專利名稱：制備用作氟苯尼考中間體的唑烷保護(hù)的氨基二醇化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及噁唑烷保護(hù)的氨基二醇化合物的新的制備方法。
這些化合物是氟苯尼考(Florfenicol)制備方法中有用的中間體。
背景技術(shù)：
氟苯尼考是具有下式I結(jié)構(gòu)的廣譜抗生素
CH3S02
氟苯尼考廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)學(xué)以治療革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性
菌以及立克次氏體感染。氟苯尼考亦稱[R"(R、S"]-2,2-二氯-N-[l-(氟 曱基)-2-幾基-2-[4-(曱磺?；?苯基]乙基]乙酰胺。
普通轉(zhuǎn)讓的美國專利第5,663,361號(該專利的內(nèi)容通過引用結(jié)合 到本文中)，描述了氟苯尼考中間體的合成及其在氟苯尼考制備方法中 的用途。本文所討論的主要優(yōu)勢是本方法在繼續(xù)進(jìn)行氟苯尼考合成 前，克服了現(xiàn)有技術(shù)從反應(yīng)容器中分離出氨基二醇石風(fēng)(aminodiol sulfone, ADS)的需求。
最近，美國專利2005/0075506 Al描述下式II化合物的制備方法， 該化合物用作氟苯尼考合成的中間體該方法要求使下式III光學(xué)純的氨基二醇化合物的鹽酸鹽依次與 丙酮、乙酰氯反應(yīng)，得到式n化合物。式n化合物然后進(jìn)一步反應(yīng)， 得到式i的氟苯尼考。
式m
2005/0075506 Al所公開方法的主要缺點(diǎn)是使用式III的氨基二醇 原料。式III的氨基二醇化合物價(jià)格昂貴，由于其兩性性質(zhì)而難以分 離和處理。
本發(fā)明克服了該缺點(diǎn)，并提供制備包括在氟苯尼考合成中有用中 間體的替代方法。
發(fā)明概述
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括下式V的噁唑烷保護(hù)的氛基二醇 化合物的制備方法
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中
R!為氫、曱硫基、曱磺酰氧基(methylsulfoxy)、曱磺?；?、氟曱 硫基、氟曱磺酰氧基、氟曱磺?；?、硝基、氟、溴、氯、乙?；?、千基、苯基、卣代苯基、Cw烷基、d-6卣代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、d-6烷氧基、Cw芳烷基、(^2-6芳烯基或(:2.6雜環(huán)基；
R2為氫、C!-6烷基、C,-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、Q-6烷氧基、Cw芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或(32.6雜環(huán)基；
R3為氫、Q-6烷基、C,-6鹵代烷基、Q-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、Cw烷氧基、d-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或(32.6雜環(huán)基；和
R4為氫、OH、 C!-6烷基、Cw鹵代烷基、C3-s環(huán)烷基、節(jié)基、苯 基或C,-6苯基烷基，其中苯基環(huán)可被一個或兩個卣素、CL6烷基或d.6 烷氧基取代。
該方法包括以下步驟 a)使下式VI的化合物
在容器中與醇溶劑中的還原劑反應(yīng)，形成下式VII的氨基二醇化合物:
其中
式VI的R!如上定義，Rs為氫、Cw烷基、C^環(huán)烷基、千基、 苯基或d—6苯基烷基；
式VII的如上定義；
b)式VII的氨基二醇化合物無需分離便可在所述容器中(即原位) 與噁哇》克形成試劑(oxazolidine forming reagent)反應(yīng)，形成下式VIII的
化合物:Ri
式VIII
其中R,、 R2和R3如上定義；和
c)式VIII化合物無需分離便可在所述容器中(即原位)與第一 N-?；瘎┓磻?yīng)，形成式V的噁唑烷保護(hù)的氨基二醇化合物。
