20小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(2.974g，包含添加劑)分離，99.0％ee并且純度為88.8％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1atm)，得到77％(校正的)標(biāo)題化合物(2.606g，包含添加劑)，為無(wú)色油狀物，99.0％ee并且純度為98.2％。
實(shí)施例4 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、1.97mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](1.39×10-6mol，S/C 12’500)和0.80mg甲酸鈉(11.5×10-6mol)。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。64小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(2.911g)分離，97.4％ee并且純度為98％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1atm)，得到88％標(biāo)題化合物(2.814g)，為無(wú)色油狀物，97.0％ee并且純度為99.1％。
實(shí)施例5 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入3.125g 1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、4.00mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.82×10-6mol，S/C 10’000)、1.50mg(外消旋)-1，1，1-三氟-2-丙醇鈉(11.5×10-6mol)和1.035g(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(9.06mmol，99.3％ee)作為添加劑。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。20小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(2.770g，包含添加劑)分離，99.0％ee并且純度為75.1％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1atm)，得到31％標(biāo)題化合物(2.128g，包含添加劑)，為無(wú)色油狀物，98.9％ee并且純度為90.2％。
實(shí)施例6 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、16.00mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](11.30×10-6mol，S/C 2’500)和1.56μL三乙胺(11.2×10-6mol)。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。24小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(1.659g)分離，99.0％ee并且純度為70.5％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1atm)，得到35％標(biāo)題化合物(1.166g)，為無(wú)色油狀物，98.8％ee并且純度為94.4％。
實(shí)施例7 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例6類似的方法，但是在1.30mg叔丁醇鉀(11.5×10-6mol)的存在下進(jìn)行而代替三乙胺作為堿，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為19％(0.681g)，95.8％ee并且純度為90.4％。
實(shí)施例8 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例6類似的方法，但是在1.00mg乙酸鈉(11.5×10-6mol)的存在下進(jìn)行而代替三乙胺作為堿，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為40％(1.320g)，97.0％ee并且純度為97.3％。
實(shí)施例9 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例6類似的方法，但是在0.80mg甲酸鈉(11.5×10-6mol)的存在下進(jìn)行而代替三乙胺作為堿，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為50％(1.626g)，97.9％ee并且純度為97.3％。
實(shí)施例10 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例6類似的方法，但是在1.00mg碳酸氫鈉(11.5×10-6mol)的存在下進(jìn)行而代替三乙胺作為堿，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為66％(0.737g)，96.5％ee并且純度為96.6％。
實(shí)施例11 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例6類似的方法，但是在3.60mg碳酸銫(11.5×10-6mol)的存在下進(jìn)行而代替三乙胺作為堿，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為21％(0.737g)，97.7％ee并且純度為89.7％。
實(shí)施例12 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例6類似的方法，但是在2.00mg三水合苯酚鈉(11.5×10-6mol)的存在下進(jìn)行而代替三乙胺作為堿，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為11％(0.407g)，94.8％ee并且純度為86.5％。
實(shí)施例13 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例6類似的方法，但是在3.80mg乙酸銀(I)(11.5×10-6mol)的存在下進(jìn)行而代替三乙胺作為堿，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為58％(1.880g)，95.7％ee并且純度為98.3％。
實(shí)施例14 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、2.90mg[RuCl2((S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.22×10-6mol，S/C 12’500)、0.80mg甲酸鈉(11.5×10-6mol)和0.100g(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(0.89mmol，99.3％ee)作為添加劑。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。20小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(2.631g，包含添加劑)分離，97.9％ee并且純度為52.6％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1atm)，得到40％(校正的)標(biāo)題化合物(1.667g，包含添加劑)，為無(wú)色油狀物，97.6％ee并且純度為82.2％。
