專利名稱：3,4-o-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成中間體3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛的制備方法。3,4-(9-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I )是許多天然產(chǎn)物全合成中的重要 合成子，比如抗菌素灰綠鏈霉素和馬杜霉素(Griseoviridin and Madumycin;Og. CAem., 1986, 51(26): 5111-5123)、 大環(huán)內(nèi)酯Macrolactin A(J咖/^削Z饑,2000, 41: 3463-3466)、多聚乙酰Callystatin A (7. Og. CAem., 2005， 70 (12): 4762-4773)等，文獻(xiàn)報道其合成方法按原料劃分主要 有如下兩種制法一種是以1，2-0-異亞丙基-l,2-二羥基丁酸甲酯或乙酉旨(IV)為原料經(jīng) DIBAL-H (二異丁基氫化鋁)[C/iem.丄e".， 1984, 8: 1389-1392; r"ra/z^/n ": v^;;m.， 1998, 9(8): 1359-1368;]于低溫(-78。C)無水無氧條件下還原為3,4-(9-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(1)。該方法反應(yīng)條件過于苛刻，且所用還原劑 DIBAL-H價格昂貴，易燃易爆。另一種是以1,2-0-異亞丙基-l，2，4-丁三醇(II)為原料經(jīng)氧化劑氧化為 3，4_0_異亞丙基_3,4-二羥基丁醛(I )。目前所用氧化劑主要有如下幾類(1) Swern氧《七(-78。C, DMSO， (COCl)2, CH2C12, Et3N)[ 爿m. CAem.背景技術(shù) Soc" 1988, 110(14): 4533-4540; /. Org, CA亂,2005, 70 (12): 4762-4773; Org. CAem., 2006, 71(6): 2538-2541];(2) 鉻類氧化劑如Collins試齊[J (Cr03.2Py)[ r"mW謂丄饑,1982， 23(47): 4883-4886; Og. CAem., 1986， 51(26): 5111-5123]、 PCC(氯鉻酸吡 啶嗡鹽)[r"ra/^&o", 1979, 35: 933-940; / CAe附.Soc. PwA:/w 7>a"s. I , 1987: 2183-2188;丄i/e化rac少c/. C/zew., 2005, 42(6): 1127-1133]、 PDC(重鉻 酸吡啶嗡鹽)[rdraA^/ra", 2004， 60: 43-49];(3) Dess-Martin試齊!j(Dess-Martin periodinane: l,l,l-三乙氧基-l,l-二 氫-l，2畫苯碘酰-3-酮)[C/^肌五歸; .丄，2005, 11: 2525-2536]。Swem氧化所需條件苛刻，需要低溫及無水無氧操作，只能用于實驗 室小規(guī)模制備；含鉻氧化劑環(huán)境污染大，不利于環(huán)境保護(hù)；Dess-Martin 試劑則存在制備困難及價格昂貴等缺點。中國專利CN96114464.5公開了一種用于將伯醇和仲醇氧化成醛和酮的方法，包括將醇在等摩爾量堿的存在下用式m所示化合物作為催化劑以TCCA(三氯異氰脲酸)作為氧化劑將伯醇氧化成醛的步驟。該方法中，醇和 氧化劑的摩爾比是大約1:1到1:1.25(以活性氯為準(zhǔn))的比例，由于一分子 TCCA含三個活性氯，折算成醇與TCCA分子的摩爾比例應(yīng)為1:0.33到 1:0.42之間，但我們參照此法進(jìn)行氧化時原料無法氧化完全，收率太低。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種3，4-0-異亞丙基-3，4-二羥基丁 醛的制備方法，以克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供更有利于規(guī)?；?產(chǎn)的制備方法。因此，本發(fā)明提供一種3,4-0-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛的制備方法， 包括將1,2-(9-異亞丙基-l，2,4-丁三醇(n)在堿及催化劑(III)的存在下用 TCCA(三氯異氰脲酸)作為氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)制得3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(I)，反應(yīng)式和(III)的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
其中R1和R2都表示氫或含1 6個碳原子的烷氧基，或者一個是氫 而另一個是羥基、腈基、含1 6個碳原子的烷氧基、含1 6個碳原子的烷基羰氧基、含1 6個碳原子的烷基羰基氨基或芳基羰氧基。所述的堿為醋酸鈉，其與1，2-0-異亞丙基-l，2,4-丁三醇(II)的摩爾比為1 5，優(yōu)選為1.5~3.5。所述的催化齊IJ(III)為2，2,6，6-四甲基哌啶-l-氧自由基(R產(chǎn)R^H時，簡稱為TEMPO)及其衍生物，其是已知的化合物，其制法已有文獻(xiàn)報道，例如歐洲專利EP0574666和EP0574667或Rozantsev等人發(fā)表的文章[Synthesis, 1971: 190-202]。對于本發(fā)明中的氧化反應(yīng)，催化劑(ni)的加入是必不可少的，其用量相對于1，2-(9-異亞丙基-1，2，4-丁三醇(11 )為0.01 10mol%，優(yōu)選為 (U~lmol%。氧化劑TCCA與1,2-0-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(II)的摩爾比為 0.34~1.1。所述的化合物I為(S)-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛或(R)-3,4-0-異 亞丙基-3，4-二羥基丁醛。