專利名稱：制備4-[17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-3-氧代雌-4,9-二烯-11β-基]苯甲醛(E)-肟 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中試和生產(chǎn)規(guī)模的可靠和可重復(fù)地制備4-[np-甲氧基
一17a-甲氧基甲基-3-氧代雌-4,9-二烯-lip-基]苯甲醛(E)-肟(asoprisnil)的方法。通過(guò)這種方法制備的Asoprisnil以極為良好的物理穩(wěn)定性而著稱，因此特別適用于制備甚至耐受ICH加速條件(40。C， 75% r.h.)的固體藥物形式(片劑、包衣片劑等)。
背景技術(shù)：
實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的asoprisnil的制備描述于例如DE 43 32 283 Al;關(guān)于asoprisnil的其它細(xì)節(jié)可以在EP 0571 15、 DE 35 04 42、 DE 100 56 675 Al和DE 100 56 676 Al中找到。
用于制備asoprisnil的中間體，例如3,3-二甲氧基雌-5(10),9(11)-二烯-17-酮(去甲二烯二酮縮酮)的制備描述于法國(guó)專利151 4 086和出版物"Pha腿zie 39, No. 7(1984)" (B. Menzenbach, M. Hiibner, R. Sahm, K.Ponsold: "Synthese potentieller Metaboliten der STS 557(Dienogest)")中，由去甲二烯二酮縮酮制備3,3，17(3-三甲氧基-17a-甲氧基甲基雌-5(10):9(ll)-二烯(三甲氧基二烯)描述于EP 0 648 779、 EP 0 648 778、 EP 0 411 733、 DD289539、 DE 100 56675， 二烯酮醛和asoprisnil的制備描述于DE 43 32 283。EP 129 26 07描述了 asoprisnil的新固體形式，尤其是高純度和穩(wěn)定的無(wú)定形或高度結(jié)晶的形式(非溶劑化物(ansolvate)/無(wú)水形式)、制備方法、和在藥物組合物中的應(yīng)用。所述固體形式尤其以高穩(wěn)定性而著稱。
這些制備方法描述了以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備各種中間體和目標(biāo)產(chǎn)物，即活性成分4-[17(3-甲氧基-17a-甲氧基甲基-3-氧代雌-4,9-二烯-lip-基]苯甲醛(E)-肟(asoprisnil)的原理。文獻(xiàn)中并未公開以中試或甚至生產(chǎn)規(guī)模制備asoprisnil的反應(yīng)條件的細(xì)節(jié)。
7根據(jù)文獻(xiàn)中公開的細(xì)節(jié)，不可能以生產(chǎn)規(guī)模制備單個(gè)中間體，從而可
以由其可靠和可重復(fù)地獲得藥學(xué)活性的asoprisnil及其前體，并使其具有管理機(jī)構(gòu)或ICH Q6A Guidance, 2000的法律規(guī)章所要求的分析參數(shù)，例如副產(chǎn)物性質(zhì)、活性成分的含量、化學(xué)和物理純度、和穩(wěn)定性。因此，盡管EP129 26 07中所述的無(wú)定形固體形式作為純的活性成分顯示出良好的穩(wěn)定性，但在固體藥物形式中，有部分至全部成分在ICH加速條件(40。C, 75%r.h.)下重結(jié)晶。因此，通過(guò)這種方法可獲得的asoprisnil對(duì)于固體藥物形式的適合性是低的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供用于制備asoprisnil的高產(chǎn)和可靠的方法，使用這種方法，可以在中試和生產(chǎn)規(guī)模下，以高的純度和收率可重復(fù)地制備所述活性成分。"純度"指所述活性成分的物理和化學(xué)純度。
通過(guò)本發(fā)明用于制備asoprisnil的多級(jí)方法實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。所述方法由下列階段組成(參見

圖1):
17|3-羥基雌-4，9-二烯-3-酮(羥基雌二烯酮)
1
3，3-二甲氧基雌-5(10),9(11)-二烯-17-酮(去甲二烯二酮縮酮)
I
3,3,17卩-三甲氧基-17(x-甲氧基甲基雌-5(10)，9(ll)-二烯(三甲氧基二烯)
I
4-[l7(3-甲氧基-17oc(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-lip-基]-苯甲醛(二
烯酮醛)I
11 P-[4-(羥基亞氨基甲基)-苯基-17(3-甲氧基-17a-甲氧基甲基雌-4，9-二
烯-3-酮(asoprisnil)在所述方法的第一階段中(參見圖2)，即由17(3-羥基雌-4,9-二烯-3-酮(羥基雌二烯酮)合成3,3-二甲氧基雌-5(10),9(11)-二烯-17-酮(去甲二烯二酮縮酮)的階段中，通過(guò)下列任一方法獲得所述去甲二烯二酮縮酮
8>通過(guò)將17(3-羥基雌-4,9-二烯-3-酮(羥基雌二烯酮)氧化成雌-4,9-二烯-3，17-二酮(去甲二烯二酮)，隨后選擇性地縮酮化成3，3-二甲氧基雌-5(10)，9(ll)-二烯-17-酮(去甲二烯二酮縮酮)，或者>通過(guò)將羥基雌二烯酮縮酮化成17|3-羥基-3,3-二甲氧基雌-5(10)，9(ll)-二烯(羥基縮酮)，隨后氧化成去甲二烯二酮縮酮。
所述方法的第二階段，通過(guò)階段3，3-二甲氧基雌-5(10),9(11)-二烯-17^螺-l',2'-環(huán)氧乙烷(去甲二烯螺烷)和3,3-二甲氧基雌-5(10),9(11)-二烯-17(3-醇(去甲二烯醚)，分三步由去甲二烯二酮縮酮制備3，3,17-三甲氧基-17a-甲氧基甲基雌-5(10),9(ll)-二烯(三甲氧基二烯)。
在第三階段中，將三甲氧基二烯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的5a，10cc-環(huán)氧化物(烯環(huán)氧化物(enepoxide))，在隨后的與4-溴苯甲醛二甲基縮酮的Cu(I)-催化的格利雅(Grignard)反應(yīng)中，轉(zhuǎn)化成所謂的二甲氧基乙縮醛(3 ，3,17p-三甲氧基-11|3-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-17(1-甲氧基-甲基雌-9-烯-501-醇)。二甲氧基乙縮醛與酸如85-95%強(qiáng)度的乙酸反應(yīng)，得到4-[17(3-甲氧基-17a-甲氧基甲基-3-氧代雌-4,9-二烯-11(3-基]苯甲醛(二烯酮醛)。
所述方法減少了副產(chǎn)物的形成，因此確保了在所述方法的這個(gè)階段中的每個(gè)單獨(dú)步驟的可重復(fù)性和可靠性。所得產(chǎn)物具有經(jīng)指定的單個(gè)分析法(HPLC純度，UV含量)證實(shí)的純度，其制備可靠和可重復(fù)地減少了雜質(zhì)的量，如格利雅反應(yīng)的副產(chǎn)物(Wurtz產(chǎn)物)，即11a-醛和5a-OH醛的量。