實(shí)施例15 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例14類似的方法，但是在3.40mg[RuCl2((S)-3，5-tPe-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.22×10-6mol，S/C 12’500)的存在下進(jìn)行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作為催化劑，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為78％(校正的)(2.679g，包含添加劑)，98.7％ee并且純度為96.4％。
實(shí)施例16 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例14類似的方法，但是在3.35mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.23×10-6mol，S/C12’500)的存在下進(jìn)行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作為催化劑，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為76％(校正的)(2.697g，包含添加劑)，98.0％ee并且純度為93.2％。
實(shí)施例16.2 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例1.2類似的方法，但是在32.7mg[RuCl2((S)-DTBM-SEGPHOS)((R，R)-DPEN)](10.5×10-6mol，S/C 20’000)的存在下進(jìn)行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作為催化劑，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為88％(校正的)(20.90g，包含添加劑)，98.8％ee并且純度為98.9％。
實(shí)施例17 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例1類似的方法，但是在17.27mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(EN)](13.67×10-6mol，S/C2’000)的存在下進(jìn)行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作為催化劑并且用10.0mg(0.144mmol)代替0.8mg甲酸鈉，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為33％(校正的)(1.144g，包含添加劑)，95.9％ee并且純度為97.7％。
實(shí)施例18 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、2.90mg[RuCl2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](12.05×10-6mol，S/C 2’300)和3.80mg乙酸銀(I)(22.5×10-6mol)。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。24小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(1.944g)分離，59.9％ee并且純度為88.4％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1atm)，得到47％標(biāo)題化合物(1.559g)，為無(wú)色油狀物，95.8％ee并且純度為95.1％。
實(shí)施例19 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例1類似的方法，但是在19.35mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((外消旋)-DPEN)](13.67×10-6mol，S/C2’000)的存在下進(jìn)行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作為催化劑并且用10.0mg(0.144mmol)代替0.8mg甲酸鈉，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為98％(校正的)(3.168g，包含添加劑)，98.7％ee并且純度>99.9％。
實(shí)施例20 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在氬氣下，在手套箱中，在185-mL不銹鋼高壓釜中裝入23.44g1，1，1-三氟丙酮(209.2mmol)、14.81mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](10.46×10-6mol，S/C 20’000)、75.00mg甲酸鈉(1.103mmol)和0.750g水作為添加劑。將高壓釜密封，將氫化壓力設(shè)置為40×105Pa并且在攪拌下、在40℃下進(jìn)行氫化10小時(shí)并且在60℃下進(jìn)行氫化2小時(shí)。然后將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(24.23g，包含添加劑)分離，99.2％ee并且純度為99.5％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物蒸餾(50℃，15×104Pa)，得到95％標(biāo)題化合物(23.41g，包含添加劑)，為無(wú)色油狀物，99.2％ee并且純度為99.8％。
實(shí)施例21 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例1類似的方法，但是在14.01mg[RuCl2((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](13.67×10-6mol，S/C 2’000)的存在下進(jìn)行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作為催化劑并且用10.0mg(0.144mmol)代替0.8mg甲酸鈉，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為40％(1.800g，包含添加劑)，98.0％ee并且純度為74.8％。
實(shí)施例22 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 應(yīng)用與實(shí)施例1類似的方法，但是在13.60mg[RuCl2((S)-TMBTP)((R，R)-DPEN)](13.94×10-6mol，S/C 2’000)的存在下進(jìn)行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作為催化劑并且用10.0mg(0.144mmol)代替0.8mg甲酸鈉，將標(biāo)題化合物在球?qū)η蛘麴s后分離，產(chǎn)率為32％(1.602g，包含添加劑)，93.2％ee并且純度為67.1％。
