專利名稱：制備7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，尤其涉及一種低成本生產(chǎn)7-氨基-3-乙烯 基頭孢烷酸的合成方法。
背景技術(shù)：
7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVCA)是合成第三代頭孢菌素頭孢克肟的重要原料。 頭孢克肟(cef ixime)為第三代口服頭孢菌素，由日本藤澤藥品工業(yè)株式會社首次開發(fā)上 市，商品名Cefspan , 1987年通過美國FDA批準(zhǔn)，1998年在歐洲發(fā)達(dá)國家市場中，頭 孢克肟已超過了頭孢呋辛酯成為市場占有率居首位的口服頭孢菌素，現(xiàn)今美國、英國、 日本及歐洲藥典均收載了本品，目前己在80多個國家得到廣泛的臨床使用。頭孢克肟的 特點是抗譜廣、抗菌作用強、有效濃度持續(xù)時間長，具有對P-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、體內(nèi)分 布廣，口服生物利用度高的優(yōu)點，用于泌尿系統(tǒng)、膽道系統(tǒng)、淋病、猩紅熱、中耳炎、 副鼻竇炎的治療，是國際上銷量僅次于阿莫西林的e-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，為美國性疾 病傳播中心和世界衛(wèi)生組織推薦淋病首選治療藥物，且對治療泌尿系統(tǒng)及呼吸道系統(tǒng)疾 病也有特效，因此受到臨床醫(yī)生和患者的歡迎。并且由于頭孢克肟是一個具有多種口服 釋藥技術(shù)特征的藥物，目前國內(nèi)已開發(fā)并獲準(zhǔn)上市了 6個劑型，分別是膠囊、片劑、分 散片、顆粒劑、干混懸劑和咀嚼片劑，不但可用于成年人患者，而且小劑量藥物也是專 為兒童設(shè)計推出的抗生素藥物，從而為產(chǎn)品市場拓寬的渠道。到2005年底，在我國原料 藥生產(chǎn)已經(jīng)達(dá)到19家的規(guī)模，從而也拉動了其主要原料7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的發(fā) 展。國內(nèi)外文獻報道的合成方法有多種，但最常采用的合成方法有(1)以GCLE為原料， 采用WiUig反應(yīng)，在3位引入乙烯基后得7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧 芐酯，即產(chǎn)物GVNE，再經(jīng)7位裂解和4位脫保護反應(yīng)制得7-AVCA (化學(xué)法)；(2)也可 以在在3位引入乙烯基制得產(chǎn)物GVNE后，再經(jīng)酸解脫掉4位對甲氧基芐基，再在青霉素 酰化酶作用下裂解掉7位苯乙酰氨基后制得7-AVCA (酶解法)，具體合成路線為
隨著市場的不斷變化，原有工藝成本已經(jīng)不能滿足市場的需要， 一般都存在周期長、 三廢多、原材料成本高和收率較低等缺點，其中最大的問題就在于目前生產(chǎn)7-AVCA的合 成方法中，由于關(guān)鍵中間體GVNE的合成，在GCLE的3位引入乙烯基時，需要使用三苯 基磷， 一方面，三苯基磷價格昂貴，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高；另一方面，三苯基磷的分子量 較大，使得生產(chǎn)中三苯基磷的用量也較大，這也大大提高了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對現(xiàn)有合成方法所存在的問題，提出一種生產(chǎn)方法簡單、主要 原料成本低、收率高、綜合收益效率高的制備7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVCA)的方法。
本發(fā)明制備7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的方法，是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷 酸對甲氧芐酯(GCLE)為起始原料，采用WiUig反應(yīng)，在3位引入乙烯基后得7-苯乙酰 氨基-3-乙烯基-4-頭孢垸酸對甲氧芐酯，即產(chǎn)物GVNE，再由GVNE制備7-氨基-3-乙烯基 頭孢垸酸，其特征在于所述GVNE的制備過程為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲 氧芐酯在溶劑體系中，在氮氣或氬氣保護下，加入催化劑，于0 100'C與亞磷酸三乙酯 反應(yīng)1 24小時，再采用Wittig反應(yīng)，得產(chǎn)物GVNE粗品，再經(jīng)水洗，甲醇洗滌，得到 白色晶體GVNE，所述的溶劑體系可以是四氫呋喃、二氯甲垸、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇，或是上述溶劑與水組成的混合溶劑體系，所述的催化劑采用NaI、 KI或l2。
