專利名稱：合成6,7-亞甲基甾體化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成6,7-亞甲基甾體化合物的方法。
背景技術(shù)：
US4435327描述了一種含有6，7-亞甲基甾體化合物的合成方法將如式 W所示的化合物在Zn-Cu試劑的催化下，用二碘甲垸作為甲基化試劑，在 其6,7-雙鍵引入環(huán)丙基，得到式VID化合物，具體反應(yīng)式如下<formula>complex formula see original document page 4</formula>
式WI化合物是合成一種新型甾體孕激素曲螺酮的一個關(guān)鍵中間體。 但是上述合成的方法存在一些缺陷，所用的甲基代試劑二碘甲烷用量
大，US4435327中報道，這步反應(yīng)其單耗達到了 16公斤/公斤，而且二碘甲
垸價格昂貴，在工業(yè)生產(chǎn)上大大限制了其使用，所以尋找廉價而高效的替
代試劑是緊迫而意義重大的工作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成6,7-亞甲基甾體化合物的方法，以克服上 述不足之處。
本發(fā)明的方法包括如下步驟
在溶劑中，在Zn-Cu試劑的催化下，以碘為引發(fā)劑，將如式I所示的 具有6，7-雙鍵結(jié)構(gòu)的甾體化合物與二溴甲烷接觸，在6，7-位引進環(huán)丙基，然 后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集如式II所示的6,7-亞甲基甾體化合物，反應(yīng)式如下
式中
Rl獨立的選自羥基、烷氧基、垸基酰氧基或垸氧基酰氧基；
R2， R3獨立選自氫、羥基、鹵素、垸氧基、?；?、羥垸基、垸氧烷基、
羥基羰基垸基、垸氧羰基烷基、乙酰氧垸基、氰基或芳氧基； 或者R2， R3共同選自氧、羰基或含雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)； A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4K:R5的結(jié)構(gòu)，其中R4和R5獨立選
自氫、羥基、鹵素、垸氧基、?；⒘u烷基、烷氧垸基、羥基羰基垸基、
垸氧羰基垸基、乙酰氧烷基、氰基、芳氧基；
B-B具有-Cf^CH-或者如式m和IV的結(jié)構(gòu)，其中
R6獨立選自a或卩垸氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羥基；
優(yōu)選的:
Rl選自羥基；
R2， R3獨立選自羰基；
A-A具有-CH2-CH2-的結(jié)構(gòu)；
B-B具有如式m的結(jié)構(gòu)，反應(yīng)式如下:<formula>complex formula see original document page 6</formula>
式I化合物與二溴甲垸的摩爾比為1 : 9~14，優(yōu)選1 : 11~13;
反應(yīng)溫度為65 75'C，反應(yīng)時間優(yōu)選1 3小時；
所說的Zn-Cu試劑按常規(guī)方法制備將0.5克醋酸銅加入到50毫升冰 醋酸中，加熱到50 6(TC，加入30g鋅粉，攪拌至無色，傾去冰醋酸，先用 50ml冰醋酸洗滌，冷卻下來，再用乙醚洗滌三次，每次50ml，每次洗滌0.5~1 分鐘，用氬氣吹去乙醚，盡快使用。
Zn-Cu試劑的用量為式I所示化合物重量的5倍； 引發(fā)劑為碘，用量為式I所示化合物重量的0.5%。 所說的溶劑優(yōu)選高沸點的醚類試劑，如乙二醇二甲醚； 本發(fā)明的方法操作簡單，所用的甲基化試劑——二溴甲垸在這步反應(yīng) 中的單耗只有7 10公斤/公斤，而且二溴甲垸價格相對便宜，所以生產(chǎn)成本 低，有較大的工業(yè)化生產(chǎn)價值。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。
實施例1
惰性氣體保護下，將5g 3卩,5-二羥基-6，7-雙鍵-15(3，16|3-亞甲基-5卩-雄甾 -17-酮為溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25gZn-Cu試劑，加入0.25g碘 作為引發(fā)劑，攪拌加熱到40'C，滴加10ml二溴甲烷，開始時會產(chǎn)生大量氣 泡，反應(yīng)稍緩和后，繼續(xù)滴加，內(nèi)溫上升至7(TC左右，20分鐘滴完。
滴完后在7(TC保溫反應(yīng)1小時。
TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑環(huán)己烷乙酸乙脂=1 : 2)，如果仍有原料斑 點，繼續(xù)補充滴加二溴甲垸2.5ml。滴完后70'C再反應(yīng)1小時。TLC跟蹤 反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫。硅藻土助濾，用少量乙酸乙酯洗滌濾餅。濾液 中加入飽和氯化銨溶液，分層，水層用乙酸乙酯100ml分三次萃取。合并 有機層，用飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮至有大量固 體析出，放置冰箱內(nèi)過夜。過濾，少量冰凍的乙酸乙酯洗滌濾餅，烘干得 產(chǎn)品3.6g，收率69%， HPLC檢測純度為91%。
實施例2
惰性氣體保護下，將5g 3P，5-二羥基-6，7-雙鍵-15p，l鄰-亞甲基-5p-雄甾 -17-酮為溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25gZn-Cu試劑，加入0.25g碘 作為引發(fā)劑，攪拌加熱到40。C，滴加12ml二溴甲垸，開始時會產(chǎn)生大量氣 泡，反應(yīng)稍緩和后，繼續(xù)滴加，內(nèi)溫上升至7(TC左右，25分鐘滴完。
滴完后在70。C保溫反應(yīng)1小時。TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑環(huán)己烷乙 酸乙脂-1 :2)，如果仍有原料斑點，繼續(xù)補充滴加二溴甲垸2.5ml。滴完后 70。C再反應(yīng)l小時。后處理同上。烘干得產(chǎn)品3.5g，收率67%， HPLC檢測 純度為88%。
實施例3
