專利名稱：：6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及5-HT，A結(jié)合劑6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)_哌溱_1_基]_喹啉的晶形、其藥物組合物以及其使用方法。
背景技術(shù)：
：已知N-芳基-哌溱衍生物結(jié)合5-HT1A受體，并可作為藥物有效治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥，例如認(rèn)知障礙、焦慮癥和抑郁癥。參見例如Childers等人，J.Med.Chem.，2005，48，3467;和美國(guó)專利號(hào)6，465，482、6,127,357、6，469，007和6，586，436以及WO97/03982。其中，已發(fā)現(xiàn)某些N-芳基-哌溱-哌淀化合物，包括6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基]-奮啉(見式1)，其描述于WO2006/135839，能調(diào)節(jié)5-HT1A受體的活性，可有效用于例如增強(qiáng)認(rèn)知、治療焦慮癥和抑郁癥以及其他CNS病癥。藥物化合物通常與其他可藥用成分組合，形成適合于所需給藥模式的組合物。固體制劑通常要求所述藥物化合物具有可操作的固態(tài)特性，例如對(duì)熱和濕度穩(wěn)定、易于操作，以及其他有利于制備固體劑型的特性。因此，仍然需要比現(xiàn)有藥物分子和中間體更穩(wěn)定的形式以及制備所述形式的方法。本文所述的6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基卜奮啉的晶形滿足了該要求。8發(fā)明概述本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-1-基]-喹啉的晶形。本發(fā)明還提供了一種6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱_1_基_喹啉的晶形，稱為晶形A。本發(fā)明還提供了另一種6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌噪-l-基-喹啉的晶形，稱為晶形B。本發(fā)明還提供了另一種6-甲氧基-8-4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基l-喹啉的晶形，稱為晶形C。本發(fā)明還提供了另一種6-曱氧基-8-4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基l-喹啉的晶形，稱為晶形D。本發(fā)明還提供了另一種6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌。秦-l-基-喹啉的晶形，稱為晶形E。本發(fā)明還提供了包含本文所述晶形的組合物。本發(fā)明還提供了制備本文所述晶形的方法。本發(fā)明還提供了通過本文所述制備方法制備的晶形。本發(fā)明還提供了用于治療的本文所述晶形。本發(fā)明還提供了用于制備治療用的藥物的本文所述晶形。附圖簡(jiǎn)述9圖1為晶形A的XRPD圖鐠。圖2為晶形B的XRPD圖鐠。圖3為晶形C的XRPD圖譜。圖4為晶形D的XRPD圖謙。圖5為晶形E的XRPD圖i普。圖6為晶形A、B、C、D和E對(duì)應(yīng)的DSC曲線。發(fā)明詳述晶形本發(fā)明提供了化合物6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基卜喹啉的晶形(參見上文中的式1)，其可以調(diào)節(jié)5-HTm受體并用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。本文所用的"晶形"指晶態(tài)物質(zhì)的特定點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)。同一物質(zhì)的不同晶形(例如6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基]-喹啉)通常具有不同的晶格點(diǎn)陣(例如晶胞)，由于其不同的晶格點(diǎn)陣，其通常具有不同的物理性質(zhì)，在某些情況下，其具有不同的水或溶劑含量。不同的晶格點(diǎn)陣可通過固態(tài)鑒別方法例如X射線粉末衍射(XRPD)來鑒定。其他鑒別方法如差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、動(dòng)態(tài)蒸汽吸附法(DVS)等，也可幫助鑒定晶形以及測(cè)定穩(wěn)定性和溶劑/水的含量。特定物質(zhì)的不同晶形可包括所述物質(zhì)的無水形式和溶劑化/水合形式，各種無水形式和溶劑化/水合形式通過不同的XRPD圖譜(或者在單晶x射線衍射中的不同晶胞)彼此進(jìn)行區(qū)分，從而具有不同的晶格點(diǎn)陣。在某些例子中，單一的晶形(例如通過單一XRPD圖譜鑒定的)可具有不同的水或溶劑含量，盡管水和/或溶劑的組成發(fā)生了變化，但其點(diǎn)陣基本上保持不變(見XRPD圖譜)。衍射點(diǎn)(峰)的XRPD圖謙通常被認(rèn)為是特定晶型的指紋圖謙。眾所周知，XRPD峰的相對(duì)強(qiáng)度在很大程度上依賴特別是樣品的制備技術(shù)、晶體粒度分布、所采用的不同濾波器、樣品安裝方法以及所用的特定儀器而變化。在某些例子中，可觀察到新的峰，或者已有的峰可能消失，這取決于儀器類型或設(shè)置(例如，是否采用了鎳濾波器)。本文所用的術(shù)語"峰"指具有的相對(duì)峰高/強(qiáng)度值至少為約4%最大峰高/強(qiáng)度值的反射。而且，儀器差異和其他因素也可影響2e值。因此，峰的分配(例如本文中所述)可以在加或減約0.2。(29)間變化，在本文XRPD部分所用的術(shù)語"基本上，，表示其包含上述的差異。同樣，關(guān)于DSC、TGA或其他熱力試驗(yàn)的溫度讀數(shù)可在約士3。C的范圍內(nèi)變化，其取決于儀器、具體設(shè)置、樣品制備等。因此，具有"基本上"如任何附圖中所示的DSC熱分析圖的本文所述晶形應(yīng)當(dāng)理解為包括這類差異。本發(fā)明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-1-基-喹啉游離堿的5種晶形。第一種晶形稱為晶形A，被認(rèn)為基本上是無水和未溶劑化的，并且熔點(diǎn)約196°C。晶形A按照?qǐng)D1中的XRPD圖譜(峰數(shù)據(jù)見表l)和圖6中提供的DSC數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。DSC曲線顯示有一個(gè)單一的吸熱峰，其中心位置在約196°C,原因是發(fā)生了熔化。第二種晶形稱為晶形B，被認(rèn)為是7jc合物。晶形B按照?qǐng)D2中的XRPD圖譜(峰數(shù)據(jù)見表l)和圖6中提供的DSC數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。DSC曲線顯示有一個(gè)中心位置在約97'C的寬吸熱峰，一個(gè)中心位置在約122。C的放熱峰；以及中心位置在約196。C的尖銳吸熱峰。第三種晶形稱為晶形C，被認(rèn)為基本上是無水和未溶劑化的。晶形C按照?qǐng)D3中的XRPD圖譜(峰數(shù)據(jù)見表l)和圖6中提供的DSC數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。DSC曲線顯示一個(gè)中心位置在約192。C的尖銳吸熱峰。第四種晶形稱為晶形d，被認(rèn)為是溶劑化物。晶形d按照?qǐng)D4中的XRPD圖譜(峰數(shù)據(jù)見表l)和圖6中提供的DSC數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。DSC曲線顯示笫一個(gè)寬吸熱峰中心位置在約188°C，其被_認(rèn)為是脫水造成。另一個(gè)寬吸熱峰中心位置在約192°C。第五種晶形稱為晶形E，被認(rèn)為是溶劑化物。晶形E按照?qǐng)D5中的XRPD圖譜(峰數(shù)據(jù)見表l)和圖6中提供的DSC數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。DSC曲線顯示中心位置在約185。C的寬的平峰以及在189。C和196。C的寬吸熱峰。下表1提供了5種晶形各自的XRPD峰和強(qiáng)度數(shù)據(jù)。儀器和收集參數(shù)在實(shí)施例中提供。強(qiáng)度以相對(duì)強(qiáng)度的形式提供，+++表示強(qiáng)度等于或大于最大強(qiáng)度的50%;++表示強(qiáng)度等于或大于最大強(qiáng)度的25%，但小于50%;十表示強(qiáng)度小于最大強(qiáng)度的25%。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>每種晶形的優(yōu)點(diǎn)都顯而易見。例如，晶形A的高熔點(diǎn)顯示高穩(wěn)定性，從而使采用該晶形制備的固體藥物制劑的儲(chǔ)存期相對(duì)較長(zhǎng)。具有較低熔點(diǎn)的晶形C，預(yù)計(jì)具有更好的溶解性，從而顯示更好的生物利用度。晶形B作為水合物，具有能夠在非嚴(yán)格無水的條件下進(jìn)行制備的優(yōu)點(diǎn)，允許在制備過程中釆用較少的有害的水性溶劑。晶形D和E可以在制備晶形A或其它無水的、未溶劑化的晶形中用作中間體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-甲氧基-8-4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形A，其X射線粉末衍射圖譜包含以20(°)表示的特征峰在約9.6和約13.1處，并且具有特征為在約196。C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。在某些實(shí)施方案中，所述圖鐠還包含以29(。)表示的在約22.6處的特征峰。在另外的實(shí)施方案中，所述圖譜還包含以26(。)表示的在約24.0處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-會(huì)啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形(晶形A)，其X射線粉末衍射圖譜包含至少3個(gè)以20(。)表示的特征峰，其位置選自約9.6，約13.1,約22.6，約24.0，約19.5以及約20.3,并且具有特征為在約196。C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-P底喚-l-基-喹啉的晶形(晶形A),其X射線粉末衍射圖譜基本上如圖1所示。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-喹啉晶形(晶形A),其具有特征為在約196。C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如權(quán)利要求6所述的晶形，其DSC熱分析圖基本上如圖6中所示。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-1-基-喹啉的晶形(晶形B)，其X射線粉末衍射圖語包含以29(。)表示的特征峰在約9.0和約15.9處。在某些實(shí)施方案中，所述圖鐠還包含以20(。)表示的在約22.4處的特征峰。在另一些實(shí)施方案中，所述圖譜還包含以2e(。)表示的在約25.2處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形(晶形B),其X射線粉末衍射圖i普包含以2e(。)表示的在約9.0處的特征峰，以及至少3個(gè)以29表示的特征峰，其位置選自約12.6，約13.4，約15.9，約22.4以及約25.2。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基l-喹啉的晶形(晶形B)，其X射線粉末衍射圖鐠基本上如圖2所示。