專利名稱：具有構(gòu)象限制結(jié)構(gòu)的手性番荔枝內(nèi)酯化合物、合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種內(nèi)酯化合物，具體地說是一種手性番荔枝內(nèi)酯類似物及其合成方法及用途。

背景技術(shù)：
當前，癌癥已經(jīng)成為人類健康的最大威脅，并且它的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。每年有超過20％的死亡是由癌癥造成的，這個數(shù)字超過因艾滋病，肺結(jié)核和瘧疾死亡人數(shù)的總和。傳統(tǒng)治療癌癥的方法，如手術(shù)切除、放射療法和化學療法等，都有一定的缺陷，不是治療不徹底就是毒副作用大。隨著現(xiàn)代有機分離鑒定和合成技術(shù)的發(fā)展，許多化學家致力于從天然產(chǎn)物中分離和鑒定具有高度抗腫瘤活性并具選擇性的天然化合物，并通過有機合成的手段來獲取這種天然含量較低的化合物，然后再以天然化合物為先導化合物進行結(jié)構(gòu)的簡化與修飾來獲得更多結(jié)構(gòu)多樣生物活性優(yōu)異的化合物。
番荔枝內(nèi)酯(Annonaceous acetogenin)是從番荔枝科植物中分離得到的一類天然產(chǎn)物。由于它們普遍具有強的抗腫瘤活性，引起的人們廣泛的關(guān)注(A.Cave等，Progress in the Chemistry of Organic Natural ProductsAcetogenins fromAnnonaceae.New York，Springer-Verlag，1997，70，81-288)，吳毓林、姚祝軍等人曾經(jīng)報道了具有抗癌活性的番荔枝內(nèi)酯類似物(CN97106368.0)，具有如下分子式
其中R1、R2、R3、R4為H或手性O(shè)H；L＝1-6；m＝8-12；n＝0-5；o＝3-12。并提供了該類化合物的制備方法及用途。該類化合物系由手性羥基酸原料合成含有經(jīng)取代或重排的γ-丁內(nèi)酯的環(huán)氧中間體，以聚乙二醇類化合物與環(huán)氧中間體經(jīng)偶聯(lián)、催化氫化、消除反應(yīng)得到產(chǎn)物番荔枝內(nèi)酯類似物但該方法沒有獲得手性產(chǎn)物。這類化合物對癌細胞的半致死量LC50為3-6E-05。隨后吳毓林、姚祝軍等人又報道了一類手性番荔枝內(nèi)酯類似物(CN99125750.2)，具有如下分子式
其中Y＝C6-20的烷基，n＝1-3，m＝7-19。該化合物系由手性鹵代烷與手性二羥基烷基羧酸酯發(fā)生偶聯(lián)以及羥基保護的產(chǎn)物酯化合物與手性醛反應(yīng)得到羥醛縮合產(chǎn)物，再經(jīng)酸性內(nèi)酯環(huán)化、消除水解得到。這類化合物較前一類化合物具有更好的生物活性對癌細胞的半致死量EC50為0.03-0.09μgmL-1。在此發(fā)明人期望利用新的合成方法和途徑，在番荔枝內(nèi)酯類化合物的柔性分子結(jié)構(gòu)中引入構(gòu)象限制的剛性結(jié)構(gòu)，進一步提高化合物的抗癌活性，與此同時使其在正常細胞和癌細胞之間還能有一定的選擇性，并為最終開發(fā)成一類新的抗癌藥物做準備。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種手性番荔枝內(nèi)酯類似物，是具有光學活性及構(gòu)象限制剛性結(jié)構(gòu)的。
本發(fā)明還要解決的問題提供一種上述化合物的制備方法。
本發(fā)明還要解決的問題是提供上述化合物的用途。
本發(fā)明的手性番荔枝內(nèi)酯類似物是具有如下分子式的光學活性化合物
換言之，該化合物是
尤其是指
尤其是指
尤其是指

或
尤其是指


或
等化合物，其中，X＝O，S，n＝0-5，m＝7-19，Y＝C6-20的烷基，R1，R2為(CH2)LR3，其中L＝0-5，R3為H、OR4，SR4或NR4R5，當n＝0或1時，R1和R2為(CH2)LR3或相連形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物，環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以是五、六或七元環(huán)；R1，R2是相同或不同的基團； 并且當X為O且L為0時，R3僅為OR4，SR4或NR4R5；R5，R4為H，烷基，酰基或雜環(huán)化合物，R5，R4是相同或不同的基團；推薦R5，R4為H，C1～C10的烷基，C1～C10的酰基或含N、O、S的五到七元飽和或芳香雜環(huán)化合物。
本發(fā)明的手性番荔枝內(nèi)酯化合物可以用分子式為