在Noyori條件下應(yīng)用釕-二氯-催化劑將1，1，1-三氟丙酮不對(duì)稱氫化(用于比較) 實(shí)施例23 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入1.225g1，1，1-三氟丙酮(10.93mmol)、7.74mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](5.47×10-6mol，S/C 2’000)、6.60mg叔丁醇鉀(54.7×10-6mol)和4mL 2-丙醇。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。24小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。粗反應(yīng)溶液包含50.3％(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(沒(méi)有結(jié)合溶劑2-丙醇，GC方法如實(shí)施例1中描述的)，98.1％ee。由于(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇和溶劑2-丙醇之間有約4-5℃的較小沸點(diǎn)差異，所以不能通過(guò)簡(jiǎn)單的蒸餾分離出無(wú)溶劑的純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
應(yīng)用釕-氫化-催化劑將1，1，1-三氟丙酮不對(duì)稱氫化實(shí)施例24-28 實(shí)施例24 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)和2.90mg[RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](14.26×10-6mol，S/C 2’000)。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。24小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(2.068g)分離，94.3％ee并且純度>99.9％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1atm)，得到53％標(biāo)題化合物(1.674g)，為無(wú)色油狀物，94.2％ee并且純度>99.9％。
實(shí)施例25 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入1.240g 1，1，1-三氟丙酮(11.07mmol)和54.00mg[RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](52.7×10-6mol，S/C 200)。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。3小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將75％粗產(chǎn)物(0.960g)分離，92.4％ee并且純度為98.9％，為淡黃色油狀物。
實(shí)施例26 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入1.240g1，1，1-三氟丙酮(11.07mmol)和54.00mg[RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((S，S)-DPEN)](52.7×10-6mol，S/C200)。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。3小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將76％粗產(chǎn)物(0.980g)分離，89.2％ee并且純度>99.9％，為淡黃色油狀物。
實(shí)施例27 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在185-mL不銹鋼高壓釜中裝入25.000g1，1，1-三氟丙酮(223.1mmol)和139.00mg[RuH(BH4)((S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](0.11mmol，S/C 2’000)。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和20×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。20小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(23.754g)分離，97.5％ee并且純度>99.9％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物真空蒸餾(爐溫55℃，104Pa)，得到86％標(biāo)題化合物(21.781g)，為無(wú)色油狀物，97.4％ee并且純度>99.9％。
實(shí)施例28 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入3.125g 1，1，1-三氟丙酮(27.89m mol)和10.00mg[RuH(BH4)((S)-TMBTP)((R，R)-DPEN)](10.9×10-6mol，S/C 2’500)。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。24小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。將粗產(chǎn)物(1.976g)分離，93.2％ee并且純度為92.5％，為淡黃色油狀物。將粗產(chǎn)物球?qū)η蛘麴s(爐溫室溫至130℃，1atm)，得到52％標(biāo)題化合物(1.777g)，為無(wú)色油狀物，93.3％ee并且純度為92.7％。
在Noyori條件下應(yīng)用釕-氫化-催化劑[RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]將1，1，1-三氟丙酮不對(duì)稱氫化(用于比較) 實(shí)施例29 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空氣中，在35-mL不銹鋼高壓釜中裝入1.250g1，1，1-三氟丙酮(11.16mmol)、7.00mg[RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](5.58×10-6mol，S/C 2’000)和4mL2-丙醇。將高壓釜密封并且在攪拌下、在40℃和40×105Pa的氫氣下進(jìn)行氫化。24小時(shí)后，將高壓釜排氣并且打開。粗反應(yīng)溶液包含75.7％(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(沒(méi)有結(jié)合溶劑2-丙醇，GC方法如實(shí)施例1中描述的)，92.1％ee。由于(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇與溶劑2-丙醇之間有約4-5℃的較小沸點(diǎn)差異，所以不能通過(guò)簡(jiǎn)單的蒸餾分離出無(wú)溶劑的純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
