專利名稱：合成手性β-芳基-γ-氨基丁酸類化合物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于對(duì)應(yīng)體選擇性催化合成領(lǐng)域，更具體涉及一種結(jié)構(gòu)式I的手性(3-芳基-y-氨基丁酸類化合物(巴氯芬衍生物)的新穎、簡(jiǎn) 易合成方法。
背景技術(shù)：
巴氯芬(baclofen，氯苯氨丁酸)是一種^氨基丁酸(GABA)的衍生 物，為作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦和脊髓的骨骼肌松弛劑、鎮(zhèn)靜劑。 一般 認(rèn)為，GABA在人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦和脊髓中含量4艮高，比腦內(nèi)單胺 類如兒茶酚胺、去曱腎上腺素、多巴胺等高出1000多倍，其中以中腦 黑質(zhì)和蒼白球中含量最高，腦內(nèi)約有20 ~ 40%的突觸以GABA為遞質(zhì)。 GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦和脊髓中主要的抑制性遞質(zhì)，但它不能透過 血腦屏障。GABA通過p碳原子接上對(duì)位氯苯基(p-chlorophenyl )即 變?yōu)榘吐确遥瑥挠H水性物質(zhì)變?yōu)橛H脂性，從而能透過血腦屏障。巴氯 芬的主要作用是激動(dòng)GABAp受體，通過突觸抑制興奮性氨基酸如天門 冬氨酸、谷氨酸的釋放，并使神經(jīng)元內(nèi)K+、 Ca^離子外流，產(chǎn)生超極 化作用，降低單突觸性與多突觸性反射的傳遞，促使中間神經(jīng)元活動(dòng) 的正常，減少oc運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活動(dòng)，從而緩解錐體束受損引起的骨骼 肌痙攣狀態(tài)。降低肌張力，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。近十年來，巴氯芬的臨床應(yīng)用得到很大進(jìn)展。主要用于腦卒中后 偏癱、脊髓損傷后截癱和多發(fā)性硬化等疾病引起的中樞性痙攣性癱瘓 等的臨床治療。也能明顯改善胃食管反流性疾病的癥狀，有效緩解兒童肌張力障礙，治療中樞性頑固性呃逆和脊髓損傷后的排尿功能障礙。 因此，巴氯芬以及巴氯芬類化合物的市場(chǎng)需求也逐步增多。巴氯芬分子中含有一個(gè)手性碳，盡管用于臨床的藥物為消旋體分子，但目前研究表明，(-)-(R)-巴氯芬是產(chǎn)生藥效的主要分子，其S-對(duì)應(yīng)體并沒有藥效。因此，針對(duì)(R)-巴氯芬的手性合成研究報(bào)道很多。 這些合成方法包括1 )采用手性原料引入手性碳(a、 M. Hayashi， K. Ogasawara, //eterac少c/es 2003， 59， 785; b、 S. Yoshifuji, M. Kaname， CT em.戶/ ar附.Bw〃. 1995， 43， 1302; c、 C. Herdeis， H. R Hubmann， T^ra/zei/ra":」矽mwe^y 1992， 3, 1213.); 2)通過手性輔助試劑，立體 控制合成某種對(duì)應(yīng)體富集的產(chǎn)物(a、 A. Armstrong, N. J. Convine, M. E. h'"， S少"/e" 2006, 1589; b、 D. Enders， O. Niemeier, //故racyc/as 2005， 66, 385; c、 P. Camps, D. Munoz-Torrero, L. Sanchez, 7^ra/^raw: 勿mw, 2004， 15, 2039; d、 E. Licandro, S. Maiorana, C. Baldoli, L. Capella， D. Perdicchia， ！Te/ra/7e<irawz y^ymm欲y 2000， 11， 975; e、 R Resende, W. P. Almeida, F. Coelho, 7^ra/2edraw.. A戸附e ;3; 1999， 10, 2113; f、 N. Langlois， N. Dahuron, H.-S. Wang, r&raW謂1996， 52， 15117; g、 A. Schoenfelder, A. Mann， S. Le Coz, ^"/w 1993, 63.); 3)借 助外界手性環(huán)境誘導(dǎo)手性拆分，包括化學(xué)方法和酶方法(a、 S. Bellemin-Lapo皿az, J. Tweddell, J. C. Ruble, F. M. Breitling, G. C. Fu, CZ em. Co國(guó)肌2000, 1009; b、 F. Felluga, V. Gombac, G. Pitacco， E. Valentin, T^ra/^raw: 2005， 16, 1341; c、 C. Mazzini， J.Lebreton， V. Alphand, R. Furstoss， Tfef/^/zet/row1997, 