對(duì)于最后的階段，即4-[17(3-甲氧基-17a-甲氧基甲基-3-氧代雌-4，9-二烯-ll(3-基]苯甲醛(E)-肟——asoprisnil——的合成，通過(guò)如DE 43 32 283中所述使二烯酮醛與鹽酸羥胺在有機(jī)溶劑如吡錠或二氯甲烷中反應(yīng)進(jìn)行。
然后通過(guò)技術(shù)人員已知的方法，例如色譜法、分餾過(guò)濾或結(jié)晶整理(work up)和純化產(chǎn)物，并進(jìn)行噴霧干燥。在這里，特別重要的是制備無(wú)定形的asoprisnil微粒，其固體藥物形式具有高的并且尤其是可重復(fù)的物理純度和穩(wěn)定性。已知在通過(guò)噴霧干燥制備活性成分的純無(wú)定形形式時(shí)，存在高的重結(jié)晶危險(xiǎn)，這種重結(jié)晶可以發(fā)生在單獨(dú)的活性成分中，或者通過(guò)與藥物形式的賦形劑接觸而發(fā)生(Ntimberg， Acta Pharmaceutica Technologies26， 1980)。EP 129 26 07中所述的asoprisnil的晶體和無(wú)定形形式均滿足作為活性成分和用于藥物加工時(shí)的穩(wěn)定性要求。然而，asoprisnil微粒本身作為固體藥物形式中的活性成分(藥物)時(shí)還必須在ICH加速條件下顯示出足夠的穩(wěn)定性。這對(duì)物理純度提出了特別的要求，物理純度在無(wú)定形結(jié)構(gòu)中對(duì)其與重結(jié)晶相關(guān)的穩(wěn)定性具有直接影響。因此，在固體藥物形式在標(biāo)準(zhǔn)條件(25°C, 60% 1^.)下和加速條件(40。(:， 75% r.h.)下儲(chǔ)存的過(guò)程中，這些微粒均絕對(duì)不能發(fā)生可檢測(cè)的重結(jié)晶。這些微粒的可靠和尤其是可重復(fù)地制備對(duì)asoprisnil的純化和干燥提出了特別的要求。
因此，本發(fā)明的方法還包括干燥asoprisnil的步驟，在所述步驟中，通過(guò)合適的方法大大減少了晶種中心對(duì)微粒的污染。
在每個(gè)噴霧干燥系統(tǒng)中，干燥的顆?；蚨嗷蛏俚爻练e到設(shè)備的熱內(nèi)表面上，例如沉積到塔壁上。出人意料地發(fā)現(xiàn)，與顆粒層內(nèi)乙醇濃度的僅僅短暫和局部的提高有關(guān)的由于不完全蒸發(fā)的液滴所致的潤(rùn)濕事件可在幾秒鐘內(nèi)引起所謂晶種的形成。"晶種"是指顯微或亞顯微的雛晶(crystallites)或晶簇，其是熱力學(xué)穩(wěn)定的，并且是重結(jié)晶過(guò)程的起點(diǎn)(I. Gutzow, J.Schnelzer， The Vitreous State'， Springer Verlag 1995,第9章，第221頁(yè))。
在本發(fā)明的方法中，所述噴霧干燥方法的特征在于，在由霧化裝置產(chǎn)生的錐形噴流內(nèi)，最大的液滴蒸發(fā)得非常迅速，以至于特別地基本上減少了，或者更好地排除了設(shè)備表面上使產(chǎn)物接觸的單獨(dú)的潤(rùn)濕事件。這種潤(rùn)濕效果被減少或甚至被排除的程度明顯高于常規(guī)噴霧干燥中常見的程度。
霧化單元內(nèi)產(chǎn)生的液滴的尺寸分布取決于霧化裝置(壓力噴嘴、轉(zhuǎn)盤、雙流噴嘴)、其幾何學(xué)、和霧化參數(shù)。與例如其它霧化裝置相比，雙流噴嘴可產(chǎn)生極細(xì)但極為廣泛的液滴尺寸。但另一方面，與粗化器(coarser)相比，轉(zhuǎn)盤縮小了液滴尺寸的范圍。干燥顆粒的粒度分布由液滴尺寸的范圍決定。
對(duì)于以例如口服低劑量的形式將asoprisnil用作藥物的應(yīng)用，關(guān)鍵是產(chǎn)生特定的粒度分布。特別是對(duì)于像asoprisnil這樣的溶解度低的疏水物質(zhì)而言， 一方面，必須確保含量均勻度(CUT——含量均勻度)，另一方面必須確?；钚猿煞謴乃幬镄问街腥艹龅膭?dòng)力學(xué)。通常，將干燥的活性成分隨后微粉化所使用的技術(shù)一般是常見的技術(shù)。這優(yōu)選發(fā)生在噴射磨中，并且意味著涉及對(duì)固體穩(wěn)定性和相純度具有高度危險(xiǎn)的額外的方法步驟。高能量輸入常常導(dǎo)致相變，或者導(dǎo)致產(chǎn)生相變的晶種中心的產(chǎn)生。
己知像as叩risnil這樣的無(wú)定形物通常由溶液干燥，以在液滴表面形成固體膜。液珠的液體內(nèi)容物從吹出孔(blow-out orifice)中或通過(guò)擴(kuò)散而蒸發(fā)僅隨后發(fā)生并且明顯更慢。因此，測(cè)量粒度不會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于形成它們的液滴。這種干燥的第二階段進(jìn)一步延遲了干燥大液滴的動(dòng)力學(xué)。在噴霧干燥過(guò)程中液滴是否能夠被完全蒸發(fā)并干燥成顆粒，不僅取決于它的尺寸，而且還取決于干燥塔內(nèi)的幾何學(xué)和空氣動(dòng)力學(xué)條件，例如取決于可用的飛行路徑(flight path)長(zhǎng)度禾口速度(Nlirnberg, Acta Pharmaceutica Technologica, 26， 1980;Bauckhage, Chem. Ing. Technik 62(1990)， No. 8; Zbicinski, ChemicalEngineering Journal 86， 2002， pp. 207-216)。
因此，本發(fā)明方法的其它有益過(guò)程包括在一個(gè)方法步驟中在噴霧干燥后獲得具有特定粒度分布的無(wú)定形微粒形式的活性成分asoprisnil,而沒有后續(xù)的微粉化。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明方法的特別優(yōu)選實(shí)施方案描述于下，其由下列階段組成羥基雌二烯酮一去甲二烯二酮縮酮一三甲氧基二烯一二烯酮醛一asoprisnil(參見圖1)。
本發(fā)明方法中的羥基雌二烯酮原料可以通過(guò)技術(shù)人員已知的方法(Menzenbach， Bernd; Huebner， Michael, Zeitschrift fiir Chemie(1986), 26(10),371ff)獲得。
1.去甲二烯二酮縮酮
1.1.通過(guò)去甲二烯二酮制備去甲二烯二酮縮酮(羥基雌二烯酮一去甲二烯二酮一去甲二烯二酮縮酮)
羥基雌二烯酮的鉻酸氧化
在甾體活性成分的合成中進(jìn)行鉻酸氧化是專業(yè)文獻(xiàn)中廣泛使用和詳細(xì)描述的合成階段。使用鉻酸與硫酸的混合物將甾體醇氧化成酮(瓊斯試劑，J. Chem. SOC. 1946， 39和J. Chem. Soc. 1953, 2548)。在各種溶劑如丙酮、