釕-二氯-催化劑的合成實(shí)施例30-40 實(shí)施例30 [RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 與R.Noyori等人(J.Am.Chem.Soc.1995，117，2675)的方法類似，在氬氣氣氛下，在安裝有回流冷凝器的100-mL2-頸圓底燒瓶中裝入1.378g(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(1.336mmol)、0.668g[RuCl2(苯)]2(1.336mmol)和55mL DMF。將棕色溶液在100℃下攪拌10分鐘。在室溫下，加入0.567g(R，R)-DPEN(2.671mmol)并且將棕色溶液在室溫下攪拌6天。將揮發(fā)物通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(103Pa，60℃)除去并且將殘留物在室溫下真空(100Pa)干燥2小時(shí)。將55mL己烷加入至殘留物中并且將形成的懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。將上清液通過(guò)用微濾燭抽濾除去并且將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干燥(2000Pa，45℃)。將粗產(chǎn)物在0℃下在10mL戊烷中陳化30分鐘并且將上清液過(guò)濾(如上述)，得到82％標(biāo)題化合物(1.558g)，為黃色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)49.5ppm(s)。MS1414.8(M+)。
實(shí)施例30.2 [RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 與實(shí)施例30類似，在氬氣氣氛下，在安裝有回流冷凝器的20-L2-頸圓底燒瓶中裝入700.0g(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(678.6mol)、339.4g[RuCl2(苯)]2(678.6g)和7.7L DMF。將棕色溶液在100℃下攪拌10分鐘。在室溫下，加入288.1g(R，R)-DPEN(1.357mol)并且將棕色溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃后，加入7L水和1kg dicalitespeedex作為過(guò)濾助劑。將形成的懸浮液過(guò)濾并且將濾餅用21L水洗滌。然后，將濾餅在室溫下懸浮于7L二氯甲烷中達(dá)1小時(shí)。將懸浮液過(guò)濾并且將濾餅用3.5L二氯甲烷洗滌。將合并的濾液濃縮至總體積約5L。然后，加入15L甲醇并且將產(chǎn)生的溶液再濃縮至約5L，得到橙色懸浮液。將懸浮液冷卻至0-5℃并且過(guò)濾。將濾餅用2L冰冷的甲醇洗滌，干燥后得到83％標(biāo)題化合物(800.0g)，為橙色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)49.5ppm(s)。MS1414.8(M+)。
實(shí)施例31 [RuCl2((S)-3，5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從0.300g(S)-3，5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP(0.287mmol)(類似X.Zhang等人，J.Org.Chem.2000，65，6223制備)、0.108g[RuCl2(苯)]2(0.216mmol)和0.092g(R，R)-DPEN(0.433mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為2天)，產(chǎn)率>99％(0.422g)，為淡棕色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)50.9ppm(s)。MS1426.3(M+)。
實(shí)施例32 [RuCl2((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從1.000g(S)-MeOBIPHEP(1.716mmol)、0.429g[RuCl2(苯)]2(0.858mmol)和0.376g(R，R)-DPEN(1.716mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí))，產(chǎn)率為81％(1.370g)，為黃色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)46.4ppm(s)。MS931.1(M-Cl+)。
實(shí)施例33 [RuCl2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從0.405g(S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP(0.583mmol)、0.146g[RuCl2(苯)]2(0.291mmol)和0.128g(R，R)-DPEN(0.583mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí))，產(chǎn)率為91％(0.587g)，為黃色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)46.9ppm(s)。MS1043.3(M-Cl+)。
實(shí)施例34 [RuCl2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((S，S)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從0.800g(S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP(1.150mmol)、0.288g[RuCl2(苯)]2(0.576mmol)和0.244g(S，S)-DPEN(1.150mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí))，產(chǎn)率為58％(0.715g)，為黃色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)45.3ppm(s)。MS1043.8(M-Cl+)。
實(shí)施例35 [RuCl2((S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從0.324g(S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP(0.352mmol)、0.088g[RuCl2(苯)]2(0.176mmol)和0.077g(R，R)-DPEN(0.352mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為2天)，產(chǎn)率為86％(0.437g)，為黃色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)49.7ppm(s)。MS1267.5(M-Cl+)。