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了晶形(晶形B)，其DSC熱分析圖基本上如圖6中所示。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-會(huì)啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形(晶形C)，其X射線粉末衍射圖譜包含以2e(。)表示的特征峰在約9.6和約13.1處，并且具有特征為在約192。C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。在某些實(shí)施方案中，所述圖鐠還包含以26(。)表示的在約22.4處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，所述圖譜還包含以2e(。)表示的在約23.8處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形(晶形C)，其X射線粉末衍射圖譜包含至少3個(gè)以2e(。)表示的特征峰，其位置選自約9.6，約13.1，約15.7,約19.4，約22.4，約22.8，約23.8，并且具有特征為在約192。C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-會(huì)啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-喹啉的晶形(晶形C)，其X射線粉末衍射圖譜基本上如圖3所示。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基I-喹啉的晶形(晶形C),其具有特征為在約192。C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了晶形(晶形C)，其DSC熱分析圖基本上如圖6所示。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-查啉的晶形(晶形D),其X射線粉末衍射圖譜包含以20(。)表示的特征峰在約12.2和約12.8處。在某些實(shí)施方案中，所述圖譜還包含以2e(。)表示的在約13.0處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，所述圖譜還包含以20(。)表示的在約19.6處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形(晶形D)，其X射線粉末衍射圖鐠包含以2e(。)表示的在約12.2處的特征峰，以及至少3個(gè)以26表示的特征峰，其4立置選自約12.8，約13，0，約18.8，約19.6，約22.4。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基]-喹啉的晶形(晶形D)，其X射線粉末衍射圖譜基本上如圖4所示。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基j-喹啉的晶形(晶形D)，其DSC熱分析圖基本上如圖6中所示。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基I-喹啉的晶形(晶形E)，其X射線粉末衍射圖譜包含以29(。)表示的特征峰在約12.3和約19.7處。在某些實(shí)施方案中，所述圖譜還包含以2e(。)表示的在約18.9處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，所述圖鐠還包含以2e(。)表示的在約21.8處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-甲氧基-8-4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基]-喹啉的晶形(晶形E),其X射線粉末衍射圖譜包含以20(。)表示的在約12.3處的特征峰，以及至少3個(gè)以2e表示的特征峰，其位置選自約12.9,約18.9，約19.7，約21.8，約22.1。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-會(huì)啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-喹啉的晶形(晶形E),其X射線粉末衍射圖譜基本上如圖5所示。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形(晶形E)，其DSC熱分析圖基本上如圖6中所示。晶形的制備本發(fā)明的晶形可以通過常規(guī)方法制備，所述方法為例如通過從包含6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的溶液或6-甲氧基_8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-1-基卜奮啉在有機(jī)溶劑、水或其混合物中的漿體中沉淀所述晶形來制備。沉淀可以通過任何合適的方法，例如通過冷卻、減少溶劑體積(例如蒸發(fā))或加入反溶劑(如蒸發(fā)擴(kuò)散、分層擴(kuò)散、直接混合等)來進(jìn)行。可以通過過濾來收集固體，干燥，并按照常規(guī)方法分析。晶形A可以通過從6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基I-喹啉在多種有機(jī)溶劑中的溶液中沉淀來制備。合適的有機(jī)溶劑包括，例如脂肪族化合物(例如戊烷、己烷、庚烷等)、卣代脂肪族化合物(例如二氯曱烷)、芳香族化合物(例如苯、甲苯、吡啶、氯苯等)、酮類(例如丙酮、2-丁酮、曱基乙基酮等)、醚類(乙醚、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇、丁醇、2-丙醇等)、乙酸酯類(例如乙酸甲酯)等及其混合物?？梢酝ㄟ^許多常規(guī)方法來引起沉淀，包括例如降低溶液溫度、通過蒸發(fā)(例如在空氣中、在氣流下或在真空下)濃縮溶液、種晶、加入反溶劑或者任何這些方法的組合。在某些實(shí)施方案中，通過蒸發(fā)引起沉淀。晶形B可以通過從6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嚷-l-基]-喹啉在DMSO或類似溶劑中的溶液中沉淀來制備?？梢酝ㄟ^加入充當(dāng)反溶劑的水來引起沉淀。晶形C可以通過從6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基),底溱-l-基]-喹啉在酮(例如甲基乙基酮)和二噁烷的混合物中的溶液中沉淀來制備?？梢酝ㄟ^蒸發(fā)溶劑來引起沉淀。晶形D可以通過從6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌漆-1-基-喹啉在乙酸酯例如乙酸乙酯中的溶液中沉淀來制備。例如，可以通過蒸發(fā)來引起沉淀?？梢詫⒕蜛在升高的溫度下(例如約。C40至約60°C，如約50。C)在有機(jī)溶劑如四氫呋喃中混合形成漿體來制備晶形E。本發(fā)明還提供了通過任何本文所述方法制備的晶形A、B、C、D和E。組合物本發(fā)明還提供了組合物，其含有本發(fā)明的晶形以及一種或多種其它成分。在某些實(shí)施方案中，所述組合物含有至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約卯％、至少約95%、至少約97%、至少約98.0%、至少約98.1%、至少約98.2%、至少約98.3%、至少約98.4%、至少約98.5%、至少約98.6%、至少約98.7%、至少約98.8%、至少約98.9%、至少約99.0%、至少約99.1%、至少約99.2%、至少約99,3%、至少約99.4%、至少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%、至少約99.8%、至少約99.9%重量百分比的本發(fā)明的晶形或其混合物。在某些實(shí)施方案中，所述組合物含有至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約卯％、至少約95%、至少約97%、至少約98.0%、至少約98.1%、至少約98.2%、至少約98.3%、至少約98.4%、至少約98.5%、至少約98.6%、至少約98.7%、至少約98.8%、至少約98.9%、至少約99.0%、至少約99.1%、至少約99.2%、至少約99.3%、至少約99.4%、至少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%、至少約99.8%、至少約99.9%重量百分比的6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌咬-4-基)-哌溱-l-基l-喹啉的晶形A、晶形B、晶形C、晶形D或晶形E，或其混合物。在某些實(shí)施方案中，所述組合物為藥物組合物，其含有至少一種本發(fā)明的晶形和至少一種可藥用載體。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物適合于口服施用。在某些實(shí)施方案中，所述組合物以緩釋劑型的形式提供。可藥用的賦形劑(載體)可以是液體，例如水和油，包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。賦形劑可以是鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、膠體硅、尿素等。此外可使用輔劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，當(dāng)施用于動(dòng)物時(shí)，所述賦形劑是無菌的。賦形劑在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的，并且必須防止微生物的污染。當(dāng)所述化合物或其可藥用鹽通過靜脈施用時(shí)，水是特別有用的賦形劑。鹽溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液體賦形劑，尤其是用于可注射溶液。賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、麥芽、明膠、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的話，本發(fā)明的組合物還可含有少量的潤(rùn)濕劑或乳化劑，或pH緩沖劑。液態(tài)載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。本發(fā)明的晶形可溶于或混懸于可藥用的液態(tài)載體例如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或可藥用的油類或脂肪中。所述液態(tài)栽體可含有其他合適的藥用添加劑，包括增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服和胃腸外施用的合適液態(tài)載體包括水(尤其是含有上述添加劑的，例如纖維素衍生物，包括羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物，以及油類(例如分餾椰子油和花生油)。對(duì)于胃腸外施用，載體也可以是油酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。無菌液態(tài)載體可用于胃腸外施用的無菌液體形式組合物中。用于加壓組合物的液態(tài)載體可以是卣代烴或其他可藥用的拋射劑。本發(fā)明的組合物可采用溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、丹劑、膠嚢劑、含液體的膠嚢、粉劑、緩釋制劑、栓劑、乳狀劑、氣霧劑、噴霧劑、懸液或任何其他適合使用的形式。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述組合物為膠嚢的形式。其他合適賦形劑的例子描述于Remington'sPharmaceuticalSciences14471676(AlfonsoR.Gennaro，編輯，第19版，1995)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形按照常規(guī)方法制備成適合于人類口服的組合物?？