iiDMF、 二氯甲烷和氯仿中進(jìn)行這種鉻酸氧化。在許多情況下，DMF和氯仿 可以用生理學(xué)和生態(tài)學(xué)上排斥較低的丙酮代替。這樣用丙酮代替DMF和氯 仿的缺點(diǎn)是原料的轉(zhuǎn)化不完全且不可重復(fù)。例如，未反應(yīng)的羥基雌二烯酮 極難除去，因此作為雜質(zhì)"存留"在活性成分的整個(gè)合成過(guò)程中，由此極 大地降低了合成產(chǎn)物的質(zhì)量。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)將反應(yīng)控制成液相之間的兩相反應(yīng)，在丙酮中進(jìn)行 羥基雌二烯酮的完全和可重復(fù)的鉻酸氧化。為此，將定量的水添加到羥基 雌二烯酮的丙酮溶液中，使得在有機(jī)相和含水鉻酸相之間的分布平衡中有 機(jī)相的水含量經(jīng)過(guò)(pass through)—最小值。此最小值源自在無(wú)機(jī)鉻酸相中出 人意料地發(fā)生的相變，盡管反應(yīng)溶液中的總水含量增加，但所述相變?nèi)詮?無(wú)機(jī)相中萃取水。其結(jié)果是
1. 改善了有機(jī)相對(duì)甾體的溶解度，
2. 由于絡(luò)淤漿的粘度可以被立即降低，因此其不會(huì)截留任何原料，且
3. 因此通過(guò)攪拌器可以產(chǎn)生極大的傳質(zhì)面積。
此最小值受到鉻酸/硫酸中的溫度和濃度條件的影響。這些參數(shù)的最佳 值可以由技術(shù)人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定。
通過(guò)向羥基雌二烯酮的丙酮溶液中添加水，優(yōu)選丙酮的2-10重量％的 水，從而調(diào)節(jié)限定的整體水濃度(添加的水加上來(lái)自鉻酸/硫酸的水)，優(yōu)選 為10-15重量％，來(lái)實(shí)現(xiàn)完全而且尤其是可重復(fù)的反應(yīng)，其中甾體濃度不超 過(guò)8g/l丙酮。隨后根據(jù)本發(fā)明，根據(jù)下列變體，用路易斯酸進(jìn)行二酮去甲 二烯二酮的選擇性單縮醛化
1.用四氯化硅和甲醇選擇性縮酮化
a) 將四氯化硅放入甲醇和正己烷溶劑的混合物中，所述添加在 -5-15°C，優(yōu)選2-10。C的溫度范圍內(nèi)發(fā)生；
b) 在上述-5-15。C，優(yōu)選2。C至10。C的溫度范圍內(nèi)迅速添加去甲二烯 二酮；
c) 在結(jié)晶過(guò)程中攪拌，其中在b)中獲得的溶液優(yōu)選在5。C至15°C，特 別優(yōu)選在10°C下攪拌60-100分鐘，然后在-8。C至0°C下攪拌以完 成結(jié)晶；d) 使用固體/液體分離裝置分離獲得的晶體，然后用甲醇和己烷或甲醇 /氨水交替洗滌；
e) 將所得的去甲二烯二酮縮酮干燥， 或者
2.使用來(lái)自鉻酸氧化的粗產(chǎn)物的溶液，用乙酰氯和甲醇選擇性縮酮化。 用于將去甲二烯二酮選擇性縮酮化的具體方法的所述變體的特別之處
在于大大減少了副產(chǎn)物的形成。所述方法提供的產(chǎn)物使得能夠可靠和可重
復(fù)地進(jìn)行指定的單個(gè)分析方法，而且滿足高質(zhì)量要求。
1.2.通過(guò)羥基縮酮制備去甲二烯二酮縮酮
在該變體中，首先將17卩-羥基雌-4,9-二烯-3-酮(羥基雌二烯酮)縮酮化 以得到中間體17P-羥基-3,3-二甲氧基雌-5(10)，9(ll)-二烯(羥基縮酮)。然后 通過(guò)奧本諾爾(Oppenhauer)氧化將其氧化成去甲二烯二酮縮酮
羥基雌二烯酮一羥基縮酮一去甲二烯二酮縮酮
通過(guò)技術(shù)人員已知的常用方法，例如通過(guò)色譜法或分餾過(guò)濾進(jìn)行純化。 可以提及的實(shí)例是下列溶劑如甲醇、庚烷、環(huán)己烷、甲基叔丁基醚及其組 合，和溶劑的混合物如甲基叔丁基醚/庚烷、環(huán)己烷/甲基叔丁基醚、異丙醇 /水。環(huán)己烷/甲基叔丁基醚是特別合適的。
用于色譜純化的擔(dān)體物質(zhì)是例如氧化鋁。
專業(yè)文獻(xiàn)中詳細(xì)描述了在甲醇中用原甲酸三垸基酯將甾體活性成分縮 酮化的方法(Byer， Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, 21st Edition, S. Hirzel Verlag Stuttgart, p. 216)。
通過(guò)在包含甲醇的溶劑混合物中使用原甲酸三甲酯，將3位具有酮官 能團(tuán)的甾體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二甲基縮酮。在常規(guī)的縮酮化方法中，添加硫酸 或硫酸衍生物如對(duì)甲苯磺酸作為催化劑。所述方法的一個(gè)缺點(diǎn)是這些催化 劑隨后必須通過(guò)萃取而除去。縮酮在這些含水的酸性條件下是不穩(wěn)定的。
因此，根據(jù)本發(fā)明，在酸活化的離子交換劑上進(jìn)行縮酮化。所述離子 交換劑可以直接放入反應(yīng)溶液中。這樣做的優(yōu)點(diǎn)是可以再通過(guò)過(guò)濾容易地 除去離子交換劑。根據(jù)本發(fā)明，縮酮化過(guò)程的其它變體包括在所謂的旁路
13(bypass)方法中，使反應(yīng)溶液通過(guò)酸活化的離子交換劑。這意味著不再必須
除去離子交換劑。
甾體的奧本諾爾氧化也詳細(xì)描述于專業(yè)文獻(xiàn)中(Byer, Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, 21st Edition, S. Hirzel Verlag Stuttgart, p. 216)。通過(guò) 使用醇鋁(aluminium alcoholate)和環(huán)己酮，將具有17-羥基官能團(tuán)的甾體氧 化成相應(yīng)的17-酮。然而，不可能使用常規(guī)的醇鋁如三異丙醇鋁定量地進(jìn)行 羥基縮酮一去甲二烯二酮縮酮這一反應(yīng)。出于這個(gè)原因，根據(jù)本發(fā)明，在 環(huán)己酮的存在下，使用二異丙氧化鋁三氟乙酸鹽(DIPAT)作為催化劑進(jìn)行所 述反應(yīng)。通過(guò)使用DIPAT，所述羥基縮酮幾乎完全反應(yīng)。
所述反應(yīng)的產(chǎn)物去甲二烯二酮縮酮為粗產(chǎn)物。然而，可以用常規(guī)方法 如重結(jié)晶來(lái)獲得僅小于卯％的純度。出于這個(gè)原因，根據(jù)本發(fā)明，將制備 的去甲二烯二酮縮酮溶于甲基叔丁基醚，通過(guò)氧化鋁過(guò)濾，然后用環(huán)己垸 和甲基叔丁基醚的混合物洗脫。所得產(chǎn)物具有大于95%的純度。
2.通過(guò)去甲二烯螺烷和去甲二烯醚制備三甲氧基二烯
根據(jù)DE 100 56 675，在DMF中使用三甲基碘化锍和叔丁醇鉀，由去
甲二烯二酮縮酮制備去甲二烯螺烷。然后在甲醇中，用甲醇鈉將去甲二烯
螺垸轉(zhuǎn)化成去甲二烯醚。對(duì)于根據(jù)下列順序?qū)⑵溥M(jìn)一步轉(zhuǎn)化成三甲氧基二
烯而言，前提是以復(fù)雜的方式分離和純化去甲二烯醚
去甲二烯二酮縮酮一去甲二烯螺垸一去甲二烯醚一三甲氧基二烯。 對(duì)于在溶液中進(jìn)一步進(jìn)行處理，為盡可能多地轉(zhuǎn)化，必須盡可能完全
地從去甲二烯醚溶液中除去由前體產(chǎn)生的殘余水和甲醇。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)下列步驟，幾乎完全地轉(zhuǎn)化成三甲氧基二烯
