專利名稱：：4'-羥基-4,6’-二甲氧基二氫查耳酮及其合成方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種4'-羥基_4,6'-二甲氧基二氫查耳酮及其合成方法，屬二氫查耳酮的有機化學合成工藝
技術領域：
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背景技術：
：4'-羥基-4,6，-二甲氧基二氫查耳酮是一種二氫査耳酮c經(jīng)過Scifinder檢索，證實其為新化合物。二氫查耳酮是一類非常重要的活性成分，具有抗氧化、抗腫瘤、抗糖尿病、抗菌以及雌激素樣作用?，F(xiàn)通過體外活性實驗，已經(jīng)證明它具有活血化淤及抑制血小板凝聚的作用。該產(chǎn)品的用途廣闊，有很好的市場前景。其結構式如下OCH3經(jīng)檢索，與上述合成類似母體結構化合物的相關文獻如下RichardP.Duffleyetal.J.C.S.PerkinI(1976),802-804,用碘甲烷作為甲氧基化試劑，反應72小時，耗時長。VKSharma，SRG叩ta，IndianJournalofChemistry(1984),23B，780-781,將原料用丙酮溶解，加入無水碳酸鉀，回流24小時，耗時長。AsitK.Chakrabortietal.J.Org.Chem(2002)，67，6406-6414，將2，4_二甲氧基苯乙酮與PhSH反應，在碳酸鉀存在下，回流30分鐘。后處理方法采用硅膠柱分離，得到4-羥基-2-甲氧基苯乙酮。但由于使用柱分離，耗時長、操作繁瑣。HansAchenbachetal.Phytochemistry(1988)，27(6)，1835-1841，室溫進行羥醛縮合反應24小時，反應后，用色譜柱分離進行純化。用Zn作為還原的催化劑生成二氫査耳酮，耗時長。上述各方法，反應時間長，得到的產(chǎn)物需用柱分離，耗時，操作繁瑣。用Zn作為催化劑，后處理麻煩。國內(nèi)外尚未見新化合物4'-羥基-4,6'-二甲氧基二氫査耳酮合成方法的報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一在于提供一種新化合物4'-羥基-4，6'-二甲氧基二氫查耳酮。本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。本發(fā)明的目的之三在于提供該化合物在制備抑制血小板凝聚的藥物中的應用。為達到上述目的，本發(fā)明采用如下反應機理<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>根據(jù)上述反應機理，本發(fā)明采用如下技術方案一種4'_羥基-4,6'-二甲氧基二氫査耳酮，其特征在于該化合物具有如下結構:0CH30該化合物的各項理化數(shù)據(jù)如下熔點134.2-134.6°C，外觀無色晶體紫外光譜數(shù)據(jù)UV入,(MeOH)201nm(log￡4.08)，226ran(log￡3.98)，270nm(loge3.77)，303nm(loge3.61)紅外光譜數(shù)據(jù)IRo/cnf1,max(KBr)3166，3012,2937，2833,1636,1596,1574,1510，1473，1369，1295，1245，1189，1155，836，814cm—1核磁'HNMR(500MHZ,CDC13)S:7.73(H，d，J=6.5,H-2'),7.14(2H，d,J=8.5Hz,H-2，H-6),6.82(H'd'J=8.5，H-3H-5),6.45(H,d'J=6.5,H-3')，6.43(1H，s,H-5')，6.19(H,s,0H),3.83(3H's，6，—0Me),3,78(3H，s,4-0Me),3.24(2H，m,H-a)，2.94(2H'ra,H-P)。