在本發(fā)明中，理論上一分子TCCA能氧化三分子原料，同時產(chǎn)生三分 子HC1。由于原料1，2-0-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(II)及產(chǎn)物3,4-0-異亞丙基 -3，4-二羥基丁醛(1)均含有縮丙酮保護(hù)基，其對酸敏感，很容易被反應(yīng)中 生成的HC1破壞而降低收率及產(chǎn)物純度。因此加入適當(dāng)?shù)膲A吸收反應(yīng)中產(chǎn) 生的HC1有利于原料及產(chǎn)物的穩(wěn)定。醋酸鈉作為一種廉價、溫和的有機堿 在有機溶劑中溶解度較大，且可以與醋酸組成緩沖體系，因此本發(fā)明優(yōu)選 醋酸鈉作為堿來使用。參考中國專利CN96114464.5，醇與TCCA分子的 摩爾比例在1:0.33到1:0.42之間，醋酸鈉與1,2-0-異亞丙基-1,2，4-丁三醇(II)的摩爾比為1倍時，反應(yīng)緩慢且不完全，收率偏低；當(dāng)其用量增加太多時又造成不必要的浪費，因此堿與1,2-0-異亞丙基-1,2,4-丁三醇(11)的摩爾比優(yōu)選為1.5 3.5倍。在本發(fā)明范圍內(nèi)合適作氧化反應(yīng)的有機溶劑可以是二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮等，優(yōu)選為二氯甲烷。所述的氧化反應(yīng)可進(jìn)行的溫度范圍在-2(rC 6(TC，優(yōu)選為0°C~40°C。 根據(jù)本發(fā)明，醇II可以先和有機溶劑、氧化劑TCCA混合后再加入如式m所表示的催化劑引發(fā)反應(yīng)，也可以是先將醇n與催化劑m預(yù)先加入有機溶劑中再加入氧化劑TCCA，加料順序并不是本發(fā)明的關(guān)鍵。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的氧化反應(yīng)具有如下優(yōu)點1. 反應(yīng)溫和快速，操作簡便。本發(fā)明的反應(yīng)在有機溶劑中進(jìn)行，不需要如Swern氧化的低溫及苛刻的無水條件；溫度控制在-20。C 6(TC ，較佳 的反應(yīng)溫度為0°C~40°C;在催化劑的催化作用下進(jìn)行氧化反應(yīng)的時間為 5~25分鐘。2. 所用氧化劑對環(huán)境友好、價廉易得，適于規(guī)模化生產(chǎn)。本發(fā)明使用 的氧化劑為三氯異氰脲酸(TCCA)，是一種廣泛使用的大宗化工產(chǎn)品，和其 他的試劑(DIBAL-H、 PCC、 PDC、 Dess-Martin試劑、Swern氧化)相比， 具有價格低廉、性質(zhì)穩(wěn)定、使用安全環(huán)保、便于運輸儲存等優(yōu)點。3. 催化劑的用量小、效率高。本發(fā)明中使用催化劑的量相對于原料為 0.01~10mol%，優(yōu)選為0.1~lmol%。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構(gòu) 成任何限制。實施例1在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml 二氯甲烷、10.0gOS> 1,2-0-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(n)、 11.23g醋酸 鈉和llmg TEMPO，冰水浴冷至內(nèi)溫0 5。C后加入7.07g TCCA(三氯異氰 脲酸，含量90%，下同)，撤去冰水浴，于室溫下反應(yīng)15分鐘后過濾反應(yīng)液，所得濾液依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04 干燥，經(jīng)減壓蒸餾得到7.73g無色透明液體產(chǎn)物0S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二 羥基丁醛(I )[GC: 98.0%; bp: 56-57°C/3mmHg; !H-NMR(CDCl3, 400MHZ): L36(3H， s)， 1.41(3H， s)， 2.60隱2.85(2H， m), 3.58(1H, dd), 4.17(1H, dd), 4.52(1H， m), 9.79(1H， s) ; ESI-MS m/z: [m+Na]+ 167]。實施例2在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml二氯甲垸、8.42g醋酸鈉、10.0g (5)-1,2-0-異亞丙基-1,2,4-丁三醇(11) 和10.61gTCCA，冰水浴冷至內(nèi)溫0 5"C后滴加入O.llg TEMPO的5ml 二 氯甲烷溶液，撤去冰水浴，于室溫下反應(yīng)15分鐘后過濾反應(yīng)液，所得濾 液依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥，減壓 蒸除溶劑得到8.71g無色透明液體產(chǎn)物0S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(1)°實施例3在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml二氯甲烷、10.0g (i )-l,2-(9-異亞丙基-l,2，4-丁三醇(n) 、 11.23g醋 酸鈉和7.07g TCCA，冰水浴冷至內(nèi)溫0 5'C后加入40mg TEMPO,撤去冰 水浴，于室溫下反應(yīng)IO分鐘后過濾反應(yīng)液，所得濾液依次經(jīng)飽和Na2C03 水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥，減壓蒸去溶劑得到8.56g無 色透明液體產(chǎn)物(i )-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(I )卩H-NMR(CDCl3， 楊MHz): 1.35(3H, s)， 1.41(3H， s), 2.57-2.85(2H， dd)， 3.58(1H, m), 4.17(1H， m), 4.51(1H, m)， 9.77(1H， t)]。