專利名稱：：被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物、含所述化合物的藥物組合物、其用途及其制備方法被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍生物、含所述化合物的藥物組合物、其用途及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍生物其中基團(tuán)W定義見下文，包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、混合物及其鹽。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的式I化合物的藥物組合物以及本發(fā)明的化合物在制備用于治療代謝障礙的藥物組合物中的用途。此外，本發(fā)明涉及用于制備本發(fā)明的藥物組合物以及化合物的方法。在文獻(xiàn)中，提出對(duì)鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2具抑制作用的化合物用于治療疾病，尤其是糖尿病。從國際申請(qǐng)案WO2005/092877及其中所引用的公開案已知^皮吡喃型葡萄糖基取代的芳香基團(tuán)及其制備及其作為SGLT2抑制劑的可能活性。發(fā)明目的本發(fā)明的目標(biāo)為發(fā)現(xiàn)新穎的被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍生物，尤其是那些對(duì)于鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT(尤其是SGLT2)有活性的衍生物。本發(fā)明的另一目標(biāo)為發(fā)現(xiàn)與已知結(jié)構(gòu)類似的化合物相比，活體外及/或活體內(nèi)對(duì)鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2具增強(qiáng)抑制作用及/或具有更好藥理學(xué)或藥物動(dòng)力學(xué)特性的被吡喃型葡萄糖基取代的苯衍生物。本發(fā)明的另一目標(biāo)為提供適于預(yù)防及/或治療代謝障礙、尤其是糖尿病的新穎藥物組合物。直接從上述及下述說明，本發(fā)明的其他目標(biāo)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見。在第一方面中，本發(fā)明涉及式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍生物，包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其混合物；及其生理上可接受的R3表示氫、氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、3-曱基-丁-l-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-羥基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丁基、l-羥基-環(huán)戊基、1-羥基-環(huán)己基、二氟曱基、三氟曱基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥基曱基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-曱基-丙-l-基、3-羥基-3-曱基-丁-l-基、l-羥基-l-曱基-乙基、2，2,2-三氟-1-羥基-1-曱基-乙基、2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基_乙基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2-甲氧基-乙氧基、曱硫基、曱基亞磺?；?、曱基磺?；⒁一鶃喕酋；?、乙基磺?；⑷龝趸鶗豕柰榛扒杌?，或其衍生物其中P-D-吡喃型葡萄糖基的一或多個(gè)羥基被選自(Cw8烷基)羰基、(d.18烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(Q-3烷基)-羰基的基團(tuán)?；?。本發(fā)明的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性，尤其是對(duì)鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT(尤其是SGLT2)的抑制作用。此外本發(fā)明的化合物可具有對(duì)鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT1的抑制作用。與對(duì)SGLT1的可能抑制作用相比，本發(fā)明的化合物優(yōu)選地選擇性抑制SGLT2。本發(fā)明也涉及本發(fā)明的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的生理學(xué)上可接發(fā)明目的7受的鹽。本發(fā)明也涉及藥物組合物，其含有至少一種本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的生理學(xué)上可接受的鹽，任選地連同一或多種惰性載體及/或稀釋劑。本發(fā)明也涉及至少一種本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備適于治療或預(yù)防可由抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT(尤其是SGLT2)影響的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。本發(fā)明也涉及至少一種本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備適于治療一或多種代謝障礙的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及至少一種本發(fā)明的化合物或一種其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防胰腺p細(xì)胞退化及/或用于改善及/或恢復(fù)胰腺卩細(xì)胞功能的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及至少一種本發(fā)明的化合物或一種其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防、減緩、延遲或治療由于有此需要的患者體內(nèi)肝臟脂肪異常積累而導(dǎo)致的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。本發(fā)明也涉及至少一種本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT(尤其是SGLT2)的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，其特征在于通過非化學(xué)方法將本發(fā)明的化合物或一種其生理學(xué)上可接受的鹽連同一或多種惰性載體及/或稀釋劑中。本發(fā)明也涉及用于制備本發(fā)明的通式I的化合物的方法，其特征在于a)為制備如上文及下文所定義的通式I的化合物，在路易斯酸(Lewis)或布朗斯特酸(Branstedacid)存在下使通式II的化合物與還原劑反應(yīng)，同時(shí)可使任何存在的保護(hù)基同時(shí)或相繼裂解；其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R，表示H、Cm坑基、(Cw8烷基)羰基、(d—18烷基)氧基羰基、芳基羰基及芳基-(Cw烷基)-羰基，其中烷基或芳基可被卣素單或多取代；R8a、R8b、R8e、R8d彼此獨(dú)立地表示氫或烯丙基、千基、(CM烷基)羰基、(C,—4烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(d-3烷基)-羰基及芳基-(Cw烷基)-氧基羰基或RaRbReSi基或縮酮或縮醛基，尤其是亞烷基或芳基亞烷基縮酮或縮醛基，同時(shí)在各情況下兩個(gè)相鄰基團(tuán)R8a、R8b、R8e、RSd可形成環(huán)狀縮酮或縮醛基或1,2-二(Cw烷氧基)-l,2-二(C,.3烷基)-亞乙基橋，同時(shí)上述亞乙基橋連同吡喃糖環(huán)的兩個(gè)氧原子及兩個(gè)相關(guān)的碳原子形成被取代二嚅烷環(huán)，尤其是2，3-二曱基-2,3-二(d-3烷氧基)-l,4-二嚅烷環(huán)，且同時(shí)烷基、烯丙基、芳基及/或千基可被卣素或d.3烷氧基單或多取代，且同時(shí)節(jié)基也可經(jīng)二-(C,-3烷基)氨基取代；且Ra、Rb、Re彼此獨(dú)立地表示C,-4烷基、芳基或芳基-Cw烷基，其中芳基或烷基可被卣素單或多取代；同時(shí)上述基團(tuán)的定義中所述的芳基指苯基或萘基，優(yōu)選地為苯基；且其中Rs基如上文及下文所定義；或b)為制備通式I的化合物，通式ni的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R8a、R8b、R8e、118(1及R如上文及下文所定義，其限制條件為至少一個(gè)選自R8a、R8b、R8c、118(1的取代基不為氫;將不為氫的保護(hù)基R"、R8b、R8c、118(1裂解;且若需要，則通過酰化使由此獲得的通式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式I的?；衔?，及/或若必需，則將上述反應(yīng)中所用的任何保護(hù)基裂解，及/或若需要，則將由此獲得的通式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，尤其對(duì)于醫(yī)藥用途轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的其他方面涉及如下文的反應(yīng)流程中及實(shí)驗(yàn)部分中所述的新穎中間體。發(fā)明詳述本發(fā)明的方面，具體地為化合物、藥物組合物及其用途，涉及如上文及下文所定義的通式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍生物或其衍生物，包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其混合物及其生理學(xué)上可接受的鹽。在下列本發(fā)明的替代性優(yōu)選的實(shí)施方案中描述根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方案，W表示氫、氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、3-曱基-丁-1-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二氟甲基、三氟曱基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥曱基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-曱基-丙-l-基、3-羥基—3—曱基—丁—l-基、l-羥基-l-曱基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基-乙基、2，2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基-乙基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2-曱氧基-乙氧基、曱硫基、曱基亞磺?；?、曱基磺酰基、乙基亞磺?；?、乙基磺酰基、三曱基硅烷基或氰基。根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施方案，R"表示氫、氟、氯、溴、碘、羥基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2-曱氧基-乙氧基、曱硫基、曱基亞磺?；?、曱基磺?；⒁一鶃喕酋；⒁一酋；⑷龝趸柰榛蚯杌?。根據(jù)本發(fā)明的第三實(shí)施方案，R"表示曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、3-曱基-丁-l-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二氟曱基、三氟甲基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥曱基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-曱基-丙-l-基、3-羥基-3-曱基-丁-l-基、l-羥基-l-曱基-乙基、2，2,2-三氟-1-羥基-1-曱基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基-乙基、2-曱氧基-乙基或2-乙氧基-乙基。根據(jù)本發(fā)明的第四實(shí)施方案，W表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、3-甲基-丁-l-基、二氟曱基、三氟曱基或五氟乙基。根據(jù)本發(fā)明的第五實(shí)施方案，R表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。根據(jù)本發(fā)明的第六實(shí)施方案，R表示1-羥基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丁基、1-羥基-環(huán)戊基或1-羥基-環(huán)己基。根據(jù)本發(fā)明的第七實(shí)施方案，ie表示2-羥基-乙基、羥基曱基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-曱基-丙-l-基、3-羥基-3-曱基-丁-l-基、l-羥基-l-曱基-乙基、2，2，2-三氟-1-羥基-1-曱基-乙基、2，2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基-乙基、2-曱氧基-乙基或2-乙氧基-乙基。根據(jù)本發(fā)明的第八實(shí)施方案，113表示2-羥基-乙基、羥基曱基、3-羥基-丙基或l-羥基-l-曱基-乙基。根據(jù)本發(fā)明的第九實(shí)施方案，W表示羥基、二氟曱氧基、三氟曱氧基或泉基o根據(jù)本發(fā)明的第十實(shí)施方案，RS表示曱基、乙基、丙基、異丙基、二氟曱基、三氟甲基或五氟乙基。優(yōu)選地，如所定義的j3-D-吡喃型葡萄糖基的所有雍基未被取代或僅卩-D-吡喃型葡萄糖基的羥基0-6被取代。優(yōu)選的取代基選自(Cw烷基)羰基、(C,—8烷基)氧基羰基及苯基羰基。更優(yōu)選取代基選自乙?；?、曱氧基羰基及乙氧基羰基，尤其是乙?；耙已趸驶?。