诜f送的組合物可以是例如片劑、錠劑、含服劑、含錠、水性或油性混懸液或溶液、顆粒劑、粉劑、乳狀劑、膠嚢劑、糖漿劑或酏劑的形式?？诜慕M合物可含有一種或多種成分，例如甜p未劑如果糖、阿司帕坦或糖精；調(diào)味劑如薄荷、冬青油或櫻桃油；著色劑；以及防腐劑，以提供藥用的可口制劑。在粉劑中，載體可以是精細(xì)粉碎的固體，它是與精細(xì)粉碎的化合物或化合物的可藥用鹽的混合物。在片劑中，化合物或化合物的可藥用鹽與具有必要壓縮性質(zhì)的載體按適合的比例混合，并壓制成所需的形狀和大小。粉劑和片劑可以含有多達(dá)約99%的所述鹽或晶形。膠嚢劑可以含有化合物或化合物的可藥用鹽與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述的填充劑和/或稀釋劑為例如可藥用的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖類、人工甜味劑、粉狀纖維素(例如結(jié)晶纖維素與微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等。片劑可以借助常規(guī)的壓制、濕法造?；蚋煞ㄔ炝７椒ㄖ苽洌⑹褂每伤幱玫南♂寗?、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、助懸劑或穩(wěn)定劑(包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂^S^克酸鈉、滑石、糖類、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、曱基纖維素、微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈞、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂)。表面改性劑包括非離子的與陰離子表面改性劑。表面改性劑的代表性實(shí)例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸釣、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨醇酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基疏酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。當(dāng)采用片劑或丸劑形式時(shí)，組合物可以被包衣以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，由此提供較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。包圍滲透活性驅(qū)動(dòng)的化合物或化合物的可藥用鹽的選擇性滲透膜也適合于口服給藥的組合物。在后者的平臺(tái)中，來自膠嚢周圍環(huán)境的液體可以被驅(qū)動(dòng)性化合物吸取，后者溶脹，通過小孔置換該成分或成分組合物。這些遞送平臺(tái)可以提供基本為零級(jí)的遞送曲線，與即時(shí)釋放制劑的波峰曲線相反。也可以使用延時(shí)材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服組合物可以包括標(biāo)準(zhǔn)賦形劑，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，賦形劑是藥用級(jí)的。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述晶形可配制用于靜脈內(nèi)給藥。通常，靜脈內(nèi)給藥的組合物包含無菌等滲含水緩沖液。若有必要，組合物也可以包括增溶劑。靜脈內(nèi)給藥的組合物可以任選地包含局部麻醉劑，如利多卡因，以減輕注射部位的疼痛。一般而言，各成分被單獨(dú)供應(yīng)或者被混合在單元?jiǎng)┬椭?，例如在密封容器如?biāo)出活性成分量的安瓿或小藥嚢中的干燥凍干粉末或無水濃縮物。若晶形需要輸注給藥，可以用例如含有無菌藥用級(jí)的水或鹽水的輸液瓶配藥。若鹽和晶形通過注射給藥，可以提供無菌注射用水或鹽水的安瓿，以便可以在給藥之前混合各成分。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述晶形可以利用透皮貼劑透皮給藥。透皮給藥包括透過機(jī)體表面和包括上皮與粘膜組織在內(nèi)的機(jī)體通道內(nèi)層的給藥?？梢允褂盟龅柠}和晶形以洗劑、霜?jiǎng)?、泡沫劑、貼劑、混懸劑、溶液劑和栓劑(例如直腸或陰道栓劑)進(jìn)行這類給藥。透皮給藥可以利用含有本發(fā)明的鹽或晶形以及載體的透皮貼劑來完成，所述載體對(duì)化合物或化合物的可藥用鹽為惰性、對(duì)皮膚無毒并且允許活性成分經(jīng)由皮膚系統(tǒng)吸收進(jìn)入血流。載體可以采取任意形式，如霜?jiǎng)┗蜍浉鄤?、糊劑、凝膠或封閉裝置。霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┛梢允钦承砸后w或者水包油或油包水型半固體乳劑。由分散在石油或親水性石油中、含有活性成分的可吸收粉末組成的糊劑也可能是適合的。多種封閉性裝置可以用于將化合物或化合物的可藥用鹽釋放入血流，例如覆蓋含有化合物或化合物的可藥用鹽及含有或不含載體的儲(chǔ)庫的半透膜，或者含有活性成分的基質(zhì)。本發(fā)明的晶形可以以常規(guī)栓劑形式被直腸或陰道給藥。栓劑可以用常規(guī)材料制成，包括可可脂、加入或不加入蠟類以改變栓劑的熔點(diǎn)以及甘油。也可以使用水溶性栓劑基質(zhì)如各種分子量的聚乙二醇。所述晶形可以借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的控釋或緩釋手段或遞送裝置進(jìn)行給藥。這類劑型可以用于提供一種或多種活性成分的控釋或緩釋，按不同比例使用例如羥丙基曱基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透性膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球或其組合，以提供所需的釋放曲線?？梢匀菀椎剡x擇本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適控釋或緩釋制劑、包括本文所述那些制劑，用于本發(fā)明的活性成分。因此，本發(fā)明涵蓋適合于口服給藥的單一單位劑型，例如但不限于適合控釋或緩釋的片劑、膠嚢、21軟膠囊和小膠嚢。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，控釋或緩釋組合物包含能在最短時(shí)間內(nèi)治療或預(yù)防5-HT,A相關(guān)病癥的最小量的所述鹽或晶形?？蒯尰蚓忈尳M合物的優(yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)藥物活性、減少給藥頻率和增加所治療動(dòng)物的順應(yīng)性。另外，控釋或緩釋組合物可以有利地影響起效時(shí)間或其他特征，例如化合物或化合物的可藥用鹽的血藥水平，因此能夠減少不良副作用的發(fā)生?？蒯尰蚓忈尳M合物最初能夠釋放迅速產(chǎn)生所需治療或預(yù)防效果的化合物量，并且逐漸和連續(xù)地釋放其余量的化合物，以長(zhǎng)時(shí)間地維持這種水平的治療或預(yù)防效果。為了維持化合物或化合物的可藥用鹽在機(jī)體內(nèi)的恒定水平，化合物或化合物的可藥用鹽可以按照一定速率從劑型中釋放，其將代替被機(jī)體代謝和排泄的化合物或化合物的可藥用鹽的量?；钚猿煞值目蒯尰蚓忈尶梢允艿礁鞣N條件的刺激，包括但不限于pH變化、溫度變化、酶的濃度或利用度、水的濃度或利用度或者其他生理?xiàng)l件或化合物。所遞送的晶形的量是有效治療或預(yù)防5-HT,A相關(guān)病癥的量。另外，可以任選地采用體外或體內(nèi)測(cè)定法幫助鑒別最佳劑量范圍。所采用的精確劑量也可以依賴于給藥途徑、病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性以及與所治療的個(gè)體有關(guān)的各種身體因素，并且可以根據(jù)醫(yī)師的判斷來確定?？梢詺v經(jīng)不同時(shí)間段施用相等的劑量，包括但不限于大約每2小時(shí)、大約每6小時(shí)、大約每8小時(shí)、大約每12小時(shí)、大約每24小時(shí)、大約每36小時(shí)、大約每48小時(shí)、大約每72小時(shí)、大約每周、大約每?jī)芍?、大約每三周、大約每月和大約每?jī)稍?。與完整療程相應(yīng)的用藥次數(shù)和頻率將根據(jù)醫(yī)師的判斷來決定。本文所述有效劑量是指總的給藥量；即如果給予一種以上的化合物，有效劑量對(duì)應(yīng)于總的給藥量。有效治療或預(yù)防5-HT,A相關(guān)病癥的晶形的量通常為約0.001mg/kg至約600mg/kg體重/天，在一項(xiàng)實(shí)施方案中為約lmg/kg至約600mg/kg體重/天，在另一項(xiàng)實(shí)施方案中為約10mg/kg至約400mg/kg體重/天，在另一項(xiàng)實(shí)施方案中為約10mg/kg至約200mg/kg體重/天，在另一項(xiàng)實(shí)施方案中為約10mg/kg至約100mg/kg體重/天，在另一項(xiàng)實(shí)施方案中為約lmg/kg至約10mg/kg體重/天，在另一項(xiàng)實(shí)施方案中為約0.001mg/kg至約100mg/kg體重/天，在另一項(xiàng)實(shí)施方案中為約0.001mg/kg至約10mg/kg體重/天，在另一項(xiàng)實(shí)施方案中為約0.001mg/kg至約lmg/kg體重/天。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述藥物組合物是單位劑量形式，例如為片劑、膠嚢、粉劑、溶液、懸液、乳液、顆?；蛩▌?。在這類形式中，組合物被細(xì)分為含有適量活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以是被包裝的組合物，例如被包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)裝注射器或含有液體的藥嚢。單位劑量形式可以是例如膠嚢或片劑本身，或者它可以是適當(dāng)數(shù)量的任何這類組合物的包裝形式。這類單位劑量形式可以含有約0.01mg/kg至約250mg/kg的劑量，并且可以以單次劑量或者兩個(gè)或多個(gè)分次劑量施用。劑量上的變化必然取決于所治療患者的種屬、體重與狀況和患者對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑量形式為約0.01至約1000mg。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑量形式為約0.01至約500mg;在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑量形式為約0.01至約250mg;在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑量形式為約0.01至約100mg;在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑量形式為約0.01至約50mg;在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑量形式為約0.01至約25mg;在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑量形式為約0.01至約10mg;在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑量形式為約0.01至約5mg;在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑量形式為約0.01至約10mg。