核磁13CNMR(500MHz,CDC13)S200.35(C=0)，161.48(C-4')，161.28(C-6')，157.75(C-4)，133.91(C-1)'132.97(C-2'),129.36(C-2andC-6),120.50(C-3andC-5),113.81(C-l'),107.93(C—3')'98.99(C-5'),55.47(6'-0Me)，55.28(4-OMe),45.52(C-a)，29.82(C-P)。質譜MSm/z:286(26)，151(100)'134(33)，121(27)。上述的4'-羥基-4,6'-二甲氧基二氫査耳酮的制備方法，其特征在于具有以下的過程和步驟a.以4-芐氧基-2-羥基苯乙酮為原料，在一定溫度條件下，在氫氧化鈉和溶劑甲苯兩相存在條件下以及相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨存在下，用硫酸二甲酯進行甲基化，得到4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮；原料4-芐氧基-2-羥基苯乙酮與甲基化試劑硫酸二甲酯的質量體積比為1:11:2,即按每1克原料用廣2毫升硫酸二甲酯的比例來配制；相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨的用量依據(jù)原料數(shù)量決定，即原料與相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨的用量的質量比為1:0.051:0.2;有機溶劑甲苯的用量依據(jù)原料數(shù)量決定，即原料與有機溶劑甲苯的質量體積比為1:10~1:20;甲基化反應的最適宜溫度為25~40°C，反應時間為3飛小時；b.將上述所得的產(chǎn)物4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮在氮氣保護下和在堿的醇溶液中與4-甲氧基苯甲醛進行羥醛縮合反應，得到4'-芐氧基-4,6'-二甲氧基查耳酮；所述的堿的醇溶液，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的任一種；醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇中的任一種；堿與醇的質量體積比為1:81:20，即按每1克堿用8~20毫升的醇的比例來配制堿的醇溶液；4-節(jié)氧基-2-甲氧基苯乙酮與4-甲氧基苯甲醛反應，所用兩種物質的質量比為1:1~1:1.5;羥醛縮合反應的最適宜溫度為6(TlO(TC，反應時間為316小時；c.將上述羥醛縮合反應所得的中間體4'-芐氧基-4,6'-二甲氧基查耳酮，在堿的醇溶液中并在催化劑Pd/C存在下及加氫條件下還原并脫保護基團，還原反應的溫度為2(T6(TC，反應時間為廣8小時；反應結束，經(jīng)過濾，得粗產(chǎn)物；再經(jīng)乙醇重結晶，即得目標產(chǎn)物4'_羥基-4,6'-二甲氧基二氫查耳酮。上述的催化加氫還原反應中，所用的催化劑Pd/C的組成配比為2%、5%或10%中的任一種；加氫還原反應中催化劑Pd/C的用量與4'-芐氧基-4,6'-二甲氧基查耳酮質量比為1:0.51:1.5;所用的加氫條件為通入氫氣的壓力保持為515ramHg。本發(fā)明中所使用的原料4-芐氧基-2-羥基苯乙酮是參照文獻Christ叩herJ.Bennettetal.Biorganic&MedicinalChemistry(2004)，12,2079-2098中報道的方法合成的。本發(fā)明的新化合物4'-羥基_4，6'-二甲氧基二氫查耳酮具有良好的抑制血小板凝聚的活性，且動物急性毒性試驗結果表明，該化合物對動物無毒性。本發(fā)明方法操作安全簡單，所得產(chǎn)品純度好。具體實施方法現(xiàn)將本發(fā)明的實施例具體敘述于后。實施例l在250ml三口瓶中加入2g2-羥基-4-芐基-苯乙酮(0.008mol)，甲苯溶解。加入0.2g相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨，2raL硫酸二甲酯。室溫機械攪拌，同時緩慢滴加40y。NaOH，控制反應體系的pH值為8-9。