除非另外說明，否則上文及下文中所用的結(jié)構(gòu)式的命名法中，如環(huán)狀基團(tuán)(基例如苯基環(huán))的取代基的鍵顯示朝向環(huán)狀基團(tuán)的中心表示此取代基可鍵合至具有H原子的環(huán)狀基團(tuán)的任何自由位置?？墒褂迷硪阎暮铣煞椒ǐ@得本發(fā)明的化合物。優(yōu)選地通過下文更詳述的下述本發(fā)明的方法獲得這些化合物?？赏ㄟ^添加所要有機(jī)金屬化合物形式的千基苯化合物從D-葡萄糖酸內(nèi)酯或其衍生物來合成本發(fā)明的式II的葡萄糖衍生物(流程1)。ii流程l:將有機(jī)金屬化合物加成至葡萄糖酸內(nèi)酉;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>優(yōu)選地從通式IV的卣化千基苯化合物開始進(jìn)行流程1的反應(yīng)，其中Hal表示氯、溴或碘。流程1中Rt表示氰基或隨后可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，例如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、硼或甲硅烷基、被保護(hù)或被遮蔽的醛官能團(tuán)例如縮醛或噻唑，或被保護(hù)或被遮蔽的氨基官能團(tuán)例如硝基?？赏ㄟ^所謂卣素-金屬交換反應(yīng)或通過將金屬插入碳-卣素鍵中從相應(yīng)氯化、溴化或碘化千基苯IV制備,基苯的格氏試劑(Grignard)或鋰試劑(V)?？?例如)以例如正、仲或^又丁基鋰的有機(jī)鋰化合物進(jìn)行卣素-金屬交換以合成相應(yīng)的鋰化合物V。也可在無或有可加速金屬化過程的例如氯化鋰的其他鹽存在下，通過與例如溴化異丙基鎂或溴化仲丁基鎂或氯化異丙基鎂或氯化仲丁基鎂或二異丙基鎂或二仲丁基鎂的合適格氏試劑的卣素-金屬交換產(chǎn)生類似鎂化合物；也可從合適前體原位產(chǎn)生特定轉(zhuǎn)金屬化有機(jī)鎂化合物(例如參見Angew.Chem.2004,116,3396-3399及Angew.Chem.2006，118，165-169及其中所引用的文獻(xiàn))。此外，也可采用由于將例如氯化丁基鎂或溴化丁基鎂或氯化異丙基鎂或溴化異丙基鎂與丁基鋰混合所產(chǎn)生的有機(jī)鎂化合物的鹽絡(luò)合物(例如見Angew.Chem.2000，112，2594-2596及TetrahedronLett.2001，42,4841-4844及其中所引用的文獻(xiàn))。卣素-金屬交換反應(yīng)優(yōu)選地在介于4(TC至-10(TC下，尤其優(yōu)選地在介于10。C至-8(TC下在惰性溶劑或其混合物(例如乙醚、二^惡烷、四氫呋喃、曱苯、己烷、二曱亞砜、二氯甲烷或其混合物)中進(jìn)行?？扇芜x地以例如三氯化鈰、氯化鋅或溴化鋅、氯化銦或溴化銦的金屬鹽使由此獲得的鎂或鋰衍生的化合物轉(zhuǎn)金屬化以形成適于加成的其它有機(jī)金屬化合物(V)。或者也可通過將金屬插入由代芳族化合物IV的碳-囟鍵中來制備有機(jī)金屬化合物V。鋰或鎂為適于此轉(zhuǎn)化的元素金屬。插入可在-80至IOO'C,優(yōu)選地在-70至40。C范圍內(nèi)的溫度下在例如乙醚、二喝烷、四氫呋喃、曱苯、己烷、二曱亞砜及其混合物的溶劑中實(shí)現(xiàn)。在未發(fā)生自發(fā)反應(yīng)的情況下，可能需要金屬預(yù)活化例如以1，2-二溴乙烷、碘、三曱基曱硅烷基氯、乙酸、鹽酸及/或超聲處理。使有機(jī)金屬化合物V加成至葡萄糖酸內(nèi)酯或其衍生物(VI)的反應(yīng)優(yōu)選地在介于40。C至-10(TC,尤其優(yōu)選地在0至-8(TC的溫度下在惰性溶劑或其混合物中進(jìn)行，以獲得式II化合物。盡管所有上述反應(yīng)優(yōu)選地在例如氬氣和氮?dú)獾亩栊詺夥罩型瓿?，但其也可在空氣中進(jìn)行。金屬化及/或偶聯(lián)反應(yīng)亦可在能以高交換速率進(jìn)行的微型反應(yīng)器及/或微型混合器中進(jìn)行；例如與WO2004/076470中所述的方法類似。用于將金屬化的苯基V加成至被適當(dāng)保護(hù)的葡萄糖酸內(nèi)酯VI中的適當(dāng)溶劑為(例如)乙醚、二曱氧基乙烷、苯、曱苯、二氯曱烷、己烷、四氫呋喃、二嚐、烷、N-曱基吡咯烷酮及其混合物。加成反應(yīng)可在無任何其他佐劑下或在例如BF^OEt2或Me3SiCl的促進(jìn)劑存在下緩慢反應(yīng)的偶聯(lián)搭配物的情況下進(jìn)4亍(見M.Schlosser，OrganometallicsinSynthesis,JohnWiley&Sons,Chichester/NewYork/Brisbane/Toronto/Singapore,1994)。流程1中耳又代基RS優(yōu)選地定義為千基、被取代的芐基、烯丙基、三烷基曱硅烷基，尤其優(yōu)選地為三曱基甲硅烷基、三異丙基曱硅烷基、烯丙基、4-曱氧基芐基及芐基。若兩個(gè)相鄰取代基RS連接在一起，則這兩個(gè)取代基優(yōu)選地為亞芐基縮醛、4-曱氧基亞芐基縮醛、異丙基縮酮的部分或與通過丁烷的2和3位與吡喃糖的相鄰氧原子連接的2,3-二曱氧基-亞丁基構(gòu)成二喝烷。R，基優(yōu)選地表示氫、Cw烷基、CM烷基羰基或C,-4烷基氧基羰基，尤其優(yōu)選地為氫、曱基或乙基。在將有機(jī)金屬化合物V或其衍生物加成至葡萄糖酸內(nèi)酯VI之后引入R，基。若R，等于氫或CM烷基，則在例如乙酸、曱磺酸、曱苯磺酸、硫酸、三氟乙酸或鹽酸的酸存在下以例如曱醇或乙醇的醇類或水處理反應(yīng)溶液。也可在通過在例如三乙胺、乙基二異丙基胺、碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化銫的堿存在下使異頭(anomeric)羥基與例如曱基碘、硫酸二曱酯、乙基碘、硫酸二乙酯、乙酰氯或乙酸酐的合適親電子試劑反應(yīng)制備氫化合物n之后連接R，。也可在添加親電子試劑之前用(例如)氫化鈉使羥基去質(zhì)子化。在連接R，期間，若保護(hù)基RS在所采用產(chǎn)13生相應(yīng)質(zhì)子化的化合物(即118等于H的化合物II)反應(yīng)條件下不穩(wěn)定，則R1可裂解。方法進(jìn)行式IV的卣代芳族化合物的合成(見J.March,AdvancedOrganicReactions,Reactions,Mechanisms,andStructure,第4版，JohnWiley&Sons，Chichester/NewYork/Brisbane/Toronto/Singapore，1992及其中所引用的文獻(xiàn)等)。更尤其是，在不同專著中詳述將過渡金屬及有機(jī)金屬化合物用于合成芳力矣4b合4勿(侈'B口見L.Brandsma,S.F.Vasilevsky,H.D.Verkruijsse，ApplicationofTransitionMetalCatalystsinOrganicSynthesis,Springer-Verlag,Berlin/Heidelberg,1998;M.Schlosser,OrganometallicsinSynthesis,JohnWiley&Sons,Chichester/NewYork/Brisbane/Toronto/Singapore,1994,P.J.Stang，RDiederich,Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions,Wiley-VCH,Weinheim,1997及其中所引用的文獻(xiàn))。下文中所述的合成方案通過實(shí)例提供證明。此外，也可使用相同合成方法使苷元部分與已存在吡喃糖部分結(jié)流程2:二芳基酮片段的合成流程2顯示了應(yīng)用弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)?；瘲l件或其變體從苯曱酰氯和第二個(gè)芳香基團(tuán)開始制備可用于合成式IV的鹵代芳族化合物的前體化合物。流程2中的R'表示氰基或隨后可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，例如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、被保護(hù)或被遮蔽的醛官能團(tuán)例如硫縮醛或蓬唑，或被保護(hù)或被遮蔽的氨基官能團(tuán)例如硝基。此經(jīng)典反應(yīng)具有寬的底物范圍，且通常在以催化或化學(xué)計(jì)量的量使用的例如AlCl3、FeCl3、碘、鐵、ZnCl2、硫酸或三氟甲磺酸的催化劑存在下進(jìn)行。也可使用相應(yīng)羧酸、酸酐、酯或苯甲腈代替苯曱酰氯。反應(yīng)優(yōu)選在-30至120°C,優(yōu)選地在30至10(TC的溫度下在例如二氯曱烷及1，2-二氯乙烷的氯化烴中進(jìn)行。然而，也可以無溶劑反應(yīng)或在孩i波爐中的反應(yīng)。流程3:二芳基酮及二芳基甲醇還原為二芳基曱烷Xx=離去基團(tuán)，如Ci'Br,I,〇S02R,OOCR，OOCOR在流程3中取代基R表示Cw烷基或芳基，且R"表示氰基或隨后可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，例如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、硼或曱硅烷基、被保護(hù)或被遮蔽的醛官能團(tuán)例如縮醛或噻唑，或被保護(hù)或被遮蔽的氨基官能團(tuán)例如硝基?？勺远蓟蚨蓟鶗醮奸_始以一或兩個(gè)反應(yīng)步驟獲得二芳基曱烷。二芳基酮可以兩個(gè)步驟通過相應(yīng)二苯基曱醇或以一個(gè)步驟還原為二芳基曱烷。在兩步驟變體中，以例如金屬氫化物(例如NaBH4、LiAfflU或iBii2AlH)的還原劑還原酮以形成醇。在例如BF3*OEt2、InCl3或AlCb的路易斯酸或例如鹽酸、硫酸、三氟乙酸或乙酸的布朗斯特酸存在下以例如Et3SiH、NaBEU或Ph2SiClH的還原劑使所得醇轉(zhuǎn)化為所要二苯基曱烷?？?例如)以例如Et3SiH的甲硅烷、例如NaBH4的硼氫化物或例如LiAlH4的氫化鋁在例如BFOEt2、三(五氟苯基)硼烷、三氟乙酸、鹽酸、氯化鋁或InCl3的路易斯酸或布朗斯特酸存在下進(jìn)行自酮開始獲得二苯基甲烷的一步方法。反應(yīng)優(yōu)選地在-30至150°C,優(yōu)選地在20至IO(TC的溫度下在例如卣化烴(例如二氯曱烷、曱苯、乙腈或其混合物)的溶劑中進(jìn)行。在例如Pd/C的過渡金屬催化劑存在下的氫氣還原為另一可能合成方法。也可為根據(jù)沃夫-奇希諾(Wolff-Kishner)或其變體的還原反應(yīng)。首先以肼或其衍生物例如1,2-雙(叔丁基二甲基曱硅烷基)肼使酮轉(zhuǎn)化為腙，腙在強(qiáng)堿反應(yīng)條件及加熱下分解以形成二苯基曱烷及氮。反應(yīng)可以一個(gè)反應(yīng)步驟進(jìn)行或以兩個(gè)單獨(dú)反應(yīng)步驟分離腙或其衍生物之后進(jìn)行。合適堿包括(例如)于例如乙二醇、曱苯、DMSO、2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇或叔丁醇的溶劑中的KOH、NaOH或KOtBu;也可為無溶劑反應(yīng)。反應(yīng)可在介于20至25(TC,優(yōu)選地介于80至20(TC之間的溫度下進(jìn)行。沃夫-奇希諾還原的堿性條件的替代條件為克萊門森(Clemmensen)還原，其在酸性條件下發(fā)生，本文也可使用。二芳基甲醇中醇官能團(tuán)亦可首先轉(zhuǎn)型為更好的離去基，例如氯、溴、碘、乙酸基、碳酸基、磷酸基或硫酸基；形成二芳基曱烷的隨后還原步驟廣泛描述于有機(jī)化學(xué)文獻(xiàn)中。流程4:二芳基曱烷單元及其可能前體化合物的合成Hal=CI,Br,I，OS02CF3,OS02|>Tol步驟1鹵素交換金屬乂■=COOH,COOAlk,CONR2,CN，COCIM'v加成至羧酸或其衍生物M二金屬，如步驟4Li，MgHal'B(OH)2步驟2U=CI,Br,l,OOCAlk.OOCOAlk,OPO(OAIk)2步驟3過渡金屬催化的偶連R、A乂IV:Cl，Br,I,OS02CF3,OS02p>Tol或ORBd0R8d16流程4中R"表示氰基或隨后可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，例如氯、溴、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、硼或曱硅烷基、被保護(hù)或被遮蔽的醛官能團(tuán)例如縮醛或p塞唑，或被保護(hù)或被遮蔽的氨基官能團(tuán)例如硝基。術(shù)語"Alk，，表示C,-4烷基且各取代基R彼此獨(dú)立地選自H、d.3烷基及d-3烷氧基。流程4描述自金屬化苯基開始合成二芳基曱烷及其可能前體化合物。可通過與(例如)丁基鋰、異丙基鎂囟化物或二異丙基鎂的卣素-金屬交換反應(yīng)或通過將元素金屬插入囟素-碳鍵中從氯化、溴化或碘化芳族化合物合成鋰或鎂取代的芳族化合物?？赏ㄟ^與例如硼酸酯或其衍生物的硼親電子試劑反應(yīng)從這些金屬化苯基獲得例如硼酸、硼酸酯或二烷基芳基硼烷的相應(yīng)經(jīng)硼取代的化合物。此外，也可從相應(yīng)卣化或擬卣化前體及二硼或硼烷化合物經(jīng)例如鈀的過渡金屬催化的反應(yīng)來制備硼基化(borylated)芳族化合物(例如見TetrahedronLett.2003，第4895-4898頁及其中所引用的文獻(xiàn))。將鋰或鎂取代的苯基化合物加至苯曱醛(步驟3)及苯曱酸或其衍生物(步驟4)(例如苯曱酸酯、例如溫瑞伯(Weinreb)型的苯曱酰胺、苯曱腈或苯甲酰氯)中。這些反應(yīng)從原理上講可在無其他過渡金屬催化劑下或未轉(zhuǎn)金屬化為例如鈰、銦或鋅的另一金屬情況下進(jìn)行；有時(shí)使用后述替代方法之一是有利的?？赏ㄟ^銠催化劑將芳基硼酸加至苯曱醛中以提供各個(gè)二芳基曱醇(例如見Adv.Synth.Catal.2001,第343-350頁及其中所引用的文獻(xiàn))。此外，可由例如鈀的過渡金屬、其絡(luò)合物或鹽調(diào)節(jié)使芳基硼酸、其酯、二烷基芳基硼烷或芳基三氟硼酸酯與苯曱酰氯偶聯(lián)以產(chǎn)生二芳基酮?？墒菇饘倩交c例如芐基氯、芐基溴或芐基碘的芐基親電子試劑反應(yīng)以得到二芳基曱烷。鋰或鎂衍生的苯基化合物有利地但并非總必需地在例如銅、鐵或鈀的過渡金屬存在下反應(yīng)(例如見Org.Lett.2001,3,2871-2874及其中所引用的文獻(xiàn))。從鋰或鎂轉(zhuǎn)金屬化為(例如)硼、錫、硅或鋅分別提供(例如)相應(yīng)芳族硼酸、錫烷、曱硅烷或鋅化合物，其可進(jìn)行與(例如)千基卣化物、芐基碳酸酯、芐基磷酸酯、千基磺酸酯或芐基羧酸酯的芐基親電子試劑的偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)在例如釔、鎳、銠、銅或鐵的過渡金屬存在下進(jìn)行(例如見TetrahedronLett.2004,第8225-8228頁及Org.Lett.2005,第4875-4878頁及其中所引用的文獻(xiàn))。流程5:氰基部分的引入流程5顯示了在合成目標(biāo)分子的不同階段使氰基殘基連接于中心苯基的可能路徑。可通過過渡金屬介導(dǎo)的例如氰化鈉、氯化鉀、氰化鋅或氰化銅的適當(dāng)氰基來源與卣化或擬囟化苯基的偶聯(lián)反應(yīng)來引入氰基。