申請人預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)用于制備式V的嚼唑烷保護(hù)的氨基二醇 化合物的顯著的工藝優(yōu)勢。當(dāng)式III的氨基二醇游離堿化合物的酯前 體用作原料時(shí)，得到式V化合物，或尤其是式II化合物。這些酯通常 相當(dāng)于式VI化合物，下式IV的酯是一種特別優(yōu)選的酯
CH3S02
式IV
使用式IV和式VI的酯原位產(chǎn)生價(jià)格昂貴的式III游離堿原料， 因此消除了該難分離化合物的分離需要。因此，在消除由分離所致的 式III游離堿原料的收率損失的同時(shí)，引起式V的噁唑烷保護(hù)的氨基
二醇化合物，或尤其是式n化合物的收率增加，成本降^f氐。
因此，本發(fā)明的優(yōu)勢是有效和經(jīng)濟(jì)地制備氟苯尼考、其類似物及 其相關(guān)嗯唑烷中間體的方法。
實(shí)施方案詳述
當(dāng)應(yīng)用本說明書和所附權(quán)利要求書時(shí)，除非另有說明，否則下列
術(shù)i吾定義^!口下
術(shù)語"醇溶劑，，包括C!-Cu)醇例如曱醇和乙醇及其混合物，C2-C10 二醇例如乙二醇，C廣Ch)三醇例如甘油。或者，醇溶劑可與任何合適 的助溶劑相混合。這類助溶劑可以包括易與醇溶劑混溶的其它溶劑例如Crdo烷烴，芳族溶劑例如苯、甲苯、二曱苯、卣代苯(例如氯苯)， 醚例如乙醚、井又丁基曱基醚、異丙醚和四氫呋喃，或任何上述溶劑或 助溶劑的混合物。
術(shù)語"烷基"是指直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、丙基或仲丁 基?；蛘?，可以規(guī)定烷基中碳的數(shù)目。例如，"CrC6烷基，，是指含有 1-6個碳原子的如上所述的"烷基"。"卣代烷基"是指其中一個或多個氬 被卣素取代的如上所述的"烷基"。
術(shù)語"芳基"是指苯基或被CrC6烷基或卣素取代的苯基。
"取代芐基"是指被CrC6烷基或卣素取代的千基。
術(shù)語"卣素，，是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語"卣代芳基"是指被卣素取代的苯基。
本發(fā)明一方面，提供下式V的嗯唑烷保護(hù)的氨基二醇化合物的制 備方法
其中
R,為氫、曱硫基、曱磺酰氧基、曱磺?；?、氟曱硫基、氟曱磺酰 氧基、氟曱磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙?；?、芐基、苯基、鹵代
苯基、Q-6烷基、C!-6鹵代烷基、Q-8環(huán)烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、
d-6烷氧基、d，6芳烷基、<:2_6芳烯基或<:2.6雜環(huán)基；
R2為氫、Cw烷基、C!-6鹵代烷基、(33.8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、Q—6烷氧基、C,-6芳烷基、(:2.6芳烯基、芳基或C2-6雜環(huán)基；
R3為氫、C,—6烷基、Cw鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、<32.6烯基、C2.6
炔基、Cw烷氧基、C"芳烷基、(:2.6芳烯基、芳基或02.6雜環(huán)基；和
R4為氫、OH、 d-6烷基、Q-6鹵代烷基、C3—8環(huán)烷基、千基、苯 基或CL6苯基烷基，其中苯基環(huán)可被一個或兩個卣素、d-6烷基或d-6烷氧基取代。
其相應(yīng)的化合物是氟苯尼考和相關(guān)化合物制備中有用的中間體。
本發(fā)明的 一個優(yōu)選方法包括以下步驟 a)使下式VI的化合物
在容器中與醇溶劑中的還原劑反應(yīng)，形成下式VII的氨基二醇化合物:
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中
式VI的R,如上定義，Rs為氫、d-6烷基、C^環(huán)烷基、千基、 苯基或Cw烷基苯基；
式VII的如上定義；