在某些實(shí)施方案中，所述組合物適合于口服施用和/或包含口服劑型。所述晶形在用于人類之前，可以通過體外或體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定所需的治療或預(yù)防活性。動(dòng)物^^莫型系統(tǒng)可以用于證明安全性和功效。藥物組合物可以按照可接受的藥學(xué)方法如i^附/"gto附anfMceW/ca/5We"ces,笫17版，AlfonosoR.Gennaro,MackPublishingCompany,Easton，PA(1985)中所述制備，該文獻(xiàn)整體引入本文作為參考?？伤幱玫妮d體是與制劑中其他成分相容的并且在生物學(xué)上可接受的那些載體。藥物方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的晶形是5-HT,a調(diào)節(jié)劑，其在治療多種5-HT,a相關(guān)疾病或病癥、例如認(rèn)知相關(guān)的病癥或焦慮相關(guān)的病癥的方法中是有用的。本文所用的術(shù)語"5-HT,a相關(guān)病癥"表示通過5-HTu受體介導(dǎo)的病癥。在某些實(shí)施方案中，5-HT^相關(guān)病癥是阻止5-HT^受體活化將對(duì)其有益的病癥。在其他實(shí)施方案中，5-HTiA相關(guān)病癥是激活5-HT，a受體將對(duì)其有益的病癥。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，5-HT,a相關(guān)病癥影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(即CNS相關(guān)病癥)。示例性的5-HTM相關(guān)病癥包括但不限于抑郁癥、單發(fā)性或復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁、心境惡劣障礙、抑郁性神經(jīng)癥與神經(jīng)官能性抑郁癥，憂郁癥性抑郁包括厭食、體重減輕、失眠、早醒或精神運(yùn)動(dòng)性阻抑；非典型性抑郁(或反應(yīng)性抑郁)，包括食欲增加、睡眠過度、精神運(yùn)動(dòng)性激動(dòng)或易激惹，季節(jié)性情感障礙、兒童抑郁癥、虐待兒童i秀發(fā)的抑郁和產(chǎn)后抑郁；雙相情感障礙或躁狂性抑郁、例如I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙和循環(huán)型情感障礙；行為障礙；^破壞性行為障礙；注意力與學(xué)習(xí)障礙，例如注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)和誦讀困難；與智力低下、孤獨(dú)癥、綜合性精神發(fā)育障礙和行為障礙有關(guān)的行為紊亂；焦慮癥，例如伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥史的廣場(chǎng)恐怖癥、特異性恐怖例如特異性動(dòng)物恐怖、社交焦慮、社交恐怖、強(qiáng)迫癥、應(yīng)激障礙，包括創(chuàng)傷后緊張癥和急'峻緊張癥，和泛化性焦慮癥；邊緣性人格障礙；精神分裂癥和其他精神病，例如精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、妄想性障礙、短時(shí)精神障礙、感應(yīng)性精神病、伴有妄想或幻覺的精神病、焦慮的精神病發(fā)作、與精神病有關(guān)的焦慮、精神病性心境障礙如嚴(yán)重的重癥抑郁癥；與精神病性精神障礙有關(guān)的心境障礙，如與雙相情感障礙有關(guān)的急性躁狂和抑郁；與精神分裂癥、物質(zhì)-誘發(fā)的精神病、感應(yīng)性精神病和由普通醫(yī)學(xué)病癥引起的精神病有關(guān)的心境障礙；諒?fù)?、癡呆與遺忘和其他認(rèn)知障礙或神經(jīng)變性疾病，如帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、輕度認(rèn)知損害(MCI)、記憶障礙、執(zhí)行功能喪失、血管性癡呆和其他癡呆，例如由HIV疾病、頭部創(chuàng)傷、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克雅病引起的或者由多重病因引起的癡呆；與神經(jīng)病癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷，包括例如帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、阿爾茨海默??；運(yùn)動(dòng)障礙，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙，包括家族性突發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣狀態(tài)、圖雷特綜合征、斯科特綜合征、麻痹(PALSYS)和肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能綜合征；錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙，如藥物-誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙，例如精神安定藥-誘發(fā)的帕金森癥、精神安定藥惡性綜合征、精神安定藥-誘發(fā)的急性張力失調(diào)、精神安定藥-誘發(fā)的急性靜坐不能、精神安定藥-誘發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和藥物4秀發(fā)的姿勢(shì)性震顫；化學(xué)品依賴和成癮(例如對(duì)酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮雜萆類、煙堿或苯巴比妥依賴或成癮)；行為成癮，如對(duì)賭博成癮；和眼部病癥，如青光眼和缺血性視網(wǎng)膜??；與藥物治療有關(guān)的性功能障礙(例如與SSRI有關(guān)的性功能障礙)。5-HlA相關(guān)病癥的一種非限制性實(shí)例是認(rèn)知相關(guān)的病癥(例如認(rèn)知功能障礙)。示例性的認(rèn)知相關(guān)病癥非限制性地包括輕度認(rèn)知損害(MCI)、癡呆、譜妄、遺忘癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、記憶障礙包括與抑郁有關(guān)的記憶缺陷、老年性癡呆、阿爾茨海默病的癡呆，與神經(jīng)病癥、包括例如帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、阿爾茨海默病、抑郁癥和精神分裂癥(以及其他精神病如偏執(zhí)狂和躁狂抑郁病)有關(guān)的認(rèn)知缺陷或認(rèn)知功能障礙；在精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙、注意力與學(xué)習(xí)障礙如注意力缺陷癥(例如注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD))和誦讀困難，與發(fā)育障礙如唐氏綜合征和脆性X綜合征有關(guān)的認(rèn)知功能障礙，執(zhí)行功能喪失、學(xué)習(xí)信息喪失、血管性癡呆、精神分裂癥、認(rèn)知衰退、神經(jīng)變性病癥和其他癡呆，例如由HIV疾病、頭部創(chuàng)傷、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克雅病或者由多重病因引起的癡呆。認(rèn)知相關(guān)病癥還非限制性地包括與MCI和癡呆例如Lewy小體、血管性癡呆和中風(fēng)后癡呆有關(guān)的認(rèn)知功能障礙。與手術(shù)操作、創(chuàng)傷性腦損傷或中風(fēng)有關(guān)的認(rèn)知功能障礙也可以按照本發(fā)明加以治療。A相關(guān)病癥的另一種非限制性實(shí)例是焦慮相關(guān)的病癥。示例性的焦慮相關(guān)病癥非限制性地包括泛化性焦慮癥、注意力缺陷癥、注意力缺陷多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、物質(zhì)成癮、藥物、酒精或煙堿成癮的戒除、恐慌癥、恐慌發(fā)作、創(chuàng)傷后緊張癥、經(jīng)前情緒障礙、社會(huì)焦慮癥、進(jìn)食紊亂如神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食、血管舒縮潮紅和恐怖，包括社交恐怖、廣場(chǎng)恐怖和特異性恐怖。物質(zhì)成癮非限制性地包括毒品、酒精或煙堿成癮。在某些實(shí)施方案中，認(rèn)知相關(guān)的病癥可包括認(rèn)知功能的改善或認(rèn)知缺陷的抑制。認(rèn)知功能改善的實(shí)例非限制性地包括記憶改善和學(xué)習(xí)信息保留。因此，所述化合物可用于延緩記憶和認(rèn)知的喪失、維持患有認(rèn)知相關(guān)病癥的患者的獨(dú)立功能。因而，本發(fā)明的鹽和晶形可用于改善認(rèn)知功能。其他認(rèn)知相關(guān)病癥的例子包括癡呆、帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默病、與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知缺陷、輕度認(rèn)知損害和精神分裂癥。在某些實(shí)施方案中，焦慮相關(guān)病癥的例子包括注意力缺乏癥、強(qiáng)迫癥、物質(zhì)成癮、物質(zhì)成癮的戒除、經(jīng)前情緒障礙、社交焦慮癥、神經(jīng)性厭食或神經(jīng)性貪食。本發(fā)明的晶形還可用于治療阿爾茨海默病。在某些實(shí)施方案中，治療阿爾茨海默病的方法包括施用第二治療劑。在某些實(shí)施方案中，第二治療劑是抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病藥或認(rèn)知增強(qiáng)劑。本發(fā)明的晶形還可用于治療輕度認(rèn)知損害(MCI)。在某些實(shí)施方案中，治療MCI的方法包括施用第二治療劑。在某些實(shí)施方案中，第二治療劑是抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病藥或認(rèn)知增強(qiáng)劑。本發(fā)明的晶形還可用于治療抑郁癥。在某些實(shí)施方案中，治療抑郁癥的方法包括施用第二治療劑。在某些實(shí)施方案中，第二治療劑是抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病藥或認(rèn)知增強(qiáng)劑。本發(fā)明的晶形還可用于治療性功能障礙，例如與藥物治療(例如抗抑郁劑、抗精神病藥或抗驚厥劑)有關(guān)的性功能障礙。在某些實(shí)施方案中，與性功能障礙有關(guān)的藥物治療包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)(例如氟西汀、西酞普蘭、依地普侖草酸鹽、馬來酸氟伏沙明、帕羅西汀或舍曲林)、三環(huán)抗抑郁劑(例如地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、多塞平、丙咪、秦、去曱替林、普羅替林、曲米帕明、26度硫平、布替林、伊普吲咪或洛非帕明)、氨基酮類化合物(例如安非他酮)。在某些實(shí)施方案中，該藥物是單胺氧化酶抑制劑(MAOI)(例如苯乙肼、異卡波肼和反苯環(huán)丙胺)、5-羥色胺與去曱腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)(例如文拉法辛、奈法唑酮、米那普侖、度洛西汀)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)(例如瑞波西汀)、5-HTA部分激動(dòng)劑(例如丁螺環(huán)酮)、5-HT2A受體拮抗劑(例如奈法唑酮)、典型的抗精神病藥或非典型的抗精神病藥。