合適催化劑可衍生于例如鈀、銠、鎳、鐵或銅的過渡金屬，這些過渡金屬可以例如鈀/碳的基本形式、以例如氯化鈀、溴化鈀或乙酸鈀的鹽或與例如三苯基膦、三叔丁基膦或l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)的膦的絡(luò)合物或例如二亞千基丙酮的烯烴使用。活性催化劑可原位產(chǎn)生或在添加至反應(yīng)混合物之前產(chǎn)生。例如為元素或鹽的鋅的添加劑可為有利的(見TetrahedronLett.2005，46，1849-1853及TetrahedronLett.2005,46，1815-1818及其中所引用的文獻(xiàn))。使可通過卣素金屬交換反應(yīng)或通過將各個(gè)金屬插入卣素鍵中從氯化、溴化或碘化化合物獲得的相應(yīng)鋅、鎂或鋰化合物與例如對(duì)曱笨基磺酰基氰化物、溴化氰或氰酸2-吡啶的氰基親電子試劑反應(yīng)是加入氰基官能團(tuán)的另一可行方法(例如見Synth.Commun.1996,3709-3714及其中所引用的文獻(xiàn))。流程6:自醛或羧酸衍生物引入氰基殘基另一種氰基的引入為自醛或羧酰胺開始的合成(流程6)。醛官能團(tuán)自身可以其本身、被保護(hù)或被遮蔽引入。醛官能團(tuán)的通用保護(hù)基為縮醛類，但也可使用其他保護(hù)基(見T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1999)。醛官能團(tuán)的合適遮蔽劑為(例如)烯烴及噻唑。可使用與(例如)曱酸、濃鹽酸、多磷酸或吡啶-曱苯混合的(例如)羥胺使醛轉(zhuǎn)化為氰基官能團(tuán)?？蓪⒃谶@些反應(yīng)條件下所形成的中間體月虧分離，之后脫水以產(chǎn)生最終產(chǎn)物。也可使用例如雙三氟乙?；u胺及NH20S03的其它羥胺試劑且在無其他試劑情況下得到腈。其他可用試劑為(例如)于乙酸中的NHtP04H2及硝基丙烷、三曱基曱硅烷基疊氮化合物或S，S-二曱基硫二酰亞胺。羧酰胺也可為合適腈前體?？梢岳缛宜狒?、五氧化二磷、POCl3、CCU-膦組合、Cl3COCl-胺組合、伯吉斯(Burgess)試劑、維斯梅耳(Vilsmeyer)試劑、SOCl2或氰尿酰氯的脫水劑進(jìn)行轉(zhuǎn)化。也可以從相應(yīng)單烷基化羧酰胺、羧酸、酯或羧酰氯化物開始，在未分離任何中間體情況下一鍋形成腈。流程7:自苯胺前體引入氰基殘基已建立的引入腈官能團(tuán)的方法為與氰化銅及可通過各個(gè)苯胺衍生物的重氮化作用獲得的相應(yīng)重氮化合物的所謂山德邁耳(Sandmeyer)反應(yīng)。重氮化合物的合成及其隨后氰基去重氮化作用已廣泛地證明于有機(jī)化學(xué)文獻(xiàn)中。流程8:二芳基甲烷單元的另一種合成流程8中顯示了用于構(gòu)建二芳基曱烷單元的另一種方法。使用市售或可通過上述方法獲得的鄰氟取代的苯曱腈。在堿性條件下使鄰氟取代的苯曱腈與被113取代的苯乙酸烷基酯反應(yīng)(例如見J.Org.Chem.55,1990,4817-4821;J.Heterocycl.Chem,32,1995，1461-1466)隨后酯裂解且脫羧(例如見J.Heterocycl.Chem,32，1995,1461-1466;Org.Prep.Proced.Int.37,2005,550-555)或直接脫烷氧基羰基(例如見J.Med.Chem.46,2003，5249-5257;Angew.Chem.Int.Ed.47,2004,6493-6496)。為制備通式I的化合物，在本發(fā)明的方法a)中，在路易斯酸或布朗斯特酸存在下使通式II的化合物與還原劑反應(yīng),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>II其中R，及R如上文所定義且R8a、R8b、R8e、R8d如上文所定義且彼此獨(dú)立地代表(例如)乙酰基、新戊?；?、苯甲?；⑹宥⊙趸驶?、千基氧基羰基、烯丙基、三烷基曱硅烷基、芐基或被取代的芐基或在各情況下兩個(gè)相鄰基團(tuán)R8a、R8b、R8e、R8d形成亞爺基縮醛或亞異丙基縮酮或通過亞丁基的2和3位連接至吡喃糖環(huán)的氧原子的2,3-二曱氧基-亞丁基且與上述基團(tuán)形成被取代的二p惡烷，其可如上文所述獲得。反應(yīng)的合適還原劑包括(例如)例如三乙基曱硅烷、三丙基曱硅烷、三異丙基甲硅烷或二苯基曱硅烷的曱硅烷、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、硼烷、氬化鋁鋰、氫化二異丁基鋁或碘化釤。還原在無或有例如鹽酸、曱苯磺酸、三氟乙酸或乙酸的合適布朗斯特酸或例如醚合三氟化硼、三氟曱磺酸三甲基曱硅烷酯、四氯化鈦、四氯化錫、三氟曱磺酸鈧或碘化鋅的路易斯酸存在下進(jìn)行。視還原劑及酸而定，反應(yīng)可在介于-60。C至120。C的溫度下在例如二氯曱烷、氯仿、乙腈、曱苯、己烷、乙醚、四氫呋喃、二喝烷、乙醇、水或其混合物的溶劑中進(jìn)行。試劑的一個(gè)尤其合適的混合由(例如)三乙基曱硅烷及醚合三氟化硼組成，該兩種化合物方便地在-60。C與60。C溫度下在乙腈或二氯曱烷中使用。此外可在例如Pd/C或阮內(nèi)(Raney)鎳的過渡金屬催化劑存在下在例如四氫呋喃、乙酸乙酯、曱醇、乙醇、水或乙酸的溶劑中使用氫氣用于轉(zhuǎn)化?；蛘?，為制備本發(fā)明的方法b)的通式I的化合物，在通式III的化合物中，保護(hù)基裂解，其中W如上文所定義且RSa至RSd表示上文所定義的保護(hù)基之一，例如?；?、芳基曱基、烯丙基、縮醛、縮酮或曱硅烷基，且其可(例如)通過自如上文所述的式II的化合物還原來獲得。應(yīng)了解在上述合成方法中可改變基團(tuán)RSa至RSd的一或若干基團(tuán)。所用任何酰基保護(hù)基(例如)在水性溶劑中(例如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氪呋喃/水或二P惡烷/水中)在例如三氟乙酸、鹽酸或辟^酸的酸存在下或在例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿金屬堿存在下水解裂解或(例如)在碘化三曱基曱硅烷存在下在介于0至120。C之間的溫度下，優(yōu)選地在介于10至100。C之間的溫度下非質(zhì)子性裂解。優(yōu)選地通過任選地在例如乙酸的溶劑存在下在介于50至120。C之間的溫度下以例如鹽酸的酸處理，或通過任選地在例如四氬呋喃或曱醇的溶劑存在下在介于0至50。C之間的溫度下以氫氧化鈉溶液處理使三氟乙?；呀?。所用的任何縮醛或縮酮保護(hù)基(例如)在水性溶劑中(例如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氬^^喃/水或二哺烷/水中)在例如三氟乙酸、鹽酸或硫酸的酸存在下水解裂解或(例如)在碘化三甲基甲硅烷存在下在介于0至120。C之間的溫度下，優(yōu)選地在介于IO至IO(TC之間的溫度下非質(zhì)子性裂解。三曱基甲硅烷基(例如)在水、水性溶劑混合物或例如曱醇或乙醇的低級(jí)醇中在例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀或曱醇鈉的堿存在下裂解。在水性或醇類溶劑中，例如鹽酸、三氟乙酸或乙酸的酸也是適合的。為在例如乙醚、四氬呋喃或二氯甲烷的有機(jī)溶劑中裂解，使用例如氟化四丁基銨的氟化物試劑也是適合的。(例如)在例如釔/炭的催化劑存在下在例如曱醇、乙醇、乙酸乙酯或水醋酸的合適溶劑中，任選地在添加例如鹽酸的酸下在介于0至IO(TC之間的溫度下，但優(yōu)選地在介于20至60。C之間的周圍溫度下且在1至7巴，但優(yōu)選地在3至5巴的氫壓力下以氫氣使芐基、曱氧基芐基或千氧基羰基有利地氫化裂解。然而，2,4-二甲氧基,基優(yōu)選地在苯曱醚存在下在三氟乙酸中裂解。優(yōu)選地通過以例如三氟乙酸或鹽酸的酸處理或通過^壬選地^使用例如二氯曱烷、二-惡烷、曱醇或乙醚的溶劑以三曱基碘硅烷處理使叔丁基或叔丁氧基羰基裂解。在上述反應(yīng)中，在反應(yīng)期間所存在的例如乙炔基、羥基、氨基、烷基氨基或亞氨基的任何反應(yīng)性基團(tuán)可被在反應(yīng)后再次裂解的常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。例如，乙炔基的保護(hù)基可為三曱基甲硅烷基或三異丙基。2-羥基異丙-2-基也可用作保護(hù)基。例如，羥基的保護(hù)基可為三曱基甲硅烷基、乙酰基、三苯曱基、芐基或四氫吡喃基。氨基、烷基氨基或亞氨基的保護(hù)基可為(例如)曱?；?、乙?；⑷阴；⒁已趸驶?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、甲氧基芐基或2，4-二曱氧基芐基。此外，如上文所述，所獲得的通式I的化合物可拆分為其對(duì)映異構(gòu)體及/或非對(duì)映異構(gòu)體。因此，例如，順/反混合物可拆分為其順和反異構(gòu)體，且具有至少一個(gè)光學(xué)活性碳原子的化合物可分離為其對(duì)映異構(gòu)體。因此，例如，可通過色i普法使順/反混合物拆分為其順和反異構(gòu)體，可通過本身已知的方法(比較AllingerN.L.及ElielE.L."TopicsinStereochemistry",第6巻，WileyInterscience，1971中)使所獲得的以外消旋物存在的通式I的化合物分離為其光學(xué)對(duì)映體且具有至少2個(gè)不對(duì)稱碳原子的通式I的化合物可基于其物理-化學(xué)差異使用本身已知的方法(例如)通過色譜及/或分步結(jié)晶拆分為其非對(duì)映異構(gòu)體，且若獲得為外消旋形式的這些化合物，則隨后可將其解析為如上所述的對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)選地通過在手性相上柱分離對(duì)映異構(gòu)體或通過從光學(xué)活性溶劑中重結(jié)晶或通過與可與外消旋化合物形成鹽或例如酯或酰胺的衍生物的光學(xué)活性物質(zhì)(尤其是其酸及活性衍生物或醇類)反應(yīng)，且(例如)基于其溶解度差異使由此獲得的鹽或衍生物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離來使對(duì)映異構(gòu)體分離，同時(shí)可通過合適試劑的作用使游離對(duì)映體從純的非對(duì)映異構(gòu)鹽或衍生23物釋放。常用光學(xué)活性酸為(例如)D-型及L-型酒石酸或二苯曱?；剖?、二鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或查尼酸。光學(xué)活性醇可為(例如)(+)或(-)-薄荷醇且例如，酰胺中光學(xué)活性?；蔀?+)-或(-)-薄荷基氧基羰基。此外，式I的化合物可轉(zhuǎn)化為其鹽，尤其是轉(zhuǎn)化為與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的醫(yī)藥用途的生理學(xué)上可接受的鹽。可用于此目的的酸包括(例如)鹽酸、氫淡酸、硫酸、曱磺酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。此外，所獲得的化合物可轉(zhuǎn)化為混合物，例如與氨基酸，尤其是與例如脯氨酸或苯丙氨酸的a-氨基酸形成的1:1或1:2混合物，這些氨基酸可具有尤其有利的特性，例如高結(jié)晶度。法也可為此目的與本領(lǐng)域技術(shù)人員從文獻(xiàn)中已知的方法(例如WO98/31697、WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836、WO2004/063209、WO2005/092877及WO2006/120208中所述的方法)組合。本發(fā)明也涉及如上文的反應(yīng)流程中所述及如下文的實(shí)驗(yàn)部分中所述的新穎中間化合物。具體地，下列中間化合物為本發(fā)明的其他方面這些方<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R1i.6其中R8a至R8d如上文所定義且優(yōu)選地表示H或乙?；?；R，如上文所定義且優(yōu)選地表示H、曱基或乙基；Alk表示CM烷基，優(yōu)選地表示曱基或乙基；R1如上文所定義且優(yōu)選地表示Br或CN，最優(yōu)選表示CN;W如上文所定義，例如環(huán)丙基或環(huán)丁基，且優(yōu)選地是選自由下列各基團(tuán)氯、溴、曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、羥基、氰基；LG表示離去基，例如Br、I、-0-(S02)-CF3,優(yōu)選地為-0-(S02)-CF3;U表示Cl、Br、I、-0-(:0-(31.4烷基、-O-C(K))-O-CM烷基或-OPO(O-CM烷基)2;優(yōu)選地為Br。如已提及的，本發(fā)明的通式I的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性，尤其是對(duì)鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT(優(yōu)選地為SGLT2)的抑制作用。新穎化合物的生物學(xué)特性可如下研究可在測試裝置中證明這些物質(zhì)抑制SGLT-2活性的能力，該測試裝置中具有CHO-K1細(xì)胞抹(ATCC號(hào)CCL-61)或HEK293細(xì)胞抹(ATCC號(hào)CRL-1573),所述細(xì)胞抹被穩(wěn)定轉(zhuǎn)染表達(dá)載體pZeoSV(Invitrogen,EMBL寄存編號(hào)L36849),所述細(xì)胞林含有編碼人類鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Genbank索取號(hào)NM—003041)(CHO-hSGLT2或HEK-hSGLT2)的序列的cDNA。這些細(xì)胞林以鈉依賴方式將"C-標(biāo)記的a-甲基-吡喃型葡萄糖苷("C-AMG,Amersham)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)部。SGLT-2實(shí)驗(yàn)如下進(jìn)行26CHO-hSGLT2細(xì)胞在含有10。/。胎牛血清及250iig/mLZeocin(Invitrogen)的Ham'sF12培養(yǎng)基(BioWhittaker)中培養(yǎng)，且將HEK293-hSGLT2細(xì)胞培養(yǎng)于含有10。/。胎牛血清及250嗎/mLZeocin(Invitrogen)的DMEM培養(yǎng)基中。通過以PBS洗滌2次且隨后以胰蛋白酶/EDTA處理將細(xì)胞從培養(yǎng)燒瓶分離。添加細(xì)胞培養(yǎng)基后，將細(xì)胞離心、再懸于培養(yǎng)基中且在Casy細(xì)胞計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。將每孔40,000個(gè)細(xì)胞接種于經(jīng)聚-D-賴氨酸涂布的白色96孔板中且在37。C、5。/。C02下孵育過夜。