專利名稱：：香豆草醚類化合物及其組合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及植物提取物，尤其涉及一種從菊科植物中提取的香豆草醚類化合物，或者含有該化合物的藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
：墨旱蓮是一味傳統(tǒng)的中藥材，為菊科植物鱧腸(EcliptaprostrataLinn.)的全草，始載于《唐本草》。中醫(yī)認(rèn)為墨旱蓮性甘酸、涼，入肝、腎經(jīng)，具有滋肝補(bǔ)血、涼血止血之功效，主治吐血、咳血、須發(fā)早白、淋濁、帶下等癥。據(jù)報(bào)道，墨旱蓮全草含皂甙、黃酮、鱧腸素(Ecliptine)、鞣質(zhì)、維生素、煙堿以及多種噻吩化合物等；葉含香豆草醚類化合物，如蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)、去甲基蟛蜞菊內(nèi)酯和去甲基蟛蜞菊內(nèi)酯-7-葡萄糖甙。1956年，Govindachari等首次從Wedeliacalendulacea中分離出香豆草醚類成分蟛蜞菊內(nèi)酯Oedelolactone)，其結(jié)構(gòu)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(ChemicalExaminationofWedeliaCalendulacea,PartI,StructureofWedelolactone.Govindachari,etal.JournaloftheChemicalSociety,1956，629-632;ChemicalInvestigationofWedeliaCalendulacea,PartII,ThePositionoftheMethoxylGroupinWedelolactone.Govindachari,etal.JournaloftheChemicalSociety,1957，545-547)。其后Bhargava等從旱蓮草(iiWipta中分離出去甲蟛蜞菊內(nèi)酯(demethylwedelolactone)，結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IsolationofdesmethylwedelolactoneanditsglucosidefromEcliptaalba.Bharg纖KK.，etal.IndianJChem，1970,8(7):664-665)。LiCC.等及美國專利6,552，071公開了該類化合物衍生物的結(jié)構(gòu)及合成方法(Totalsynthesisofwedelolactone.LiCC.，etal.JOrgChem，2003,68(22):8500-8504;Methodsfortreatingcelldeathdiseasesandinflammation.Yuan,etal.UnitedStatesPatent6,552,071)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，墨旱蓮具有止血、免疫調(diào)節(jié)、擴(kuò)血管、抗誘變、抗炎等方面的作用。有研究表明，墨旱蓮有較強(qiáng)的免疫雙向調(diào)節(jié)作用。墨旱蓮的乙酸乙酯提取物可顯著增強(qiáng)免疫功能低下小鼠的T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答、對(duì)抗免疫器官萎縮，還可顯著提高血清溶血素水平及外周血T淋巴細(xì)胞CD4亞群的比例；但對(duì)于免疫功能正常的小鼠，墨旱蓮的乙酸乙酯提取物則能顯著抑制其T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答(墨旱蓮的免疫抑制作用.覃華，劉梅，劉雪英，包國林.陜西中醫(yī)，2002，23(1):73;墨旱蓮乙酸乙酯總提物對(duì)免疫抑制小鼠免疫功能的影響.劉雪英，王慶偉，趙越平，蔣永培.中成藥，2001，23(1):43-45;墨旱蓮乙酸乙酯總提物對(duì)T淋巴細(xì)胞功能的調(diào)節(jié).劉雪英，趙越平，蔣永培，湯海峰.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，22(8):754-756)。還有研究表明，墨旱蓮水煎劑能夠?qū)弓h(huán)磷酰胺所造成的免疫損傷，抑制胸腺細(xì)胞凋亡(墨旱蓮對(duì)小鼠胸腺細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用.景輝，白秀珍，楊學(xué)東，郭云才，李鍵.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2005，18(4):318-320)。此外，國內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道墨旱蓮具有較強(qiáng)的肝保護(hù)作用。B叩inderSingh等人通過研究墨旱蓮的石油醚、苯、丙酮和50%乙醇提取物對(duì)四氯化碳毒性的肝保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)其中以50%乙醇提取物的肝保護(hù)作用最顯著(墨旱蓮的肝保護(hù)作用.B叩inderSingh,等.國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊(cè)，1991，13(6):29)。李春洋等人研究表明，墨旱蓮的乙酸乙酯提取物對(duì)醋氨酚誘發(fā)的急性肝損傷有較好的保護(hù)作用，能明顯抑制肝損傷小鼠sALT、sAST的升高(墨旱蓮提取物對(duì)肝保護(hù)作用的影響.李春洋，白秀珍，楊學(xué)東.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2004，17(3):249-250)。有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，中藥墨旱蓮主要起肝保護(hù)作用的化學(xué)成分是香豆草醚類化合物蟛蜞菊內(nèi)酯和去甲蟛蜞菊內(nèi)酯，這兩種成分在CCl,、D-氨基半乳糖和毒傘素誘導(dǎo)的肝損傷模型中均顯示較強(qiáng)的肝保護(hù)作用(CoumestansasthemainactiveprinciplesoftheliverdrugsEliptaalbaandwedeliacalendulaced.WagerH,GeyerB，Kisoy，etal,PlantaMed，1986，5:374)。