或

的手性炔化合物 和分子式為

環(huán)氧不飽和內(nèi)酯化合物，在正丁基鋰和三氟化硼乙醚存在下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)；再用甲磺酰基保護羥基；然后用氮原子上有孤對電子的有機胺化合物處理獲得含雙鍵和三鍵化合物；繼而以對甲苯磺酰肼還原雙鍵和三鍵，酸催化脫除保護基團?？梢杂孟率龇磻?yīng)式表示

其中，X＝O或S，n＝0-5，m＝7-19，Y＝C6-20的烷基，R1，R2為(CH2)LR3，其中L＝0-5，R3為H、OR4，SR4或NR4R5(R5，R4為H，烷基，?；螂s環(huán)化合物，R5，R4是相同或不同的基團)，當n＝0或1時，R1和R2為(CH2)LR3或相連形成含氧、硫或氮原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以是五、六或七元環(huán)。R1，R2是相同或不同的基團； 除非另外說明，本發(fā)明所述的烷基、?；扑]為C1～C10的，所述的雜環(huán)化合物推薦為含N、O、S的五到七元環(huán)飽和或芳香環(huán)。
本發(fā)明的合成方法的反應(yīng)條件進一步推薦為包括如下步驟中一步或多步 上述的手性炔、環(huán)氧不飽和內(nèi)酯、正丁基鋰和三氟化硼乙醚摩爾比為1-3∶1∶1-3∶1-3，在極性溶劑中和室溫至-78℃反應(yīng)0.5-3h。
化合物5、甲烷磺酰氯和三乙胺摩爾比為1∶1-3∶2-6時，在極性溶劑中和0℃至室溫下反應(yīng)15-45min后，獲得手性化合物4。
化合物4與氮原子上含有孤對電子的有機胺摩爾比為1∶1-5時，在室溫下反應(yīng)1-10h，獲得手性化合物3。所述的氮原子上含孤對電子的有機胺月桂胺、二甲胺、1.8-二氮-雙環(huán)[5，4，0]十一烷-7-烯(DBU)等，但以DBU為最佳。
手性化合物3、對甲苯磺酰肼與醋酸鈉摩爾比為1∶100-200∶100-200在一種或多種極性溶劑中，在室溫至回流下反應(yīng)1-10h，獲得手性化合物2。
在極性溶劑中和0℃至室溫下，手性化合物2用無機酸催化脫保護繼承最終產(chǎn)物1。
所述的極性溶劑可以是CH2Cl2，CH3OH，四氫呋喃(THF)、乙二醇二甲醚和水等。
分子式為

的手性炔的制備方法，可以是由分子式為

的化合物與

在氫化鈉條件下發(fā)生取代反應(yīng)；然后在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下與手性環(huán)氧氯丙烷發(fā)生偶聯(lián)；然后與三甲基硅炔在三氟化硼乙醚丁基鋰條件下偶聯(lián)；再與氯甲基甲醚作用保護新生羥基，最后在四丁基氟化銨作用下脫除硅基保護，其中X，Y R1，R2，n如前所述，P＝MOM或TBS，MOM＝甲氧基甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基。可以用下述反應(yīng)式表示
手性炔的合成方法可進一步描述為化合物7、化合物8和氫化鈉摩爾比為1∶1-5∶1-5，在0℃至室溫至100℃和極性溶劑中反應(yīng)4-10小時，獲得化合物9。
化合物9、環(huán)氧氯丙烷和相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶1-5∶0.1-0.5，在0℃至室溫和50％NaOH溶液中反應(yīng)1-10小時，獲得化合物10。所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基硫酸氫銨。
化合物10、三甲基硅炔、正丁基鋰和三氟化硼乙醚摩爾比為1∶1-5∶1-5∶1-5，在-78℃和極性溶劑中反應(yīng)1-4小時，獲得化合物11。
化合物11、氯甲基甲醚、二異丙基乙基胺摩爾比1∶5-10∶10-15，在0℃至室溫和極性溶劑中反應(yīng)2-10小時，獲得化合物12。
化合物12與四丁基氟化銨摩爾比1∶1-2，在0℃至室溫和極性溶劑中反應(yīng)15-60min，獲得化合物6。
本發(fā)明提供了一種新的合成中間體，分子式為