這類抗精神病藥的實(shí)例包括脂肪族的吩噻溱、哌溱吩噻溱、丁酰苯、取代的苯曱酰胺和硫代黃嘌呤。這類藥物的其他實(shí)例包括氟哌啶醇、奧氮平、氯氮平、利培酮、匹莫齊特、阿立哌唑和齊拉西酮。在某些情況下，該藥物是抗驚厥藥，例如苯巴比妥、苯妥英、樸米酮或卡馬西平。在某些情況下，需要治療性功能障礙的患者被至少兩種藥物治療，這些藥物是抗抑郁藥、抗精神病藥、抗驚厥藥或其組合。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，性功能障礙包括陰莖勃起缺陷。在某些實(shí)施方案中，所述晶形在與藥物治療有關(guān)的性功能障礙的動(dòng)物模型中，例如由抗抑郁藥-誘發(fā)的性功能障礙的動(dòng)物模型中能有效改善性功能障礙。本發(fā)明的晶形還可用于改善患者的性功能。本文所用的術(shù)語"患者"指任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其他嚙齒類、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長(zhǎng)類，最優(yōu)選人類。在某些實(shí)施方案中，患者需要治療。本文所用的術(shù)語"治療有效量"指活性化合物或藥物制劑的量，其能引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人體中產(chǎn)生研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)，所述的響應(yīng)包括一種或多種下迷方式(1)預(yù)防疾病；例如預(yù)防個(gè)體的疾病、狀況或病癥，所述個(gè)體易患該疾病、狀況或病癥，但尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)特征；(2)抑制疾??；例如抑制個(gè)體的疾病、狀況或病癥，所述個(gè)體正經(jīng)歷或顯示該疾病、狀況或病癥的病理學(xué)或癥狀學(xué)特征(即，阻止或減緩該病理學(xué)和/或癥狀學(xué)特征的進(jìn)一步發(fā)展)；以及27(3)改善疾??；例如改善個(gè)體的疾病、狀況或病癥，所述個(gè)體正經(jīng)歷或顯示該疾病、狀況或病癥的病理學(xué)或癥狀學(xué)特征(即，逆轉(zhuǎn)該病理學(xué)和/或癥狀學(xué)特征)。給藥、組合物和劑型本發(fā)明的晶形可單獨(dú)或作為組合物的成分給藥，所述組合物包括生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物可采用以下方法制備，其包括將所述化合物或化合物的可藥用鹽與生理學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合?；旌峡梢圆捎霉膶⒒衔锘蚧衔锏目伤幱名}與生理學(xué)上可接受的栽體、賦形劑或稀釋劑混合的方法完成。本發(fā)明的藥物組合物可以通過口服給藥。本發(fā)明的晶形也可通過任何其他方便的途徑給藥，例如輸液或推注、通過上皮或粘膜內(nèi)層(例如口服、直腸、陰道和腸粘膜等)吸收，并且可以與另一種治療劑一起施用。給藥可以是全身性的或局部的?？梢圆捎枚喾N已知的遞藥系統(tǒng)，包括包封入脂質(zhì)體內(nèi)、微粒、微嚢和膠嚢。給藥方法包括但不限于通過皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口服、舌下、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、吸入或局部給藥，特別是對(duì)耳、鼻、眼或皮膚局部給藥。在某些例子中，給藥導(dǎo)致化合物或化合物的可藥用鹽釋放入血流。給藥方式由醫(yī)師來決定。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形通過口服施用。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形通過靜脈施用。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，可能需要將本發(fā)明的晶形進(jìn)行局部給藥。其可以通過例如下述方式實(shí)現(xiàn)手術(shù)期間局部輸注；局部涂藥，例如外科手術(shù)后與創(chuàng)傷敷料聯(lián)用；注射；通過導(dǎo)管；通過栓劑或灌腸劑；或通過植入的方法，所述植入物為多孔的、非多孔的或膠狀物質(zhì)，包括膜如硅橡膠膜或纖維。在某些實(shí)施方案中，需要通過任何適當(dāng)?shù)耐緩綄⒈景l(fā)明的晶形引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)或胃腸道系統(tǒng)，包括心室內(nèi)、鞘內(nèi)注射、脊柱旁注射、硬膜外注射、灌腸和在外周神經(jīng)附近注射。例如，與儲(chǔ)庫如Ommaya儲(chǔ)庫相連的心室內(nèi)導(dǎo)管可以幫助心室內(nèi)注射。也可以釆用肺部給藥，例如利用吸入器或霧化器和含有氣霧劑的制劑，或者經(jīng)由碳氟化合物或合成的肺用表面活性劑灌注。在某些實(shí)施方案中，所述晶形可以用傳統(tǒng)的粘合劑和賦形劑如甘油三酯配制成栓劑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形可以通過嚢、特別是通過脂質(zhì)體遞送(參見Langer，Science249:1527-1533(19卯)和Treat等人，LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer317-327和353-365(1989))。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形可以通過控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)遞送(例如參見Goodson，inMedicalApplicationsofControlledRelease,巻2，115138頁(1984))?？梢圆捎肔anger，Sdewce249:1527-1533(1990)的綜述中論及的其他控釋或緩釋系統(tǒng)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，可以采用泵(Langer，Science249:1527-1533(1990);Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald等人，Surgery88:507(1980);和Saudek等人，N.Engl.JMed.321:574(1989))。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，可以采用聚合材料(參見MedicalApplicationsofControlledRelease(Langer和Wise編輯，1974);ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance(Smolen和Ball編輯，1984);Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2:61(1983);Levy等人，Science228:190(1935);During等人，Ann.Neural，25:351(1989);以及Howard等人，J.Neurosurg.71:105(1989))。聯(lián)合治療本發(fā)明的晶形可與治療有效量的一種或多種其他治療劑聯(lián)合施用于患者。其他治療劑的有效量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以確定另一種治療劑的最佳有效量范圍。所述晶形可以與另一種治療劑疊加作用，或在一項(xiàng)實(shí)施方案中，可以協(xié)同作用。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，當(dāng)向動(dòng)物施用另一種治療劑時(shí)，所述晶形的有效量低于未施用另一種治療劑時(shí)的有效量。在此情況下，在不受理論束縛的條件下，認(rèn)為所述晶形可以與另一種治療劑發(fā)揮協(xié)同作用。在有些情況下，需要治療的患者正在接受一種或多種其他治療劑的治療。在有些情況下，需要治療的患者正在接受至少兩種其他治療劑的治療。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述的其他治療劑選自一種或多種抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病藥或認(rèn)知增強(qiáng)劑?？梢耘c本發(fā)明活性化合物聯(lián)合使用的抗抑郁劑類的實(shí)例包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAO)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMA)、5-羥色胺與去曱腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、oc-腎上腺受體拮抗劑和非典型的抗抑郁劑。適合的去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括叔胺三環(huán)類和仲胺三環(huán)類。適合的7k胺三環(huán)類和仲胺三環(huán)類包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普羅替林、阿莫沙平、地昔帕明和馬普替林。適合的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括氟西汀、西酞普蘭、依地普侖、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林。單胺氧化酶抑制劑的實(shí)例包括異卡波肼、苯乙肼和反苯環(huán)丙胺。適合的單胺氧化酶的可逆抑制劑包括嗎氯貝胺。適合用于本發(fā)明中的5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括文拉法辛、奈法唑酮、米那普侖和度洛西汀。適合的CRF拮抗劑包括國(guó)際專利公開號(hào)WO94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676和WO94/13677所述的那些化合物。適合的非典型的抗抑郁劑包括安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦。適合的NK-1受體拮抗劑包括在國(guó)際專利公開號(hào)WO01/77100中提到的那些。能夠與本發(fā)明活性化合物聯(lián)合使用的抗焦慮劑包括但不限于苯并二氮雜萆類和5-羥色胺1A(5-HT,A)激動(dòng)劑或拮抗劑、尤其是5-HT,A部分激動(dòng)劑，以及促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑。適合的苯并二氮雜萆類的例子包括阿普唑侖、氯氮萆、氯硝西泮、氯胺丁酯、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮。適合的5-HTiA受體激動(dòng)劑或拮抗劑的例子包括丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。能夠與本發(fā)明活性化合物聯(lián)合使用的抗精神病藥非限制性地包括脂肪族的吩噻溱、哌，秦吩噻溱、丁酰苯、取代的苯甲酰胺和硫代黃嘌呤。這類藥物的其他實(shí)例非限制性地包括氟哌啶醇、奧氮平、氯氮平、利培酮、匹莫齊特、阿立哌唑和齊拉西酮。在某些情況下，該藥物是抗驚厥劑，例如苯巴比妥、苯妥英、樸米酮或卡馬西平。能夠與本發(fā)明的活性化合物聯(lián)合使用的認(rèn)知增強(qiáng)劑包括但不限于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平的藥物(例如，乙酰膽堿酯酶或膽堿酯酶抑制劑、膽堿能受體激動(dòng)劑或5-羥色胺受體拮抗劑)；調(diào)節(jié)可溶性A(5水平、淀粉樣原纖維形成或淀粉樣蛋白斑負(fù)荷的藥物(例如，，分泌酶抑制劑、p-分泌酶抑制劑、抗體治療和降解酶類)以及保護(hù)神經(jīng)元完整性的藥物(例如，抗氧化劑、激酶抑制劑、半胱天冬酶抑制劑和激素)。