至于其肝保護(hù)作用的機(jī)制，有學(xué)者認(rèn)為是通過保護(hù)細(xì)胞溶酶體膜的穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)微粒體的藥物代謝酶的功能實(shí)現(xiàn)的(H印atoprotectiveeffectsofEcliptaalbaonsubcellularlevelsinrats.A.K.Saxena,B.Singh,etal.JournalofEth,ha醒cology，1993,40:155-156)。目前在研究墨旱蓮肝保護(hù)作用的文獻(xiàn)當(dāng)中，大部分研究者使用CC14、D-氨基半乳糖和醋氨酚誘發(fā)的肝損傷模型，它們致肝損傷的機(jī)理如下CCh通過肝內(nèi)的CYP2E1代謝生成氧化活性中間產(chǎn)物(R0I)，從而造成生物膜結(jié)構(gòu)的破壞和功能損傷，主要表現(xiàn)為肝小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞壞死、脂肪變性、反應(yīng)性增生等脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；D-氨基半乳糖可摻入正常己糖分子干擾膜結(jié)構(gòu)的形成和功能，從而誘導(dǎo)肝細(xì)胞壞死，此外，其還可使肝細(xì)胞TNF-cimRNA的表達(dá)水平上調(diào)，增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)促炎因子的敏感性；醋氨酚經(jīng)體內(nèi)P450代謝可生成活性代謝產(chǎn)物(NAPQI)，它與肝細(xì)胞內(nèi)大分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合形成加合物，從而誘發(fā)氧應(yīng)激反應(yīng)，造成肝臟過氧化損傷。以上所述的肝損傷模型中，大部分通過誘發(fā)氧應(yīng)激反應(yīng)，造成急性肝損傷。自身免疫性肝病，是指由于機(jī)體的免疫系統(tǒng)攻擊自身的肝組織所造成的一組疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。臨床常見的自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎。自身免疫性肝炎(AutoimmuneH印atitis，AIH)是一種累及肝臟實(shí)質(zhì)的特發(fā)性疾病。AIH無可確定病因的形態(tài)學(xué)特征，但以界面性肝炎(interfacehepatitis)并且無其它肝病時(shí)典型的改變?yōu)樘卣?。臨床上，AIH以波動(dòng)性黃疸、高Y-球蛋白血癥、循環(huán)中存在自身抗體、女性易患等為特點(diǎn)。該病一般對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好。這些特征提示AIH具有異常自身免疫的發(fā)病基礎(chǔ)。原發(fā)性膽汁性肝硬化(PrimaryBiliaryCirrhosis,PBC)是一種自身免疫性肝臟疾病，主要影響中年婦女。主要表現(xiàn)為小葉間膽管(interlobualrbileduct)慢性非化膿性炎癥和肉芽腫性破壞，并導(dǎo)致進(jìn)行性膽管消失。其后的膽汁郁積一般緩慢進(jìn)展、進(jìn)而發(fā)生纖維化、肝硬化最終肝功能衰竭。目前，PBC一般在患者尚無癥狀、進(jìn)行常規(guī)檢査時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟生化檢查異常和/或血清抗線粒體抗體(AMA)陽性時(shí)作出診斷。原發(fā)性硬化性膽管炎(PrimarySclerosingCholangitis,PSC)是以肝內(nèi)和肝外膽管進(jìn)行性炎癥、阻塞和纖維化為特征的慢性進(jìn)行性肝臟疾病。膽管廣泛狹窄，間隔以正常或擴(kuò)張的段，從而產(chǎn)生了膽管造影術(shù)中的特征性串珠癥。大量研究表明，肝臟組織內(nèi)浸潤的T-淋巴細(xì)胞在自身免疫性肝病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。當(dāng)肝細(xì)胞膜的某一種成分被抗原遞呈細(xì)胞(APC)或被伴有HLAII類分子的肝細(xì)胞直接遞呈給輔助性T-細(xì)胞(TH1，TH2)而抑制性T細(xì)胞(Ts)的抑制作用減弱或缺乏時(shí)，活化的輔助性T-細(xì)胞將產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(IL-2，TNF-a,IFN-Y)，誘發(fā)多種機(jī)制導(dǎo)致肝臟損傷。①刺激細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞與HLAI類分子結(jié)合的自身抗原反應(yīng)；②通過IFN-y活化巨噬細(xì)胞；③B-細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)闈{細(xì)胞，產(chǎn)生自身抗體，或通過殺傷性細(xì)胞和補(bǔ)體產(chǎn)生抗體介導(dǎo)性細(xì)胞破壞作用。病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M常見傳染病。臨床上以乏力、食欲減退、肝區(qū)疼痛、肝腫大、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分病例出現(xiàn)黃疸和發(fā)熱，常見無癥狀感染。主要通過糞一口傳播、血液或體液傳播。常見的肝炎病毒有甲、乙、丙、丁、戊五種，另外還有輸血傳播病毒(TTV)。其中甲型和戊型肝炎多表現(xiàn)為急性肝炎，乙、丙、丁型主要表現(xiàn)為慢性肝炎并可發(fā)展為肝硬化和肝癌。病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)理為，肝炎病毒通過消化道、輸血等傳播途徑進(jìn)入血液和肝臟，從而激活體液和細(xì)胞免疫(主要為T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫)，這些免疫產(chǎn)物進(jìn)一步攻擊被病毒感染的肝細(xì)胞，引起肝細(xì)胞變性、壞死、增生以及單核或淋巴細(xì)胞滲出等一系列病理性的改變。