實施例4在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml二氯甲烷、10.0gCS)-l,2-O-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(n)、 19.66g醋酸 鈉和30mg TEMPO,冰水浴冷至內(nèi)溫0 5。C后加入6.19g TCCA(三氯異氰 脲酸，含量90%,下同)，撤去冰水浴，于3(TC下反應(yīng)20分鐘后過濾反應(yīng)液，所得濾液依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗漆，無水MgS04 干燥，減壓蒸除溶劑后得到8.12g無色透明液體產(chǎn)物CS)-3,4-0-異亞丙基 -3，4-二羥基丁醛(I )。實施例5在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml二氯甲垸、10.0g0S)-l,2-O-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(n)、 11.23g醋酸 鈉和35mg 4-羥基TEMPO (4-羥基-2，2,6,6-四甲基哌啶-l-氧自由基)，冰水 浴冷至內(nèi)溫0 5'C后加入8.84g TCCA，撤去冰水浴，于室溫下反應(yīng)15分 鐘后過濾反應(yīng)液，所得濾液依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌， 無水MgS04干燥，減壓蒸除溶劑后得到8.76g無色透明液體產(chǎn)物05)-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(1)。實施例6在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml二氯甲烷、10.0gCS)-l，2-O-異亞丙基-l，2，4-丁三醇(n)、 11.23g醋酸 鈉和0.11g 4-苯甲酰氧基TEMPO (4-苯甲酰氧基-2，2,6，6-四甲基哌啶-l-氧 自由基)，冰水浴冷至內(nèi)溫0 5。C后加入8.84gTCCA，撤去冰水浴，于30°C 下反應(yīng)25分鐘后過濾反應(yīng)液，所得濾液依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和 食鹽水洗滌，無水MgS04干燥，減壓蒸除溶劑后得到8.89g無色透明液體 產(chǎn)物0S)-3,4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I )。實施例7在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的500ml四頸瓶中依次加入 200ml二氯甲垸、10.0gCS)-l，2-O-異亞丙基-l，2，4-丁三醇(H)、 28.08g醋酸 鈉和30mg TEMPO,冰水浴冷至內(nèi)溫0-5。C后加入6.19g TCCA(三氯異氰 脲酸，含量90%，下同)，撤去冰水浴，于30'C下反應(yīng)20分鐘后過濾反 應(yīng)液，所得濾液依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04 干燥，減壓蒸除溶劑后得到8.03g無色透明液體產(chǎn)物0S)-3,4-(9-異亞丙基 -3,4-二羥基丁醛(1)。實施例8在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml 二氯甲垸、5.62g醋酸鈉、lO.Og 0S)-l，2-O-異亞丙基-l，2,4-丁三醇(H) 和17.69g TCCA，冰水浴冷至內(nèi)溫0 5。C后滴加入O.llg TEMPO的5ml 二 氯甲垸溶液，撤去冰水浴，于室溫下反應(yīng)15分鐘后過濾反應(yīng)液，所得濾 液依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥，減壓 蒸除溶劑得到7.95g淺黃色油狀產(chǎn)物0S)-3，4-O異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(1)。比較例1參考中國專利CN96114464.5，在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干 燥管的250ml四頸瓶中依次加入100ml 二氯甲烷、10.00g (5> 1,2-0-異亞 丙基-l,2,4-丁三醇(II)和7.43g TCCA，冷卻到內(nèi)溫-10。C， 30分鐘內(nèi)滴加 入50mg TEMPO的10ml 二氯甲垸溶液，然后在0'C下反應(yīng)80分鐘后過濾 反應(yīng)液，所得濾液依次經(jīng)飽和NaHC03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水 MgS04干燥，經(jīng)減壓蒸餾得到3.8g 0S)-3,4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(1)。比較例2在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的250ml四頸瓶中依次加入 100ml乙酸乙酯、10.00g (5> 1,2-0-異亞丙基-1,2,4-丁三醇(11)和50mg TEMPO,維持內(nèi)溫25 30。C下加入16.71g TCCA的30ml乙酸乙酯溶液， 然后在4(TC下反應(yīng)5分鐘后過濾反應(yīng)液，所得濾液依次經(jīng)飽和NaHC03 水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥，減壓蒸去溶劑得到7.8g黃 色油狀產(chǎn)物0S)-3,4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I )。