38, 1195; d、 E. Brenna， N. Caraccia, C. Fuganti， D. Fuganti, P. Grasselli, 7^ra/za/raM: 1997， 8， 3801; e、 R. Chenevert， M. Desjardins， Gm / CTzem.1994, 72， 2312; f、 R. Chenevert， M. Desjardins， r"ra/^訓(xùn)Z成1991， 32, 4249.); 4)利用手性有機(jī)金屬試劑或手性有機(jī)試劑，對(duì)應(yīng)體選擇性催 化反應(yīng)(a、 A. S. Paraskar, A. Sudalai, r"ra/^畫2006, 62, 4907; b、 T, Nemoto， L. Jin, H. Nakamura, Y. Hamada， 7fefn3/zairow2006, 47, 6577; c、 J.-M. Becht， O. Meyer， G. Helmchen, 一Ae^ 2003, 2805; d、 O. Belda, S. Lundgren, C. Moberg, 2003, 5, 2275; e、 V. V.Thakur， M. D. Nikalje, A. Sudalai, 7^ra/ze6 raw.' A拜膨^y 2003， 14, 581; f、 M. R Doyle, W.畫H. Hu, C7 ra/& 2002， 14， 169; g、 C. Baldoli， S. Maiorana, E. Licandro, D. Perdicchia, B. Vandoni, 7^ra/ e(iraw.. 2000, 11, 2007; h、 T. Okino， Y. Hoashi, T. Furukawa， X. Xu， Y. Takemoto， /」w. Ozem. & c. 2005, 127， 119; i、 E.丄Corey, F.-Y. Zhang, Og. 2000,2,4257)。然而，這些方法要么合成路線繁瑣、要么起始原料不 易得，造成制備成本較高，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種合成步驟 少、原料價(jià)廉易得的手性P-芳基卞氨基丁酸類化合物(巴氯芬衍生物) 合成方法。本發(fā)明提供一種具有如下結(jié)構(gòu)式r所示結(jié)構(gòu)的手性p -芳基-y -氨基丁酸類化合物的合成方法r或s其中，芳香基Ar為取代或未取代的苯基、取代或未取代或被苯基 并合的雜環(huán)基、取代或未取代的萘基或取代或未取代的聯(lián)苯基，其中 所述的取代可以是1-4個(gè)選自卣素、Cl-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、 Cl-C4烷氧基、Cl-C4不飽和烴氧基、羧基、酯基、Cl-C6羧基烷氧基、 Cl-C6酯基烷氧基、Cl-C6羧基烷基、Cl-C6酯基烷基、氰基、硝基、 氨基、羥曱基、三氟甲基、三氟曱氧基、巰基、Cl-C4?；虲l-C4 烷酰氧基中的基團(tuán)所取代；所述雜環(huán)基含有l(wèi)-3個(gè)選自氧、硫和氮中的雜原子；更優(yōu)選，所述芳香基Ar為取代或未取代的苯基、取代或未取代的 呋喃基或取代或未取代的萘基，其中所述的取代可以是1-2個(gè)選自鹵 素、硝基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷酰氧基中的基團(tuán)所取代；更進(jìn)一步優(yōu)選，所述芳香基Ar為苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、 3-氟苯基、2-硝基苯基、4-曱氧基苯基、3-曱氧基苯基、2-曱氧基苯基、 3-曱氧基-4-乙酰氧基苯基、呋喃-2-基或萘-l-基；本發(fā)明的制備方法以廉價(jià)易得的硝基曱烷和3-芳基丙烯醛為原 料，分別經(jīng)邁克爾加成、醛氧化和硝基還原三步反應(yīng)，制得巴氯芬類 目標(biāo)化合物，目標(biāo)化合物的通式為(I);具體步驟為1)、在苯甲酸和催化量的(R) -二苯基吡咯烷三曱基硅醚存在下， 硝基曱烷與3-芳基丙烯醛在醇類溶劑中反應(yīng)得到(R) -P-芳基卞硝基 丁醛；或者在苯曱酸和催化量的(S) -二苯基吡咯烷三曱基硅醚存在 下，硝基曱烷與3-芳基丙烯醛在醇類溶劑中反應(yīng)得到(S)-(3-芳基個(gè) 硝基丁醛；2) 、步驟1 )制得的R型或S型P-芳基-Y-硝基丁醛經(jīng)醛氧化后得 到其對(duì)應(yīng)手性的R型或S型p-芳基-，硝基丁酸；3) 、將步驟2)制得的R型或S型卩-芳基卞硝基丁酸經(jīng)硝基還原 反應(yīng)后制得目標(biāo)化合物R型或S型P-芳基-Y-氨基丁酸。反應(yīng)流程圖如下所示:
<formula>formula see original document page 9</formula>更具體地，在該制備方法步驟l)中，所用原料3-芳基丙烯醛(其 中芳基的定義如上)均購自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司和北京百靈威 化學(xué)技術(shù)有限公司；(R)或(S)-二苯基吡咯烷三曱基硅醚參考文獻(xiàn)(M, Marigo， T. C. Wabnitz, D. Fielenbach, K. A. Joergensen,CTz柳./wf.五d. 44, 2005, 794),由(R)或(S)-二苯基吡咯烷醇和三氟甲磺酸三曱基硅酯制備(均 購自北京百靈威化學(xué)技術(shù)有卩艮公司)；3-芳基丙烯醛與硝基甲烷的摩爾比為1 : 1 ~ 1 : 5，并優(yōu)選1 : 1 ~ 1 : 3;所述苯曱酸的用量為相對(duì)于3-芳基丙烯醛1~20%當(dāng)量；所述催化 劑(R)或(S)-二苯基吡咯烷三曱基硅醚的用量為相對(duì)于3-芳基丙烯醛 1 ~20%當(dāng)量；并且在該步驟1 )反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為-5 ~ 5 。C,反應(yīng)時(shí)間為5~40 小時(shí)，優(yōu)選為15小時(shí)；所用的醇類溶劑可以為曱醇、乙醇、丙醇或異 丙醇，并優(yōu)選乙醇。該步反應(yīng)收率65°/。~82%,對(duì)應(yīng)體選擇性為 96% 99%。在所述步驟2)中，將步驟l)制得的(R)或(S)-P-芳基卞硝基丁醛 溶于乙腈中，冷至0°C，劇烈攪拌下，加入磷酸二氫鉀和過氧化氫水 溶液，隨后加入亞氯酸鈉的水溶液，得到的混合物自然升溫至室溫?cái)?拌1 ~ 10小時(shí)，高收率(90% )制得醛氧化產(chǎn)物(R)或(S)-(3-芳基個(gè)硝基丁酸(rwv)。在所述步驟3)中，步驟2)制得的(R)或(S)-p-芳基卞硝基丁酸溶 于曱醇中，Raney鎳加壓催化氫化還原硝基成氨基，制得目標(biāo)化合物(R) 或(S)-P-芳基卞氨基丁酸(I),該步驟3 )反應(yīng)溫度為20 ~ 40 。C,反應(yīng) 時(shí)間為20~40小時(shí)。本發(fā)明制備方法與現(xiàn)有巴氯芬類化合物合成路線相比，反應(yīng)步驟 大大縮短，反應(yīng)條件溫和可控。極大地降低了巴氯芬類藥物的合成成 本。
具體實(shí)施方式
在以下的實(shí)施例中將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于 說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)中所用試劑及溶劑除另有說明以外，均為購買，使用均按反應(yīng)具體情況處理。樣品的分析數(shù)據(jù)由以下4義器測(cè)定氫i普和石復(fù)潛由Bruker Avance 400型核》茲共振儀 測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移單位為ppm，耦合常數(shù)單位為Hz;質(zhì)謙 由新墨西哥大學(xué) (University of New Mexico ， USA)質(zhì)譜中心測(cè)定。 柱層析用硅膠200-300目(青島海洋化工廠生產(chǎn))；TLC硅膠板為煙臺(tái) 化工廠生產(chǎn)的HSGF-254型薄層層析預(yù)制板。實(shí)施例1(R)-3-(4-氯笨基)-4-硝基-丁醛(IIa)將0.183克硝基曱烷，0.166克(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛，0.024克苯 曱酸和0.065克(R)-二苯基吡咯烷三甲基硅醚溶于2毫升乙醇中，0°C 下攪拌反應(yīng)15小時(shí)，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫液為乙酸乙酯石油醚= 1: 4)分離制得(R)-3-(4-氯苯基)-4-硝基丁醛(IIa),收率(73%)， 'HNMR (500廳z, CDC13): 9.70 (s, 1H), 7.32 (d, 2H; /= 8.5 Hz)， 7.18 (d, 2H; / = 8.0 Hz)， 4.57-4.69 (m， 2H), 4.05-4.07 (m， 1H), 2.94 (d, 2H; / = 6.5 Hz); HPLC (Chiralpak AS國(guó)H, z.PrO藍(lán)exanes = 30〃0， flow rate = 0.5 mL/min， 入- 210 nm): tmajor = 40.09 min， tminor= 32.08 min， ee = 96%; [a]D25= +11.5 (c=1.0 in CHC13)。