推薦為
其中X，Y，R1，R2，m，n如前所述，P＝MOM或TBS，MOM＝甲氧基甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基。
本發(fā)明的化合物具有高的抗癌活性和選擇性，以實例9的數(shù)據(jù)為例，對人體乳腺管癌(MDA-MB-468)的IC50(μM)達到＜0.04，且對癌細胞(BEL-7404，MDA-MB-468)的抑制活性是正常細胞(Chang，LO2)的100倍左右，具有較好的選擇性。可用于抗癌藥物。而且制備方法簡易，是一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

具體實施例方式 通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1
將4.76mmol 60％氫化鈉溶于10mL DMF中，冷卻至0℃慢慢滴入原料4.76mmol二醇的15mL DMF溶液，在此溫度下攪拌30分鐘后，慢慢滴入原料2.38mmol 14的15mL DMF溶液，滴畢反應(yīng)液慢慢升溫至80℃，反應(yīng)15小時。冷卻至室溫，飽和氯化銨淬滅，體系用150mL乙酸乙酯稀釋，分離有機相依次用水、飽和氯化銨及飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析得到淡黃色液體16(0.53g，82％)。
[α]D25＝+3.6(c 3.1，CHCl3)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23(16H，m)，1.52(2H，m)，3.37(3H，s)，3.38(3H，s)，3.39(3H，s)，3.53-3.78(8H，m)，3.87(1H，dd，J＝5.5，10.0Hz)，4.64(5H，m)，4.75(1H，d，J＝6.8Hz)ppm； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ97.0，96.8，96.0，79.7，77.0，73.7，70.8，69.0，67.1，55.5，55.47，55.43，32.1，32.0，29.8，29.7，29.4，25.5，22.7，14.1 ppm；IR(film)3479，2925，2854，1464，1378，1213，1152，1111，1038，918cm-1；MS(ESI，m/z)461(M++Na)； HRMS(ESI)，C22H46O8Na計算值461.3084，實測值461.3095. 實施例2
向原料4.8mmol 16和9.6mmol環(huán)氧氯丙烷的40mL環(huán)己烷溶液中加入相轉(zhuǎn)移催化劑0.21g四丁基硫酸氫銨，攪拌均勻后冷卻至0℃，緩慢滴加10mL 50％NaOH水溶液，室溫下攪拌10小時后，體系用100mL乙醚稀釋，分離有機相，依次用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到無色液體17(1.42g，60％)。
[α]D25＝-15.5(c 2.1，CHCl3)； 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(16H，m)，1.55(2H，m)，2.60(1H，m)，2.77(1H，dd，J＝4.2，5.0Hz)，3.15(1H，m)，3.36(6H，m)，3.37(3H，s)，3.54-3.76(10H，m)，3.84(1H，m)，4.63(5H，m)，4.77(1H，d，J＝6.7Hz)ppm； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ96.7，96.6，95.9，79.38，79.32，76.4，73.8，72.2，72.0，67.1，66.8，55.3，55.2，50.8，44.2，32.0，31.8，29.6，29.5，29.2，25.3，22.5，13.9ppm；IR(film)2926，2855，1458，1214，1152，1111，1039，918cm-1； MS(ESI，m/z)517(M++Na)； HRMS(ESI)，C25H50O9Na計算值517.3347，實測值517.3365. 實施例3
-78℃以及氮氣保護下，向4.38mmol三甲基硅乙炔的5mL無水四氫呋喃中緩慢滴加4.38mmol n-BuLi(1.6M in hexane)，攪拌30分鐘后，加入4.38mmolBF3·Et2O，繼續(xù)攪拌30分鐘后，緩慢滴入化合物1.46mmol 17的15mL無水四氫呋喃溶液，反應(yīng)2小時后，飽和氯化銨淬滅，體系用50mL乙醚稀釋，分離有機相依次用飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到中間體溶于10mL無水二氯甲烷中，室溫下加入21.9mmol二異丙基乙基胺，冷卻至0℃，緩慢注入14.6mmol MOMCl，室溫下反應(yīng)5小時，飽和碳酸氫鈉淬滅，體系用50mL二氯甲烷稀釋，分離有機相依次用1N HCI、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥濃縮得到粗產(chǎn)品溶解于10mL四氫呋喃中，冰水浴冷卻下加入1.6mmol TBAF(1M in THF)，反應(yīng)30分鐘后，體系以50mL乙醚稀釋，分離有機相依次用飽和氯化銨及飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到無色液體18(0.86g，88％)。