將細(xì)胞以250(il實(shí)驗(yàn)緩沖液(Hanks平衡鹽溶液(HanksBalancedSaltSolution),137mM的NaCl、5.4mM的KCl、2.8mM的CaCl2、1.2mM的MgS。4及10mM的HEPES(pH7.4)，50昭/mL慶大霉素(Gentamycin))洗滌2次。接著將250^1實(shí)驗(yàn)緩沖液及5)il測試化合物添加至各孔且將培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱中再孵育15分鐘。以5|il10%DMSO作為陰性對(duì)照。通過將5pl"C-AMG(0.05nCi)添加至各孔使反應(yīng)開始。在37。C、5%C02下培育2小時(shí)后，將細(xì)胞以250^1PBS(2(TC)再次洗滌且接著通過添加25^1的0.1N的NaOH(在37°C下5分鐘)使細(xì)胞溶解。將200(il的MicroScint20(Packard)添加至各孔且在37。C繼續(xù)再孵育20分鐘。此培育之后，在Topcount(Packard)中使用"C閃爍程式量測所吸收的"C-AMG的放射強(qiáng)度。為測定對(duì)于人類SGLT1的選4奪性，建立類似測試，該測試中hSGLTl的cDNA(GenbankAcc.號(hào)雨—000343)代替hSGLT2cDNA在CHO-K1或HEK293細(xì)胞中表達(dá)。本發(fā)明的化合物的EC5o值低于lOOOnM,尤其低于200nM,最優(yōu)選低于50nM。考慮到其抑制SGLT活性的能力，本發(fā)明的化合物及其相應(yīng)可藥用鹽適于治療及/或預(yù)防性治療所有可通過抑制SGLT活性(尤其為SGLT-2活性)影響的病癥或疾病。因此，本發(fā)明的化合物尤其適于預(yù)防或治療疾病，尤其為代謝障礙或病癥，例如1型及2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病、腎病或神經(jīng)病、糖尿病足、潰瘍、大血管病變)、代謝性酸中毒或酮病、反應(yīng)性低血糖癥、高胰島素血癥(hyperinsulinaemia)、葡萄糖代謝障礙、胰島素抵抗、代謝綜合征、不同起因的血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病、肥胖、高血壓、慢性心力衰竭、水胂及高尿酸血癥。這些物質(zhì)也適于預(yù)防卩-細(xì)胞退化，例如力夷腺(3細(xì)胞的細(xì)月包凋亡或壞死。這些物質(zhì)也適于改善或恢復(fù)胰腺細(xì)胞的功能性，且也增加胰腺&細(xì)胞的數(shù)量及大小。本發(fā)明的化合物也可用作利尿劑或抗高血壓劑，且適于預(yù)防及治療急性腎衰竭。通過給藥本發(fā)明的化合物，可降低或抑制脂肪在肝臟中異常積累。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于預(yù)防、減緩、延遲或治療由于有此需要的患者體內(nèi)肝臟脂肪異常積累而導(dǎo)致的疾病或病癥的方法，該方法的特征在于給藥本發(fā)明的化合物或藥物組合物。歸因于肝臟脂肪的異常積累的疾病或病癥尤其選自普通脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、營養(yǎng)過度誘導(dǎo)的脂肪肝、糖尿病脂肪肝、酒精誘導(dǎo)的脂肪肝或中毒脂肪肝。具體地，本發(fā)明的化合物，包括其生理學(xué)上可接受的鹽，適于預(yù)防或治療糖尿病，尤其為1型及2型糖尿病及/或糖尿病并發(fā)癥。此外，本發(fā)明的化合物尤其適于預(yù)防或治療超重、肥胖(包括I級(jí)、II級(jí)及/或III級(jí)肥胖)、內(nèi)臟肥胖及/或腹部肥胖。實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防相應(yīng)活性所需的劑量通常取決于給藥的化合物、患者、疾病或病癥的性質(zhì)及嚴(yán)重程度及給藥方法及頻率，且由患者的醫(yī)生決定。有利地，通過靜脈內(nèi)途徑劑量可為1至100mg,優(yōu)選地為1至30mg，且通過口服途徑為1至1000mg，優(yōu)選地為1至100mg，各情況中每日給藥1至4次。為此目的，可任選地與其他活性物質(zhì)，與一或多種惰性常規(guī)載體及/或稀釋劑，例如與玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟硬脂醇、羧甲基纖維素或例如硬脂的脂肪物質(zhì)或其合適混合物一起來配制本發(fā)明的化合物，以產(chǎn)生常規(guī)蓋倫(galenic)制劑，例如普通或包衣片劑、膠嚢、粉末劑、混懸劑或栓劑。本發(fā)明的化合物也可與其他活性物質(zhì)結(jié)合使用，尤其用于治療及/或預(yù)防上述疾病或病癥。適于這些組合的其他活性物質(zhì)包括(例如)那些加強(qiáng)本發(fā)明的SGLT拮抗劑對(duì)于已提及適應(yīng)癥之一的治療作用及/或使本發(fā)明的SGLT拮抗劑的劑量得以降低的活性物質(zhì)。適于此組合的治療劑包括(例如)抗糖尿病劑，例如二曱雙胍、磺脲類(例如格列本脲、曱苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride))、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑烷二酮(例如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))、PPAR-丫-激動(dòng)劑(例如GI262570)及拮抗劑、PPAR-y/a調(diào)節(jié)劑(例如KRP297)、a-葡糖苷酶抑28制劑(例如阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose))、DPPIV抑制劑(例如LAF237、MK-431)、a2-拮抗劑、胰島素及胰島素類似物、GLP-1及GLP-1類似物(例如艾生丁-《exendin4))或糊精(amylin)。目錄也包括蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制劑，其為影響去調(diào)節(jié)(deregulated)葡萄糖在肝臟中產(chǎn)生的物質(zhì)，例如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-l,6-雙磷酸酶、磷酸酯葡糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；胰高血糖素(glucagon)受體拮抗劑及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑或丙酮酸脫氳激酶抑制劑；降脂劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin));貝特類(fibrates)(例如苯札貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate));煙酸及其衍生物；PPAR-a激動(dòng)劑；PPAR-S激動(dòng)劑；ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))或例如依澤替米貝(ezetimibe)的膽固醇吸收抑制劑；例如消膽胺(cholestyramine)的膽汁酸結(jié)合物質(zhì)；回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；HDL升高化合物，例如CETP抑制劑或ABC1調(diào)節(jié)劑；或治療肥胖的活性物質(zhì)，例如西布曲明(sibutramine)或四氫洛樸他汀(tetrahydrolipostatin)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、阿索開(axokine);大麻堿1受體拮抗劑；MCH-1受體拮抗劑；MC4受體激動(dòng)劑；NPY5或NPY2拮抗劑；或，3-激動(dòng)劑，例如SB-418790或AD-9677及5HT2c受體激動(dòng)劑。此外，與用于影響高血壓、慢性心力衰竭或動(dòng)脈粥樣硬化的藥物(例如A-II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、p-阻斷劑、Ca-拮抗劑、中樞作用抗高血壓劑、a-2-腎上腺素受體拮抗劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、血小板凝集抑制劑及其他藥物或其組合)組合也是合適的。血管收縮素II受體拮抗劑的實(shí)例為坎地沙坦酯、氯沙坦鉀(potassiumlosartan)、曱磺酸依普羅沙坦(eprosartanmesylate)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、<尹貝沙坦(irbesartan)、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、奧美沙坦酉旨(olmesartan)、medoxomil、他索沙坦(tasosartan)、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。血管收縮素II受體拮抗劑優(yōu)選地用于治療或預(yù)防高血壓及糖尿病并發(fā)癥，通常與例如氫氯p塞。秦(hydrochlorothiazide)的利尿劑組合。與尿酸合成抑制劑或排尿酸劑(uricosuric)的組合適于治療或預(yù)防痛風(fēng)。與GABA-受體拮抗劑、Na-通道阻斷劑、托吡S旨(topiramat)、蛋白激酶C抑制劑、晚期糖基化終末化產(chǎn)物抑制劑或醛醣還原酶抑制劑的組合可用于29治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。有用的上述組合搭配物的劑量為通常所推薦的最低劑量的1/5直至通常所推薦劑量的1/1。因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及與至少一種作為組合搭配物的上述適于治療或預(yù)防可通過抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT影響的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。這些疾病優(yōu)選地為代謝疾病，尤其是上文所列疾病或病癥之一，更尤其是糖尿病或糖尿病并發(fā)癥。同時(shí)或在交錯(cuò)時(shí)間發(fā)生，但尤其在短的時(shí)間間隔內(nèi)發(fā)生。若同時(shí)給藥，則將兩種活性物質(zhì)一起給予患者；而若在交錯(cuò)時(shí)間使用，則在小于或等于12小時(shí)，但尤其在小于或等于6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將兩種活性物質(zhì)給予患者。因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或此化合物的生理學(xué)上可接受的鹽及至少一種作為混合搭配物的上述活性物質(zhì)，任選地連同一或多種惰性載體及/或稀釋劑。因此，例如，本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明的化合物或此化合物的生理學(xué)上可接受的鹽及至少一種血管收縮素II受體拮抗劑任選地與一或多種惰性載體及/或稀釋劑的混合。本發(fā)明的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽及待與其組合的其他活性物質(zhì)可一起存在于一種制劑中，例如片劑或膠嚢，或分開地存在于兩種相同或不同制劑中，例如作為所謂的部件試劑盒(kit-of-parts)。在上文及下文中，各情況下結(jié)構(gòu)式中未明確表示羥基的H原子。下述實(shí)施例意欲說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。術(shù)語"室溫，，及"周圍溫度，，可替換使用且表示約2(TC的溫度。使用如下的縮寫DMF二曱基曱酰胺NMPN-曱基-2-p比咯烷酮THF四氬p夫喃起始化合物的制備實(shí)施例I4-溴-3-羥基甲基-l-碘-苯將乙二酰氯(13.0mL)添加至2-溴-5-碘-苯曱酸于CH2Cl2(200mL)t的冰冷溶液中。添加DMF(0.2mL)，且將溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。接著在減壓下濃縮且將殘余物溶解于THF(100mL)中。在水浴中冷卻所得溶液且逐份添加LiBH4(3.4g)。去除冷卻浴且將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。以THF稀釋反應(yīng)混合物且以O(shè).IM鹽酸處理。接著分離有機(jī)層且以乙酸乙酯萃取水層。干燥(Na2S04)經(jīng)合并的有機(jī)層且于減壓下蒸發(fā)溶劑以生成粗產(chǎn)物。產(chǎn)率4T0g(理論值的"％)實(shí)施例II4-溴-3-氯曱基-l-碘-苯將亞硫酰氯(13mL)添加至4-溴-3-羥基曱基-l-碘-苯(47.0g)于含有DMF(0.1mL)的二氯曱烷(1OOmL)中的懸浮液中。將混合物在周圍溫度下攪拌3小時(shí)。接著在減壓下去除溶劑及過量試劑。以曱醇濕磨殘余物且千燥。產(chǎn)率41.0g(理論值的82%)實(shí)施例III4-溴-l-碘-3-苯氧基甲基-苯將溶解于4MKOH溶液(60mL)中的苯酚(13g)添加至溶解于丙酮(50mL)中的4-溴-3-氯曱基-l-碘-苯(41.0g)中。添加Nal(0.5g)且將所得混合物于50。C下攪拌過夜。接著添加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥經(jīng)合并的萃取物且在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過硅膠層析法純化殘余物(環(huán)己烷/乙酸乙酯19:1)。產(chǎn)率38.0g(理論值的79%)實(shí)施例IVCl0(5-溴-2-氯-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-曱賙'將38.3mL乙二酰氯及0.8mL二曱基甲酰胺添加至100g的5-溴-2-氯-苯甲酸于500mL二氯曱烷中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌14小時(shí)，接著過濾且在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中自所有揮發(fā)性組份分離。將殘余物溶解于150mL二氯曱烷中，將所得溶液冷卻至-5。C，且添加46.5g苯曱醚。接著分批添加51.5g三氯化鋁以使得溫度不超過5'C。將溶液于1至5。C下攪拌1小時(shí)且接著傾至碎冰上。分離有機(jī)相，且以二氯甲烷萃取水相。以1M鹽酸洗滌經(jīng)合并的有機(jī)相、1M氫氧化鈉溶液(2次)及鹽水洗滌經(jīng)合并的有機(jī)相。