實(shí)施例2(S)-3-(4-氯苯基)-4-硝基-丁醛(Ilia)將(R)-二苯基吡咯烷三曱基硅醚替換成(S)-二苯基吡咯烷三曱基硅醚，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例1,得(S)-3-(4-氯苯基)-4-硝基丁醛(IIIa)，收率(75%), 'H麗R(500MHz，CDCl3):9.71 (s， 1H), 7.32 (d, 2H; /= 8.5 Hz), 7.18 (d, 2H; J = 8.0 Hz), 4.57-4.69 (m, 2H), 4.05-4.08 (m， 1H)， 2.94 (d， 2H; /= 7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 198.2, 136,7， 129.4, 128.8， 79.1， 46.3, 37.3; HPLC (Chiralpak AS-H, /-iV(9///hexanes = 30〃0， flow rate = 0.5 mL/min,入=210 nm): t—r = 31.64 min, tminor = 43.79 min， ee = 97%; [a〗D25 - -11.7 (c = 1.0 in CHC13)。實(shí)施例3(S)-3-(4-硝基苯基)-4-硝基-丁醛(Illb)將(E)-3-(l氯苯基)丙烯醛替換成(E)-3-(t硝基苯基)丙烯醛，其余 所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2，得(S)-3-(4-硝基苯基)-4-硝基丁 醛(Illb )，收率72%。 & NMR (500 MHz, CDC13): 9.74 (s, 1H), 8.22 (d， 2H; /= 8.5 Hz), 7.45 (d， 2H; J= 8.5 Hz), 4.65-4.79 (m, 2H)， 4.21-4,23 (m， IH)， 3.04 (d， 2H; /= 7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 197.5， 147.6: 145.7， 128.6, 124.3， 78.4, 46.1， 37.5; [a]D25 = +7.2 0 = 1.0 in CHC13). ee = 99%。實(shí)施例4(S)-3-(3-氟苯基)-4-硝基-丁醛(Hie)<formula>formula see original document page 13</formula>將(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替換成@)-3-(3-氟苯基)丙烯醛，其余所 需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2，得(S)-3-(3-氟苯基)-4-硝基丁酪 (IIIc )，收率80%。H NMR (500 MHz, CDC13): 9.72 (d， 1H; /= 5.5 Hz)， 7.26-7.34 (m, 1H), 6.94-7.03 (m， 3H)， 4.60-4.70 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 1H), 2.95 (d， 2H; /= 7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 198.3， 164.0: 162.0， 140.8, 140.7， 130.8， 130.7, 123.1, 115.2, 115.0, 114.6， 114.4， 79.0, 46.2, 37.5; HPLC (Chiralpak AS-H, z-/V6>77/hexanes = 30/70, flow rate = 0.5 mL/min, X = 210 nm): t—r = 39.05 min， tminor= 60.55 min， ee = 95%; [a]D25 = -11,8 (c = 2.0 in CHC13)。實(shí)施例5(S)-3-(2-硝基苯基)-4-硝基-丁醛(Hid)<formula>formula see original document page 13</formula>將(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替換成(E)-3-(2-硝基苯基)丙烯醛，其余 所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2，得(S)-3-(2-硝基苯基)-4-硝基丁 醛(IIId )，收率65%。 'H NMR (500 MHz, CDC13): 9.73 (s, 1H), 7.92 (d,1H; /= 8.0 Hz), 7.61 (t, 1H; /= 7.5 Hz), 7.48 (t, 1H; /= 7.5 Hz), 7.40 (d， 1H; /= 8.0 Hz), 4.83 (d， 2H; /= 6,5 Hz)， 4.61-4.64 (m, IH)， 3.11 (d, 2H; / =7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): 5 198.0, 133.4， 129.0， 128.6， 125.4， 77.8, 45.8, 32.7; HPLC (Chiralpak AS-H， z.-/V(9///hexanes = 30/70， flow rate = 0.5 mL/min，入=210 mn): t—r = 61.93 min, tminor= 81.56 min, ee - 97o/o; [a]D25 = -1.8 (c = 1.0 in CHC13)。