在慢性病毒性肝炎的發(fā)病過程中，病毒持續(xù)在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，使肝細(xì)胞不斷地受到免疫損傷，且由于肝細(xì)胞代謝失常所致肝內(nèi)形成的免疫調(diào)節(jié)因子發(fā)生質(zhì)與量的改變，從而導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，T-B淋巴細(xì)胞之間及T細(xì)胞各亞群之間的協(xié)調(diào)功能失常，自身抗體產(chǎn)生增多，通過抗體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)或抗體介導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞溶解作用，造成自身免疫性肝損傷；或由于大量抗原-抗體復(fù)合物的形成，從而造成肝臟或其他組織器官更加嚴(yán)重而持續(xù)的損害。綜上所述，由于自身免疫性肝病、病毒性肝炎所致的肝損傷，均與T淋巴細(xì)胞的活化密切相關(guān)，但是，到目前為止，還沒有治療自身免疫性肝病和病毒性肝炎的有效方法。因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種能有效治療自身免疫性肝病和病毒性肝炎的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種治療自身免疫性肝病和病毒性肝炎的新物質(zhì)。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的提取物的用途，Ri0-R4I式中，R,代表氫原子、羥基、甲氧基；R2代表氫原子、羥基、d-C8垸基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基；所述的用途是被用于制備治療自身免疫性肝病或病毒性肝炎的藥物。在另一優(yōu)選例中，所述藥物還用于抑制T-淋巴細(xì)胞增殖。在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽或酯是式I化合物與選自下組的酸所形成的鹽或酯氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸。在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是式I化合物與選自下組的堿金屬或堿土金屬所形成的鹽鈉、鉀、鈣、鎂等。在另一優(yōu)選例中，所述的自身免疫性肝病選自下組自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎；所述的病毒性肝炎選自下組(按病原學(xué)分類)甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎。在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物或所述的提取物是從菊科植物中提取的。在另一優(yōu)選例中，所述的菊科植物選自鱧腸(EcliptaprostrataLinn)、蟛蜞菊(Wedeliachinensis)，或其組合。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的提取物的用途，"^^"R4式中，R,代表氫原子、羥基、甲氧基；R2代表氫原子、羥基、d-(V烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基；所述的用途是用于制備免疫調(diào)節(jié)劑。在另一優(yōu)選例中，所述調(diào)節(jié)劑還用于抑制T-淋巴細(xì)胞增殖。在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽或酯是式I化合物與選自下組的酸所形成的鹽或酯氫氯酸、氫溴酸、硫酸、擰檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸。在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是式I化合物與選自下組的堿金屬或堿土金屬所形成的鹽鈉、鉀、鈣、鎂等。在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物或所述的提取物是從菊科植物中提取的。在另一優(yōu)選例中，所述的菊科植物選自鱧腸(EcliptaprostrataLinn)、蟛蜞菊(Wedeliachinensis)、旱蓮草(Ecliptaalba)，或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述調(diào)節(jié)劑還用于治療自身免疫性肝病或病毒性肝炎。在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物是具有式II的蟛蜞菊內(nèi)酯在本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，它含有(a)含有作為主要活性成分的0.05_90討％的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的提取物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式中，R,代表氫原子、羥基、甲氧基；R2代表氫原子、羥基、d-CV烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基；(b)選自下組的一種或多種輔助活性成分抗病毒藥物；免疫抑制劑；抗肝纖維化藥物；護(hù)肝藥物；和(c)藥學(xué)上可接受的載體。在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽或酯是式I化合物與選自下組的酸所形成的鹽或酯氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸。在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是式I化合物與選自下組的堿金屬或堿土金屬所形成的鹽鈉、鉀、鈣、鎂等。