接著經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，去除溶劑且將殘余物從乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)率86.3g(理論值的64%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H]+實(shí)施例V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>1-溴-4-氯-3-(4-曱氧基-千基)-苯將86.2g(5-溴-2-氯-苯基)-(4-曱氧基-苯基)-曱酮及101.5mL三乙基曱硅烷于75mL二氯曱烷及150mL乙腈中的溶液冷卻至IO"C。接著伴隨攪拌，添加50.8mL乙醚合三氟化硼以使得溫度不超過20。C。將溶液在周圍溫度下攪拌14小時(shí)，隨后再添加9mL三乙基硅烷及4.4mL醚合三氟化硼。將溶液于45-5(TC下再攪拌3小時(shí)時(shí)期且接著冷卻至周圍溫度。添加28g氫氧化鉀于70mL水中的溶液且將所得混合物攪拌2小時(shí)。分離有機(jī)相且以二異丙基醚將水相再萃取3次。以2M氫氧化鉀溶液將合并的有機(jī)相洗滌兩次且以鹽水洗滌一次，且接著經(jīng)硫酸鈉干燥。在蒸發(fā)溶劑之后，以乙醇洗滌殘余物且于60'C下千燥。產(chǎn)率50.0g(理論值的61%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]+實(shí)施例VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>4-(5-溴-2-氯-節(jié)基)-苯酚在冰浴中冷卻14.8g的l-溴-4-氯-3-(4-曱氧基-芐基)-苯于150mL二氯曱烷中的溶液。添加50mL的三溴化硼于二氯甲烷中的1M溶液且將所得溶液在周圍溫度下攪拌2小時(shí)。接著再次在冰浴中冷卻溶液且逐滴添加飽和石友酸鉀水溶液。在周圍溫度下以1M鹽酸水溶液將混合物調(diào)整至pH值為1，分離有機(jī)相且以乙酸乙酯萃取水相3次。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機(jī)相且完全去除溶劑。產(chǎn)率n"g(理論值的98%)質(zhì)諳(ESr):m/z-295/297/299(Br+Cl)[M扁H]-實(shí)施例VII+實(shí)施例VIIIl-溴-4-(l-甲氧基-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(苯氧基曱基)-苯將iPrMgCl于THF(llmL)中的2M溶液添加至懸浮于THF(llmL)中的無水LiCl(0.47g)中。在室溫下攪拌混合物直至所有LiCl均溶解。將此溶液逐滴添加至在氬氣氛下冷卻至-60。C的4-溴-l-碘-3-苯氧基曱基-苯(8.0g)于四氫呋喃(40mL)中的溶液中。將溶液溫至-4(TC且接著添加于四氬呋喃(5mL)中的2，3,4,6-四-O-(三曱基曱硅烷基)-D-葡萄吡喃酮(10.7g,卯％純)。將所得溶液在冷卻浴中溫至-5。C且在此溫度下再攪拌30分鐘。添加NH4C1水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機(jī)萃取物且于減壓下去除溶劑。將殘余物溶解于曱醇(80mL)中且以甲磺酸(0.6mL)處理。在將反應(yīng)溶液于35-4(TC下攪拌過夜之后，以固體NaHC03中和溶液，.且于減壓下去除曱醇。以NaHC03水溶液稀釋殘留物且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的萃取物且蒸發(fā)溶劑以生成粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即進(jìn)行還原。產(chǎn)率7.8g(理論值的93%)實(shí)施例IXL溴—4-(2，3，4,6-四-0-乙?；?D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(苯氧基曱基)-苯以溫度維持在-10。C以下的速率將乙醚合三氟化硼(4.9mL)添加至1-溴-4-(l-曱氧基-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(苯氧基曱基)-苯(8.7g)及三乙基硅烷(9.1mL)于二氯曱烷(35mL)及乙腈(50mL)中的冷卻至-2(TC的溶液中。經(jīng)1.5h的時(shí)期將所得溶液溫至0'C,且接著以碳酸氫鈉水溶液處理。將所得混合物攪拌0.5小時(shí)，去除有機(jī)溶劑且以乙酸乙酯萃取殘余物。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機(jī)層且去除溶劑。將殘余物溶于二氯曱烷(50mL)中，連接向溶液中添加乙酸酐(9.3mL)、4-二曱胺基吡啶(0.5g)及吡啶(9.4mL)。將溶液在周圍溫度下攪拌1.5小時(shí)且接著以二氯曱烷稀釋。以1M鹽酸將此溶液洗滌2次且經(jīng)硫酸鈉干燥。在去除溶劑后，將殘余物自乙醇重結(jié)晶以生成呈無色固體狀的產(chǎn)物。產(chǎn)率6.7化(理論值的60%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=610/612(Br)[M+NH4]+實(shí)施例X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>2-(苯氧基曱基)-4-(2，3，4，6-四-0-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯甲腈以氬沖洗裝有氰化鋅(l.Og)、鋅(30mg)、Pd2(二亞芐基丙酮)^CHCl3(141mg)及四氟硼酸三叔丁基轔(lllmg)的燒瓶。接著添加1-溴-4-(2,3，4,6-四-0-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(苯氧基曱基)-苯(5.4g)于脫氣NMP(12mL)中的溶液且將所得混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。在以乙酸乙酯稀釋之后，過濾混合物且以碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。干燥(硫酸鈉)有機(jī)相且去除溶劑。將殘余物自乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)率110g(理論值的84%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=557[M+NH4]+根據(jù)下列步驟，亦獲得上述化合物將裝有攪拌棒、1-溴-4-(2,3,4,6-四-0-乙?；?D-吡喃型葡萄糖-l-基)—2-(苯氧基曱基)-苯(14.^)、氰化銅0.1g)及NMP(lOOmL)的燒瓶于回流溫度下加熱8小時(shí)。在以水(600mL)稀釋之后，分離沉淀，以水洗滌H欠且隨后溶解于乙酸乙酯(200mL)中。將所得溶液經(jīng)由使用乙酸乙酯(300mL)作為洗脫劑的硅膠塞過濾。于減壓下濃縮濾液且將殘余物溶解于二氯甲烷(lOOmL)中以再乙酰化在氰化作用期間脫保護(hù)的氧基。相應(yīng)地，依次地添加吡啶(4mL)、4-二曱胺基吡啶(0.3g)及乙酸酐(4.4mL)。將所得溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。接著以二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)混合物且以1M鹽酸水溶液洗滌3次，以碳酸氫鈉水溶液洗滌1次且以水洗滌1次。干燥(硫酸鈉)有機(jī)相且去除溶劑。將殘余物自乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)率10.0g(理論值的75%)實(shí)施例XI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>2-溴甲基-4-(2，3，4，6-四-0-乙?；?D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯甲腈將氫溴酸于乙酸(15mL)中的33%溶液添加至2-苯氧基曱基-4-(2，3，4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯曱腈(0.71g)及乙酸肝(0.12mL)于乙酸(10ml)中的溶液中。將所得溶液于55。C下攪拌6小時(shí)且接著在冰浴中冷卻。以冷卻碳酸鉀水溶液中和反應(yīng)混合物，且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并有機(jī)萃取物且在減壓下去除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯/環(huán)己烷(l:5)中且通過過濾分離沉淀且于50。C下干燥以生成純產(chǎn)物。產(chǎn)率0.Wg(理論值的75%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=543/545(Br)[M+NH4]+實(shí)施例XIIol-氯-4-(p-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-羥基節(jié)基)-苯將4.0g的[4-(5-溴-2-氯-千基)-苯氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷于42mL無水乙醚中的溶液在氬下冷卻至-80。C。將11.6mL叔丁基鋰于戊烷中的1.7M冰冷(約-50。C)溶液緩慢添加至冷卻溶液中且接著將溶液在-80。C下攪拌30分鐘。4姿著經(jīng)以干冰冷卻的轉(zhuǎn)移針將此溶液逐滴添加至4.78g的2，3,4,6-四-O-(三曱基甲硅烷基)-D-吡喃型葡萄糖酮于38mL乙醚中的冷卻至-80。C的溶液中。將所得溶液于-78。C下攪拌3小時(shí)。接著添加l.lmL曱磺酸于35mL曱醇中的溶液且將所得反應(yīng)溶液在周圍溫度下再攪拌16小時(shí)。接著以固體碳酸氫鈉中和溶液，添加乙酸乙酯且于減壓下濃縮所得溶液。將碳酸氫鈉水溶液添加至以乙酸乙酯萃取4次的剩余溶液中。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并有機(jī)相且蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于30mL乙腈及30mL二氯曱烷中且將所得溶液冷卻至-10。C。在添加4.4mL三乙基硅烷之后，逐滴添加2.6mL醚合三氟化硼以使得溫度不超過-5。C。在添加完成后，將反應(yīng)溶液于-5至-10。C下再攪拌5小時(shí)，且接著通過添加碳酸氫鈉水溶液中止。分離有機(jī)相且以乙酸乙酯萃取水相4次。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機(jī)相，去除溶劑且通過硅膠層析(二氯曱烷/曱醇)純化殘余物。接著獲得的產(chǎn)物為異構(gòu)體混合物，該混合物可通過以于二氯曱烷中的乙酸酐、吡啶及4-二曱胺基吡啶進(jìn)行全乙酰化羥基且將所得乙?；a(chǎn)物自乙醇重結(jié)晶而分離。通過在曱醇中以4M氫氧化鉀溶液去除乙?；绱双@得的純乙?；?3-產(chǎn)物(來自乙醇溶液的沉淀)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率l石g(理論值的46%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=398/400(Cl)[M+NH4]+實(shí)施例XIIIl-氯-2-(4-環(huán)戊氧基千基)-4-(p-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯將0.16mL碘代環(huán)戊烷添加至0.25g的l-氯-4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-羥基千基)-苯及0.4g碳酸銫于2.5mL二曱基曱酰胺中的混合物中。將混合物于45。C下攪拌4小時(shí)，隨后再添加O.lg碳酸銫及0.05ml碘代環(huán)戊烷。于45。C下再攪拌14小時(shí)之后，添加氯化鈉水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，去除溶劑且使用硅膠(二氯曱烷/曱醇1:0->5:1)純化殘余物。產(chǎn)率0.23g(理論值的78%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=466/468(Cl)[M+NH4]+類似于實(shí)施例XIII獲得下列化合物(1)l-氯-4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯以(S)-曱苯-4-磺酸四氳呋喃-3-基酯作為偶合搭配物進(jìn)行反應(yīng)。o、,'oo質(zhì)譜(ESI+):m/z=451/453(Cl)[M+H]實(shí)施例XIV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>l一氯—4-(p-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[4-(三氟曱基磺?；趸?-節(jié)基-苯將10mg的4-二曱胺基吡啶添加至0.38g的1-氯-4-((3-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-羥基千基)-苯、0.21ml三乙胺及0.39g的N,N-雙-(三氟曱烷磺酰基)-苯胺于10ml無水二氯曱烷中的溶液中。將溶液在周圍溫度下攪拌4小時(shí)，且接著與鹽水合并。以乙酸乙酯萃取所得混合物、經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)萃取物，且去除溶劑。通過硅膠層析(二氯曱烷/曱醇為1:0->4:1)純化殘余物。產(chǎn)率0,33g(理論值的64%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=530/532(Cl)[M+NH4]+類似于實(shí)施例XIV荻得下列化合物(1)l-氰基-4-(p-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[4-(三氟甲基磺?；趸?-芐基]陽苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>質(zhì)譜(ESI+):m/z=504[M+H]實(shí)施例XV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>l-氯-4-(2，3，4，6-四-0-乙酰基-P-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[4-(三氟曱基磺?；趸?-節(jié)基-苯向5Ag的1-氯_4-(|3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[4-(三氟曱基磺?；趸?-千基)-笨于75mL二氯曱烷中的溶液中依次添加7mL吡啶、7.8mL乙酸酐及0.12g的4-二曱胺基吡啶。