實(shí)施例36 [RuCl2((S)-3，5-tPe-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從0.850g(S)-3，5-tPe-MeOBIPHEP(0.743mmol)、0.372g[RuCl2(苯)]2(0.744mmol)和0.316g(R，R)-DPEN(1.488mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為7天)，產(chǎn)率為55％(0.626g)，為黃色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)48.4ppm(s)。MS1526.8(M+)。
實(shí)施例37 [RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(EN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從1.000g(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(0.970mmol)、0.485g[RuCl2(苯)]2(0.970mmol)和0.131mL乙二胺(1.936mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí))，產(chǎn)率為83.4％(1.022g)，為黃色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)47.7ppm(s)。MS1262.6(M+)。
實(shí)施例38 [RuCl2((S)-3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從1.000g(S)-3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP(0.893mmol)、0.447g[RuCl2(苯)]2(0.894mmol)和0.379g(R，R)-DPEN(1.785mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為7天)，產(chǎn)率為54％(0.731g)，為棕色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)46.5ppm(s)。MS1502.7(M+)。
實(shí)施例38.2 [RuCl2((S)-DTBM-SEGPHOS)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從0.400g(S)-DTBM-Segphos(0.339mmol)、0.170g[RuCl2(苯)]2(0.340mmol)和0.148g(R，R)-DPEN(0.676mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí))，產(chǎn)率為98％(0.519g)，為黃色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)47.4ppm(s)。MS1562.7(M+)。
實(shí)施例39 [RuCl2((S)-TMBTP)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從2.000g(S)-TMBTP(3.380mmol)、1.268g[RuCl2(苯)]2(2.535mmol)和1.076g(R，R)-DPEN(5.070mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí))，產(chǎn)率>99.9％(3.608g)，為黃色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)46.6ppm(s)；MS976.1(M+)。
實(shí)施例40 [RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((外消旋)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例30類似的方法，標(biāo)題化合物從0.500g(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(0.485mmol)、0.242g[RuCl2(苯)]2(0.484mmol)和0.206g(外消旋)-DPEN(0.970mmol)開始合成(反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí))，產(chǎn)率為71％(0.490g)，為棕色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，CDCl3)49.5ppm(s)，48.7ppm(s)。MS1414.7(M+)。
釕-氫化-催化劑的合成實(shí)施例41-45 實(shí)施例41 [RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 與R.Noyori等人(J.Am.Chem.Soc.2002，124，6508)的方法類似，在氬氣氣氛下，在安裝有回流冷凝器的200-mL 2-頸圓底燒瓶中裝入1.500g[RuCl2((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](1.463mmol)、1.441g硼氫化鈉(36.58mmol)、30mL甲苯和30mL乙醇。將黃色溶液在65℃下攪拌10分鐘并且在室溫下攪拌30分鐘。將懸浮液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(2000Pa，40℃)濃縮至體積約20mL。加入30mL甲苯并且將懸浮液通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干燥(2000Pa，40℃)。將產(chǎn)生的粗產(chǎn)物在室溫下在80mL己烷中陳化30分鐘。將上清液通過(guò)微濾燭抽濾除去，產(chǎn)生98％標(biāo)題化合物(1.388g)，為白色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，C6D6)87.5ppm(d，J＝41Hz)，84.4ppm(d，J＝41Hz)。MS912.2(M+)。
實(shí)施例42 [RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例41類似的方法，標(biāo)題化合物從0.800g[RuCl2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](0.709mmol)和0.699g硼氫化鈉(17.73mmol)開始合成，產(chǎn)率為88％(0.638g)，為白色結(jié)晶固體。31PNMR(121MHz，C6D6)88.1ppm(d，J＝41Hz)，85.7ppm(d，J＝41Hz)。MS1009.4(M-BH4+)。
實(shí)施例43 [RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((S，S)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例41類似的方法，標(biāo)題化合物從1.000g[RuCl2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((S，S)-DPEN)](0.834mmol)和0.822g硼氫化鈉(20.85mmol)開始合成，產(chǎn)率為93％(0.795g)，為白色結(jié)晶固體。31PNMR(121MHz，C6D6)88.0ppm(d，J＝41Hz)，84.7ppm(d，J＝41Hz)。MS1009.4(M-BH4+)。