a) 在去甲二烯螺烷階段，在DMF中進(jìn)行反應(yīng)，在初始階段中，在 0-25。C，優(yōu)選0-20。C的溫度范圍內(nèi)添加反應(yīng)物，在后反應(yīng)階段中， 在20-40。C，優(yōu)選30-35。C的溫度范圍內(nèi)添加反應(yīng)物；
b) 在步驟a)中獲得的反應(yīng)產(chǎn)物沒有被分離，而是被用作去甲二烯螺烷 在溶劑中的溶液，所述溶劑優(yōu)選己烷、DMF或THF;
14C)對(duì)于將來(lái)自步驟b)的去甲二烯螺垸轉(zhuǎn)化成去甲二烯醚而言，改變?nèi)?齊廿，優(yōu)選在與甲醇鈉的反應(yīng)過(guò)程中改變?nèi)軇?，特別優(yōu)選通過(guò)共沸蒸 餾改變?nèi)軇?，并由此達(dá)到70°C或更高的所需反應(yīng)溫度；
d)在三甲氧基二烯階段，通過(guò)將甾體溶液，優(yōu)選包含40-50重量％甾
體的溶液冷卻到20-35。C，優(yōu)選25。C，持續(xù)約l-2小時(shí)，然后再冷 卻到-5。C至-15。C，優(yōu)選畫10。C，從而從甲醇中結(jié)晶。
由于在用于將去甲二烯二酮縮酮轉(zhuǎn)化成去甲二烯螺烷的原料中，水和 溶劑成分占主要部分，所以，通過(guò)限制去甲二烯二酮縮酮中甲醇和水的量， 從而在該階段實(shí)現(xiàn)幾乎完全轉(zhuǎn)化，該量作為制備結(jié)果是相當(dāng)可觀的。當(dāng)去 甲二烯二酮縮酮中的水含量小于1%，優(yōu)選小于0.6%，且甲醇含量小于1%， 優(yōu)選小于0.8%時(shí)，可以確保這一點(diǎn)。
優(yōu)選通過(guò)共沸蒸餾改變將去甲二烯螺垸轉(zhuǎn)化為去甲二烯醚所用的溶 劑，例如將己烷改為甲醇，可使合成繼續(xù)進(jìn)行，而沒有去甲二烯螺烷的大 量損失和復(fù)雜的中間體分離。
由于在用于將去甲二烯醚轉(zhuǎn)化為三甲氧基二烯的原料中，水和溶劑成 分占有與上述將去甲二烯二酮縮酮轉(zhuǎn)化成去甲二烯螺烷的原料中的水和容 劑一樣大的部分，同樣在這種情況下，優(yōu)選通過(guò)共沸蒸餾，將源自去甲二 烯醚階段的水和甲醇的量減至低于0.8%水，特別優(yōu)選低于0.4%水，而保證 完全轉(zhuǎn)化為三甲氧基二烯。后面不再可能除去未反應(yīng)的去甲二烯醚。
特別的溫度控制顯著減少了副產(chǎn)物的形成，同時(shí)使轉(zhuǎn)化幾乎完全且迅 速。具體而言，使得去甲二烯螺烷的17a差向異構(gòu)體的形成和16-甲基三甲 氧基二烯的形成大大地降低。
特別的結(jié)晶控制明顯降低了晶體中副產(chǎn)物的量。具體而言，未反應(yīng)的 去甲二烯醚和副產(chǎn)物如去甲二烯縮酮的17-氧雜環(huán)丁烷化合物保留在溶液 中。所得產(chǎn)物可以被極為容易地過(guò)濾、洗滌和干燥。
3.通過(guò)烯環(huán)氧化物和二甲氧基乙縮醛制備二烯酮醛
將三甲氧基二烯溶于二氯甲垸和吡啶。添加六氟丙酮作為后續(xù)環(huán)氧化 作用的催化劑。在25-35。C下定量添加過(guò)氧化氫。在發(fā)生轉(zhuǎn)化后，分離相。 在通過(guò)用水、碳酸氫鈉溶液和硫代硫酸鈉溶液洗滌除去過(guò)氧化物后，通過(guò)蒸餾將有機(jī)相改變?yōu)門HF。用溴代苯甲醛二甲基乙縮醛，在THF中通過(guò)格
利雅反應(yīng)由烯環(huán)氧化物和鎂制備二甲氧基乙縮醛。在酸性催化劑如硫酸衍
生物(例如對(duì)甲苯磺酸)的存在下，在有機(jī)溶劑如甲醇和THF中，通過(guò)4-溴-苯甲醛與原甲酸三甲酯的乙縮醛化獲得溴代苯甲醛二甲基乙縮醛。為此， 根據(jù)1.2.所述，用酸活化的離子交換劑進(jìn)行反應(yīng)，其中根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu) 選變體中的旁路方法進(jìn)行縮酮化。如技術(shù)人員所知，在一些情況下，可能 必須將用于格利雅反應(yīng)的鎂屑(magnesiumtuming)活化，例如用二溴乙垸或 DIBAH活化。在惰性條件和攪拌下將催化量的氯化銅(I)添加到格利雅溶液 中，所述溶液可以在使用前控制到例如10-20°C的溫度下。然后，優(yōu)選在 小于60分鐘內(nèi)，在-10。C至55°C下，最高在45。C下，將17a-(甲氧基甲 基)-3，3-17(3-三甲氧基-5a,10a-環(huán)氧雌-9(ll)-烯的溶液和THF添加到攪拌的 格利雅溶液中，然后在相同的最高溫度下進(jìn)行后反應(yīng)。通過(guò)技術(shù)人員已知 的方法進(jìn)行整理。
4. Asoprisnil 4.1.合成
根據(jù)本發(fā)明，用于制備asoprisnil粗產(chǎn)物的階段包括下列單獨(dú)的步驟
a) 將二烯酮醛的混懸液或溶液例如在吡啶或二氯甲烷中的混懸液或 溶液與鹽酸羥胺在吡啶中的溶液混合；
b) 在0-30。C，優(yōu)選在20-25。C的溫度下，將在步驟a)中獲得的反應(yīng)溶 液放入溶劑中，所述溶劑優(yōu)選乙酸乙酯、二氯甲垸或甲苯，其溫度 控制在5-15。C，同時(shí)攪拌，并用鹽酸或硫酸酸化；
c) 通過(guò)下列步驟進(jìn)行整理
>通過(guò)將甲基叔丁基醚添加到溶液中，由此獲得包含12-20%甲基 叔丁基醚的甲基叔丁基醚溶劑化物，隨后干燥，從而進(jìn)行結(jié)晶， 或者
>過(guò)濾，優(yōu)選通過(guò)硅膠過(guò)濾，通過(guò)蒸餾將溶劑改變?yōu)榧状迹盟?沉淀，并將通過(guò)這種方式獲得的固體干燥。
164.2.整理
通過(guò)HPLC純化和隨后噴霧干燥，對(duì)由上述合成方法獲得的asoprisnil 進(jìn)行整理，整理過(guò)程描述于下。
可以通過(guò)技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行HPLC純化。
按照WO 01/90137中所述的特定溫度方案，將asoprisnil在醇中的溶液， 優(yōu)選在低級(jí)醇如乙醇、甲醇和異丙醇中的溶液噴霧到噴霧千燥系統(tǒng)中。該 方案使干燥氣體的出口溫度保持在40。C至90。C，優(yōu)選75。C至90。C。此 外，所用的噴霧氣體與噴霧溶液的質(zhì)量比為1.5至10，優(yōu)選2.5-5，所用的 干燥氣體與所用的噴霧溶液的質(zhì)量比為至少10，優(yōu)選至少20。此外，在產(chǎn) 品過(guò)濾器上將干燥的asoprisnil顆粒與干燥氣體分離，并幾乎完全地沉積到 收集容器中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在asoprisnil的情況下，使用氣旋的其它常規(guī)噴霧 干燥的顆粒的沉積出人意料地導(dǎo)致明顯更不穩(wěn)定的產(chǎn)物。因此，將噴霧干 燥的asoprisnil顆粒沉積到產(chǎn)物過(guò)濾器上是本發(fā)明特別有利的實(shí)施方案。在 每次生產(chǎn)運(yùn)行中使用嶄新的、未經(jīng)使用的過(guò)濾器表面是本發(fā)明的另一個(gè)有 利的過(guò)程，這是因?yàn)橥ㄟ^(guò)這種方式制備了具有期望的穩(wěn)定性的產(chǎn)物。即使 幾個(gè)ppm的晶體asoprisnil顆粒都會(huì)導(dǎo)致無(wú)定形產(chǎn)物的顯著不穩(wěn)定化。已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)，盡管用常規(guī)溶劑如乙醇或甲醇徹底純化，但出人意料的是，仍有少 量晶體物質(zhì)的殘?jiān)Ａ粼谶^(guò)濾器上的物質(zhì)中，使得無(wú)定形的產(chǎn)物受到晶種 的污染。在噴霧干燥后進(jìn)行后干燥。在該過(guò)程中，在〈100mbar，優(yōu)選小于 10 mbar的真空下，在小于90°C，優(yōu)選小于50°C的溫度下處理微粒，禾口/ 或用不含溶劑的千燥氣體沖洗足夠長(zhǎng)的時(shí)間，直到醇含量小于1%、優(yōu)選小 于0.5%為止，以進(jìn)一步穩(wěn)定無(wú)定形產(chǎn)物。