將溶液在周圍溫度下攪拌1小時(shí)。在添加50mL水之后，將所得混合物再攪拌5分鐘。分離有機(jī)相且以1M鹽酸水溶液及碳酸氫鈉水溶液洗滌。在經(jīng)硫酸鎂干燥且蒸發(fā)有機(jī)溶劑之后，生成呈白色固體的產(chǎn)物。產(chǎn)率7.0g(理論值的94%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=698/700(Cl)[M+NH4]+類似于實(shí)施例XV，獲得下列化合物(1)l-氰基-4-(2,3，4，6-四-0-乙?；?卩-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[4-(三氟曱基磺?；趸?-千基]-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>質(zhì)譜(ESI+):m/z=689[M+NH4]+實(shí)施例XVI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>1-氯-2-(4-乙炔基-芐基)-4-(P-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯將25mg碘化銅、44mg雙-(三苯膦)-二氯化釔、0.30ml三乙胺及最終0.14ml三甲基曱硅烷基乙炔在氬下添加至0.32g的l-氯-4-(P-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[4-(三氟甲基磺?；趸?-芐基)-苯于3ml二曱基曱酰中的溶液中。將燒瓶緊密地密封且將混合物于90。C下攪拌8小時(shí)。接著再添加25mg雙-(三苯膦)-二氯化鈀及O.lml三曱基曱硅烷基乙炔，且將溶液于90。C下再攪拌10小時(shí)。接著添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取所得混合物3次，且經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機(jī)相。在已蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物溶解于5ml曱醇中且與0.12g碳酸鉀合并。將混合物在周圍溫度下攪拌lh且接著以1M鹽酸中和。接著蒸發(fā)去曱醇，將殘余物與鹽水合并且以乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥所收集的有機(jī)萃取物且去除溶劑。通過硅膠層析(二氯曱烷/曱醇1:0->5:1)純化殘余物。產(chǎn)率0.09Sg(理論值的40%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=406/408(Cl)[M+NH4]+實(shí)施例XVII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>1-氯-2-(4-乙基-千基)-4-(p-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯將2.8、的l-氯-2-(4-乙炔基-千基)-4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯溶解于10ml乙酸乙酯及5ml乙醇中。添加0.3g的10%的鈀-碳且將所得混合物于氫氣氛(latm)下攪拌過夜。經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物且將濾液濃縮。通過硅膠層析(二氯甲烷/曱醇為1:0->5:l)上純化殘余物。產(chǎn)率l.Og(理論值的34%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=410/412(Cl)[M+NH4]+實(shí)施例XVIII1-氯-2-[4-((8)-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基-4-(2，3，4，6-四-0-乙酰基-|5-0-吡喃型葡萄糖-l-基)苯向2.02g的l-氯-4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-千基]-笨于20mL二氯曱烷中的溶液中依次添加2.5mL吡啶、2.8mL乙酸酐及50mg的4-二曱胺基吡啶。將反應(yīng)溶液在周圍溫度下攪拌4小時(shí)。以50mL二氯曱烷稀釋溶液，以50mL的1M鹽酸洗滌2次且以碳酸氫鈉溶液洗滌1次。在經(jīng)硫酸鈉干燥之后，蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生產(chǎn)物。產(chǎn)率2.53g(理論值的91%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=642/644(Cl)[M+Na]+類似于實(shí)施例XVIII獲得下列化合物(1)1-氯_2-(4-乙基-千基)-4-(2，3,4,6-四-0-乙酰基-(3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯(2)2-(4-乙酰氧基畫芐基)-1-氯-4-(2,3，4,6-四-O-乙酰基-卩-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯質(zhì)譜(ESI+):m/z=608/610(Cl)[M+NH4]+(3)l-氰基-2-(4-曱氧基-芐基)-4-(2，3,4,6-四-0-乙?；?-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯質(zhì)譜(ESI+):m/z=567[M+Na]+實(shí)施例XIX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>苯1-氯-2-(4-甲基-芐基)-4-(2，3，4，6-四-0-乙?；?卩-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-將二異丁基氫化鋁(54pL，于甲苯中的lmol/l)在Ar氣氛下添加至l,l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)(22mg)于THF(3mL)中的混合物中且在冰浴中冷卻。將混合物于冰浴中攪拌0.5小時(shí)且接著依次添加1-氯-4-(2,3,4,6-四-0-乙?；?P-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[4-(三氟曱基磺?；趸?-芐基]-苯(0.60g)及Me2Zn(0.88mL,于曱苯中的lmol/L)。去除冰浴且將混合物于回流下加熱2.5小時(shí)。在冷卻至室溫之后，添加1M鹽酸且將所得混合物以乙酸乙酯萃取所得混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥所收集的萃取物且去除溶劑。通過硅膠層析(二氯甲烷/曱醇為1:0->2:1)純化殘余物。產(chǎn)率0.25g(理論值的52%)實(shí)施例XX1-氯-2-(4-氰基-千基)-4-(2，3，4，6-四-0-乙酰基-卩-0-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯將四(三苯膦)鈀(0)(0.13g)于氬氣氣氛下添加至裝有l(wèi)-氯-4-(2，3,4,6-四-0-乙酰基-(3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[4-(三氟曱基磺?；趸?-芐基]-苯(0.80g)及氰化鋅(0.14g)的燒瓶中。將混合物于100。C下攪拌3小時(shí)。在冷卻至室溫之后，添加乙酸乙酯且過濾所得混合物，以NaHC03水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，且去除溶劑。將殘余物自乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)率0.45g(理論值的69%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=580/582(Cl)[M+Na]+實(shí)施例XXI4_環(huán)丙基_苯基硼酸將2.5M正丁基鋰的己烷溶液(14.5mL)中逐滴添加至冷卻至-70。C的于THF(14mL)及曱苯(50mL)中的l-溴-4-環(huán)丙基-苯(5.92g)中。將所得溶液于-70。C下攪拌30分鐘，隨后添加硼酸三異丙酯(8.5mL)。將溶液溫至-20。C且接著以4M鹽酸水溶液(15.5mL)處理。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步溫至室溫且接著分離有機(jī)相。以乙酸乙酯萃取且干燥(硫酸鈉)經(jīng)合并有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑且以乙醚與環(huán)己烷的混合物洗滌殘余物以生成呈無色固體的產(chǎn)物。產(chǎn)率2.92g(理論值的60%)質(zhì)譜(ESI)m/z=207(Cl)[M+HCOO]-類似于實(shí)施例XXI獲得下列化合物(1)4-二氟曱氧基-苯基硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>質(zhì)諳(ESI.):m/z=233(Cl)[M+HCOO]—不同于上述步驟，使用iPrMgCl從4-二氟曱氧基-l-碘-苯生成芳基金屬化合物且以硼酸三甲基酯捕獲此中間體來制備此化合物。(2)4-二氟曱氧基-苯基硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>質(zhì)譜(ESI+):m/z=172(Cl)[M+H]+不同于上述步驟，使用iPrMgCl自4-二氟甲基-l-碘-苯(使用于二氯曱烷中的二乙基胺基三氟化硫(DAST)自4-碘苯曱醛制備)生成芳基金屬化合物且以硼酸三曱酯捕獲此中間體來制備此化合物。實(shí)施例XXII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>l-溴-4-氰基-3-(4-曱氧基-卡基)-苯將溫度保持在l(TC以下，將25g的(4-曱氧基-苯基)-乙酸乙酯、27.4g的l-溴-4-氰基-3-氟-苯及20mL的N-甲基-吡咯烷-2-酮的混合物緩慢添加至130mLN-曱基-p比咯烷-2-酮中的31.4g叔丁醇鉀中。在室溫下攪拌lh之后，添加100mL曱醇及137mL1M氫氧化鈉水溶液且將混合物于室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)甲醇部分，以1M氫氧化鈉水溶液堿化殘余物且以叔丁基-甲基醚萃取。以4M鹽酸來酸化水相且以乙酸乙酯萃取若干次。蒸發(fā)經(jīng)合并的乙酸乙酯萃取物且將殘余物連同120mL的N,N-二曱基曱酰胺及24.9g碳酸鉀于IO(TC下加熱1小時(shí)。以碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物且以乙酸乙酯萃舉^若干次。蒸發(fā)經(jīng)合并的萃取物且將殘余物自曱醇結(jié)產(chǎn)率13g(理論值的330/。)質(zhì)譜(ESI+):m/z=319/321(Br)[M+NH4]+類似于實(shí)施例XXII獲得下列化合物(1)1-溴-4-氰基-3-(4-環(huán)丙基-芐基)-苯質(zhì)譜(ESI+):m/z=329/331(Br)[M+NH4]+根據(jù)隨后步驟實(shí)施例xxni合成用于制備此化合物所需的笨基乙酸衍生物。實(shí)施例XXIII4-環(huán)丙基-苯乙酸乙酯根據(jù)T^ra/7e^w7丄e仏2002,43,6987-6990,使用于曱苯及水中的四氟硼酸三環(huán)己基轔、乙酸鈀、磷酸鉀通過過渡金屬催化下與環(huán)丙基硼酸偶合由4-溴-苯乙酸乙酯制備。質(zhì)譜(ESI+):m/z=205[M+H]+實(shí)施例XXIV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>l-氰基-4-(p-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-甲氧基芐基)-苯將裝有攪拌棒及溶解于無水THF(120mL)中的1-溴-4-氰基-3-(4-曱氧基-芐基)-苯(9.90g)且保持在氬氣氛下的燒瓶冷卻至-87。C。將叔丁基鋰于戊烷(1.7M,39mL)中的預(yù)冷卻(約-70。C)溶液緩慢添加至此溶液中且將所得溶液于-87。C下攪拌30分鐘。接著添加2,3,4，6-四-0-(三曱基曱硅烷基)-D-吡喃型葡萄糖酮(16.5g)溶解于THF(80mL)中的溶液且將合并的溶液于-75。C下攪拌1小時(shí)。以NH4C1水溶液中止反應(yīng)且以乙酸乙酯萃取所得混合物。在干燥(Na2S04)有機(jī)萃取物且去除溶劑之后，將殘余物溶解于曱醇(150mL)中且添加曱磺酸(5mL)。將所得溶液于55。C下攪拌8小時(shí)以生成所需端基異構(gòu)(anomeric)構(gòu)型。在冷卻至周期溫度之后，以固體碳酸氫鈉中和溶液，且在減壓下蒸發(fā)曱醇。將鹽水添加至殘留物中且以乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥(硫酸鈉)經(jīng)合并的萃取物且蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙腈(50mL)及二氯曱烷(50mL)中以還原端基異構(gòu)碳中心。在將此溶液冷卻至-20。C且添加三乙基硅烷(16mL)之后，逐滴添加三氟化硼乙醚合物(9.2mL)。將反應(yīng)溶液于冷卻浴中緩慢溫至0。C且接著通過添加碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)。分離有機(jī)相且以乙酸乙酯萃取水相。干燥(硫酸鈉)經(jīng)合并的有機(jī)相，去除溶劑且通過硅膠層析(二氯曱烷/曱醇為1:0->9:l)純化殘余物。產(chǎn)率5.2g(理論值的41%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=403[M+NH4]+類似于實(shí)施例XXIV獲得下列化合物(1)1-氰基-:2-(參環(huán)丙基-芐基)-4-(p-D-吡喃型葡萄糖-i-基)-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>質(zhì)譜(ESr):m/z=413[M+H]+有利地，在合成此化合物期間所獲得的適當(dāng)中間體的端基異構(gòu)碳中心以受保護(hù)哌喃糖環(huán)上的氧官能基還原。優(yōu)選地保護(hù)基為千基、對(duì)曱氧基千基、三甲基甲硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三異丙基硅烷基及烯丙基。實(shí)施例XXVl-氰基-2-(4-環(huán)丙基-芐基)-4-(四-0-乙?；?p-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯向裝有攪拌棒、4-(2,3,4，6-四-O-乙?