在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物或所述的提取物是從菊科植物中提取的。在另一優(yōu)選例中，所述的菊科植物選自鱧腸(EcliptaprostrataLinn)、蟛蜞菊(Wedeliachi腦sis)、旱蓮草(Ecliptaalba)，或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的抗病毒藥物選自下組的一種或多種利巴韋林、單磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、阿昔洛韋、泛昔洛韋、胸腺肽；所述的免疫抑制劑選自下組的一種或多種強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、雷公藤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司(FK506)、雷帕霉素、霉酚酸脂、咪唑立賓；所述的抗肝纖維化藥物選自下組的一種或多種維甲酸、S-腺苷甲硫氨酸、秋水仙堿、己酮可可堿；所述的護(hù)肝藥物選自下組的一種或多種硫普羅寧、葡醛酸鈉、還原型谷胱甘肽、甘草酸二胺、門冬氨酸鳥氨酸。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物選自注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、栓劑。在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物是通過包括以下步驟的提取方法獲得的(a)用95±3%乙醇提取菊科植物的果實(shí)、葉或枝，得到乙醇浸膏；(b)取乙醇浸膏，用5-300倍(較佳地10-200倍，更佳地20-100倍)于浸膏體積的50-8(TC的水溶解，過濾去除雜質(zhì)，回收水相；(C)用乙酸乙酯萃取步驟(b)的水相，回收乙酸乙酯相；(d)對(duì)步驟(C)的乙酸乙酯相進(jìn)行干燥，得到沉淀物；(e)在硅膠柱上，用梯度為5:1至1:2的石油醚/丙酮洗脫劑進(jìn)行洗脫步驟(c)的沉淀物，收集石油醚丙酮為l:l的洗脫組分；(f)對(duì)步驟(e)的洗脫組分進(jìn)行濃縮，得濃縮物；(g)在硅膠柱上，用梯度為5:1至1:2的二氯甲烷/丙酮洗脫劑洗脫步驟(f)的濃縮物，收集二氯甲烷丙酮為3:1的洗脫組分；(h)在硅膠柱上，用梯度為20:10:1至5:10:1的甲苯-丙酮-甲酸洗脫劑洗脫步驟(g)的洗脫組分，收集甲苯丙酮甲酸為10:10:1的洗脫組分；(i)在硅膠柱上，用梯度為30:1至1:1的二氯甲烷/甲醇洗脫劑洗脫步驟(h)的洗脫組分，收集二氯甲垸甲醇為20:1的洗脫組分；(j)用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到式I的香豆草醚類化合物沉淀。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R3R4I式中，Rt代表氫原子、羥基、甲氧基；R2代表氫原子、羥基、d-C8烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種能有效治療自身免疫性肝病和病毒性肝炎的方法。具體實(shí)施方式發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)一種式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含有該化合物的植物提取物在免疫調(diào)節(jié)方面通過抑制T-淋巴細(xì)胞的增殖發(fā)揮作用，因而可有效地治療自身免疫性肝病和病毒性肝炎，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式中，R,代表氫原子、羥基、甲氧基；R2代表氫原子、d-8烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。所述的烷基是指具有18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的垸基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。優(yōu)選具有14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的垸基。最優(yōu)選甲基。如本文所用，術(shù)語"組合物"包括(a)治療自身免疫性肝病或病毒性肝炎的組合物，(b)調(diào)節(jié)免疫、抑制T-淋巴細(xì)胞增殖的組合物。式I化合物可由植物中提取或化學(xué)合成、半合成、生物轉(zhuǎn)化的方式獲得，例如從菊科植物鱧腸"ch7faprostrafa丄i/m)、蟛蜞菊(^ec/eh'ac/i/3e/2Ws)等植物中提取。該化合物在菊科植物中的提取部位為植物的枝、葉或果實(shí)部位，尤其是葉部位。本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)或生理學(xué)上可接受的鹽或酯的形式使用。這些鹽或酯包括(但不限于)與如下酸形成的鹽或酯氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、羥^磺酸。鹵化物的鹽同樣適用。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成的鹽，以及以其他常規(guī)的"前體藥物"形式存在的鹽(當(dāng)以這種形式給藥時(shí)，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成活性部分)。含有式I化合物的提取物也可用于本發(fā)明。一種優(yōu)選的提取方法如上所述。通常，在提取物中式I化合物的純度按重量計(jì)應(yīng)在40%_99.9%，更佳地為50-98%。用途本發(fā)明的香豆草醚類化合物或含有該化合物的提取物可用于治療自身免疫性肝病。代表性的例子包括(但并不限于)自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎。本發(fā)明的香豆草醚類化合物或含有該化合物的提取物還可用于治療病毒性肝炎。代表性的例子包括(按病原學(xué)分類)甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎。本發(fā)明的香豆草醚類化合物或含有該化合物的提取物還可用作免疫調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的香豆草醚類化合物或含有該化合物的提取物還可用于抑制T-淋巴細(xì)胞的增殖。所用的活性成分的有效劑量可隨給藥模式和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。然而，通常當(dāng)本發(fā)明的化合物每天以約0.5-500mg/kg動(dòng)物體重的劑量給予時(shí)，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對(duì)大部分大型哺乳動(dòng)物而言，每天的總劑量約為1-100mg。適用于內(nèi)服的劑量形式，包含與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體混合的約0.5-500mg的活性化合物?？烧{(diào)節(jié)此治療方案以達(dá)到最佳治療效果。例如，可根據(jù)治療狀況的需要，每天若干次分開給藥，或?qū)┝堪幢壤郎p少。通常，成人口服臨床劑量的范圍為l-1000mg/日，優(yōu)選為10-200mg/日，成人非口服的劑量為0.1-100mg/日，優(yōu)選l-100mg/日。在使用本發(fā)明化合物或含有該化合物的提取物治療自身免疫性肝病或病毒性肝炎時(shí)，還可與其他治療劑聯(lián)用。例如與選自下組的一種或多種輔助活性成分聯(lián)用抗病毒藥物利巴韋林、單磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、阿昔洛韋、泛昔洛韋、胸腺肽；免疫抑制劑強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、雷公藤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司(FK506)、雷帕霉素、霉酚酸脂、咪唑立賓；抗肝纖維化藥物維甲酸、S-腺苷甲硫氨酸、秋水仙堿、己酮可可堿；護(hù)肝藥物硫普羅寧、葡醛酸鈉、還原型谷胱甘肽、甘草酸二胺、門冬氨酸鳥氨酸。在使用本發(fā)明化合物或含有該化合物的提取物作為免疫調(diào)節(jié)劑或T-淋巴細(xì)胞活性抑制劑時(shí)，還可與其他治療劑聯(lián)用。例如(但不限于)和選自下組的一種或多種免疫抑制劑聯(lián)用強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、雷公藤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司(FK506)、雷帕霉素、霉酚酸脂、咪唑立賓。本發(fā)明還包括治療自身免疫性肝病和病毒性肝炎的方法，它包括給哺乳動(dòng)物施用藥物有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括調(diào)節(jié)免疫、抑制T-淋巴細(xì)胞增殖的方法，它包括給哺乳動(dòng)物施用藥物有效量的本發(fā)明化合物。通常，當(dāng)本發(fā)明化合物用于上述用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合制成不同給藥途徑的藥物劑型，如注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、栓劑等。上述劑型中可經(jīng)口服給藥的劑型為片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、醑劑。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖、白陶土、微粉硅膠、滑石粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮。而液態(tài)載體包括無菌水、乙醇、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)。在制備藥物組合物的過程中通常使用的佐劑包括調(diào)味劑、著色劑、防腐劑(如羥苯垸基丁酯、苯甲酸鈉、山梨酸)和抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉和二丁基羥基甲苯)。上述劑型中可用于注射途徑給藥的劑型包括注射劑、注射用無菌粉末，它們是將藥物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合制成以供注射給藥的形式。溶劑包括無菌水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。此外，還需加入抑菌劑(如苯甲醇、羥苯丁酯、硫柳汞)、等滲調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉、葡萄糖)、助懸劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素)、增溶劑(吐溫-80、卵磷酯)、抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉)和填充劑(如乳糖、甘露醇)。上述劑型中可經(jīng)胃腸道外途徑給藥的有氣霧劑、粉霧劑、栓劑。粉霧劑中適合的載體實(shí)例包括乳糖、葡聚糖、阿拉伯膠、甘露、葡萄糖和十二垸基硫酸鈉。氣霧劑中適合的溶劑為無菌水、乙醇、植物油、油酸。適合的拋射劑為三氯一氟甲烷、二氯二氟甲垸、丙垸、異丁烷、二氧化碳、氮?dú)?。栓劑的制備可將藥物與一種適合的無刺激性賦形劑混合而成，賦形劑包括可可脂、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、羥苯乙酯、甘油。從易于制備和給藥的立場(chǎng)看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。優(yōu)選口服給藥。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于1、香豆草醚類化合物具有明顯的治療自身免疫性肝病和病毒性肝炎的功效。2、香豆草醚類化合物具有調(diào)節(jié)免疫的功效。3、香豆草醚類化合物具有抑制T-淋巴細(xì)胞增殖的功效。4、所述的香豆草醚類化合物是從天然植物中獲得的。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計(jì)。