[α]D25＝-18.1(c 2.95，CHCl3)； 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(14H，m)，1.40(2H，m)，1.55(2H，m)，1.99(1H，dd，J＝2.6，2.6 Hz)，2.52(2H，m)，3.36(6H，s)，3.37(3H，s)，3.39(3H，s)，3.55-3.76(9H，m)，3.79(1H，m)，3.85(1H，m)，4.62(5H，m)，4.74(3H，m)ppm； IR(film)3274，2928，2858，2824，1467，1214，1153，1110，1039，919cm-1； MS(ESI，m/z)587(M++Na)； 元素分析C29H56O10(％)計算值C，61.68；H，9.99.實測值C，61.85；H，10.25. 實施例4
-78℃以及氮氣保護下，向化合物181-4mmol的無水四氫呋喃5mL中緩慢滴加n-BuLi 1-4mmol，攪拌30分鐘后，加入BF3·Et2O 1-4mmol，繼續(xù)攪拌30分鐘后，緩慢滴入化合物19 1.44mmol的無水四氫呋喃5mL溶液，反應(yīng)2小時后，飽和氯化銨淬滅，體系用乙醚(50mL)稀釋，分離有機相依次用飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到淡黃色液體20(0.60g，58％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(24H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.54(6H，m)，2.26(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(4H，m)，3.36(6H，s)，3.37(3H，s)，3.38(3H，s)，3.37(1H，m)，3.56-3.85(12H，m)，4.62(4H，s)，4.63(1H，d，J＝6.7Hz)，4.72(2H，s)，4.76(1H，d，J＝6.8Hz)，4.99(1H，dq，J＝1.5，6.7Hz)，6.99(1H，d，J＝1.0Hz)ppm； IR(film)3487，2926，2856，2249，1757，1465，1320，1314，1152，1111，1038，919，733cm-1； MS(ESI，m/z)825(M++Na)； HRMS(ESI)，C43H78O13Na計算值825.5334，實測值825.5362. 實施例5
將化合物20 0.31mmol的無水二氯甲烷5mL冷卻至0℃，加入三乙胺0.5-1.5mmol，慢慢滴加入甲基磺酰氯0.4-1.0mmol，室溫下反應(yīng)30分鐘后，向體系中加入DBU 0.5-1.5mmol，繼續(xù)反應(yīng)4小時后，飽和氯化銨淬滅，反應(yīng)體系以二氯甲烷(50mL)稀釋，分離有機相依次用1N HCl、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到淡黃色液體21(0.15g，62％)。
實施例6
將化合物21 0.153mmol及對甲苯磺酰肼10-20mmol溶于乙二醇二甲醚25mL中，加熱回流，將醋酸鈉15-25mmol的30mL水溶液5小時內(nèi)緩緩注入反應(yīng)液，同時攪拌回流，混合物冷至室溫，減壓旋出溶劑，并以乙酸乙酯(30mLx3)萃取剩余水相，合并有機相依次以水、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到粗產(chǎn)品。將其溶于甲醇2.0mL中，冰水浴冷卻下滴加濃鹽酸0.5mL，室溫下攪拌24小時，飽和碳酸氫鈉中和，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有機相，包和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得到產(chǎn)物22(43mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.50(38H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.54(2H，m)，2.26(2H，t，J＝8.0Hz)，3.18(4OH，brs)，3.44(2H，m)，3.65(6H，m)，3.79(4H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.6，6.8Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)ppm； IR(film)3353，2925，2851，1749，1471，1326，1201，1144，1113，1033，880，720cm-1； MS(ESI，m/z)637(M++Na)； 實施例7 采用結(jié)構(gòu)式為