；?D-他喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-三氟曱基磺酰氧基-千基)-苯曱腈(4.4g)、脫氣曱苯(12mL)及脫氣水(8mL)且保持在氬氣氛下的燒瓶添加環(huán)丙基硼酸(0.20g)、磷酸鉀(5.0g)、三環(huán)己基膦(0.19g)及乙酸鈀(II)(76mg)。將混合物于U0。C下攪拌6小時(shí)，同時(shí)在每1小時(shí)之后添加環(huán)丙基硼酸(5x0.20g)。在冷卻至室溫之后，以碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物且以乙酸乙酯萃取。千燥(硫酸鈉)經(jīng)合并的萃取物且于減壓下去除溶劑。經(jīng)硅膠(環(huán)己烷/乙酸乙酯為20:1->1:1)層析殘余物。產(chǎn)率32g(理論值的87%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=581[M+NH4]+買施例XXVI4-(l-羥基-環(huán)丙基)-苯基硼酸將溴化乙基鎂于乙醚(7.6mL)中的3.0M溶液添加至異丙醇鈥(IV)(2.2mL)于乙醚(70mL)中的冷卻至-78。C的攪拌溶液中。將所得溶液于-78"C下攪拌1.5小時(shí)，隨后添加4-(4,4，5，5-[l，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-苯甲酸曱酯(2.0g)。將反應(yīng)混合物溫至周圍溫度且再攪拌12小時(shí)。接著添加1M鹽酸水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥(硫酸鈉)經(jīng)合并的有機(jī)萃取物且蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于丙酮(60mL)中，且添加0.1M的NH4OAc水溶液(50mL),繼而添加Nal04(2.3g)。將所得反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。在去除丙酮之后，以乙酸乙酯萃取殘余物。干燥(硫酸鈉)經(jīng)合并的萃取物且蒸發(fā)溶劑。通過硅膠層析(環(huán)己烷/乙酸乙S旨)純化殘余物。產(chǎn)率0.45g(理論值的33%)質(zhì)譜(ESr):m/z=223[M+HCOO]-最終化合物的制備參考實(shí)施例1O4-(卩-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-4-((S)-四氫呋喃基-3-氧基)-芐基-苯曱腈將1.00g的l-氯J-[t((S)-四氫呋喃基-3-氧基)-千基]-4-(2,3,4,6-四-O-乙?；?(3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-笨、0.16g氰化鈉及0.35g溴化鎳于2.5mLN-曱基-2-吡咯烷酮中的混合物于220。C下的微波烘箱加熱15分鐘。在冷卻至室溫之后，添加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。在經(jīng)硫酸鈉干燥且蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物溶解于5mL曱醇中。添加4mL的4M氬氧化鉀水溶液且將反應(yīng)溶液在周圍溫度下攪拌3小時(shí)。以1M鹽酸中和溶液且蒸發(fā)曱醇。以乙酸乙酯萃取殘余物，經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的萃耳又物，且于減壓下去除溶劑。通過硅膠層析(二氯曱烷/曱醇為4:1)純化殘余物。產(chǎn)率0.35g(理論值的49%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=442[M+H]+類似于參考實(shí)施例l，獲得實(shí)施例l、2、3及4的化合物實(shí)施例1:2-(4-乙基-千基)-4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>產(chǎn)率理論值的65%質(zhì)譜(ESI+):m/z二401[M+NH4]+類似于實(shí)施例6，使用4-乙基苯基硼酸作為偶合搭配物亦可制備此化合物。實(shí)施例2:4-(P-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-羥基-芐基)-苯曱腈根據(jù)上述步驟，自2-(4-乙酰氧基-芐基)-l-氯-4-(2,3,4,6-四-0-乙?；?卩-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯制備此化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>產(chǎn)率理論值的30%質(zhì)譜(ESI+):m/z=389[M+NH4]+亦通過全乙?；?-(4-曱氧基-千基)-4-()3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯曱腈，繼而以三溴化硼裂解醚且去乙?；@得此化合物。實(shí)施例3:4-(P-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-曱基-千基)-苯曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>產(chǎn)率理論值的59%質(zhì)i普(ESI+):m/z=387[M+NH4]+類似于實(shí)施例6,使用4-曱基苯基硼酸作為偶合搭配物亦可制備此化合實(shí)施例4:2-(4-氰基-千基)-4-(卩-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>產(chǎn)率理論值的58%質(zhì)譜(ESI+):m/z=398[M+NH4]+實(shí)施例54-(p-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-曱氧基乙氧基-千基)-苯曱腈將2-溴乙基曱基醚(85pl)添加至4-②-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-羥基卡基)-苯曱腈(0.30g)及碳酸銫(0.39g)于3mL二甲基曱酰胺中的混合物中。將混合物于80。C下攪拌16小時(shí)，隨后添加水及鹽水。以乙酸乙酯萃取所得混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的萃取物，且于減壓下去除溶劑。通過硅膠層析(二氯曱烷/甲醇為1:0->5:1)純化殘余物。產(chǎn)率0.19g(理論值的49%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=430[M+H]+實(shí)施例64-(卩-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-三氟曱氧基-芐基)-笨甲腈向經(jīng)氬氣填充的燒瓶中裝入2-溴曱基-4-(2,3，4,6-四-0-乙?；?D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯曱腈(0.25g)、4-三氟曱氧基-苯基硼酸(0.20g)、碳酸鉀(0.26g)及脫氣丙酮與水的3:1混合物(4mL)。將混合物于室溫下攪拌5分鐘，隨后在冰浴中將其冷卻。接著添加二氯化鈀(5mg)且將反應(yīng)混合物在周圍溫度下攪拌16小時(shí)。接著以鹽水稀釋混合物且以乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的萃取物且于減壓下去除溶劑。將殘余物溶解于曱醇(9mL)中且以4M氫氧化鉀水溶液(lmL)處理。將所得溶液在周圍溫度下攪拌lh且接著以1M鹽酸中和。蒸發(fā)曱醇，且以鹽水稀釋殘余物且以乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥所收集的有機(jī)萃取物且去除溶劑。經(jīng)硅膠(二氯曱烷/曱醇1:0->8:1)層析殘余物。產(chǎn)率0.145g(理論值的69%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=457[M+NH4]+在某些情況下，通過使用1.5至2.0當(dāng)量的硼酸以及成比例增加的堿來增加產(chǎn)率。類似于實(shí)施例6獲得下列化合物實(shí)施例7:4-(P-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-三氟曱基-芐基)-笨曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>產(chǎn)率理論值的47%質(zhì)i普(ESI+):m/z—41[M+NH4]+實(shí)施例8:4-(P-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-異丙基-芐基)-苯曱腈產(chǎn)率理論值的87%質(zhì)譜(ESI+):m/z=415[M+NH4]+實(shí)施例9:Mf3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-叔丁基-千基)-苯曱腈o產(chǎn)率理論值的66%質(zhì)譜(ESI+):m/z=429[M+NH4]+實(shí)施例10:4-(p-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-三曱基曱硅烷基-千基)-苯曱腈o產(chǎn)率理論值的70%質(zhì)譜(ESI+):m/z=445[M+NH4]+實(shí)施例11:4-(p-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-曱硫基-千基)-苯曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>產(chǎn)率理論值的47%質(zhì)譜(ESI+):m/z=419[M+NH4]+實(shí)施例12:4-(P-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-[4-(3-曱基-丁-1-基)-芐基]-苯曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>產(chǎn)率理論值的69%質(zhì)譜(ESI+):m/z=443[M+NH4]+實(shí)施例13:2-(4-氟-芐基)-4-(P-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>產(chǎn)率理論值的34%質(zhì)譜(ESI+):m/z=391[M+NH4]+實(shí)施例I4:2-0氯-千基)-4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯甲月青產(chǎn)率理論值的32%質(zhì)譜(ESI+):m/z=407/409(Cl)[M+NH4]實(shí)施例15:2-(4-二氟曱氧基-千基)-4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯曱腈產(chǎn)率理論值的32%質(zhì)譜(ESI+):m/z=439[M+NHJ實(shí)施例16:2-(4-二氟曱基-芐基)-4-(卩-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯曱月青產(chǎn)率理_淪值的65%質(zhì)譜(ESI+):m/z=423[M+NH4]+實(shí)施例！7:2-(4-環(huán)丙基-芐基)-4，_0-吡喃型葡萄糖-1-基)-苯曱腈質(zhì)譜(ESI+):m/z=413[M+NH4]+根據(jù)實(shí)施例6，使用4-環(huán)丙基-苯基硼酸作為偶合搭配物而獲得獲得此化合物。產(chǎn)率理-淪值的83%或者，如實(shí)施例XXIV(1)中所述，獲得此化合物。通過使用下列步驟亦獲得實(shí)施例17的化合物以氫氧化鉀水溶液(4mo1/1，5mL)處理2-(4-環(huán)丙基-千基)-4-(2，3,4,6-四-0-乙酰基-D-他喃型葡萄糖-l-基)-苯曱腈(0.80g)于曱醇(5mL)及THF(5mL)中的溶液。將反應(yīng)溶液在周圍溫度下攪拌lh且接著以1M鹽酸中和。蒸發(fā)有機(jī)溶劑且以鹽水稀釋殘余物，且以乙酸乙酯萃取。千燥(硫酸鈉)有機(jī)萃取物且去除溶劑。經(jīng)硅膠(二氯曱烷/曱醇為1:0->9:1)層析殘余物。產(chǎn)率0.54g(理論值的96%)實(shí)施例18:2-(4-環(huán)丁基-千基)-4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯曱腈根據(jù)實(shí)施例6，使用4-環(huán)丁基硼酸(可類似于實(shí)施例XXI獲得)作為偶合搭配而獲得此化合物。產(chǎn)率理論值的51%質(zhì)譜(ESr):m/z=427[M+NH4]+實(shí)施例19:4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-丙-l-基-千基)-苯曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>產(chǎn)率理論值的64%質(zhì)譜(ESI+):m/z=415[M+NH4]+實(shí)施例20:4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-[t(l-羥基-環(huán)丙基)-芐基)-苯曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>根據(jù)實(shí)施例6，使用4-(l-羥基-環(huán)丙基)-苯基硼酸作為偶合搭配可獲得此化合物。實(shí)施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>4-(p-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-碘-千基)-苯曱腈將一氯化碘于二氯曱烷(0.9mL)中的1M溶液添加至溶解至二氯曱烷(5mL)中的4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-三曱基曱硅烷基-芐基)-苯曱腈(0.26g)中。將溶液在室溫下攪拌lh且接著通過添加Na2S203水溶液及NaHC03水溶液中止。分離有機(jī)相分離且以乙酸乙酯萃取水相。經(jīng)碌L酸鈉千燥經(jīng)合并的有機(jī)相且去除溶劑。經(jīng)硅膠(二氯曱烷/曱醇為1:0->8:1)層析殘余物。產(chǎn)率0.15g(理論值的88%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=499[M+NH4]+類似于實(shí)施例20可獲得下列化合物(22)2-(4-渙-千基)-4-(P-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-苯曱腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>產(chǎn)率理論值的79%質(zhì)譜(ESI+):m/z=451/453[M+NH4]+根據(jù)實(shí)施例20的步驟，使用溴替代二氯曱烷中的IC1獲得此化合物。