與本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的代表性的其他候選藥物包括膽堿酯酶抑制劑(例如，他克林(COGNEX⑧)、多奈哌齊(ARICEPT⑧)、利斯的明(EXELON⑧)、加蘭他敏(REMINYL⑧)、美曲磷酯、毒扁豆堿和石杉?jí)A曱)；N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)拮抗劑和激動(dòng)劑(例如，右美沙芬、美金剛、地卓西平馬來酸鹽(MK-801)、氙、瑞馬西胺、依利羅地、金剛烷胺、D-環(huán)絲氨酸、非爾氨酯、艾芬地爾、CP-101606(輝瑞公司)、德蘆西明和美國(guó)專利號(hào)6,821,985和6,635,270中所述的化合物)；安帕金類(例如環(huán)噻嚷、茴拉西坦、CX-516(Ampalex)、CX-717、CX-516、CX國(guó)614和CX-691(Cortex制藥公司，Irvine,CA)、7-氯-3-曱基-3，4-二氬-211-1，2，4-苯并瘞二嚷8，8-二氧化物(參見2^1^(;等人，1995，J.Pharmacol.Exp.Therap.，272:300-309;Thompson等人，1995,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92:7667-7671);3-二環(huán)[2，2，l庚-5-烯-2-基-6-氯-3，4-二氫-2H-l，2，4-苯并漆二嚷-7-磺酰胺-l，l-二氧化物(Yamada等人，1993，J.Neurosc.13:3904-3915);7-氟-3-曱基-5-乙基-l，2，4-苯并噻二溱-S，S-二氧化物；以及美國(guó)專利號(hào)6，620，808和國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O94/02475、WO96/38414、WO97/36卯7、WO99/51240和WO99/42456中所描述的化合物)；苯并二氮雜萆類(BZD)/GABA受體復(fù)合物調(diào)節(jié)劑(例如普洛加胺、gengabine、扎來普隆和美國(guó)專利號(hào)5,538,956、5,260,331和5,422,355中所述的化合物)；5-羥色胺拮抗劑(例如，5-HT受體調(diào)節(jié)劑、5-HT^拮抗劑或激動(dòng)劑(包括寸旦不限于來考佐坦和美國(guó)專利號(hào)6,465,482，6,127,357，6，469，007和6,586,436以及PCT公開號(hào)WO97/03982中所述的化合物)和5-HT6拮抗劑(包括但不限于美國(guó)專利號(hào)6,727,236、6,825,212、6,995,176和7,041,695所述的化合物))；煙堿型化合物(例如煙酸)；毒覃堿型化合物(例如P占諾美林、CDD-0102、西維美林、他沙利定、奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨和達(dá)非那新)；B型單胺氧化酶(MAOB)抑制劑(例如雷沙吉蘭、司來吉蘭、地普雷尼爾、拉扎貝胺、沙非酰胺、氯吉蘭、帕吉林、N-(2-氨基乙基)-4-氯苯曱酰胺鹽酸鹽和N-(2-氨基乙基)-5-(3-氟苯基)-4-噻唑曱酰胺鹽酸鹽)；磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑(例如羅氟司特、阿羅茶堿、西洛司特、咯利普蘭、RO-20-1724、茶堿、登布茶堿、ARIFLO、CDP-840(三芳基乙烷)、CP80633(嗜咬酮)、RP73401(Rhone-PoulencRorer)、登布茶堿(史克必成公司)、阿羅茶堿(Almirall公司)、CP-77，059(輝瑞公司)、吡淀并[2，3-d歧漆-5-酮(Syntex公司)、EP-685479(拜耳公司)、T-440(TanabeSeiyaku)和SDZ-ISQ-844(諾華公司));G蛋白;通道調(diào)節(jié)劑；免疫治療劑(例如，美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US2005/0197356和US2005/0197379中所描述的化合物)；抗淀粉樣蛋白藥或降淀粉樣蛋白藥(例如巴匹珠單抗和美國(guó)專利號(hào)6,878,742或美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US2005/0282825或US2005/0282826中所描述的化合物)；他汀類和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARS)調(diào)節(jié)劑(例如吉非貝齊(LOPID)、非諾貝特(TRICOR)、馬來酸羅格列酮(AVANDIA)、吡格列酮(ActosTM)、羅格列酮(AvandiaT、、氯貝丁酯和苯扎貝特)；半胱氨酰蛋白酶抑制劑；高級(jí)糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)抑制劑(例如氨基胍、吡多胺肌肽、吩溱二胺、OPB-9195和替尼西坦)；直接或間接的嗜神經(jīng)劑(例如，Cerebrolysin、吡拉西坦、奧拉西坦、AIT-082(Emilieu，2000，Arch.Neurol.57:454));卩-分泌酶(BACE)抑制劑、a-分泌酶、嗜免疫劑、半胱天冬酶-3抑制劑、Src激酶抑制劑、組織型纖溶酶原激活物(TPA)32的激活劑、AMPA(a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)調(diào)節(jié)劑、M4激動(dòng)劑、JNK3抑制劑、LXR激動(dòng)劑、H3拮抗劑和血管緊張素IV拮抗劑。其他認(rèn)知增強(qiáng)劑非限制性地包括乙酰-l-肉堿、胞磷膽堿、石杉?jí)A、DMAE(二曱氨基乙醇)、假馬齒莧提取物、鼠尾草提取物、L-a-甘油基磷酰膽堿、銀杏和銀杏提取物、長(zhǎng)春西汀、DHA，益智藥，包括苯基渙甲阿托品(Phenyltropin)、Pikatropin沐自CreativeCompounds,IXC，ScottCity,MO)、貝西吡啶、利諾吡啶、西波吡啶，雌激素和雌激素化合物、艾地苯醌、T-588(富山化學(xué)公司(ToyamaChemical)，日本)和FK960(藤澤制藥有限公司(Fujisawa))。在美國(guó)專利號(hào)5，219，857、4，卯4，658、4,624,954和4,665,183中所描述的化合物也用作本文所述的認(rèn)知增強(qiáng)劑。通過以上一種或多種機(jī)理起作用的認(rèn)知增強(qiáng)劑也涵蓋于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的晶形和認(rèn)知增強(qiáng)劑發(fā)揮疊加作用，或者在一項(xiàng)實(shí)施方案中，發(fā)揮協(xié)同作用。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，向動(dòng)物共同施用認(rèn)知增強(qiáng)劑和本發(fā)明的晶形時(shí)，本發(fā)明的晶形的有效量低于沒有給予認(rèn)知增強(qiáng)劑時(shí)的有效量。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，向動(dòng)物共同施用認(rèn)知增強(qiáng)劑和本發(fā)明的晶形時(shí)，認(rèn)知增強(qiáng)劑的有效量小于其沒有給予本發(fā)明的晶形時(shí)的有效量。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，向動(dòng)物共同施用認(rèn)知增強(qiáng)劑和本發(fā)明的晶形時(shí)，其劑量小于它們沒有進(jìn)行共同施用時(shí)的有效量。在這些情況下，在不受理論束縛的條件下，認(rèn)為化合物或化合物的可藥用鹽和認(rèn)知增強(qiáng)劑發(fā)揮協(xié)同作用。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其他治療劑是可用于治療阿爾茨海默病或與阿爾茨海默病有關(guān)的病癥、例如癡呆的藥物。用于治療阿爾茨海默病的藥物的例子非限制性地包括多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏、美金剛和他克林。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述晶形與至少一種其他治療劑同時(shí)給藥。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，可以施用組合物，在該組合物內(nèi)包含有效量的所述晶形以及有效量的至少一種其他治療劑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，包含有效量的所述晶形的組合物和包含有效量的其他治療劑的另一種組合物可以同時(shí)施用。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在施33用有效量的其他治療劑之前或之后施用有效量的所述晶形。在此實(shí)施方案中，在施用所述晶形的同時(shí)，其他治療劑發(fā)揮其療效，或者在施用其他治了刑wki(^，尸/r迷日"日7^夂仵升巧"-凡:wr力3畫iiiiA々日大歹內(nèi)jULwiwr力'r王-x//5^7性作用。為了可以更充分地理解本發(fā)明，提供下述實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實(shí)施例僅用作說明目的，并不意味著以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例16-甲氧基-8-4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-喹啉(晶形A)的制備步驟l:5-氟-8-氯會(huì)啉向(5.0g)2-氯-5-氟苯胺(市售的，6.0g)、甘油(6.0g)和間硝基苯磺酸鈉鹽(ll.Og)的混合物中逐滴加入20mL的70%硫酸。將反應(yīng)溫度升至140。C持續(xù)2小時(shí)。然后冷卻該混合物，倒在水水上并經(jīng)硅藻土過濾。用NaOH中和濾液并用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層用無水MgS04干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜法用100。/。CH2Cl2純化，得到3.7g目的產(chǎn)物，為黃色固體；MP-74-76。C;MS(ES)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)182(M+H)+(100)。步驟2:8-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺4,51癸-5-基〗-5-氟喹啉向5-氟-8-氯奮啉(步驟1，1.12g)在20mL無水四氫吹喃的溶液中加入0.085g的三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3，0.085g)、叔丁醇鈉(0.83g)、2-二環(huán)己基膦基-2，-(N，N-二曱基氨基)-聯(lián)苯(CYMAP，0.036g)和1，4-二氧雜-8-氮雜螺-4，5-癸烷(1.05g)。將該混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，經(jīng)硅藻土過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮。然后粗產(chǎn)物經(jīng)快速色鐠法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯純化，得到0.700g目的產(chǎn)物，為棕色油；MS(ES)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)289(M+H)+(100)。