用TLC跟蹤反應，3小時原料點消失。蒸干有機相甲苯。得固體0.72g，即為4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮。用乙酸乙酯重結晶，得到0.6g棕黃色晶體。熔點64.8-65.6°C。用高效液相色譜法檢測純度為98.5%,得率29.3%。在N2保護的三口瓶中，加入2.8g(O.Ollmol)4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮，1.5g(0.Ollmol)4-甲氧基苯甲醛，在攪拌下加入由100mL乙醇和11.2g(0.2mo1)KOH配成的溶液。完成后加熱回流，進行羥醛縮合反應，用TLC跟蹤反應，3.5小時原料點消失。反應過程中逐漸析出大量黃色固體物質，反應結束后濾出該黃色固體，即為4'_芐氧基-2'，4-二甲氧基查耳酮，烘干得3.45g,用50mL乙醇重結晶得到黃色針狀晶體3.3g。用高效液相色譜法檢測純度為99%，收率80%。在三口瓶(帶汞封)中加入1.2g(3.21mmo1)4，-芐氧基_4,6'-二甲氧基查耳酮，150mL乙醇溶解，加入11.88mLlmol/LK0H溶液，0.8g10%Pd/C催化劑。室溫下磁力攪拌，用氫氣袋通入氫氣。密封體系，控制進氣閥，使汞柱保持5mmHg。當汞封中的汞柱保持30min不再變時，停止反應，過濾去除催化劑。旋轉蒸發(fā)溶劑，得粗品4'-羥基-4，6，-二甲氧基二氫查耳酮0.83g,用10inL乙醇重結晶。得到無色晶體0.8g。用高效液相色譜法檢測純度為99.2%，收率87.2%。實施例2在250ml三口瓶中加入2g2-羥基-4-芐基-苯乙酮(0.008mol)，甲苯溶解。加入0.3g相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨，2.5mL硫酸二甲酯。室溫機械攪拌，同時緩慢滴加30%NaOH，控制反應體系的pH值為8-9。用TLC跟蹤反應，3.5小時原料點消失。蒸干有機相甲苯。得固體0.79g，即為4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮，用乙酸乙酯重結晶，得到0.7g棕黃色晶體。熔點64.4-65.2°C。用高效液相色譜法檢測純度為98.5%，得率34.2%。在N2保護的三口瓶中，加入2.8g(O.Ollmol)4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮，2g(0.015mol)4-甲氧基苯甲醛，在攪拌下加入由150raL乙醇和8.4g(0.15mol)KOH配成的溶液。完成后加熱回流進行羥醛縮合反應，用TLC跟蹤反應，3小時原料點消失。反應過程中逐漸析出大量黃色固體物質，反應結束后濾出該黃色固體，即為4'-芐氧基-4,6'-二甲氧基查耳酮，烘干得3.61g,用50mL乙醇重結晶得到黃色針狀晶體3.46g。用高效液相色譜法檢測純度為99%，收率84.1%。在三口瓶(帶汞封)中加入1.2g(3.21mmo1)4，-芐氧基-4,6'-二甲氧基查耳酮，175mL乙醇溶解，加入11.88mLlmol/LNaOH溶液，2.4g5%Pd/C催化劑。室溫下磁力攪拌，用氫氣袋通入氫氣。密封體系，控制進氣閥，使汞柱保持10皿Hg。當汞封中的汞柱保持30min不再變時，停止反應，過濾去除催化劑。旋轉蒸發(fā)溶劑，得粗品4，-羥基-4，6'-二甲氧基二氫查耳酮0.79g,用5mL乙醇重結晶。得到無色晶體0.73g。用高效液相色譜法檢測純度為99.4%，收率80.2%。實施例3在250ml三口瓶中加入2g2-羥基-4-芐基-苯乙酮(0.008mol),甲苯溶解。加入O.lg相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨，3ml硫酸二甲酯。室溫機械攪拌，同時緩慢滴加20%NaOH，控制反應體系的PH值為8-10。用TLC跟蹤反應，5小時原料點消失。蒸干有機相甲苯。得固體0.8g，即為4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮。用乙酸乙酯重結晶，得到0.75g棕黃色晶體。熔點64.2-64.9°C。用高效液相色譜法檢測純度為99.5%，得率36.63%。在N2保護的三口瓶中，加入2.8g(O.Ollmol)4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮，L89g(0.014mol)4-甲氧基苯甲醛,在攪拌下加入由200mL乙醇和11.2g(0.2mo1)K0H配成的溶液。完成后加熱至6(TC回流進行羥醛縮合反應，用TLC跟蹤反應，7小時原料點消失。反應過程中逐漸析出大量黃色固體物質，反應結束后濾出該黃色固體，即為4'-芐氧基_4,6'-二甲氧基查耳酮，烘干得3.8g,用50mL乙醇重結晶得到黃色針狀晶體3.67g。用高效液相色譜法檢測純度為99.1%，收率89.2%。在三口瓶(帶汞封)中加入1.2g(3.21mmo1)4'-芐氧基-4,6'-二甲氧基查耳酮，100mL乙醇溶解，加入11.88mLlmol/LNa0H溶液,1.0g10%Pd/C催化劑。室溫下磁力攪拌，用氫氣袋通入氫氣。密封體系，控制進氣閥，使汞柱保持10mmHg。當汞封中的汞柱保持30min不再變時，停止反應，過濾去除催化劑。旋轉蒸發(fā)溶劑，得粗品4'-羥基-4，6'-二甲氧基二氫査耳酮0.9g，用10mL乙醇重結晶。得到淺黃色晶體0.83g。用高效液相色譜法檢測純度為99.2%,收率90.4%。實施例4按《藥理實驗方法學》要求進行新化合物4'-羥基-4,6'-二甲氧基二氫查耳酮的急性毒性試驗。取正常昆明小鼠40只，雌雄各半，各分出空白對照組。禁食8h，試驗組按5g/kg動物體重的藥量，經(jīng)口灌胃給予化合物4'-羥基-4,6'-二甲氧基二氫查耳酮水勻漿溶液，濃度為500mg/ml。第一天灌胃一次，連續(xù)觀察14d，記錄動物中毒表現(xiàn)和死亡情況以及體重變化，14d后，處死，進行尸檢，并取心、脾、腎、肝、肺、胰腺、胃，稱重計算各臟器占體重比例，觀察動物對該化合物的耐受量，從而對其安全性作出評估，試驗結果見表l。表l急毒小鼠臟器占體重的比例均值(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>急毒實驗結果表明20只小鼠給藥后活動自如，呼吸、攝食等未見明顯異常現(xiàn)象。14天內(nèi)無小鼠死亡，解剖肉眼觀察小鼠臟器無異常，各臟器比例正常，且與正常小鼠情況一致。這說明新化合物4'-羥基-4,6'-二甲氧基二氫查耳酮具有良好的安全性。實施例5血小板數(shù)量減少、粘附、聚集或釋放能力降低可導致出血；血小板數(shù)量過多，聚集功能過強可增強血液的凝固性，形成血栓，從而引起很多其他心血管疾病，因此血小板的粘附、聚集和釋放是血小板生理條件下活血止血功能的基本條件，也是血小板病理情況下形成血栓以及其他相關疾病的主要因素。本實施例釆取比濁法測定新化合物4'-羥基-4,6，-二甲氧基二氫查耳酮抗血小板聚集的作用。設立血液中未加任何抗血小板聚集抑制劑的陰性對照組，傳統(tǒng)抗血小板聚集的阿司匹林陽性對照組，以及新化合物實驗組，血樣為健康志愿者(一周內(nèi)未服用過任何抗血小板聚集藥物)的靜脈血，由上海瑞金醫(yī)院提供。計算被測樣品抑制血小板聚集的百分率。公式如下溶劑最大聚集率一樣品最大聚集率抑制血小板聚集率(％)=_x100%溶劑最大聚集率試驗結果表明，新化合物4'-羥基-4,6'-二甲氧基二氫査耳酮抗血小板聚集的作用強于同濃度的阿司匹林陽性對照組，見表2。表2抑制血小板凝聚率均值(n=5)組別濃度(ug/ml)最大聚集率(％)抑制聚集率均值(%)陰性對照一60一阿司匹林20046233004033本發(fā)明2002165化合物300177權利要求1.一種4’-羥基-4，6’-二甲氧基二氫查耳酮，其特征在于該化合物具有如下結構id="icf0001"file="S2007100479139C00011.gif"wi="84"he="41"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.