實(shí)施例6(S)-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基-丁醛(IIIe)將(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替換成(E)-3-(l甲氧苯基)丙烯醛，其余 所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2，得(S)-3-(4-曱氧苯基)-4-硝基丁 醛(IIIe )，收率70%。 ！H NMR (500 MHz, CDC13): 9.69 (s, IH)， 7.14 (d, 2H; J= 8.5 Hz), 6.87 (d, 2H; 8.5 Hz), 4.57-4.66 (m， 2H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)， 2,91 (d, 2H; /= 7.0 Hz); 13C固R (125 MHz， CDC13): S 198.9， 159.3, 130.0, 128.4， 114.6， 79.7， 55.2， 46.5， 37.3; [a]D25= -11.2 (c = 1.0 in CHC13). ee = 99%。實(shí)施例7(S)-3-(3-曱氧基苯基)-4-硝基-丁醛(IIIf)將(E)-3-(l氯苯基)丙烯醛替換成(E)-3-(3-曱氧苯基)丙烯醛，其余 所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2，得(S)-3-(3-甲氧苯基)-4-硝基丁 醛(IIIf),收率76%。 & NMR (500 MHz， CDC13): 9.70 (d， 1H), 7.24-7.31 (m， 1H)， 6.76-6.82 (m, 3H)， 4.61-4.68 (m, 2H), 4.04-4.06 (m, 1H), 3.83 (s, 3H)， 2.91-2.98 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 198.7， 160.1， 139.7， 130.3， 119.4， 113.6， 113.0, 79.3， 55.2， 46.4, 38.0; HPLC (Chiralpak AS-H, ZPrOH/hexanes = 30〃0, flow rate = 0.5 mL/min， X = 210 nm): t— =51.50 min， tminor= 64.45 min， ee = 96%; [a]D25 = -5.9 (c = 2.0 in CHC13)。實(shí)施例8(S)-3-(2-曱氧基苯基)-4-硝基-丁醛(IIIg)將(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替換成(E)-3-(2-曱氧笨基)丙烯醛，其余 所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2，得(S)-3-(2-曱氧苯基)-4-硝基丁 醛(nig),收率70%。 ！H NMR (500 MHz， CDC13): 9.69 (s, IH)， 7.25-7.28 (m， 1H), 7.15 (d， 1H; /= 6.5 Hz)， 6.88-6.93 (m, 2H)， 4,70-4.76 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H)， 3.00 (dd, 2H; /= 4.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): 3 199.6， 157.1, 129.3， 121.0， 111.1， 77.8， 55.3， 45.0, 34.7; HPLC (Chiralpak AS-H, /PrOH/hexanes = 30/70, flow rate = 0.5 mL/min，入=210 nm): tmaJOT - 43.61 min, tminor= 58.15 min, ee = 97%; [a]D。= -3.9 (c= 1.0inCHCl3)。實(shí)施例9(S)-3-苯基-4-石肖基-丁醛(IIIh)將(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替換成(E)-3-苯基丙烯醛，其余所需原 料、試劑及制備方法同實(shí)施例2,得(S)-3-苯基-4-硝基丁醛(IIIh)，收 率82%。 NMR (500廳z， CDC13): 9.69 (s， 1H), 7.22-7,35 (m， 5H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.06-4,08 (m, 1H), 2.94 (d, 2H; /= 3.5 Hz); 13C薩R (125 MHz, CDC13): S 198.8, 138.2, 129.2, 128.1, 127.4, 79.4, 46.4， 37.9; HPLC (Chiralpak AS畫H, /PrOH/hexanes = 20/80， flow rate = 0.5 mL/min， X = 210 nm): tmajor = 58.96 min， tminor= 64.05 min， ee = 97%; [a]D25= -7.8 (c = 2.0inCHCl3)。