所述過(guò)程產(chǎn)生物理上純的和穩(wěn)定的無(wú)定形asoprisnil微粒。
在這里，根據(jù)文獻(xiàn)(A. Burger， Pharmazie in unserer Zeit 26， 1997, 93)，術(shù) 語(yǔ)"物理純度"指化學(xué)純的物質(zhì)，其基本上包含僅少量的處于不同固體狀 態(tài)(多晶型、無(wú)定形、假多晶型)的相同的化學(xué)物質(zhì)的雜質(zhì)。根據(jù)物質(zhì)的類型， 這些物理雜質(zhì)可以通過(guò)熱顯微鏡法(thermomicroscopy)、差示掃描量熱法 (DSC)、 x-射線粉末衍射法或其它方法定量地測(cè)量。
因此，本發(fā)明涉及用于可靠和可重復(fù)地制備、整理和純化無(wú)定形 asoprisnil的方法，所述方法可以在生產(chǎn)規(guī)模下實(shí)施。本發(fā)明的方法使得能夠在中試和/或生產(chǎn)規(guī)模下制備高純度的asoprisnil，其中粗產(chǎn)物，即未純化 的asoprisnil的總收率為58%(毛收率)。換算成asoprisnil最終產(chǎn)物中的活性 成分含量，獲得了 47%(凈收率)的收率。
如DE 433 2283、 WO 02/38582和WO 02/38581中所公開，以前公開的 用于在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下制備asoprisnil的方法公開的收率為5-23%。由于合成 由不同的原料開始的和/或通過(guò)不同的途徑進(jìn)行，因此只有在限定的條件下 才能比較所獲得的收率。與DE 433 2283和WO 02/38582所述的方法(所述 方法在基本上靠后的點(diǎn)，即3，3-二甲氧基-5a，10cc-環(huán)氧雌-9(ll)-烯-17-酮開 始)相比，和與WO 02/38581所述的方法(所述方法同樣由較后面的原料3,3-
二甲氧基雌-5(io),9(ii)-二烯-i7-酮開始灘比，本發(fā)明的方法由np-羥基雌
-4，9-二烯-3-酮(羥基雌二烯酮)開始，經(jīng)歷下列步驟
3,3-二甲氧基雌-5(10),9(11)-二烯-17-酮(去甲二烯二酮縮酮)
3，3,17卩-三甲氧基-17a-甲氧基甲基雌-5(10),9(ll)-二烯(三甲氧基二烯)
I
4-[17(3-甲氧基-17a(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4,9-二烯-ll(3-基]-苯甲醛(二
烯酮醛)
11卩-[4-(羥基亞氨基甲基)-苯基-17卩-甲氧基-17cc-甲氧基甲基雌-4,9-二
烯陽(yáng)3 -酮(asoprisnil)
使收率明顯增加到47%或58°/。。與先前公開的實(shí)驗(yàn)室方法中所述的相比， 盡管本發(fā)明的方法轉(zhuǎn)化了遠(yuǎn)遠(yuǎn)更大的數(shù)量，即在中試或生產(chǎn)規(guī)模下進(jìn)行， 但仍然出人意料地獲得了收率的改善。本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，所述 方法的每個(gè)單獨(dú)的階段均可以可靠和可重復(fù)地在中試和生產(chǎn)規(guī)模下實(shí)施。
實(shí)施例
本發(fā)明用于制備asoprisnil的方法可以根據(jù)下列實(shí)施例實(shí)施，這些實(shí)施 例用于詳細(xì)解釋，而非限制本發(fā)明。
所述方法可以通過(guò)使用批量化學(xué)實(shí)踐中慣用的攪拌反應(yīng)器、蒸餾設(shè)備、 結(jié)晶器、離心機(jī)和干燥器來(lái)實(shí)施。
181.去甲二烯二酮縮酮
1.1.通過(guò)去甲二烯二酮獲得去甲二烯二酮縮酮
變體A
將12 kg羥基雌二烯酮溶于180 l丙酮中，然后添加7.5 l水。由50 1 水、18kg三氧化鉻和121硫酸制備用于氧化的鉻酸/硫酸。在15。C下，在 一小時(shí)內(nèi)，添加17.5 1該鉻酸/硫酸與260-270 mg三氧化鉻/ml，然后在22-25 。C下繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。通過(guò)技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行整理(用亞硫酸氫 鹽還原Cr"，濃縮并從丙酮/水混合物中結(jié)晶)。
將33 1甲醇和46 1正己烷控制在2-10°C的溫度下。首先向其中添加1.2 kg SiCl4，然后添加10 kg去甲二烯二酮，同時(shí)攪拌。在開始結(jié)晶后，在5-15°C 下將混合物攪拌1小時(shí)至1.5小時(shí)，然后冷卻到0至-8。C，并通過(guò)抽吸過(guò)濾。 如果沒有輔助就不能結(jié)晶，則也可以按常規(guī)方式引晶。在釉料上用己垸和 含氨甲醇(ammoniacalmethanol)洗滌晶體。干燥得到期望值的80-109%?？?以可靠獲得的數(shù)量列于說(shuō)明書中，并通過(guò)本發(fā)明的方法獲得，包括純度95 A%(HPLC)，未反應(yīng)的去甲二烯二酮的比例=0.2八％，最大量的未明確副產(chǎn) 物=1.0 A%。
變體B
將100g羥基雌二烯酮引入400ml丙酮和20ml水中。在12。C的內(nèi)部 溫度下，定量加入由101ml水、35.6g三氧化鉻和32ml硫酸制備的鉻酸/ 硫酸溶液，其中將3/4的量在兩小時(shí)內(nèi)定量加入，剩余部分在另外2小時(shí) 內(nèi)定量加入。在攪拌30分鐘后，通過(guò)添加26 ml異丙醇將過(guò)量的鉻酸分解。 然后通過(guò)在60°C的內(nèi)部溫度下真空蒸餾，將溶劑改變?yōu)樗?。為此需要約 400ml水。通過(guò)抽吸過(guò)濾掉沉淀的中間體(去甲二烯二酮)并用水洗滌到中性 為止。
然后將去甲二烯二酮溶于170 ml二氯甲垸中，并與3.6 g硅藻土一起 攪拌20分鐘。過(guò)濾掉硅藻土，濾液用水洗滌兩次，每次50ml，以除去鉻 鹽。通過(guò)真空蒸餾將有機(jī)相改變?yōu)榧状疾饪s到300ml。在20。C的內(nèi)部溫 度下添加440 ml己烷。將混懸液冷卻到5。C。在一分鐘內(nèi)，添加26ml乙