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例l旱蓮草(fch》t3a"a)中提取化合物蟛蜞菊內(nèi)酯(1)浸泡及過濾旱蓮草全草300kg，完全浸入0.75噸乙醇(濃度95%)中一浸泡過夜(IO小時(shí))一粗濾，從而除去全草殘?jiān)?保留)一凈濾(抽濾)或高速離心(10000rpm，10分鐘)，從而除去灰塵及細(xì)渣一綠色澄清濾液。(2)乙醇回收蒸餾回收乙醇，溫度不超過60。C—每次回餾2小時(shí)，將反應(yīng)釜中的浸膏移出至收集桶中(浸膏呈深墨綠色，略粘稠狀)一重復(fù)上述步驟，直至回收全部乙醇。(3)二次浸泡及回餾回收乙醇0.75噸，重新浸泡全草殘?jiān)唤葸^夜，粗濾、凈濾及蒸餾回收要求同前。得到浸膏。(4)乙酸乙酯萃取取上述浸膏50-80。C(更佳地60-7(TC)加熱水振蕩混勻，熱水加量為浸膏體積的50倍，抽濾得到熱水相液。按照水相酯相體積比為l:l的比例加入萃取用的乙酸乙酯，充分混勻震蕩后，靜置，待水相/酯相分層。移出乙酸乙酯層，5(TC真空減壓蒸餾至干燥，加入少量乙醇溶解，置于燒杯中于4。C保存過夜，底部出現(xiàn)沉淀。減壓抽濾獲得沉淀，5(TC烘箱干燥，得到粗品。(5)產(chǎn)品的分離精制取粗品5g，拌樣于10g200300目硅膠，進(jìn)行硅膠柱層析(200g，200—300目)，用石油醚-丙酮梯度洗脫，每100mL收集一次，分別得到不同極性部位，合并(TLC石油醚-丙酮1:1，Rf=1/3)的斑點(diǎn)。將合并的組份濃縮后，再拌樣于硅膠進(jìn)行柱層析，用二氯甲垸-丙酮梯度洗脫，每50mL收集一次，分別得到不同極性部位，合并(TLC二氯甲烷-丙酮3:l，Rf^/6)的斑點(diǎn)。將合并的組份濃縮后，再拌樣于硅膠進(jìn)行柱層析，用甲苯-丙酮-甲酸梯度洗脫，每50mL收集一次，分別得到不同極性部位，合并(TLC甲苯-丙酮-甲酸10:10:l，Rf=l/2)的斑點(diǎn)。將合并的組份濃縮后，再拌樣于硅膠進(jìn)行柱層析，用二氯甲垸-甲醇梯度洗脫，每25mL收集一次，分別得到不同極性部位，合并(TLC二氯甲垸-甲醇20:l，Rf^l/6)的斑點(diǎn)。得到純度〉90%的產(chǎn)品，收率約1%。(6)標(biāo)準(zhǔn)品精制將純度〉90%的樣品30mg溶于70%甲醇中，用Lichropr印RP-18(4063n)柱進(jìn)行反相洗脫，用TLC檢測(cè)，收集70%洗脫下來的樣品，合并得到純度〉98%的標(biāo)準(zhǔn)品。收率約90%。標(biāo)準(zhǔn)品的性狀、分子式、熔點(diǎn)和IR，EIMS，'HNMR，13CNMR峰的歸屬如下灰白色粉末，分子式C16H1()07，mp315。C(分解)，UV入max(MeOH,nm):211.5(4.65)，247(4.40)，304(4.01)(sh)，350(4.48)。IR(KBr)cm—13300,1715,1640，1620，1445，1415，1320，1205,1155，1070。EIMS/h/z(%):314(M+100)，313(22)，299([M-CH3]，28)，285(5)，271([M-CH3-CO]，8)，243([M-CH3-CO-CO],28),187(17)，69(42)。'HNMR(5):7,23(s),7.14(s),6.58(d，J二2.3Hz)，6.42(d,J=2.3Hz),3.90(s)"CNMR(S):158.0(C-1)，101.1(C-2)，159.6(C-3)，95.6(C-4),99.3(C-5)161.1(C-6)，95.0(C-7)，155.5(C-8)，155.0(C-9),104.7(C_10)，145.2(C—11)，144.3(C-12)'99.0(C-13)，114.0(C—14)，148.7(C-15),55.7(C-16)。結(jié)果表明，獲得的化合物是具有式II的蟛蜞菊內(nèi)酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>通過上述方法提取得到的蟛蜞菊內(nèi)酯(以下稱AP-1)，用于以下各實(shí)施例中。實(shí)施例2實(shí)驗(yàn)方法1.脫脊椎處死小鼠(雄性SPF級(jí)KM小鼠，購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司)，無菌條件下取其脾臟。將脾臟用毛玻璃片磨碎，過膜，300g離心5分鐘，棄上清。沉淀加入lml紅細(xì)胞裂解液，混勻，靜置1分鐘，加入PBS溶液，離心。將細(xì)胞洗滌1-2次后，用含10%小牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基調(diào)整細(xì)胞濃度至4X107ml;2.將細(xì)胞懸液接種到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，每孔100ul，放置細(xì)胞培養(yǎng)箱(37°C，5%C02)中培養(yǎng)24h后，用藥組每孔加入細(xì)胞培養(yǎng)基稀釋的AP-150P1(終濃度分別為5uM，10nM，25PM，50wM,100uM)禾卩50u1的ConA(終濃度為5ug/ml);陽性組每孔加入50n1的ConA(終濃度為5ng/ml)和50yl的細(xì)胞培養(yǎng)基；陰性組加入100ul的細(xì)胞培養(yǎng)基，每組均設(shè)3個(gè)復(fù)孔；3.將細(xì)胞置于培養(yǎng)箱中培養(yǎng)40h后，每孔加入25ul(0.5uCi/well)3H-胸腺嘧啶核苷酸；4.培養(yǎng)8h后，將培養(yǎng)板凍存于-2(TC冰箱。測(cè)定時(shí)用細(xì)胞收集儀將細(xì)胞收集至玻璃纖維膜上，加入閃爍液后于Beta計(jì)數(shù)儀(Matrix96,PACKARD)上讀取摻入細(xì)胞DNA的3H-胸腺嘧啶核苷酸，以CPM值代表細(xì)胞增殖的情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。表2AP-l對(duì)ConA誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*表示/7<0.01，與陽性組相比，有顯著性差異；a表示；7〈0.01，與陰性組相比，有顯著性差異。淋巴細(xì)胞增殖是免疫系統(tǒng)應(yīng)答抗原刺激的一個(gè)重要功能性反應(yīng)。