實(shí)施例10(s)-3-(3-曱氧基4-乙酰氧基苯基M-硝基-丁醛(mi)將(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替換成(￡)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基) 丙烯醛，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2,得(S)-3-(3-曱氧基-4-乙酰氧基苯基)-4-硝基-丁醛(IIIi)，收率65%。 & NMR (500 MHz, CDC13): 9.70 (s， 1H)， 6.99 (d, 1H; / = 8.0 Hz)， 6.78-6.82 (m， 2H)， 4.60-4.68 (m, 2H)， 4.05-4.08 (m， 1H)， 3.82 (s， 3H), 2.94 (dd, 2H; /= 5.0 Hz)， 2,29 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 198.6, 168.8, 151.5, 139.5, 137.1, 123.4, 119.1， 112.0， 79.1, 56.0, 46.5, 37.7, 20.6; HPLC (Chiralpak AS-H, /PrOH/hexanes = 30/70, flow rate = 0.5 mL/min,入=210，《nm): t—r = 57.99 min, tminor= not observed, ee — 99%; [a〗。=+1.0 (c — 2.0inCHCl3)。實(shí)施例11(S)-3-(呋喃-2-基)-4-硝基-丁醛(IIIj)將(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替換成(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯醛，其余所 需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2，得(S)-3-(呋喃-2-基)-4-硝基-丁醛 (IIIj),收率68%。 ！H NMR (500 MHz, CDC13): 9.97 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 2H), 4.38-4.41 (m， 1H), 3.11-3.23 (m， 2H); 13C雨R (125 MHz, CDC13): 5 198.4, 151.0, 142.5， 110.5, 107.4, 43.9, 31.8; [a]D25= -6.2 (c = 2.0 in CHC13). ee = 96%。實(shí)施例12(S)-3-(萘-l-基)-4-硝基-丁醛(ink)<formula>formula see original document page 18</formula>將(E)-3-(4-氯苯基)丙烯醛替換成(￡)-3-(萘-1 -基)丙烯醛，其余所需 原料、試劑及制備方法同實(shí)施例2，得(S)-3-(萘-l-基)-4-硝基-丁醛 (IIIk),收率70%。 NMR (500 MHz， CDC13): 9.71 (s， 1H)， 8.15 (d， 1H; / =8.5 Hz), 7.89 (d, 1H; /= 8.5 Hz), 7.80 (d， 1H; 8.0 Hz)， 7.62 (t, 1H; / =7.0 Hz), 7.54 (t， 1H; /= 7.5 Hz), 7.42 (t， 1H; /= 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H; / =7.0 Hz)， 4.98-5.00 (m， 1H)， 4.72-4,82 (m, 2H), 3.12 (d， 2H; J= 6.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 198.8, 134.2， 133.9， 130.8, 129.4, 128.8, 127.1, 126.2, 125.3， 123.9， 122,0, 78.9， 46.3, 32.5; [a〗D25= +22.1 (c = 2.0 inCHCl3)。 ee = 96%。實(shí)施例13(R)-3-(4-氯苯基)-4-硝基-丁酸(IVa)<formula>formula see original document page 18</formula>將0.04克IIa溶于2毫升乙腈中，冷至0°C ，劇烈攪拌下，加入0.02 克磷酸二氫鉀的水溶液1毫升和26微升30%的雙氧水，接著加入0.05 克亞氯酸鈉的水溶液2毫升，得到的反應(yīng)液自然升溫至室溫?cái)嚢?小 時(shí)。