19酰氯，然后用37 ml甲醇洗滌。將原料溶解，然后沉淀產(chǎn)物。如果必要，
在3分鐘后用去甲二烯二酮縮酮引晶。
在開始結(jié)晶后，將混合物攪拌80分鐘，然后控制到5。C，并通過(guò)添加 37 ml 50%強(qiáng)度的氫氧化鈉溶液堿化。分離產(chǎn)物(去甲二烯二酮縮酮)，首先 用320 ml甲醇和13 ml氨水的混合物洗滌，然后用35 ml己垸洗滌。在氮 氣氛下將其抽干并真空干燥。去甲二烯二酮縮酮的收率為82.4 g。
1.2.通過(guò)羥基縮酮制備去甲二烯二酮縮酮
將66.7 kg羥基雌二烯酮溶于500 1甲苯和400ml甲醇。在適當(dāng)時(shí)通過(guò) 3.4 kg活性炭過(guò)濾。添加51 1原甲酸三甲酯和另外的70 1甲醇，然后在30°C 下，通過(guò)泵在33.4kg活化離子交換劑上循環(huán)，直到完全轉(zhuǎn)化為羥基縮酮為 止。添加20 l吡啶和400 l碳酸鈉溶液，然后攪拌并分離相。水相用135 1 甲苯反萃取幾次。將合并的有機(jī)相濃縮到300 1，并通過(guò)蒸餾改變?yōu)?00 1 甲苯。
將40 kg異丙醇鋁和180 l庚垸引入第二反應(yīng)容器中。在50。C的溫度 下定量加入14.7 l三氟乙酸。添加6.7 1吡啶，然后通過(guò)蒸餾到95 1，除去 庚烷。在冷卻到^ 25°C后，在攪拌下添加有機(jī)羥基縮酮溶液。添加總共 76 1環(huán)己酮，定量分次加入，然后攪拌多至6小時(shí)，直到完全轉(zhuǎn)化為止。 添加570 1氫氧化鈉溶液，然后攪拌并分離相。水相用701甲苯反萃取幾次。 合并的有機(jī)相用70 1水洗滌幾次。將混合物濃縮到270 1并通過(guò)蒸餾改變?yōu)?水。這產(chǎn)生包含粗產(chǎn)物和水的270 1混懸液。將粗產(chǎn)物分離并溶于270 1甲 基叔丁基醚。溶液用70 1水洗滌。水相用70 1甲基叔丁基醚反萃取。將合 并的有機(jī)相過(guò)濾并濃縮到135 1。在添加540 1環(huán)己烷后，將溶液通過(guò)134 kg 氧化鋁過(guò)濾。將氧化鋁用總共270 l環(huán)己烷和100 1甲基叔丁基醚的混合物 洗滌。將包含產(chǎn)物的餾分濃縮并通過(guò)蒸餾改變?yōu)?001庚垸。將庚烷溶液冷 卻到-15。C，此時(shí)產(chǎn)物結(jié)晶。將產(chǎn)物分離并用351庚垸和351水洗滌。將去 甲二烯二酮縮酮產(chǎn)物在最高40。C下干燥，直到干燥失重^0.5%為止。
2.通過(guò)去甲二烯螺烷和去甲二烯醚制備三甲氧基二烯
20將65.6 kg去甲二烯二酮縮酮和50 kg三甲基碘化锍懸浮于150 l二甲 基甲酰胺(DMF)中，并冷卻到15。C。在20。C下定量加入30kg叔丁醇鉀在 65 1 DMF中的溶液。將混合物在30°C下攪拌30分鐘，通過(guò)TLC檢查轉(zhuǎn)化。 在30-40°C下添加200 1水和410 1己垸，以將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到己垸相中。 含水DMF相用己垸反萃取四次，每次50 1。合并的有機(jī)相用85 1水洗滌兩 次。水相用501己烷反萃取。
然后，真空濃縮到體積為1501，并與1301甲醇混合。將約250 1甲醇 鈉溶液(30%)添加到甲醇溶液中，在大氣壓下除去熘出物，直到達(dá)到至少 70°C為止。然后將混合物加熱回流1.5小時(shí)，直到完全轉(zhuǎn)化為止。繼續(xù)真 空蒸餾，連續(xù)添加215 1水。將通過(guò)這種方式獲得的去甲二烯醚吸收到330 1甲基叔丁基醚(MtBE)中，分離有機(jī)相，水相用甲基叔丁基醚萃取兩次，每 次IOOI。合并的有機(jī)相用IOOI水萃取兩次。水相用601MtBE反萃取。然 后真空濃縮，在165 1的體積下，通過(guò)共沸從有機(jī)相中除去水和甲醇，同時(shí) 添加165 1甲基叔丁基醚以維持該體積。向其中添加27.2 1甲基碘和10 1 MtBE。然后在35°C下定量加入70.5 kg叔丁醚鉀在300 1MtBE中的溶液。 使反應(yīng)持續(xù)1-2小時(shí)，并檢查轉(zhuǎn)化。在添加245 1水后，分離有機(jī)相并用65 l水洗滌。水相用65 1MtBE反萃取。然后真空濃縮到約80 1。蒸餾以改變 成甲醇，并濃縮到140 l的體積，然后在25。C下攪拌l-2小時(shí)。然后將混 合物冷卻到低于-10。C，并再攪拌2小時(shí)。然后將產(chǎn)物分離并用15 1冷甲醇 洗滌。將三甲氧基二烯在40。C下真空干燥。
3.通過(guò)烯環(huán)氧化物和二甲氧基乙縮醛制備二烯酮醛 3丄烯環(huán)氧化物
將10.6 1六氟丙酮添加到80.6 kg三甲氧基二烯、755 1 二氯甲烷和11 1 吡啶的溶液中。逐步向該溶液中添加81 1 35%強(qiáng)度的過(guò)氧化氫溶液，同時(shí) 在30-40。C的溫度下攪拌。在添加后，將混合物在30-40°C下攪拌30 min， 然后檢査轉(zhuǎn)化。將有機(jī)相分離并用175 1碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。然后用 250 l硫代硫酸鈉溶液洗滌有機(jī)相。最后，將有機(jī)相用160 l水洗滌三到四 次。將通過(guò)這種方式洗滌的有機(jī)相在30。C的溫度下真空濃縮，并通過(guò)蒸餾 改變?yōu)門HF，使得最終體積為1701。
213.2. 二甲氧基乙縮醛
由13kg鎂屑、2801THF、 7.3 kg DIB AH和106 1溴代苯甲醛二甲基乙 縮醛制備格利雅試劑。在酸性催化劑，優(yōu)選酸性離子交換劑的存在下，優(yōu) 選通過(guò)旁路方法，通過(guò)4-溴-苯甲醛與原甲酸三甲酯在甲醇中的乙縮醛化制 備溴代苯甲醛二甲基乙縮醛。在添加約0.5 kg氯化銅(I)后，添加烯環(huán)氧化 物溶液，在40。C下攪拌混合物，直到完全轉(zhuǎn)化為止。通過(guò)在最高10。C下 定量加入490 l氯化銨溶液，破壞過(guò)量的格利雅試劑。在添加142 1稀乙酸 后，有機(jī)相用122 1氯化銨溶液洗滌3-4次。水相用90 1乙酸乙酯反萃取三 到四次。合并的有機(jī)相用170 l氯化鈉溶液洗滌，并在40。C下真空濃縮到 220 1。
3.3. 二烯酮醛
將二甲氧基乙縮醛溶液與312 1濃乙酸和35 1水混合，并在90。C下加 熱約30min。在冷卻后，定量加入680 1水。分離粗產(chǎn)物，在高至50。C的 溫度下，用170 1、 170 1、 110 1和340 1 MtB醚攪拌并洗滌數(shù)次。在30°C 至40。C下真空干燥二烯酮醛。
4. Asoprisnil 4.1.合成
變體A
將15 kg 二烯酮醛懸浮于38 1吡啶中。向其中添加42 1制備的鹽酸羥 胺/吡啶溶液。在成功地檢査轉(zhuǎn)化并吸收到88 1乙酸乙酯中后，添加6 NHC1， 同時(shí)監(jiān)測(cè)pH(2-4)。在分離相并用水萃取有機(jī)相后，將有機(jī)乙酸乙酯相濃縮， 用甲苯蒸餾，然后與50 1甲基叔丁基醚混合。結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物。然后將 其干燥。