步驟3:l畫(5畫氟喹啉畫8-基)哌啶-4畫酮將8-(l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5癸-5-基)-5-氟會(huì)啉(步驟2，2.1g)在lOmL1:1的四氫呋喃/2N的HC1水溶液中的溶液于室溫下攪拌過夜。用水稀釋該反應(yīng)混合物，用1N的NaOH水溶液堿化，并用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水MgS04干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮，得到1.68g目的產(chǎn)物，為黃色固體，其純度足以用于進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)；MSm/z=245[M+H+。步驟4:8-氯-6-羥基會(huì)啉向一個(gè)安有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器的500mL的3頸燒瓶中依次加入硫酸亞鐵(2.0g)、4-氨基-3-氯苯酚鹽酸化物(6.4g,市售)、硝基苯(2.9mL)和硼酸(3.0g)的甘油(16g)溶液。然后在冷卻下逐滴加入濃硫酸(9mL)。移去冰浴，換成油浴，并將該混合物小心加熱至120。C持續(xù)2小時(shí)，然后加熱至150。C并在此溫度下持續(xù)攪拌20小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)物倒在碎水上，并用K2C03中和所得溶液。濾出所分離的產(chǎn)物，為淡棕色固體，用水和己烷洗滌并在真空爐(35。C)中干燥過夜，得到7g(77。/。)目的產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)180(M++-H,100)。步驟5:8-氯-6-曱氧基喹啉向3.3g的8-氯-6-羥基喹啉(步驟4，3.3g)在二曱基甲酰胺的溶液中加AK2C03(3.8g)，隨后加入碘曱烷(5,2g)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入水并用CH2Cl2萃取該水性混合物。合并的有機(jī)層用無水MgS04干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法在硅膠上用100%012<:12純化，得到2.2g目的產(chǎn)物，為米色固體；MP=74-75。C;MS(ES)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)194(M+H)+(100)。步驟6:6-曱氧基-8-l-(叔丁氧基羰基)-4-哌嗪-l-基l喹啉向8-氯-6-曱氧基奮啉(步驟5,2.7g)在無水四氫呋喃的混合物中加入三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3，0.064g)、叔丁醇鈉(1.9g)、2-二環(huán)己基膦基-2，-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯(CYMAP，0.08g)和叔丁氧基羰基哌，秦(3.4g)。將該混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。然后冷卻該反應(yīng)物至室溫，用乙醚稀釋，經(jīng)硅藻土過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色鐠法用100%CH2C12純化，得到4.0g目的產(chǎn)物，為米色固體；mp-92-93°C;MS(ES)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)344(M++H)(100)。步驟7:6-曱氧基-8-哌溱-l-基喹啉向6-曱氧基-8-l-(叔丁氧基羰基)-4-哌嗪-l-基喹啉(步驟6，4.0g)在20mL二惡烷的溶液中加入10mL的4NHCl/二^i烷。在室溫下攪拌該混合物過夜。所得沉淀經(jīng)真空過濾收集，溶于水中，用氬氧化鈉水溶液中和并用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水Na2S04干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮，得到2.8g目的產(chǎn)物，為米色固體；MP=105-107°C;MS(ES)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)244(M+H)+(100)。步驟8:6-曱氧基-8-4-(l-(5-氟)-查啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基l-喹啉將1-(5-氟-喹啉-8-基)-哌啶-4-酮(步驟3，4.1g)和6-甲氧基-8-p底溱-l-基喹啉(步驟7，4.3g)在20mL無水曱醇中攪拌。然后加入1.1當(dāng)量(1.2gm)氰基硼氫化鈉，將該反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水^<酸鈉干燥，過濾并除去溶劑，得到7.4g黃色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(4%乙醇的己烷溶液)純化。過濾所得溶液并除去濾液中的溶劑(經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))，得到1.278黃色固體，經(jīng)XRPD鑒定為晶形A。MS[M+H]+472.2。m.p.198°C。純度94-98%。實(shí)施例26-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嚷-l-基-喹啉的制備(晶形B)將6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-奮啉-8-基-旅咬-4-基)-P底噪-l-基]-會(huì)啉的晶形A溶于DMSO中。在加入水(反溶劑)后產(chǎn)生灰白色粉末沉淀。經(jīng)真空過濾收集固體并在空氣中干燥。通過XRPD鑒定為晶形B。實(shí)施例36-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基l-喹啉的制備(晶形C)將6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基I-查啉的晶36形A溶于曱基乙基酮和二噁烷的1:1的混合物中。在環(huán)境條件下、在敞開的容器中蒸發(fā)溶劑，得到片狀晶體，通過XRPD鑒定為晶形C。實(shí)施例46-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌噪-l-基l-喹啉的制備(晶形D)將6-曱氧基-8-4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-喹啉的晶形A溶于乙酸乙酯中。在環(huán)境條件下、在敞開的容器中蒸發(fā)溶劑，得到黃色棱柱形晶體，通過XRPD鑒定為晶形D。實(shí)施例56-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-喹啉的制備(晶形E)將6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基]-喹啉的晶形A在四氫呋喃中于50。C下混合成漿體約48小時(shí)。所得固體通過XRPD鑒定為晶形E。實(shí)施例6粉末X-射線衍射粉末X射線衍射圖語在RigakuMiniflex衍射系統(tǒng)(RigakuMSC公司)上獲得。粉末樣品置于零背景的擦亮的硅樣品架上。采用裝有NiKp濾片的0.45kW常規(guī)聚焦的銅X射線管作為X射線光源，掃描速度1度/分，26掃描范圍3.00至40.00度。在某些實(shí)例中，使用了2度/分的更快的掃描速率。數(shù)據(jù)用Jade6.0軟件處理。實(shí)施例7差示掃描量熱法DSC數(shù)據(jù)用Q1000DSC(TAinstruments公司)采集。通常，將3-5mg37樣品置于密封的鋁盤中(無小孔)。以10。C/分的加熱速率在40。C-300。C加熱樣品。熱流量數(shù)據(jù)用UniversalAnalysis軟件(TAinstruments公司)分析。除了本文中描述的那些以外，根據(jù)前述的說明，本發(fā)明的各種改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。這些改變也涵蓋于所附的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。本申請(qǐng)中引用的各參考文獻(xiàn)，包括所有的專利、專利申請(qǐng)和期刊文獻(xiàn)在內(nèi)，都整體引入本文作為參考。權(quán)利要求1.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形(晶形A)，其X射線粉末衍射圖譜包含以2θ(°)表示的特征峰在約9.6和約13.1處，并且具有特征為在約196℃處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。2.如權(quán)利要求1所述的晶形，其還包含以26(。)表示的在約22.6處的特征峰。3.如權(quán)利要求2所述的晶形，其還包含以20(。)表示的在約24.0處的特征峰。4.6-曱氧基-8-4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌"秦-l-基]-喹啉的晶形(晶形A)，其X射線粉末衍射圖譜包含至少3個(gè)以2e表示的特征峰，其位置選自約9.6，約13.1，約22.6，約24.0,約19.5以及約20.3,并且具有特征為在約196。C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。5.6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基]-喹啉的晶形(晶形A)，其X射線粉末衍射圖譜基本上如圖1所示。6.6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉_8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基-喹啉的晶形(晶形A)，其具有特征為在約196'C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。7.如權(quán)利要求6所述的晶形，其DSC熱分析圖基本上如圖6中所示。8.6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嚷-l-基-喹啉的晶形(晶形B)，其X射線粉末衍射圖譜包含以2e(。)表示的特征峰在約9.0和約15.9處。9.如權(quán)利要求8所述的晶形，其還包含以26(。)表示的在約22.4處的特征峰。10.如權(quán)利要求9所述的晶形，其還包含以26(。)表示的在約25.2處的特征峰。11.6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形(晶形B)，其X射線粉末衍射圖譜包含以20(。)表示的在約9.0處的特征峰，以及至少3個(gè)以20表示的特征峰，其位置選自約12.6，約13.4，約,15.9，約22.4以及約25.2。12.6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形(晶形B),其X射線粉末衍射圖語基本上如圖2所示。13.如權(quán)利要求12所述的晶形，其DSC熱分析圖基本上如圖6所示。14.6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-P底溱-l-基-會(huì)啉的晶形(晶形C),其X射線粉末衍射圖譜包含以2e(。)表示的特征峰在約9.6和約13.1處，并且具有特征為在約192。C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。