惰性氣體保護下，將5g 3p，5-二羥基-6,7-雙鍵-15!3,16p-亞甲基-5p-雄甾 -17-酮為溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25gZn-Cu試劑，加入0.25g碘 作為引發(fā)劑，攪拌加熱到40'C，滴加8ml二溴甲垸，開始時會產(chǎn)生大量氣 泡，反應(yīng)稍緩和后，繼續(xù)滴加，內(nèi)溫上升至70。C左右，15分鐘滴完。
滴完后在70。C保溫反應(yīng)1小時。TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑環(huán)己垸乙 酸乙脂-1 : 2)，如果仍有原料斑點，繼續(xù)補充滴加二溴甲垸2ml。滴完后 70。C再反應(yīng)1小時。后處理同上。烘干得產(chǎn)品3,2g，收率61%， HPLC檢測 純度為85%。
實施例4
惰性氣體保護下，將5g 3(3，5-二羥基-6，7-雙鍵-15(3,16p-亞甲基-5(3-雄甾 -17-酮為溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25gZn-Cu試劑，加入0.25g碘 作為引發(fā)劑，攪拌加熱到4(TC，滴加10ml二溴甲烷，開始時會產(chǎn)生大量氣 泡，反應(yīng)稍緩和后，繼續(xù)滴加，內(nèi)溫上升至7(TC左右，20分鐘滴完。
滴完后在70。C保溫反應(yīng)1小時。TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑環(huán)己烷乙 酸乙脂=1 : 2)，如果仍有原料斑點，繼續(xù)補充滴加二溴甲烷5ml。滴完后 7(TC再反應(yīng)2小時。后處理同上。烘干得產(chǎn)品3.8g，收率73%， HPLC檢測 純度為89°/。。
實施例5
惰性氣體保護下，將5g 3P，5-二羥基-6,雙鍵-鄧-雄甾-17-酮為溶于 100ml乙二醇二甲醚中，加入25gZn-Cu試劑，加入0.25g碘作為引發(fā)劑， 攪拌加熱到4(TC,滴加10ml二溴甲烷，開始時會產(chǎn)生大量氣泡，反應(yīng)稍緩
和后，繼續(xù)滴加，內(nèi)溫上升至70'C左右，20分鐘滴完。
滴完后在70。C保溫反應(yīng)1小時。TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑環(huán)己垸乙 酸乙脂=1 : 2)，如果仍有原料斑點，繼續(xù)補充滴加二溴甲烷5ml。滴完后 7(TC再反應(yīng)1小時。后處理同上。烘干得產(chǎn)品3.7g,收率70%， HPLC檢測 純度為90%。
權(quán)利要求
1.合成6，7-亞甲基甾體化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟在溶劑中，在Zn-Cu試劑的催化下，以碘為引發(fā)劑，將如式I所示的具有6，7-雙鍵結(jié)構(gòu)的甾體化合物與二溴甲烷接觸，在6，7-位引進環(huán)丙基，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集如式II所示的6，7-亞甲基甾體化合物，反應(yīng)式如下式中R1獨立的選自羥基、烷氧基、烷基酰氧基或烷氧基酰氧基；R2，R3獨立選自氫、羥基、鹵素、烷氧基、酰基、羥烷基、烷氧烷基、羥基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；或者R2，R3共同選自氧、羰基或含雜環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4＝CR5的結(jié)構(gòu)，其中R4和R5獨立選自氫、羥基、鹵素、烷氧基、?；?、羥烷基、烷氧烷基、羥基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基、芳氧基；B-B具有-CH＝CH-或者如式III和IV的結(jié)構(gòu)，其中R6獨立選自α或β烷氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羥基；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:Rl選自羥基；R2， R3獨立選自羰基；A-A具有-CH2-CH2-的結(jié)構(gòu)；B-B具有如式m的結(jié)構(gòu)，反應(yīng)式如下CH2Br2
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式I化合物與二溴甲垸的摩爾比為i : 9~14。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為65~75°C， 反應(yīng)時間1~3小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Zn-Cu試劑的用量為式 I所示化合物重量的5倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，引發(fā)劑為碘，用量為式I所示化合物重量的0.5%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成6，7-亞甲基甾體化合物的方法，包括如下步驟在溶劑中，在Zn-Cu試劑的催化下，以碘為引發(fā)劑，將如式I所示的具有6，7-雙鍵結(jié)構(gòu)的甾體化合物與二溴甲烷接觸，在6，7-位引進環(huán)丙基，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集如式II所示的6，7-亞甲基甾體化合物。本發(fā)明的方法操作簡單，所用的甲基化試劑——二溴甲烷在這步反應(yīng)中的單耗只有7～10公斤/公斤，而且二溴甲烷價格相對便宜，所以生產(chǎn)成本低，有較大的工業(yè)化生產(chǎn)價值。
文檔編號C07J53/00GK101343306SQ20071004372
公開日2009年1月14日 申請日期2007年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月12日
發(fā)明者李金亮, 楠 趙 申請人:上海迪賽諾醫(yī)藥發(fā)展有限公司