的手性醇，操作同實施1、2、3、4、5和6，結(jié)果分別獲得

化合物23，

化合物24，

化合物25，

化合物26，

化合物27。
化合物23 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.50(38H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.54(2H，m)，2.26(2H，t，J＝8.0Hz)，3.39(2H，m)，3.44(4OH，brs)，3.75(10H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.6，6.8Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)ppm； IR(film)3356，2920，2851，1753，1469，1321，1084，1029，889，721cm-1； MS(ESI，m/z)637(M++Na)； 化合物24 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(32H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(6H，m)，1.54(2H，m)，2.26(2H+2OH，m)，3.31(2H，m)，3.52(2H，m)，3.73(2H，m)，3.79(2H，m)，3.94(2H，m)，3.99(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.6，6.8Hz)，6.99(1H，J＝1.5Hz)ppm； IR(filrm)3500，2919，2850，1747，1467，1323，1138，1122，1079，1027，880，722cm-1； MS(ESI，m/z)619(M++Na)； 化合物25 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(32H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(6H，m)，1.54(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.7Hz)，2.30(2OH，brs)，3.33(2H，m)，3.51(2H，m)，3.77(4H，m)，3.94(2H，m)，3.99(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.5，6.8Hz)，6.99(1H，J＝1.2Hz)ppm； IR(film)3500，2920，2851，1743，1467，1325，1147，1074，1031，953，727 cm-1；MS(ESI，m/z)619(M++Na)； 化合物26 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26-1.56(40H，m)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，2.26(2H，t，J＝7.9Hz)，2.47(2OH，brs)，2.84(2H，m)，3.00(2H，m)，3.36(2H，dd，J＝7.9，9.4Hz)，3.53(2H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，3.74(2H，m)，4.08(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.4，6.6Hz)，6.99(1H，d，J＝1.4Hz)ppm； IR(film)3498，2926，2850，1745，1468，1324，1166，1121，1029，953，863，721cm-1； MS(ESI，m/z)635(M++Na)； 化合物27 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26-1.56(40H，m)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，2.26(2H，t，J＝7.7Hz)，2.83(2H，m)，2.99(1H，d，J＝3.4Hz)，3.02(1H，d，J＝3.6Hz)，3.33(2H，dd，J＝8.5，8.5Hz)，3.59(2H，dd，J＝2.9，9.5Hz)，3.74(2H，m)，4.09(2H，m)，4.99(1H，q，J＝6.6Hz)，6.99(1H，s)ppm； IR(film)3463，2924，2851，1750，1467，1320，1175，1087，1027，948，869，722cm-1； MS(ESI，m/z)635(M++Na)； 實施例8 采用結(jié)構(gòu)式為

