專利名稱：一種制備3-(3-羥基苯基)-1-甲基-6h-氮雜卓-2-酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備3-(3-羥基苯基)-1-甲基-6//-氮雜卓-2-酮的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸美普他酚(式II化合物)具有重要價(jià)值的藥理學(xué)和治療性能，鹽酸美 普他酚為新一代鎮(zhèn)痛藥，適用于急慢性疼痛，如創(chuàng)傷，術(shù)后，產(chǎn)科和癌痛等， 特別用于分娩鎮(zhèn)痛安全有效，又不影響新生兒健康，1983年上市，已于1998年 為英國(guó)藥典所收載。
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鹽酸美普他酚的制備以及治療用途已公開在專利說明書US 3729465和 ES8606652中。
3-(3-羥基苯基)-1-甲基-6//-氮雜卓-2-酮(式I化合物)是合成鹽酸美普他酚
的重要中間體，US 3729465中公開了一種制備3-(3-羥基苯基)-1-甲基-6//-氮雜
卓-2-酮的方法，以間羥基苯乙氰的衍生物和1-鹵代丙酸鹽為起始原料，經(jīng)過對(duì)
接，成環(huán)，還原等步驟制備此化合物，在制備該化合物的過程中不涉及1-甲基 -3_(3-氧-環(huán)己基-1_烯)-6//-氮雜卓-2—酮。ES8606652中公開了一種制備3-(3-羥基苯基)-1-甲基-6//-氮雜卓-2-酮的方 法，采用了溴化銅和溴化鋰為試劑制備，反應(yīng)的收率很低，后處理較麻煩，成 本較高。
基于上述原因，有必要開發(fā)一種簡(jiǎn)單有效、易于操作、經(jīng)濟(jì)高效地制備3-(3-羥基苯基)-1 -甲基-6//-氮雜卓-2-酮的方法。
本發(fā)明的目的是提供一種制備3-(3-羥基苯基)-l-甲基-6A氮雜卓-2-酮的 方法，包括將1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6A氮雜卓-2-酮(式III化合物)發(fā) 生還原反應(yīng)。
本發(fā)明的進(jìn)一步提供一種制備3-(3-羥基苯基)-1-甲基-6//-氮雜卓-2-酮的方法，所 采用的1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6//-氮雜卓-2-酮111的化學(xué)純度大于80%，還 原后得到的I化合物收率高。
本發(fā)明的進(jìn)一步提供一種制備3-(3-羥基苯基)-l -甲基-6//-氮雜卓-2-酮的方法， 采用溴素作為反應(yīng)過程中的試劑，反應(yīng)時(shí)間約l小時(shí)，反應(yīng)收率約90%，產(chǎn)品 易于純化。
本發(fā)明的進(jìn)一步提供一種制備3-(3-羥基苯基)-1-甲基-6//-氮雜卓-2-酮的方法， 反應(yīng)的溫度為20-50°C，在工業(yè)化的大型生產(chǎn)過程中易于實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的進(jìn)一步提供一種制備3-(3-羥基苯基)-l-甲基-6/f-氮雜卓-2-酮的方法， 反應(yīng)的溶劑為鹵代物。
本發(fā)明的特征是，方法簡(jiǎn)單具有可操作性、收率高、成本較低、有利于工 業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
4實(shí)施例l
向3L單口瓶中加入227g 1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6//-氮雜卓-2-酮和 850mL二氯甲烷，向上述反應(yīng)液中滴加165g液溴和150mL 二氯甲烷，滴加完 畢，在25。C反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢，加入700mL水，分液，有機(jī)相用400mL 10% 氫氧化鈉溶液洗滌3次，合并水相，水相用3M HC1溶液調(diào)節(jié)pH至2-3,有大量 固體析出。抽濾，用水洗固體，烘干，得到了 209g產(chǎn)品，收率為93%。
實(shí)施例2
向2L單口瓶中加入150g 1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6//-氮雜卓-2-酮和 600mL二氯甲垸，向上述反應(yīng)液中滴加110g液溴和100mL 二氯甲垸，滴加完 畢，在35'C反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢，加入500mL水，分液，有機(jī)相用250mL 10% 氫氧化鈉溶液洗滌3次，合并水相，水相用3M HC1溶液調(diào)節(jié)pH至2-3，有大量 固體析出。抽濾，用水洗固體，烘干，得到了134g產(chǎn)品，收率為90%。 實(shí)施例3
向3L單口瓶中加入200g 1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6//-氮雜卓-2-酮和 800mL 二氯甲烷，向上述反應(yīng)液中滴加145g液溴和140mL 二氯甲垸，滴加完 畢，在45'C反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢，加入650mL水，分液，有機(jī)相用350mL 10% 氫氧化鈉溶液洗滌3次，合并水相，水相用3M HC1溶液調(diào)節(jié)pH至2-3,有大量 固體析出。抽濾，用水洗固體，烘干，得到了172g產(chǎn)品，收率為87%。 實(shí)施例4
向2L單口瓶中加入160g 1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6//-氮雜卓-2-酮和 550mL三氯甲垸，向上述反應(yīng)液中滴加120g液溴和120mL 二氯甲烷，滴加完 畢，在25'C反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢，加入450mL水，分液，有機(jī)相用250mL 10% 氫氧化鈉溶液洗滌3次，合并水相，水相用3M HC1溶液調(diào)節(jié)pH至2-3，有大量 固體析出。抽濾，用水洗固體，烘干，得到了144g產(chǎn)品，收率為91%。 實(shí)施例5
向3L單口瓶中加入220g 1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6//-氮雜卓-2-酮和 750mL三氯甲垸，向上述反應(yīng)液中滴加160g液溴和150mL 二氯甲烷，滴加完 畢，在35t:反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢，加入600mL水，分液，有機(jī)相用300mL 10% 氫氧化鈉溶液洗滌3次，合并水相，水相用3M HC1溶液調(diào)節(jié)pH至2-3,有大量
5固體析出。抽濾，用水洗固體，烘干，得到了192g產(chǎn)品，收率為88%。 實(shí)施例6
向2L單口瓶中加入150g 1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6//-氮雜卓-2-酮和 550mL三氯甲垸，向上述反應(yīng)液中滴加109g液溴和120mL 二氯甲垸，滴加完 畢，在45。C反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢，加入500mL水，分液，有機(jī)相用250mL 10% 氫氧化鈉溶液洗滌3次，合并水相，水相用3M HC1溶液調(diào)節(jié)pH至2-3,有大量 固體析出。抽濾，用水洗固體，烘干，得到了126g產(chǎn)品，收率為85%。
權(quán)利要求
1. 一種制備3-(3-羥基苯基)-1-甲基-6H-氮雜卓-2-酮(式I化合物)的方法，其特征在于包括將1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6H-氮雜卓-2-酮(式III化合物)發(fā)生還原反應(yīng)后得到式I化合物的步驟。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6//-氮雜卓-2-酮的 化學(xué)純度為大于80%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，反應(yīng)過程中用到的試劑為溴素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，反應(yīng)的溫度為20-50°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，反應(yīng)的溶劑為鹵代物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備3-(3-羥基苯基)-1-甲基-6H-氮雜卓-2-酮(式I化合物)的方法，包括將1-甲基-3-(3-氧-環(huán)己基-1-烯)-6H-氮雜卓-2-酮發(fā)生還原反應(yīng)，該化合物是制備鹽酸美普他酚(式II化合物)的重要中間體。
文檔編號(hào)C07D223/00GK101468967SQ20071030429
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月27日
發(fā)明者嘯 肖 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全醫(yī)藥科技有限公司