根據(jù)本發(fā)明的方法，在HPLC檢驗(yàn)后獲得下列純度 肟=92.9面積％ 醛=0.08面積％ Z-月虧=3.1 A%二月虧=3.1 A% 變體B
將50 kg 二烯酮醛溶于250 1 二氯甲垸。在l-2h內(nèi)，在20°C下添加8.86 kg鹽酸羥胺在130 l吡啶中的溶液。在成功地檢査轉(zhuǎn)化后，在< 10。C下定 量加入約2801硫酸。在10。C下，分離相，水相用1201二氯甲垸反萃取兩 次。有機(jī)相用200 l水洗滌三次，用110 1 二氯甲垸反萃取。將有機(jī)相真空 濃縮到200 1，并通過(guò)硅膠過(guò)濾。有機(jī)相用約100 l碳酸氫鈉溶液洗滌。進(jìn) 行真空蒸餾，以改變成最終體積為200 1的甲醇。將甲醇產(chǎn)物溶液添加到 5101水中，此時(shí)粗產(chǎn)物沉淀。分離as叩risnil(粗品)并在3040。C下真空干fe。
通過(guò)制備高效液相色譜法(HPLC)純化粗產(chǎn)物。為此，將asoprisnil(粗品)
溶于二氯甲烷中并應(yīng)用到硅膠上。然后用甲苯/丙酮混合物洗脫所述物質(zhì)。 除了純餾分以外，還獲得了混合餾分，可以將其再進(jìn)行色譜法純化以提高 收率。在接下來(lái)的處理步驟中將純餾分濃縮并分離。
4.2.整理和純化 實(shí)施例1
通過(guò)加熱到60。C，將5.1kgasoprisnil溶于571乙醇(DAB)。通過(guò)計(jì)量 泵，以6 1/h，用最小的脈動(dòng)將澄清的溶液泵到噴霧干燥器的雙流噴嘴(d = 0.8 mm)處，圓柱體d- 800x620mm，底錐60°，并流操作加熱和噴霧氣體。 在此過(guò)程中，將asoprisnil溶液保持在65。C的溫度。將噴嘴處的霧化氣體 調(diào)節(jié)到12 Nm3 N2/h。加熱氣體通量為85 m3/h。調(diào)節(jié)加熱氣體入口溫度， 使干燥器的出口溫度為78°C至85°C。將干燥的微粒沉積到具有1 m2 PTFE 膜的嶄新織物過(guò)濾器(textilefilter)上。為此，用對(duì)流氮定期脈沖釋放過(guò)濾器 的表面。在噴霧干燥過(guò)程后，對(duì)asoprisnil粉末進(jìn)行后干燥處理。為此，使 干燥室交替地經(jīng)受5 mbar的真空和加熱到45。C的沖洗氮的處理。真空和 沖洗階段各持續(xù)45 min。干燥時(shí)間為12h，達(dá)到的最終產(chǎn)物溫度為35°C。 分析通過(guò)這種方式獲得的asoprisnil微粒，其顯示出下列特性
殘余溶劑含量0.36%乙醇米立度6、布d50 = 2,1 (im, d100 = 21 |im 熔化焓(在5K/min時(shí)的DSC): 4.U/g(參見圖3) 在170。C下的雛晶數(shù)目1187雛晶/mg XRPD:無(wú)定形，無(wú)晶體折射
實(shí)施例2
PVC-A1泡罩包裝內(nèi)的25 mg薄膜包衣片，其包含藥學(xué)上慣用的賦形劑 和16%的實(shí)施例1的活性成分，所述活性成分通過(guò)DSC，在5 K/min的加 熱速率下顯示熔化焓為4.1 J/g，通過(guò)熱顯微鏡法顯示雛晶數(shù)目為1187個(gè)雛 晶/mg，按照ICH的指導(dǎo)原則，將其貯存于40。C，75Q/。r.h,下。
用XRPD進(jìn)行穩(wěn)定性分析。
在40。C,75。/。r.h.下貯存9個(gè)月后無(wú)定形。
2權(quán)利要求
1. 通過(guò)下列階段，以中試或生產(chǎn)規(guī)模制備asoprisnil的方法17β-羥基雌-4，9-二烯-3-酮(羥基雌二烯酮)↓3，3-二甲氧基雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮(去甲二烯二酮縮酮)↓3，3，17β-三甲氧基-17α-甲氧基甲基雌-5(10)，9(11)-二烯(三甲氧基二烯)↓4-[17β-甲氧基-17α(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]-苯甲醛(二烯酮醛)↓11β-[4-(羥基亞氨基甲基)-苯基-17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-雌4，9-二烯-3-酮(asoprisnil)所述方法包括下列步驟a)通過(guò)下列任一方法，由羥基雌二烯酮合成去甲二烯二酮縮酮 通過(guò)將17β-羥基雌-4，9-二烯-3-酮(羥基雌二烯酮)氧化成雌-4，9-二烯-3，17-二酮(去甲二烯二酮)，隨后選擇性地縮酮化成3，3-二甲氧基雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮(去甲二烯二酮縮酮)，或者 通過(guò)將羥基雌二烯酮縮酮化成17β-羥基-3，3-二甲氧基雌-5(10)，9(11)-二烯(羥基縮酮)，隨后氧化成去甲二烯二酮縮酮，b)通過(guò)階段3，3-二甲氧基雌-5(10)，9(11)-二烯-17β-螺-1′，2′-環(huán)氧乙烷(去甲二烯螺烷)和3，3-二甲氧基-17α-甲氧基甲基雌-5(10)，9(11)-二烯-17β-醇(去甲二烯醚)，分三步由去甲二烯二酮縮酮合成三甲氧基二烯，不分離去甲二烯螺烷和去甲二烯醚，c)在與溴代苯甲醛二甲基縮酮的Cu(I)-催化的格利雅反應(yīng)中，通過(guò)17α-(甲氧基甲基)-3，3，17β-三甲氧基-5α，10α-環(huán)氧雌-9(11)-烯(烯環(huán)氧化物)，由三甲氧基二烯合成3，3，17β-三甲氧基-11β-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-17α-甲氧基甲基雌-9-烯-5α-醇(二甲氧基乙縮醛)，d)通過(guò)與酸反應(yīng)合成二烯酮醛，e)使用鹽酸羥胺溶液，由二烯酮醛合成asoprisnil，f)通過(guò)色譜法純化，g)干燥。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)用路易斯酸縮酮化并通過(guò)鉻酸 氧化或通過(guò)奧本諾爾氧化，將羥基雌二烯酮轉(zhuǎn)化為去甲二烯二酮縮酮。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中首先將羥基雌二烯酮氧化然后縮酮 化，或者將其首先縮酮化然后氧化。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，首先進(jìn)行鉻酸氧化，然后進(jìn)行選擇性縮 酮化，或者首先進(jìn)行縮酮化，然后進(jìn)行奧本諾爾氧化。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述鉻酸氧化作為兩種液相之間的 兩相反應(yīng)進(jìn)行。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中將水，優(yōu)選丙酮的2-10重量％的水 添加到羥基雌二烯酮的丙酮溶液中，從而形成所限定的整體水濃度，優(yōu)選 為10-15重量％，其中甾體濃度不超過(guò)8g/l丙酮。