和

分別與結(jié)構(gòu)式為

的二醇反應(yīng)，操作如實施例1、2和3，再分別與結(jié)構(gòu)式為

和結(jié)構(gòu)式為

的化合物反應(yīng)，操作如實施4、5和6。
結(jié)果分別獲得

化合物28，

化合物29，

化合物30，

化合物31，

化合物32，

化合物33。
化合物28 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(18H，m)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(6H，m)，1.55(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.7Hz)，2.30(2OH，brs)，3.33(2H，m)，3.51(2H，m)，3.77(4H，m)，3.94(2H，m)，3.99(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.5，6.8Hz)，6.99(1H，J＝1.2Hz)ppm； IR(film)3498，2921，2850，1742，1466，1324，1146，1073，1030，952，726cm-1； MS(ESI，m/z)521(M++Na)； 化合物29 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(40H，m)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，1.46(6H，m)，1.54(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.7Hz)，2.33(2OH，brs)，3.34(2H，m)，3.52(2H，m)，3.78(4H，m)，3.95(2H，m)，3.99(2H，m)，4.98(1H，dq，J＝1.5，6.8Hz)，6.98(1H，J＝1.2Hz)ppm； IR(film)3500，2920，2851，1743，1467，1325，1147，1074，1031，953，727cm-1； MS(ESI，rm/z)675(M++Na)； 化合物30 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(30H，m)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)，1.45(6H，m)，1.56(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.7Hz)，2.40(2OH，brs)，3.34(2H，m)，3.53(2H，m)，3.79(4H，m)，3.96(2H，m)，4.00(2H，m)，5.00(1H，dq，J＝1.5，6.8Hz)，7.00(1H，J＝1.2Hz)ppm； IR(film)3499，2920，2849，1742，1466，1324，1146，1072，1030，952，726cm-1； MS(ESI，m/z)633(M++Na)； 化合物31 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25(58H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.45(6H，m)，1.55(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.7Hz)，2.30(2OH，brs)，3.32(2H，m)，3.50(2H，m)，3.76(4H，m)，3.93(2H，m)，3.98(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.5，6.8Hz)，6.99(1H，J＝1.2Hz)ppm； IR(film)3501，2922，2853，1743，1467，1325，1147，1074，1031，953，725cm-1； MS(ESI，m/z)801(M++Na)； 化合物32 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(42H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(6H，m)，1.54(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.7Hz)，2.30(2OH，brs)，3.33(2H，m)，3.51(2H，m)，3.77(4H，m)，3.94(2H，m)，3.99(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.5，6.8Hz)，6.99(1H，J＝1.2Hz)ppm； IR(film)3500，2920，2851，1743，1467，1325，1147，1074，1031，953，727 cm-1； MS(ESI，m/z)689(M++Na)； 化合物33 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(66H，m)，1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，1.46(6H，m)，1.56(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.7Hz)，2.38(2OH，brs)，3.34(2H，m)，3.53(2H，m)，3.78(4H，m)，3.95(2H，m)，3.99(2H，m)，4.99(1H，dq，J＝1.5，6.8Hz)，6.99(1H，J＝1.2Hz)ppm； IR(film)3499，2919，2850，1743，1467，1325，1147，1074，1031，953cm-1； MS(ESI，m/z)857(M++Na). 實施例9生物活性實驗 化合物22、23、24、25、26、27按照MTT方法對BEL-7404，SK-Hep 1，MDA-MB-468，HCT116的癌細胞以及Chang，LO2的正常細胞的半致死量測定列于下表中
權(quán)利要求
1.一種具有構(gòu)象限制結(jié)構(gòu)的手性番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征是有如下結(jié)構(gòu)式的光學活性化合物
其中，X＝O，S，n＝0-5，m＝7-19，Y＝C6-20的烷基，R1，R2為(CH2)LR3，其中L＝0-5，R3為H、OR4，SR4或NR4R5，當n＝0或1時，R1和R2為(CH2)LR3或相連形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物，環(huán)狀結(jié)構(gòu)是五、六或七元環(huán)；R1，R2是相同或不同的基團；
并且當X為O且L為0時，R3僅為OR4，SR4或NR4R5；
R5或R4為H、C1～C10的烷基、C1～C10的?；?、含N、O、S的五到七元飽和環(huán)或芳香環(huán)的雜環(huán)化合物，R5，R4是相同或不同的基團。
2.如權(quán)利要求1所述的手性番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征是具有如下的結(jié)構(gòu)式
其中Y，X，R1，R2，m，n如權(quán)利要求1中所述。