反應(yīng)液用硫代硫酸鈉淬滅，硫酸氫鉀酸化，二氯曱烷萃取，無水 硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑得(R)-3-(4-氯苯基)-4-硝基-丁酸(IVa)， 收率90%。 NMR (500 MHz, CDC13):7.32 (d， 2H; /= 8.0 Hz), 7.17 (d，2H; /= 8.5 Hz), 4.58-4.72 (m, 2H)， 3.94-3.97 (m, 1H), 2.79-2.82 (m， 2H); 13C NMR (125固z， CDC13): 5 175.8, 136.4, 134.2, 129.4, 128.7， 79.0, 39.2,37.1; [ot]D25 =+10.4 (c= 1.0 in CHC13)。實(shí)施例14(S)-3-(4-氯苯基)-4-硝基-丁酸(Va) 02N、 o將IIa替換成IIIa，其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例13， 得(S)-3-(4-氯苯基)-4-硝基-丁酸(Va),收率90%。 ！H和"CNMR譜圖 數(shù)據(jù)與IVa—致，[ot]D25 = -ll.l(c=1.0inCHCl3)。實(shí)施例15(R)-3-(4-氯苯基)-4-氨基-丁酸(la)將0.088克IVa和0.2克Raney鎳(50°/。水溶液)溶于15毫升曱醇 中，5個(gè)大氣壓，室溫?cái)嚢柘麓呋瘹浠?4小時(shí)。反應(yīng)液用3.6毫升0.1 M氫氧化鈉調(diào)至^威性，抽濾，濾液被減壓蒸除溶劑，殘余物溶于0.5 毫升2M鹽酸中，乙酸乙酯洗去不溶物，用1 M氫氧化鈉調(diào)pH-7.5, 抽濾，水洗得目標(biāo)物(R)-3-(4-氯苯基)-4-氨基-丁酸(Ia) 0.071克，收率 91%。 Mp: 205-208 °C; [a]D25= -1.5 (c = 0.20 in H20); IR (KBr， Amax):3500-2200， 1630， 1570， 1400， 1160 cm-1; 'H NMR (D20+NaOD): <5 2.18 (dd，力-9.0 Hz,力-15.0 Hz, 1H)， 2.33 (dd, ,=7.0 Hz, J^15.0 Hz, 1H), 2.52 (dd,Hz,力-15.0 Hz, 1H), 2.63 (dd， J產(chǎn)6,0 Hz, /2=15.0 Hz， 1H), 2.84 (m， 1H), 7.04 (d， J二8.0 Hz， 2H), 7.15 (d, J-8.0 Hz, 2H); 13C 醒R (D20+NaOD): 3 181.03, 141.46, 131.47, 129.34, 128.46, 46.10, 45.17,42.19。實(shí)施例16(S)-3-(4-氯苯基)-4-氨基-丁酸(Ib)將IVa替換成Va,其余所需原料、試劑及制備方法同實(shí)施例15， 得(S)-3-(4-氯苯基)-4-氨基-丁酸(lb)，收率91%。 IR、 ^and"CNMR 語圖數(shù)據(jù)與Ia —致；Mp: 205-208°C; [a]D25 = +1.5 (c = 0.20 in H20)。同樣，化合物nib、 nic、 nid、 nie、 nif、 nig、 nih、 im、 nij和 IIIk也可按照實(shí)施例13的方法，制得其相應(yīng)的s型p-芳基卞硝基丁酸，然后按照實(shí)施例16的方法，制得其相應(yīng)的S型j3-芳基個(gè)氨基丁酸。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明揭示的手性(3-芳基個(gè)氨基丁酸類化合物的制備方法具有反應(yīng)步驟簡(jiǎn)短、條件溫和、原料豐富易得、操作及后處理簡(jiǎn)單、成本低等優(yōu)點(diǎn)，反應(yīng)總收率高達(dá)53~67%,非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。因此， 本發(fā)明的合成路線可用于制備巴氯芬類中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物。
權(quán)利要求
1、一種具有如下結(jié)構(gòu)式I所示結(jié)構(gòu)的手性β-芳基-γ-氨基丁酸類化合物的合成方法，其中，芳香基Ar為取代或未取代的苯基、取代或未取代或被苯基并合的雜環(huán)基、取代或未取代的萘基或取代或未取代的聯(lián)苯基，其中所述的取代可以是1-4個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、酯基、C1-C6羧基烷氧基、C1-C6酯基烷氧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6酯基烷基、氰基、硝基、氨基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、C1-C4?；虲1-C4烷酰氧基中的基團(tuán)所取代；所述雜環(huán)基含有1-3個(gè)選自氧、硫和氮中的雜原子；其特征是，該方法包括如下步驟1)、在苯甲酸和催化量的(R)-二苯基吡咯烷三甲基硅醚存在下，硝基甲烷與3-芳基丙烯醛在醇類溶劑中反應(yīng)得到(R)-β-芳基-γ-硝基丁醛；或者在苯甲酸和催化量的(S)-二苯基吡咯烷三甲基硅醚存在下，硝基甲烷與3-芳基丙烯醛在醇類溶劑中反應(yīng)得到(S)-β-芳基-γ-硝基丁醛；2)、步驟1)制得的R型或S型β-芳基-γ-硝基丁醛經(jīng)醛氧化后得到其對(duì)應(yīng)手性的R型或S型β-芳基-γ-硝基丁酸；3)、將步驟2)制得的R型或S型β-芳基-γ-硝基丁酸經(jīng)硝基還原反應(yīng)后制得目標(biāo)化合物R型或S型β-芳基-γ-氨基丁酸。