7. 如權(quán)利要求3和4所述的方法，其中首先進(jìn)行縮酮化，優(yōu)選在酸性 離子交換劑上進(jìn)行。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述縮酮化以旁路方法進(jìn)行。
9. 如權(quán)利要求3和4所述的方法，其中奧本諾爾氧化通過(guò)二異丙醇鋁 三氟乙酸鹽(DIPAT)催化而進(jìn)行。
10. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中分三步，經(jīng)去甲二烯螺垸和去甲二 烯醚階段，將去甲二烯二酮縮酮完全轉(zhuǎn)化為三甲氧基二烯，其特征在于a) 在去甲二烯螺烷階段，在DMF中進(jìn)行反應(yīng)，在初始階段中，在 0-25。C，優(yōu)選在0-20。C的溫度范圍內(nèi)添加反應(yīng)物，在后反應(yīng)階段中， 在20-40°C、優(yōu)選30-35°C的溫度范圍內(nèi)添加反應(yīng)物；b) 在步驟a)中獲得的反應(yīng)產(chǎn)物沒有被分離，而是被用作去甲二烯螺垸 在溶劑中的溶液，所述溶劑優(yōu)選己烷、DMF或THF;c) 對(duì)于將來(lái)自步驟b)的去甲二烯螺烷轉(zhuǎn)化成去甲二烯醚而言，改變?nèi)?齊U，優(yōu)選在與甲醇鈉的反應(yīng)過(guò)程中改變?nèi)軇?，特別優(yōu)選通過(guò)共沸蒸 餾改變?nèi)軇纱诉_(dá)到70°C或更高的所需反應(yīng)溫度；d) 在三甲氧基二烯階段，通過(guò)將甾體溶液，優(yōu)選包含40-50重量％甾 體的溶液冷卻到20-35。C，優(yōu)選25。C，持續(xù)約l-2小時(shí)，然后再冷 卻到-5。C至-15。C，優(yōu)選-10。C，從而自甲醇中結(jié)晶。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中以某種方式進(jìn)行步驟g)的干燥， 所述方式使得干燥裝置中晶種中心對(duì)干燥的asoprisnil微粒的污染大大減
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述干燥優(yōu)選通過(guò)噴霧干燥進(jìn)行， 其特征在于通過(guò)霧化裝置的幾何和空氣動(dòng)力學(xué)條件實(shí)現(xiàn)窄的粒度范圍，并 避免產(chǎn)物與之接觸的設(shè)備表面上的噴霧液滴所致的潤(rùn)濕事件。
13. 如前述權(quán)利要求11或12所述的方法，其中通過(guò)將所用的噴霧氣體 與噴霧溶液的質(zhì)量比保持為1.5-10，優(yōu)選2.5-5，將所用的干燥氣體與所用 的噴霧溶液的質(zhì)量比保持為至少10，優(yōu)選至少20，并將干燥溫度保持為 40°C至90°C，優(yōu)選75°C至卯。C，從而通過(guò)噴霧單元的高霧化效率產(chǎn)生狹 窄的液滴尺寸范圍。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中通過(guò)轉(zhuǎn)盤的高轉(zhuǎn)速或通過(guò)經(jīng)過(guò)雙 流噴嘴的高霧化氣體通量來(lái)產(chǎn)生噴霧單元的高霧化效率。
15. 如前述權(quán)利要求11至14之一所述的方法，使得噴霧干燥的 asoprisnil微粒經(jīng)受在真空中發(fā)生的后干燥處理和/或用不含溶劑的干燥氣 體將as叩risnil微粒在低于90°C、優(yōu)選低于50°C下沖洗至少12 h。
16. 如前述權(quán)利要求11至15之一所述的方法，其中在噴霧干燥后 asoprisnil微粒的沉積發(fā)生在產(chǎn)物過(guò)濾器上，優(yōu)選使用嶄新的未經(jīng)使用的過(guò) 濾器表面。
17. 通過(guò)如前述權(quán)利要求1至16之一所述的方法可獲得的無(wú)定形、物 理上純的asoprisnil微粒。
18. 如權(quán)利要求17所述的asoprisnil微粒，其平均粒度d5Q小于2.5 pm， 優(yōu)選2.1 jim，最大粒度d賜小于25 jim，優(yōu)選11 jam。
19. 如前述權(quán)利要求17或18所述的asoprisnil微粒，其特征在于通過(guò) 加熱速率為5 K/min的DSC測(cè)定，其在194.7。C ± 2°C下的熔化焓小于20 J/g，優(yōu)選小于5J/g，優(yōu)選小于lJ/g。
20. 如前述權(quán)利要求17-19之一所述的asoprisnil微粒，其特征在于， 當(dāng)將其以20 K/min的速率加熱到170°C，然后以20 K/min的速率冷卻到 90。C時(shí)，通過(guò)熱顯微鏡可見的雛晶數(shù)目小于10 000個(gè)雛晶/mg，優(yōu)選小于 4000個(gè)雛晶/mg，特別優(yōu)選小于1000個(gè)雛晶/mg。
21. 如前述權(quán)利要求17至20之一所述的asoprisnil微粒，其用于制備 藥物。
22. 如權(quán)利要求21所述的asoprisnil微粒在制備用于治療激素依賴型婦 科病變，特別是用于治療子宮內(nèi)膜異位、纖維瘤或其它婦科功能不良的藥 物中的應(yīng)用。
23. 如前述權(quán)利要求17至20之一所述的asoprisnil微粒在激素替代療 法(HRT)中的應(yīng)用和用于女性生育控制的應(yīng)用。
24. 藥物組合物，其包括如前述權(quán)利要求17至20之一所述的asoprisnil 微粒和藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
25. 如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物是固體 藥物形式。
26. 如權(quán)利要求25所述的固體藥物形式，其特征在于其通過(guò)口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及以中試和生產(chǎn)規(guī)?？煽亢涂芍貜?fù)地制備4-[17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(E)-肟(asoprisnil)的方法。通過(guò)這種方法制備的asoprisnil以極為良好的物理穩(wěn)定性而著稱，因此特別適用于制備固體藥物形式(片劑、包衣片等)。
文檔編號(hào)C07J41/00GK101466724SQ200780021262
公開日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2007年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者B·埃哈特, D·格拉韋, D·福格特倫德, D·韋邁爾, H·格雷克, J·雅克, K·巴爾, M·桑德爾, M·莫澤巴赫, P·赫塞爾, R·艾勒斯, S·格利辛, T·米歇爾, U·克納貝, U·博爾曼, U·米勒, U·蒂爾斯塔姆 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司