3.如權(quán)利要求1所述的手性番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征是具有如下的結(jié)構(gòu)式
其中Y，X，R1，R2，m，n如權(quán)利要求1中所述。
4.如權(quán)利要求1中所述的手性番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征是具有如下的結(jié)構(gòu)式
其中Y，X，R1，R2，m，n如權(quán)利要求1中所述。
5.如權(quán)利要求1中所述的手性番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征是具有如下的結(jié)構(gòu)式
其中R1，R2如權(quán)利要求1中所述。
6.如權(quán)利要求1中所述的手性番荔枝內(nèi)酯化合物，其特征是具有如下的結(jié)構(gòu)式
7.一種如權(quán)利要求1中所述的手性番荔枝內(nèi)酯化合物的合成中間體，其特征是具有如下的結(jié)構(gòu)式
式中X，Y，R1，R2，m，n如權(quán)利要求1中所述，P＝MOM或TBS，MOM＝甲氧基甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基，
或
8.一種手性番荔枝內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是包括如下步驟中至少一步由結(jié)構(gòu)式為
或
的手性炔化合物和分子式為
的環(huán)氧不飽和內(nèi)酯化合物，在正丁基鋰和三氟化硼乙醚存在下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)；再用甲磺?；Ｗo羥基；然后用氮原子上有孤對電子的有機胺化合物處理獲得含雙鍵和三鍵化合物；繼而以對甲苯磺酰肼還原雙鍵和三鍵，酸催化脫除保護基團，其中X＝O，S，n＝0-5，m＝7-19，Y＝C6-20的烷基，R1，R2為(CH2)LR3，其中L＝0-5，R3為H、OR4，SR4或NR4R5，當n＝0或1時，R1和R2為(CH2)LR3或相連形成含雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，環(huán)狀結(jié)構(gòu)是五、六或七元環(huán)；R1，R2是相同或不同的基團；R5，R4為H，C1～C10的烷基，C1～C10的?；蚝琋、O、S的五到七元飽和或芳香雜環(huán)化合物，R5，R4是相同或不同的基團；P＝MOM或TBS，MOM＝甲氧基甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基。
9.如權(quán)利要求1所述的手性番荔枝內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征是通過下述方法中步驟(4)，(3)～(4)、(2)～(4)或(1)～(4)制得
(1)所述的手性炔、環(huán)氧不飽和內(nèi)酯、正丁基鋰和三氟化硼乙醚摩爾比為1-3∶1∶1-3∶1-3，在極性溶劑中和室溫至-78℃下反應(yīng)0.5-5h，得到
(2)上述(1)的產(chǎn)物、甲烷磺酰氯與三乙胺摩爾比為1∶1-3∶2-6，在0℃至室溫和極性溶劑中反應(yīng)15-45min后，加入與上述(1)的產(chǎn)物相對摩爾比1-5的氮原子上有孤對電子的有機胺化合物，在室溫下反應(yīng)1-10h，獲得
(3)上述(2)的產(chǎn)物、對甲苯磺酰肼與醋酸鈉摩爾比為1∶100-200∶100-200在極性溶劑中，在室溫至回流下反應(yīng)1-10h，得到
(4)在極性溶劑中和0℃至室溫下，上述(3)的產(chǎn)物用無機酸催化反應(yīng)10-20h，上述分子式中，X，Y，R1，R2，m，n如權(quán)利要求8中所述，P＝MOM或TBS，MOM＝甲氧基甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基。
10.如權(quán)利要求8所述的手性番荔枝內(nèi)酯類似物的制備方法，其特征是所述的氮原子含孤對電子的有機胺化合物是1.8-二氮-雙環(huán)[5，4，0]十一烷-7-烯。
11.如權(quán)利要求8所述的手性番荔枝內(nèi)酯類似物的制備方法，其特征是所述的分子式為
的手性炔的制備包括如下步驟中至少一步由分子式為
的化合物與
在氫化鈉條件下發(fā)生取代反應(yīng)；然后在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下與手性環(huán)氧氯丙烷發(fā)生偶聯(lián)；然后與三甲基硅炔在三氟化硼乙醚丁基鋰條件下偶聯(lián)；再與氯甲基甲醚作用保護新生羥基，最后在四丁基氟化銨作用下脫除硅基保護，其中X，Y，R1，R2，n如權(quán)利要求8中所述，P＝MOM或TBS，MOM＝甲氧基甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基。
12.如權(quán)利要求11所述的手性番荔枝內(nèi)酯化合物的制備的方法，其特征是通過下述方法制得
(1)分子式為
的化合物、分子式為
的化合物和氫化鈉摩爾比為1∶1-5∶1-5，在0℃至室溫至100℃和極性溶劑中反應(yīng)4-10小時，獲得
(2)上述(1)的產(chǎn)物、環(huán)氧氯丙烷和相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶1-5∶0.1-0.5，在0℃至室溫和50％NaOH溶液中反應(yīng)1-10小時，獲得
(3)上述(2)的產(chǎn)物、三甲基硅炔、正丁基鋰和三氟化硼乙醚摩爾比為1∶1-5∶1-5∶1-5，在-78℃和極性溶劑中反應(yīng)1-4小時，獲得
(4)上述(3)的產(chǎn)物、氯甲基甲醚、二異丙基乙基胺摩爾比1∶5-10∶10-15，在0℃至室溫和極性溶劑中反應(yīng)2-10小時，獲得
(5)上述(4)中產(chǎn)物與四丁基氟化銨摩爾比1∶1-2，在0℃至室溫和極性溶劑中反應(yīng)15-60min，獲得
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征是所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基硫酸氫銨。
14.一種如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的手性番荔枝內(nèi)酯化合物在制備抗癌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種構(gòu)象限制結(jié)構(gòu)的手性番荔枝內(nèi)酯化合物、合成方法及其用途。該化合物具有如上結(jié)構(gòu)式的光學活性化合物，本發(fā)明的化合物具有高的抗癌活性和選擇性，對人體乳腺管癌的IC50(μM)達到＜0.04，且對癌細胞的抑制活性是正常細胞的100倍左右，具有較好的選擇性?？捎糜诳拱┧幬铩６抑苽浞椒ê喴?，是一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
文檔編號C07D307/60GK101108840SQ200710043520
公開日2008年1月23日 申請日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日
發(fā)明者姚祝軍, 劉海俠, 張煥明 申請人:中國科學院上海有機化學研究所