2、 如權(quán)利要求1所述的手性P-芳基個(gè)氨基丁酸類化合物的合成方 法，其特征是，所述芳香基Ar為取代或未取代的苯基、取代或未取代 的呋喃基或取代或未取代的萘基，其中所述的取代可以是1-2個(gè)選自卣 素、硝基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷酰氧基中的基團(tuán)所取代。
3、 如權(quán)利要求2所述的手性P-芳基個(gè)氨基丁酸類化合物的合成方 法，其特征是，所述芳香基Ar為苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟 苯基、2-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、2-曱氧基苯基、3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基、呋喃-2-基或萘-l-基。
4、 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的手性(3-芳基卞氨基丁酸類化合 物的合成方法，其特征是，3-芳基丙烯醛與硝基甲烷的摩爾比為1 : 1 ~ 1:5;所述苯甲酸的用量為相當(dāng)于3-芳基丙烯醛1~20%當(dāng)量；所述催 化劑(R)或(S)-二苯基吡咯烷三曱基硅醚的用量為相當(dāng)于3-芳基丙烯醛 1 ~20%當(dāng)量。
5、 如權(quán)利要求4所述的手性P-芳基個(gè)氨基丁酸類化合物的合成方 法，其特征是，3-芳基丙烯醛與硝基曱烷的摩爾比為1 : 1 ~ 1 : 3;反應(yīng) 溫度為-5~5 。C，反應(yīng)時(shí)間為5 40小時(shí)；所用的醇類溶劑為曱醇、乙 醇、丙醇或異丙醇。
6、 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的手性p-芳基卞氨基丁酸類化合 物的合成方法，其特征是，在所述步驟2)中，將步驟1)制得的(R)或(s)-p-芳基卞硝基丁醛溶于乙腈中，冷至0°C，劇烈攪拌下，加入磷酸二氬鉀和過氧化氬水溶液，隨后加入亞氯酸鈉的水溶液，得到的混合物自然升溫至室溫?cái)嚢? ~ 10小時(shí)，制得酪氧化產(chǎn)物(R)或(S)-P-芳基 個(gè)硝基丁酸。
7、 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的手性p-芳基個(gè)氨基丁酸類化合 物的合成方法，其特征是，在所述步驟3 )中，步驟2 )制得的(R)或(S)-P-芳基個(gè)硝基丁酸溶于曱醇中，Raney鎳加壓催化氫化還原硝基成氨基， 制得(R)或(S)-p-芳基個(gè)氨基丁酸。
8、 如權(quán)利要求7所述的手性(3-芳基卞氨基丁酸類化合物的合成方 法，其特征是，所述步驟3)反應(yīng)溫度為20-40 。C,反應(yīng)時(shí)間為20~ 40小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)式I所示的手性β-芳基-γ-氨基丁酸化合物的新穎、簡(jiǎn)易合成方法。該方法以手性二苯基吡咯烷三甲基硅醚為催化劑，以廉價(jià)的硝基甲烷和3-芳基丙烯醛為原料，在醇類溶劑中，反應(yīng)5～40小時(shí)，高收率(65～82％)、高對(duì)應(yīng)體選擇性(96～99％)制得手性β-芳基-γ-硝基丁醛，并以此為關(guān)鍵中間體，再經(jīng)醛氧化和硝基還原共三步反應(yīng)制得手性β-芳基-γ-氨基丁酸(巴氯芬類化合物)。本發(fā)明與現(xiàn)有巴氯芬類化合物合成路線相比，反應(yīng)步驟大大縮短，由通常的6～8步減少到3步，反應(yīng)條件溫和可控。極大地降低了巴氯芬類藥物的合成成本。
文檔編號(hào)C07C201/00GK101333168SQ20071004317
公開日2008年12月31日 申請(qǐng)日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者衛(wèi) 王, 蔣華良 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué);中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所