以有絲分裂原(ConA)為基礎(chǔ)建立淋巴細(xì)胞增殖模型，可用于檢測(cè)藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的作用。結(jié)果表明，未加ConA的陰性組CPM值較小，加入ConA顯著刺激細(xì)胞增殖，CPM值顯著提高(陽性組246138土2064，p<0.01)，為AP-1的藥效學(xué)研究提供可靠的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。結(jié)果表明，5個(gè)濃度計(jì)量組都對(duì)T淋巴細(xì)胞的增殖有抑制作用，且AP-1在濃度大于10uM時(shí)對(duì)T淋巴細(xì)胞的增殖有顯著的抑制作用，呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性。因此，對(duì)有絲分裂原ConA誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖作用，AP-l呈現(xiàn)濃度依賴性的抑制作用。實(shí)施例3蟛蜞菊內(nèi)酯對(duì)ConA誘導(dǎo)小鼠免疫性肝損傷的保護(hù)作用1992年，Tiegs等成功地應(yīng)用刀豆蛋白A(ConA)誘發(fā)了小鼠特異性肝損傷，近年來其逐漸發(fā)展成為研究免疫細(xì)胞介導(dǎo)的肝損害的主要實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。刀豆蛋?Concanavalin，ConA是植物凝集素，具有促有絲分裂作用，作為有絲分裂原剌激T淋巴細(xì)胞表達(dá)多種細(xì)胞因子TNF-ci、IFN-y、IL-2介導(dǎo)肝損傷，ConA誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞依賴性肝損傷病理與人類自身免疫性肝病、急慢性病毒性肝炎相似，并能被免疫抑制劑所緩解。給予ConA后8小時(shí)，即見血漿ALT、AST、LDH明顯升高，肝內(nèi)大量T淋巴細(xì)胞浸潤，部分匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤呈"套袖"樣改變，大量肝細(xì)胞核破裂、出現(xiàn)凋亡小體和脂肪變性等。這些均證明，T淋巴細(xì)胞與本模型發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。而自身免疫性肝病、病毒性肝炎等所致的肝損害，均與免疫細(xì)胞的活化密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性SPF級(jí)KM小鼠，購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司(許可證號(hào):SCXK(滬)2003-2003;質(zhì)量合格證編號(hào)0023816)，體重為18-22g，SPF級(jí)動(dòng)物房飼養(yǎng)，12h光照/12h黑暗，自由攝取飼料和水。實(shí)驗(yàn)方法1.造模方法小鼠尾靜脈注射劑量為20mg/kg的ConA;2.給藥情況小鼠禁食不禁水13小時(shí)后，將其分別隨機(jī)分為3組(每組IO只)(l)正常組，(2)模型組，(1)(2)組小鼠給予體積為0.lml/10g的蒸餾水；(3)陽性藥物組，小鼠給予劑量為4.5mg/kg的地塞米松；(4)AP-1組，小鼠給予劑量為10mg/kg的AP-1。分別于造模前5小時(shí)、1小時(shí)腹腔注射給藥。本實(shí)驗(yàn)通過ConA造模前提前兩次給藥(分別為5小時(shí)和1小時(shí))，從而使藥物在血液中的濃度明顯升高，達(dá)到治療有效量。造模8小時(shí)后摘眼球取血，4。C靜置30分鐘，3500rpm離心8分鐘。取血清，用賴氏法通過A^間接測(cè)定血清中的ALT含量。計(jì)算抑制率抑制率=(模型組A492—實(shí)驗(yàn)組A492)/模型組A492X100%。計(jì)算每組平均值，用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行one-way方差分析，以及進(jìn)行兩兩組間比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。表3蟛蜞菊內(nèi)酯對(duì)ConA誘導(dǎo)小鼠免疫性肝損傷的保護(hù)作用(Mean士SD，n=10)組別性別數(shù)量(只)平均體重(g)吸光度A492(X±SD)抑制率(％)正常組雄1019.250.009±0.001—模型組雄1018.700.108±0.018A-陽性藥物組雄1018.610.014±0.004*86.88AP-1組雄1018.580.024±0.013*78.25*表示/<0.01，與模型組相比，有顯著性差異；a表示；K0.01，與正常組相比，有顯著性差異結(jié)果表明，模型組小鼠血清中ALT含量(0.108±0.018)與正常組(0.009±0.001)相比具有顯著差異，表明造模成功。(3)、(4)組小鼠血清中ALT含量明顯低于模型組，差異有顯著性，抑制率分別為78.25%和86.88%。而(3)(4)組之間比較，無顯著差異。結(jié)果表明，蟛蜞菊內(nèi)酯對(duì)免疫性肝病具有預(yù)防性的保護(hù)作用。實(shí)施例4蟛蜞菊內(nèi)酯對(duì)DHBV感染鴨的治療作用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物市售l日齡北京鴨，體重為60-70克，自由攝取詞料和水。實(shí)驗(yàn)方法1.造模方法孵出24小時(shí)之內(nèi)的北京鴨，經(jīng)足靜脈注射DHBV-DNA陽性鴨血清，每只0.2ml，7天后取血，分離血清，-2(TC保存待檢。2.給藥情況經(jīng)ELISA法篩選DHBsAg陽性鴨30只，隨機(jī)分為3組，每組IO只。(1)空白對(duì)照組，以生理鹽水代替藥物作為空白對(duì)照；(2)陽性藥物組，以無環(huán)鳥苷(ACV)按100mg/kg灌胃，2次/天，給藥2周；(3)AP-1組，給藥劑量為150mg/kg，灌胃，2次/天，給藥2周。分別于用藥第7天(T7)、第14天(T14)、停藥后第3天(P3)自鴨腿脛靜脈取血，分離血清，-20。C保存待檢。測(cè)定血清中的ALT含量，采用DHBV-DNADotBlot法，以雜交斑點(diǎn)吸光度值(A)作為標(biāo)本DHBV-DNA水平值。