實(shí)施例44 [RuH(BH4)((S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例41類似的方法，標(biāo)題化合物從0.689g[RuCl2((S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](0.529mmol)和0.521g硼氫化鈉(13.22mmol)開始合成，產(chǎn)率>99％(0.690g)，為淡黃色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，C6D6)89.7ppm(d，J＝42Hz)，84.5ppm(d，J＝42Hz)。MS1248.4(M+)。
實(shí)施例45 [RuH(BH4)((S)-TMBTP)((R，R)-DPEN)] 應(yīng)用與實(shí)施例41類似的方法，標(biāo)題化合物從1.000g[RuCl2((S)-TMBTP)((R，R)-DPEN)](1.030mmol)和1.015g硼氫化鈉(25.76mmol)開始合成，產(chǎn)率為96％(0.909g)，為棕色結(jié)晶固體。31P NMR(121MHz，C6D6)86.1ppm(d，J＝40Hz)，81.9ppm(d，J＝40Hz)。MS919.9(M+)。
權(quán)利要求
1.通過(guò)1，1，1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法
該方法包括
在用下式表示的釕膦絡(luò)合物的存在下，將1，1，1-三氟丙酮?dú)浠?br> Ru(E)(E’)(L)(A)
其中E和E’都是氯或者E是氫并且E’是BH4；
L是手性二膦配體；并且
A是任選的手性二胺；
包括以下變通實(shí)施方案
a)在當(dāng)E和E’都是氯的情況中，在弱堿的存在下并且有或無(wú)添加劑，或者
b)在當(dāng)E和E’是氫和BH4的情況中，無(wú)堿和添加劑。
2.權(quán)利要求1的通過(guò)1，1，1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，
該方法包括
在用下式表示的釕膦絡(luò)合物的存在下，在弱堿的存在下并且有或無(wú)添加劑，將1，1，1-三氟丙酮?dú)浠?br> Ru(Cl)2(L)(A)
L是手性二膦配體；并且
A是任選的手性二胺。
3.權(quán)利要求2的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中釕膦絡(luò)合物選自式3、3-1、3-2、3-3或3-4的催化劑，
或
或
其中
Ar是苯基或者被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的苯基C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、苯基、二-C1-7-烷基氨基、N-嗎啉代或三-C1-7-烷基甲硅烷基；
Z是N或C-R3；
兩個(gè)R1可以各自獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、環(huán)烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-橋；
R2是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羥基或-OC(O)-C1-7-烷基；
R3和R4各自獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或二-C1-7-烷基氨基；或者
與相同的苯基連接的R2和R3或者R3和R4或者與不同的苯基連接的兩個(gè)R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C1-7-烷基)并且n是1至6的整數(shù)；或者
R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成萘基或四氫萘基環(huán)；并且
x是1至6的整數(shù)；
并且如果二胺包含一個(gè)或兩個(gè)手性中心，那么本發(fā)明包括所有可能的旋光異構(gòu)體(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(內(nèi)消旋)、(R)和(S)。
4.權(quán)利要求3的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中釕膦絡(luò)合物選自式3、3-1或3-4的催化劑，
或
或
其中
Ar是
并且
R1是苯基，并且
x是2或3，
其中包括二胺的所有可能的旋光異構(gòu)體(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(內(nèi)消旋)。
5.權(quán)利要求2的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中弱堿選自HCOO-、AcO-、CF3COO-、tBuCOO-、HCO3-、HSO4-、SO42-、HSO3-、H2PO3-、HPO32-的銨鹽、過(guò)渡金屬鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽以及酚鹽選自2，4-二硝基酚鹽。
6.權(quán)利要求2的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中相對(duì)于1，1，1-三氟丙酮，弱堿優(yōu)選的量為0.01-10mol-％。
7.權(quán)利要求2的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中添加劑是水或1，1，1-三氟-2-丙醇。
8.權(quán)利要求7的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中相對(duì)于1，1，1-三氟丙酮，添加劑優(yōu)選的量為0.1-50wt.-％。
9.權(quán)利要求2的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中底物與催化劑的摩爾比(S/C)為1’000-100’000。
10.權(quán)利要求2的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中該方法在20至80℃的溫度下進(jìn)行。
11.權(quán)利要求2的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中該方法在5×105至100×105Pa的氫氣壓力下進(jìn)行。
12.權(quán)利要求4的通過(guò)1，1，1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中釕膦絡(luò)合物是
Ar是
并且
R1是苯基，包括可能的旋光異構(gòu)體(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(內(nèi)消旋)。
13.權(quán)利要求5的通過(guò)1，1，1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中弱堿是HCOO-和HCO3-的銨鹽、過(guò)渡金屬鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