—種根據(jù)權利要求1所述的4'-羥基-4,6'-二甲氧基二氫查耳酮的制備方法，其特征在于具有以下的過程和步驟a.以4-芐氧基-2-羥基苯乙酮為原料，在一定溫度條件下，在氫氧化鈉和溶劑甲苯兩相存在條件下以及相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨存在下，用硫酸二甲酯進行甲基化，得到4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮；原料4-芐氧基-2-羥基苯乙酮與甲基化試劑硫酸二甲酯的質量體積比為1:11:2,即按每l克原料用廣2毫升硫酸二甲酯的比例來配制；相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨的用量依據(jù)原料數(shù)量決定，即原料與相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨的用量的質量比為1:0.051:0.2;有機溶劑甲苯的用量依據(jù)原料數(shù)量決定，即原料與有機溶劑甲苯的質量體積比為1:10~1:20;甲基化反應的最適宜溫度為25~40°C，反應時間為36小時；b.將上述所得的產(chǎn)物4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮在氮氣保護下和在堿的醇溶液中與4-甲氧基苯甲醛進行羥醛縮合反應，得到4'-芐氧基-4，6'-二甲氧基查耳酮；所述的堿的醇溶液，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的任一種；醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇中的任一種；堿與醇的質量體積比為1:8~1:20，即按每1克堿用820毫升的醇的比例來配制堿的醇溶液；4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮與4-甲氧基苯甲醛反應，所用兩種物質的質量比為1:1~1:1.5;羥醛縮合反應的最適宜溫度為6(T10(TC,反應時間為3~16小時；c.將上述羥醛縮合反應所得的中間體4'-芐氧基-4，6'-二甲氧基查耳酮，在堿的醇溶液中并在催化劑Pd/C存在下及加氫條件下還原并脫保護基團，還原反應的溫度為2(T6(TC，反應時間為廣8小時；反應結束，經(jīng)過濾，得粗產(chǎn)物;再經(jīng)乙醇重結晶，即得目標產(chǎn)物4'-羥基-4,6，-二甲氧基二氫査耳酮。3.根據(jù)權利要求2所述的4'-羥基-4,6，-二甲氧基二氫查耳酮的制備方法，其特征在于，在所述的催化加氫還原反應中，所用的催化劑Pd/C的組成配比為2%、5%或10%中的任一種；加氫還原反應中催化劑Pd/C的用量與4'-芐氧基-4,6'-二甲氧基查耳酮質量比為1:0.5~1:1.5;所用的加氫條件為通入氫氣的壓力保持為515隱Hg。4.一種根據(jù)權利要求1所述的4'-羥基-4，6'-二甲氧基二氫査耳酮在制備抑制血小板凝聚的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了一種4’-羥基-4，6’-二甲氧基二氫查耳酮及其合成方法。本發(fā)明以4-芐氧基-2-羥基苯乙酮為原料，在堿液和有機溶劑兩相存在下進行甲基化反應，得到4-芐氧基-2-甲氧基苯乙酮。然后在堿的醇溶液中與4-甲氧基苯甲醛進行羥醛縮合反應，得到的中間體產(chǎn)物4’-芐氧基-4，6’-二甲氧基查耳酮，然后該中間體再在催化劑Pd/C存在下加氫還原并脫保護基團，最終得到本發(fā)明目標產(chǎn)物4’-羥基-4，6’-二甲氧基二氫查耳酮。本發(fā)明方法操作安全簡便，所得產(chǎn)品純度高，動物急性毒性試驗安全性好，具有良好的抑制血小板聚集的活性。文檔編號C07C49/84GK101182289SQ20071004791公開日2008年5月21日申請日期2007年11月7日優(yōu)先權日2007年11月7日發(fā)明者呂敬慈,旭陳,雍克嵐,顧慧娟申請人:上海大學