實(shí)施例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>4-(卩-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-五氟乙基-千基)-苯曱腈將裝有4-(2,3,4,6-四-0-乙?；?(3-D-p比喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-碘-千基)-苯甲腈(0.16g)、五氟乙基三曱基硅烷(0.14g)、KF(43mg)、Cul(0.16g)、DMF(2mL)及Ar氣氛裝料的燒瓶于60。C下加熱24小時(shí)。接著添加NaHC03水溶液且以乙酸乙酯萃取所得混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機(jī)相且去除溶劑。將殘余物溶解于曱醇(8mL)中且以4MKOH溶液(0.8mL)處理。將溶液于室溫下攪拌lh且接著以NaHC03水溶液稀釋。于減壓下去除曱醇之后，以乙酸乙酯萃取殘余物，干燥經(jīng)合并的有機(jī)萃取物且去除溶劑。經(jīng)硅膠(二氯曱烷/甲醇為1:0->8:1)層析殘余物。產(chǎn)率0.08g(理論值的69%)質(zhì)語(ESI+):m/z-491[M+NH4]+實(shí)施例24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>4-(卩-D-吡喃型葡萄糖-1-基)-2-(4-曱基亞磺?；?千基)-苯曱腈將35。/。過氧化氫的水溶液(48pL)添加至于1,1,1，3，3,3-六氟異丙醇(2mL)中的4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-曱硫基-芐基)-苯甲腈(83mg)中。將所得溶液在周圍溫度下攪拌lh且接著通過添加Na2S203水溶液及NaHC03水溶液中止。分離有^L相且以乙酸乙酯萃^F又水相。經(jīng)-琉酸鈉干燥經(jīng)合并的有<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>4-(p-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-曱基磺?；?千基)-苯曱腈將3-氯過氧苯曱酸(70%,0.14g)添加至在冰浴中冷卻的于二氯甲烷(2mL)中的4-((3-D-吡喃型葡萄糖-l-基)-2-(4-曱硫基-千基)-苯甲腈(100mg)中。去除冷卻浴且將所得溶液在周圍溫度下攪拌1小時(shí)。添加Na2S203水溶液及NaHC03水溶液之后，分離有機(jī)相且將以乙酸乙酯萃取水相。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機(jī)相且去除溶劑。經(jīng)硅膠(二氯曱烷/曱醇為1:0->8:1)層析殘余物。產(chǎn)率68mg(理論值的63%)質(zhì)語(ESI+):m/z=451[M+NH4]+類似于上述實(shí)施例或自文獻(xiàn)所知的其他方法亦可制備下列化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>機(jī)相且去除溶劑。經(jīng)硅膠(二氯曱烷/曱醇為1:0->5:1)層析殘余物。產(chǎn)率24mg(理論值的28%)質(zhì)語(ESI+):m/z=418[M+H]+實(shí)施例25<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>現(xiàn)在將描述一些制劑的實(shí)施例，其中術(shù)語"活性物質(zhì)，，表示一或多種本發(fā)明的化合物，包括其前藥或鹽。在如前所述與一種其他活性物質(zhì)組合的情況下，術(shù)語"活性物質(zhì)"亦包括其他活性物質(zhì)。實(shí)施例A含有l(wèi)OOmg活性物質(zhì)的片劑組成1片劑含有活性物質(zhì)乳糖玉米淀粉聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸鎂跳0mg80.0mg34.0mg4.0mg2.0mg220.0mg制備方法將活性物質(zhì)、乳糖及淀粉混合在一起且以聚乙烯吡咯烷酮水溶液均一濕潤。在將濕混合物過篩(2.0mm篩孔大小)且在架型(rack-type)干燥器中在5(TC下干燥之后，將其再次過篩(1.5mm篩孔大小)且添加潤滑劑。將最終混合物壓片形成片劑。片劑重量220mg直徑10mm,雙面，在兩側(cè)刻畫且在一側(cè)有刻痕。實(shí)施例B含有150mg活性物質(zhì)的片劑組成1片劑含有活性物質(zhì)150.0mg粉末狀乳糖89.0mg玉米淀4分40.0mg膠狀二氧化硅lO.Omg聚乙烯吡咯烷酮lO.Omg硬脂酸鎂l.Omg300.0mg制備將與乳糖、玉米淀粉及二氧化硅混合的活性物質(zhì)以20%聚乙烯吡咯烷酮水溶液潤濕且通過1.5mm篩孔大小的篩。使在45。C下干燥的顆粒再次穿過相同篩且與特定量的硬脂酸鎂混合?；旌衔飰褐瞥善瑒?。片劑重量300mg直徑10mm,扁平實(shí)施例C含有150mg活性物質(zhì)的硬膠嚢組成1膠嚢含有活性物質(zhì)150.0mg玉米淀粉(干燥)大約180.0mg乳糖(粉末狀)大約87.0mg硬脂酸鎂3.0mg大約420.0mg制備將活性物質(zhì)與賦形劑混合，通過0,75mm篩孔大小的篩且使用合適設(shè)備均勻混合。將最終混合物填充入規(guī)格1的硬膠嚢中。膠嚢填料大約320mg膠嚢外殼規(guī)格1的硬膠嚢。實(shí)施例D含有150mg活性物質(zhì)的栓劑組成l栓劑含有活性物質(zhì)聚乙二醇1500聚乙二醇6000150.0mg550.0mg460.0mg聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯840.0mg2,000.0mg制備在栓劑物質(zhì)熔融之后，使活性物質(zhì)均勻分布于其中，且將熔體傾入冷卻模具中。實(shí)施例E含有10mg活性物質(zhì)的安瓿組成活性物質(zhì)10.0mg0.01N鹽酸適量雙蒸水加至2.0ml制備將活性物質(zhì)溶解于必需量的0.01N的HC1中，用食鹽使其等張，無菌過濾且轉(zhuǎn)移至2ml安吾瓦中。實(shí)施例F含有50mg活性物質(zhì)的安瓿組成活性物質(zhì)50.0mg0.01N鹽酸適量雙蒸水加至10.0ml制備將活性物質(zhì)溶解于必需量的0.01N的HC1中，用食鹽使其等張，無菌過濾且轉(zhuǎn)移至1Oml安瓿中。權(quán)利要求1.式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其混合物；及其生理學(xué)上可接受的鹽其中R3表示氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-羥基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丁基、1-羥基-環(huán)戊基、1-羥基-環(huán)己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥基甲基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-基、1-羥基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?、乙基亞磺?；?、乙基磺?；?、三甲基甲硅烷基及氰基，或其衍生物其中β-D-吡喃型葡萄糖基的一或多個(gè)羥基被選自(C1-18烷基)羰基、(C1-18烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3烷基)-羰基的基團(tuán)?；?。2.如權(quán)利要求1所述的被吡喃型葡萄糖基取代的苯曱腈衍生物或其生理上可接受的鹽，其中該(3-D-吡喃型葡萄糖基的羥基0-6的氬原子經(jīng)選自(C,.s烷基)羰基、(CL8烷基)氧基羰基及苯基羰基中的基團(tuán)置換。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的生理上可接受的鹽。4.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1或2所述的化合物或如權(quán)利要求3所述的生理學(xué)上可接受的鹽，以及任選地一或多種惰性載體及/或稀釋劑。5.至少一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物或如權(quán)利要求3所述的生理學(xué)上可接受的鹽在制備適于治療或預(yù)防可由抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT影響的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。6.至少一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物或如權(quán)利要求3所述的生理學(xué)上可接受的鹽在制備適于治療或預(yù)防一或多種代謝障礙的藥物組合物中的用途。7.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于該代謝障礙選自l型及2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、代謝性酸中毒或酮病、反應(yīng)性低血糖癥、高胰島素血癥、葡萄糖代謝障礙、胰島素抵抗、代謝綜合征、不同起因的血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病、肥胖、高血壓、慢性心力衰竭、水腫及高尿酸血癥。8.至少一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物或如權(quán)利要求3所述的生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2的藥物組合物中的用途。9.至少一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物或如權(quán)利要求3所述的生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防胰腺p細(xì)胞退化及/或用于改善及/或恢復(fù)胰腺P細(xì)胞功能的藥物組合物中的用途。10.至少一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物或如權(quán)利要求3所述的生理學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防、減緩、延遲或治療由于有此需要的患者體內(nèi)肝臟脂肪異常積累而導(dǎo)致的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。11.至少一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物或如權(quán)利要求3所述的生理學(xué)上可接受的鹽在制備利尿劑及/或抗高血壓劑中的用途。12.式II、式in、式U、式i.2、式i.3、式i.4、式i.5或式i.6的被他喃型葡萄糖基取代的笨甲腈衍生物，包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其混合物；及其生理學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中RS如權(quán)利要求1中所定義，且R，表示H、d—4烷基、(Cw8烷基)羰基、(Cws烷基)氧基羰基、芳基羰基或芳基-(Cw烷基)-羰基，其中這些烷基或芳基可被卣素單或多取代；R8a、R8b、R8e、RSd彼此獨(dú)立地表示氫或烯丙基、千基、(CM烷基)羰基、(CM烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(Cw烷基)-羰基及芳基-(Cw烷基)-氧基羰基或RaRbReSi基或縮酮或縮醛基，尤其為亞烷基或芳基亞烷基縮酮或縮醛基，同時(shí)在各情況下兩個(gè)相鄰基團(tuán)R8a、R8b、R8e、RSd可形成環(huán)狀縮酮或縮醛基或1,2-二(Cw烷氧基)-l，2-二(d-3烷基)-亞乙基橋，同時(shí)該上述亞乙基橋與吡喃糖環(huán)的兩個(gè)氧原子及兩個(gè)相連的碳原子形成被取代的二嚅烷環(huán)，尤其為2,3-二曱基-2,3-二(d-3烷氧基)-l，4-二喁烷環(huán)，且烷基、烯丙基、芳基及/或千基可被卣素或Q_3烷氧基單或多取代，且芐基也可被二-(Cw烷基)氨基取代；且Ra、Rb、Re彼此獨(dú)立地表示C，—4烷基、芳基或芳基-Cw烷基，其中該芳基或烷基可被卣素單或多取代；同時(shí)這些上述基團(tuán)的定義中所述的這些芳基指苯基或萘基，優(yōu)選地為苯基；且Alk表示Cw烷基；且R1表示氯、溴、氰基、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、硼或曱硅烷基、被保護(hù)或被遮蔽的醛基，或被保護(hù)或被遮蔽的氨基，R1優(yōu)選地表示Br或CN;且LG表示離去基，例如Br、I或-0-(S02)-CF3;且U表示Cl、Br、I、-O-CO-CM烷基、-0(:(=0)-0-(:1-4烷基或-00(0-(^-4烷基)2。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物，包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。本發(fā)明的化合物適用于治療代謝障礙。在式(I)中，R³表示氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-羥基-環(huán)丙基、1-羥基-環(huán)丁基、1-羥基-環(huán)戊基、1-羥基-環(huán)己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羥基-乙基、羥基甲基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-基、1-羥基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；⒁一鶃喕酋；?、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基及氰基。文檔編號(hào)C07D309/10GK101437807SQ200780015928公開日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年5月2日優(yōu)先權(quán)日2006年5月3日發(fā)明者利奧·托馬斯,弗蘭克·希梅爾斯巴赫,彼得·艾克爾曼,阿基姆·索爾,馬賽厄斯·?？斯厣暾?qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司