15.如權(quán)利要求14所述的晶形，其還包含以20(。)表示的在約22.4處的特征峰。16.如權(quán)利要求15所述的晶形，其還包含以2e(。)表示的在約23.8處的特征峰。17.6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基l-喹啉的晶形(晶形C)，其X射線粉末衍射圖譜包含至少3個(gè)以2e(。)表示的特征峰，其位置選自約9.6，約13.1，約15.7，約19.4,約22.4，約22.8，約23.8，并且具有特征為在約192。C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。18.6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-p底溱-l-基-喹啉的晶形(晶形C)，其X射線粉末衍射圖譜基本上如圖3所示。19.6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌咬-4-基)-哌嚷-l-基-喹啉的晶形(晶形C)，其具有特征為在約192。C處的一個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖。20.如權(quán)利要求19所述的晶形，其DSC熱分析圖基本上如圖6所示。21.6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基卜喹啉的晶形(晶形D)，其X射線粉末衍射圖譜包含以2e(。)表示的特征峰在約12.2和約12.8處。22.如權(quán)利要求21所述的晶形，其還包含以2e(。)表示的在約13.0處的特征峰。23.如權(quán)利要求22所述的晶形，其還包含以2e(。)表示的在約19.6處的特征峰。24.6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形(晶形D)，其X射線粉末衍射圖譜包含以2e(。)表示的在約12.2處的特征峰，以及至少3個(gè)以2e表示的特征峰，其位置選自約12.8,約13.0，約18.8，約19.6，約22.4。25.6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌噪-l-基-會(huì)啉的晶形(晶形D)，其X射線粉末4汙射圖譜基本上如圖4所示。26.6-曱氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基l-喹啉的晶形(晶形D),其DSC熱分析圖基本上如圖6所示。27.6-曱氧基-8-4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基-喹啉的晶形(晶形E)，其X射線粉末衍射圖語包含以2e(。)表示的特征峰在約12.3和約19.7處。28.如權(quán)利要求27所述的晶形，其還包含以2e(。)表示的在約18.9處的特征峰。29.如權(quán)利要求28所述的晶形，其還包含以20(。)表示的在約21.8處的特征峰。30.6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌溱-l-基-喹啉的晶形(晶形E)，其X射線粉末衍射圖譜包含以2e(。)表示的在約12.3處的特征峰，以及至少3個(gè)以2e表示的特征峰，其位置選自約12.9，約18.9，約19.7，約21.8，約22.1。31.6-曱氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嚷-l-基-喹啉的晶形(晶形E),其X射線粉末衍射圖譜基本上如圖5所示。32.6-甲氧基-8-[4-(l-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌噪-l-基]-喹啉的晶形(晶形E)，其DSC熱分析圖基本上如圖6中所示。33.在需要其的患者中治療5-HT,A相關(guān)病癥的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-32中任意一項(xiàng)所述的晶形。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中5-HT,A相關(guān)病癥為認(rèn)知相關(guān)的病癥或焦慮相關(guān)的病癥。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中認(rèn)知相關(guān)的病癥為癡呆、帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默病、與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知缺陷、輕度認(rèn)知損害或精神分裂癥。36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中焦慮相關(guān)的病癥為注意力缺乏癥、強(qiáng)迫癥、物質(zhì)成癮、物質(zhì)成癮的戒除、經(jīng)前情緒障礙、社交焦慮癥、神經(jīng)性厭食或神經(jīng)性貪食。37.如權(quán)利要求34所述的方法，其還包括施用第二治療劑。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中第二治療劑為抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病藥或認(rèn)知增強(qiáng)劑。39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中第二治療劑為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。40.如權(quán)利要求37所述的方法，其中第二治療劑為氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺環(huán)酮、氟哌啶醇、奧氮平或氯氮平。41.如權(quán)利要求37所述的方法，其中第二治療劑為膽堿酯酶抑制劑。42.如權(quán)利要求37所述的方法，其中第二治療劑為他克林、多奈哌齊、利斯的明或加蘭他敏。43.在需要其的患者中治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-32中任意一項(xiàng)所述的晶形。44.如權(quán)利要求43所述的方法，其還包括施用第二治療劑。45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中的第二治療劑為抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病藥或認(rèn)知增強(qiáng)劑。46.如權(quán)利要求44所述的方法，其中第二治療劑為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。47.如權(quán)利要求44所述的方法，其中第二治療劑為氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺環(huán)酮、氟哌啶醇、奧氮平或氯氮平。48.如權(quán)利要求44所述的方法，其中第二治療劑為膽堿酯酶抑制劑。49.如權(quán)利要求44所述的方法，其中第二治療劑為他克林、多奈哌齊、利斯的明或加蘭他敏。50.在需要其的患者中治療輕度認(rèn)知損害(MCI)的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-32中任意一項(xiàng)所述的晶形。51.如權(quán)利要求50所述的方法，其還包括施用第二治療劑。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中第二治療劑為抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病藥或認(rèn)知增強(qiáng)劑。53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中第二治療劑為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。54.如權(quán)利要求51所述的方法，其中第二治療劑為氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺環(huán)酮、氟哌啶醇、奧氮平或氯氮平。55.如權(quán)利要求51所述的方法，其中第二治療劑為膽堿酯酶抑制劑。56.如權(quán)利要求51所述的方法，其中第二治療劑為他克林、多奈哌齊、利斯的明或加蘭他敏。57.在需要其的患者中治療抑郁癥的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-32中任意一項(xiàng)所述的晶形。58.如權(quán)利要求57所述的方法，其還包括施用第二治療劑。59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中第二治療劑為抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病藥或認(rèn)知增強(qiáng)劑。60.如權(quán)利要求58所述的方法，其中第二治療劑為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。61.如權(quán)利要求58所述的方法，其中第二治療劑為氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺環(huán)酮、氟哌咬醇、奧氮平或氯氮平。62.如權(quán)利要求58所述的方法，其中第二治療劑為膽堿酯酶抑制劑。63.如權(quán)利要求58所述的方法，其中第二治療劑為他克林、多奈哌齊、利斯的明或加蘭他敏。64.在需要其的患者中治療與藥物治療有關(guān)的性功能障礙的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的如權(quán)利要求l-32中任意一項(xiàng)所述的晶形。65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述的藥物治療是抗抑郁藥物治療、抗精神病藥物治療或抗驚厥藥物治療。66.在需要其的患者中改善性功能的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-32中任意一項(xiàng)所述的晶形。67.—種組合物，其包含如權(quán)利要求1-32中任意一項(xiàng)所述的晶形以及至少一種可藥用的載體。68.如權(quán)利要求67所述的組合物，其還包含第二治療劑。69.如權(quán)利要求68所述的組合物，其中所述第二治療劑為抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病藥或認(rèn)知增強(qiáng)劑。70.如權(quán)利要求68所述的組合物，其中所述第二治療劑為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。71.如權(quán)利要求68所述的組合物，其中所述第二治療劑為氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、氯硝西泮、地西泮、丁螺環(huán)酮、氟哌咬醇、奧氮平或氯氮平。72.如權(quán)利要求68所述的組合物，其中所述第二治療劑為膽堿酯酶抑制劑。73.如權(quán)利要求68所述的組合物，其中所述第二治療劑為他克林、多奈哌齊、利斯的明或加蘭他敏。全文摘要本發(fā)明涉及5-HT_1A結(jié)合劑6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的晶形、其藥物組合物以及其使用方法。文檔編號(hào)C07D401/14GK101466701SQ200780021279公開日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年6月8日優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日發(fā)明者J·J·比克斯勒,J·K·梁申請(qǐng)人:惠氏公司