14.權(quán)利要求9的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中底物與催化劑的摩爾比(S/C)為10’000-30’000。
15.權(quán)利要求10的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中該方法在40至60℃的溫度下進(jìn)行。
16.權(quán)利要求11的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中該方法在40×105至80×105Pa的氫氣壓力下進(jìn)行。
17.權(quán)利要求2的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，該方法包括
在用下式表示的釕膦絡(luò)合物的存在下，在相對(duì)于1，1，1-三氟丙酮為0.04-0.5mol-％的HCOONa和相對(duì)于1，1，1-三氟丙酮為1-3wt-％的水的存在下，底物與催化劑的摩爾比(S/C)為10’000-30’000，在40-60℃并且在40×105-80×105Pa的氫氣下將1，1，1-三氟丙酮?dú)浠?br> 其中Ar是
并且
R1是苯基。
18.權(quán)利要求1的通過(guò)1，1，1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法
該方法包括
在用下式表示的釕膦絡(luò)合物的存在下，沒(méi)有堿和添加劑將1，1，1-三氟丙酮?dú)浠?br> Ru(H)(BH4)(L)(A)
L是手性二膦配體；并且
A是任選的手性二胺。
19.權(quán)利要求18的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中釕膦絡(luò)合物選自式4、4-1、4-2或4-3的催化劑，
或
或
其中
Ar是苯基或者被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的苯基C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、苯基、二-C1-7-烷基氨基、N-嗎啉代或三-C1-7-烷基甲硅烷基；
Z是N或C-R3；
兩個(gè)R1可以各自獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、環(huán)烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-橋；
R2是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羥基或-OC(O)-C1-7-烷基；
R3和R4各自獨(dú)立地是氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或二-C1-7-烷基氨基；或者
與相同的苯基連接的R2和R3或者R3和R4或者與不同的苯基連接的兩個(gè)R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C1-7-烷基)并且n是1至6的整數(shù)；并且
x是1至6的整數(shù)；
并且如果二胺包含一個(gè)或兩個(gè)手性中心，那么本發(fā)明包括所有可能的旋光異構(gòu)體(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(內(nèi)消旋)、(R)和(S)。
20.權(quán)利要求19的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中釕膦絡(luò)合物選自式4或4-1的催化劑
或
其中
Ar是
R1是苯基，
x是2或3，
其中包括二胺的所有可能的旋光異構(gòu)體例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(內(nèi)消旋)。
21.權(quán)利要求18的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中底物與催化劑的摩爾比(S/C)為1’000-50’000。
22.權(quán)利要求18的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中該方法在20至80℃的溫度下進(jìn)行。
23.權(quán)利要求18的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中該方法在5×105至100×105Pa的氫氣壓力下進(jìn)行。
24.權(quán)利要求20的通過(guò)1，1，1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中釕膦絡(luò)合物是
Ar是
并且
R1是苯基，包括旋光異構(gòu)體(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(內(nèi)消旋)。
25.權(quán)利要求21的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中底物與催化劑的摩爾比(S/C)為2’000-20’000。
26.權(quán)利要求22的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中該方法在40至60℃的溫度下進(jìn)行。
27.權(quán)利要求23的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中該方法在40×105至80×105Pa的氫氣壓力下進(jìn)行。
28.權(quán)利要求18的制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，該方法包括
在用下式表示的釕膦絡(luò)合物的存在下，沒(méi)有堿或添加劑，底物與催化劑的摩爾比(S/C)為2’000-20’000，在40-60℃并且在40×105-80×105Pa的氫氣下將1，1，1-三氟丙酮?dú)浠?br> 其中
Ar是
并且
R1是苯基。
29.本發(fā)明如上文所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)1，1，1-三氟丙酮的不對(duì)稱氫化制備對(duì)映異構(gòu)純的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇，該方法包括在用式Ru(E)(E’)(L)(A)表示的釕膦絡(luò)合物的存在下，將1，1，1-三氟丙酮?dú)浠?，其中E和E’都是氯或者E是氫并且E’是BH4；L是手性二膦配體；并且A是任選的手性二胺，包括以下變通實(shí)施方案a)在當(dāng)E和E’都是氯的情況中，在弱堿的存在下并且有或無(wú)添加劑，或者b)在當(dāng)E和E’是氫和BH4的情況中，無(wú)堿和添加劑。
文檔編號(hào)C07C31/38GK101500974SQ200780025787
公開日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2007年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月27日
發(fā)明者K·普恩特納, P·瓦爾德梅爾 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司