計(jì)算每組平均值，用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行one-way方差分析，以及進(jìn)行兩兩組間比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4、5。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*表示/〈0.01，與空白對(duì)照組相比，有顯著性差異表4的結(jié)果表明，在AP-l組中，DHBV的滴度在給藥后第7天和第14天，與空白對(duì)照組相比具有顯著性差異(p<0.01)，且停藥后無反彈。ACV對(duì)DHBV有明顯抑制作用，但停藥后又顯著升高，與給藥前相比差異無顯著性(pX).05)。表5的結(jié)果表明，(2)、(3)組小鼠血清中ALT含量明顯低于空白對(duì)照組，差異有顯著性(p<0.01);而(2)、(3)組之間比較，無顯著差異。結(jié)果表明，蟛蜞菊內(nèi)酯對(duì)病毒性肝炎具有治療作用。實(shí)施例5制備片劑利用常規(guī)技術(shù)，混合以下組分，然后直接壓片，制備片劑形式的藥物組合物，其配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例6制備注射劑<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>①將亞硫酸氫鈉加于500ml注射用水中，加入羧甲基纖維素鈉，混勻，浸泡過夜(24小時(shí))，全溶后，用210目尼龍布過濾；②將溶液①水浴加熱，加入吐溫-80，混勻；③至水浴沸騰，加入蟛蜞菊內(nèi)酯，混勻，繼續(xù)加熱30分鐘，取出冷卻至室溫，G.,垂熔玻璃漏斗過濾；④加注射用水至1000ml，混勻，灌封，用10(TC30分鐘滅菌。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。權(quán)利要求1.一種式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的提取物的用途，id="icf0001"file="A2007100364580002C1.gif"wi="66"he="37"top="49"left="33"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，R1代表氫原子、羥基、甲氧基；R2代表氫原子、羥基、C1-C8烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基；其特征在于，被用于制備治療自身免疫性肝病或病毒性肝炎的藥物。2.如權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于，所述藥物還用于抑制T-淋巴細(xì)胞增殖。3.如權(quán)利要求l所述的用途，其特征在于，所述的自身免疫性肝病選自下組自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎；所述的病毒性肝炎選自下組甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎。4.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物或所述的提取物是從菊科植物中提取的。5.如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述的菊科植物選自鱧腸(EcliptaprostrataLirm)、蟛蜞菊(Wedeliachinensis)，或其組合。6.—種式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的提取物的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中，R,代表氫原子、羥基、甲氧基；R2代表氫原子、羥基、(VCs烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基；其特征在于，用于制備免疫調(diào)節(jié)劑。7.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述調(diào)節(jié)劑還用于抑制T-淋巴細(xì)胞增殖。8.如權(quán)利要求6—7任一所述的用途，其特征在于，所述調(diào)節(jié)劑還用于治療自身免疫性肝病或病毒性肝炎。9.如權(quán)利要求1或6所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物是具有式II的蟛蜞菊內(nèi)酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>10.—種藥物組合物，其特征在于，它含有(a)含有作為主要活性成分的0.05-90wtX的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含式I的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的提取物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，Ri代表氫原子、羥基、甲氧基；R2代表氫原子、羥基、C「(V烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基、甲氧基；(b)選自下組的一種或多種輔助活性成分抗病毒藥物；免疫抑制劑；抗肝纖維化藥物；護(hù)肝藥物；和(c)藥學(xué)上可接受的載體。全文摘要本發(fā)明公開了一種從菊科植物中提取的香豆草醚類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或者含有該類化合物的植物提取物在制備治療自身免疫性肝病、病毒性肝炎藥物方面的應(yīng)用。體外和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，這種從菊科植物中提取的香豆草醚類化合物可有效治療和改善自身免疫性肝病、病毒性肝炎的癥狀。文檔編號(hào)C07D493/04GK101225087SQ200710036458公開日2008年7月23日申請(qǐng)日期2007年1月15日優(yōu)先權(quán)日2007年1月15日發(fā)明者強(qiáng)俞申請(qǐng)人:上海安普生物科技有限公司