7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐酯(GCLE)與亞磷酸三乙酯的反應(yīng)摩爾比 為1:1 1:1.5，催化劑的用量為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐酯摩爾用量 的0. 2 1. 5倍，優(yōu)選0. 9 1. 2倍。7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧節(jié)酯與溶劑 的重量體積比(g/ml)為1:5 1:200，優(yōu)選1:5 1:50。
所述Wittig反應(yīng)，在3位引入乙烯基，即加入預(yù)冷的甲醛溶液，滴加適量堿液，反 應(yīng)1 10小時即得產(chǎn)物GVNE粗品。Wittig反應(yīng)中使用的堿液可以是碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水或三乙胺。甲醛的用量控制在亞磷酸 三乙酯摩爾用量的1.0 1.2的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明主要通過使用價格較低廉的亞磷酸三乙酯來代替三苯基磷，來實現(xiàn)在GCLE 的3位引入乙烯基，制得GVNE的目的，這可以大大降低7-氨基-3-乙烯基頭孢院酸 (7-AVCA)的生產(chǎn)成本，具體利用亞磷酸三乙酯合成GVNE的改進合成路線為
由GVNE制備7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVCA)仍按照公知技術(shù)方法采用化學(xué)法 或酶解法生產(chǎn)。
化學(xué)法:GVNE，再經(jīng)7位裂解和4位脫保護反應(yīng)制得7-AVCA。具體工藝是在二氯 甲垸中加入五氯化磷，攪拌加熱使物料溶解，加熱溫度不超過40'C。降溫至-40 -20'C， 滴加吡啶，控制反應(yīng)溫度在-20 -IO'C反應(yīng)1 4h。然后加入GVNE，控制反應(yīng)溫度在-10 IO'C反應(yīng)1 4h,再滴加預(yù)冷甲醇，溫度控制在-20 -l(TC，滴加完甲醇后再反應(yīng)1 4h, 自然升溫至室溫，再加入間甲酚于25 50'C反應(yīng)2 8h。降溫水洗，有機相用稀鹽酸洗 滌，水相用二氯甲垸洗滌，合并水相，用堿液調(diào)pH值至3.0，析出產(chǎn)物，再用水、丙酮 洗滌產(chǎn)物得白色固體產(chǎn)物7-AVCA，減壓干燥。
酶解法在3位引入乙烯基制得產(chǎn)物GVNE后，再經(jīng)酸解(三氟乙酸)脫掉4位對甲 氧基芐基，再在青霉素酰化酶作用下裂解掉7位苯乙酰氨基后制得7-AVCA。 本發(fā)明的優(yōu)點
生產(chǎn)方法簡單、主要原料成本低、收率高、綜合收益效率高，可工業(yè)化大規(guī)模制備 7-AVCA。
具體實施例方式
下面列舉幾種本發(fā)明的非限定實施的具體實施例
實施例1:
在2000L的反應(yīng)釜中加入250L四氫呋喃，攪拌，通入氮氣，降溫至IO'C，然后依 次加入GCLE 48.5Kg、亞磷酸三乙酯16. 6Kg、碘化鈉15kg，于10 2(TC反應(yīng)4h。加入 預(yù)冷至10 15'C的37X甲醛水溶液10Kg和水40L ，滴加碳酸氫鈉溶液，析出結(jié)晶。保 持pH8.7 8.9,強烈攪拌下，在15 20。C反應(yīng)3h。加入800L水，繼續(xù)反應(yīng)lh、抽濾， 濾餅水洗，抽干后移入180L甲醇中，于0 10'C攪拌洗滌lh。抽濾，不超過50'C,真 空干燥，得白色固體產(chǎn)品GVNE38.2Kg，含量96.8% (高效液相色譜面積歸一法)，熔點 180, 2 182.4°C。
在2000L反應(yīng)釜中加入二氯甲烷540L、五氯化磷22. 5Kg，攪拌并加熱至30'C，使 之完全溶解。降溫至-25 -20。C，滴加吡啶7. 2L，于-20 -IO'C反應(yīng)2h。加入GVNE 30Kg, -5 5'C反應(yīng)4h。降溫至-20°C，緩慢加入甲醇150L，加料完畢后，于_20 -IO'C反應(yīng) 4h。自然升溫至室溫，加入間甲酚150L， 30 40'C反應(yīng)4h。降溫至0°C，加入預(yù)冷水300L， 0 1(TC攪拌30min，分層。有機相用鹽酸萃取，合并水相，用二氯甲垸洗滌。然后在所 得水溶液中加入活性炭2Kg，攪拌30min,過濾，濾液用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至3. 0，析 出結(jié)晶，過濾，濾餅分別用水和丙酮洗滌，真空干燥，得白色固體產(chǎn)品7-AVCA10.0Kg， 含量98.2% (HPLC面積歸一法)，熔點〉200'C。 實施例2:
在2000L的反應(yīng)釜中加入250L二氯甲垸，攪拌，通入氮氣，降溫至IO'C，然后依 次加入GCLE 48.5Kg、亞磷酸三乙酯17. 6Kg、碘化鉀18kg，于10 20'C反應(yīng)3h。加入 預(yù)冷至10 15'C的37X甲醛水溶液12Kg和水60L ，滴加碳酸氫鈉溶液，析出結(jié)晶。保 持pH8.7 8.9，強烈攪拌下，在15 20'C反應(yīng)3h。加入800L水，繼續(xù)反應(yīng)lh、抽濾， 濾餅水洗，抽干后移入180L甲醇中，于0 10'C攪拌洗滌lh。抽濾，不超過50'C,真
空干燥，得白色固體產(chǎn)品GVNE40.4Kg，含量96.8% (HPLC面積歸一法)，熔點180. 2 182, 4。C 。
以下同實施例l。
權(quán)利要求
1、一種制備7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的方法，是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐酯為起始原料，采用Wittig反應(yīng)，在3位引入乙烯基后得7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧芐酯，即產(chǎn)物GVNE，再由GVNE制備7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸，其特征在于所述GVNE的制備過程為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐酯在溶劑體系中，在氮氣或氬氣保護下，加入催化劑，于0～100℃與亞磷酸三乙酯反應(yīng)1～24小時，再采用Wittig反應(yīng)，得產(chǎn)物GVNE粗品，再經(jīng)水洗，甲醇洗滌，得到白色晶體GVNE，所述的溶劑體系可以是四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、乙醇，或是上述溶劑與水組成的混合溶劑體系，所述的催化劑采用NaI、KI或I2。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備7-氨基-3-乙烯基頭孢垸酸的方法，其特征在于7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐酯與亞磷酸三乙酯的反應(yīng)摩爾比為1:1~ 1:1. 5，催化劑的用量為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐酯摩爾用量的0. 2~ l."咅。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的方法，其特征在于所述 催化劑的用量為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢垸酸對甲氧芐酯摩爾用量的0. 9 1. 2倍。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的方法，其特征在于所述 Wittig反應(yīng)中使用的堿液可以是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氨水或三乙胺。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備7-氨基-3-乙烯基頭孢垸酸的方法，其特征在于所述 Wittig反應(yīng)中甲醛的用量控制在亞磷酸三乙酯摩爾用量的1. 0 3. 0的范圍之內(nèi)。
全文摘要
一種制備7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸的方法，是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐酯(GCLE)為起始原料，采用Wittig反應(yīng)，在3位引入乙烯基后得7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-頭孢烷酸對甲氧芐酯，即產(chǎn)物GVNE，再由GVNE通過化學(xué)法或酶解法制備7-氨基-3-7烯基頭孢烷酸(7-AVCA)，其主要技術(shù)特點是GVNE的制備中使用價格較低廉的亞磷酸三乙酯來代替三苯基磷，來實現(xiàn)在GCLE的3位引入乙烯基，制得GVNE的目的。生產(chǎn)方法簡單、主要原料成本低、收率高、綜合收益效率高，可工業(yè)化大規(guī)模制備7-AVCA。
文檔編號C07D501/00GK101182326SQ20071011478
公開日2008年5月21日 申請日期2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者張學(xué)波, 朱曉剛, 賀 李, 李家全, 王世喜, 王秋芬 申請人:山東金城醫(yī)藥化工有限公司