比較例3在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的500ml四頸瓶中依次加入 300ml乙酸乙酯、27,22g1,2-0-異亞丙基-1，2，4-丁三醇(11)和15mgTEMPO,冰水浴冷至內(nèi)溫0 5。C后滴加入43.00g TCCA的200ml乙酸乙酯 溶液，5分鐘內(nèi)滴完，撤去冰水浴，于3(TC下反應(yīng)IO分鐘后過濾反應(yīng)液， 所得濾液依次經(jīng)飽和NaHC03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥， 減壓蒸去溶劑得到23.05g黃色油狀產(chǎn)物0S)-3，4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁 醛(I)。比較例4在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣干燥管的250ml四頸瓶中依次加入 120ml 二氯甲烷、10.0g 1，2-0-異亞丙基-1,2，4-丁三醇(11)和40mg TEMPO,冰水浴冷至內(nèi)溫0 5。C后加入17.0g TCCA，撤去冰水浴，于室 溫下反應(yīng)15分鐘后過濾反應(yīng)液，所得濾液依次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽 和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥，減壓蒸去溶劑得到8.0g黃色油狀產(chǎn)物 0S)-3，4-(9-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I )。比較例5在裝有電磁攪拌、溫度計及氯化鈣千燥管的250ml四頸瓶中依次加入 80ml二氯甲烷、5.0g 0S)-l,2-(9-異亞丙基-l,2，4-丁三醇(II)和50mg TEMPO, 冰水浴冷至內(nèi)溫5 1(TC后滴加入9.30g TCCA的50ml乙酸乙酯溶液，3分 鐘滴完，撤去冰水浴，于室溫下反應(yīng)15分鐘后過濾反應(yīng)液，所得濾液依 次經(jīng)飽和Na2C03水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥，減壓蒸去 溶劑得到3.95g黃色油狀產(chǎn)物(S)-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛(I )。
權(quán)利要求
1.一種3，4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛的制備方法，包括將1，2-O-異亞丙基-1，2，4-丁三醇(II)在堿及催化劑(III)的存在下用三氯異氰脲酸作為氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)制得3，4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I)，反應(yīng)式如下其中R1和R2都表示氫或含1～6個碳原子的烷氧基，或者一個是氫而另一個是羥基、腈基、含1～6個碳原子的烷氧基、含1～6個碳原子的烷基羰氧基、含1～6個碳原子的烷基羰基氨基或芳基羰氧基；TCCA表示三氯異氰脲酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的堿為醋酸鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的堿與1,2-0-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(II)的摩爾比為1~5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的堿與1,2-(9-異 亞丙基-l，2,4-丁三醇(II)的摩爾比為1.5 3.5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化劑(III)的用 量相對于1,2-0-異亞丙基-l，2,4-丁三醇(II)為0.01~10mol%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述的催化劑(III)的用 量相對于1，2-0-異亞丙基-l，2,4-丁三醇(II)為為0.1~lmol%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氧化劑三氯異 氰脲酸與1,2-0-異亞丙基-l,2,4-丁三醇(II)的摩爾比為0.34~1.1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物I為 (^)-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁醛或(i )-3,4-0-異亞丙基-3,4-二羥基丁 醛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種3，4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛的制備方法。在該方法中，1，2-O-異亞丙基-1，2，4-丁三醇(II)在堿及催化劑(III)的存在下用TCCA(三氯異氰脲酸)作為氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)制得3，4-O-異亞丙基-3，4-二羥基丁醛(I)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明溫和快速、操作簡便、收率高，且所用氧化劑對環(huán)境友好、價廉易得、適于規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D317/26GK101333208SQ20071004279
公開日2008年12月31日 申請日期2007年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月27日
發(fā)明者張椿年, 張福利, 邱友春 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院