b)式VII的氨基二醇化合物無需分離便可在所述容器中(即原位) 與嚼唑烷形成試劑反應(yīng)，形成下式VIII的化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中R。 R2和R3如上定義；和
c)式VIII化合物無需分離便可在所述容器中(即原位)與第一 N-?；瘎┓磻?yīng)，形成式V的噁唑烷保護(hù)的氨基二醇化合物 在上述通用方法中，本發(fā)明存在某些目前優(yōu)選的方面 R,為甲硫基、甲磺酰氧基或曱磺酰基。更優(yōu)選R,為曱磺酰基；R2和R3為氫、曱基、乙基或丙基。更優(yōu)選R2和R3為甲基； R4為曱基、乙基、丙基或異丙基。更優(yōu)選R4為曱基；和 Rs為曱基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基或戊基。式IV
化合物是市售產(chǎn)品?？刹捎脴?biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成技術(shù)而無需過多實(shí)驗(yàn)來制備
式VI的替代化合物。
式VI的一種優(yōu)選的酯化合物是
式IV
本發(fā)明另 一方面，式VI的酯化合物是:
式IVa
又一方面，相應(yīng)的酯是:
式IVb
其中R5如上定義。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最終產(chǎn)物，則
式VI化合物就是式IV化合物。
如上所述，本方法第一部分要求使式VI化合物在反應(yīng)容器中與 還原劑反應(yīng)。對于本發(fā)明，術(shù)語"反應(yīng)容器"應(yīng)理解為是指本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員已知的能夠容納反應(yīng)物并允許反應(yīng)步驟進(jìn)行至完成的容器。 容器的大小和類型當(dāng)然取決于批量大小和所選擇的具體反應(yīng)物。
在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，可以采用多種合適的還原劑。如果使用 醇溶劑時(shí)，合適還原劑的非限制性實(shí)例包括NaBH4、 KBH4、 Ca(BH4)2和LiBHt及其混合物。醇溶劑還可以是本領(lǐng)域^>知的多種溶劑中的一 種，但是某些優(yōu)選的溶劑包括曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和戊 醇及其混合物。 一種優(yōu)選的還原劑是KBH4。
還原劑(例如KBH4)與式IV化合物的摩爾比介于約1:1和約2:1 之間。優(yōu)選當(dāng)還原劑是KBH4時(shí)，KBH4與式IV化合物的摩爾比約為 1.5:1,且優(yōu)選的溶劑為曱醇。這種還原反應(yīng)可以在約30。C至約80°C 的溫度下進(jìn)行約8小時(shí)。優(yōu)選溫度為6(TC以下，達(dá)到反應(yīng)完成的時(shí)間 在6小時(shí)以內(nèi)。
本發(fā)明另一方面，如果需要無水條件，則技術(shù)人員可以使用例如 LiAlH4或NaAlH4等還原劑。在這種情況下，可以使用如乙醚或四氫 呋喃等溶劑。
一旦已制備出式VII的氨基二醇化合物，則優(yōu)選在例如實(shí)施例中 所述的制備式VIII化合物的條件下，在同一容器中(即原位)與嚼唑烷 形成試劑(例如曱醛、丙酮、2-曱氧基丙烯、2,2-二曱氧基丙烷、2，2-二乙氧基丙烷及其混合物)反應(yīng)。式VII的一種優(yōu)選的氨基二醇化合物 是..
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最終產(chǎn)物, 則式VIII化合物就是下式化合物
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，曱醇溶劑通過蒸餾除去并用本文稱為 噁唑烷形成溶劑的其它溶劑(例如甲苯、二曱苯、己烷或其混合物)替
CH3S02
CH3S02
X換。優(yōu)選的噁唑烷形成溶劑是曱苯。噁唑烷形成溶劑與曱醇的比率約
為0.5:1至3:1，優(yōu)選的比率約為1:1。然后加入例如曱醛、丙酮、2-曱氧基丙烯、2，2-二曱氧基丙烷、2,2-二乙氧基丙烷及其混合物等嚼唑 烷形成試劑。 一種優(yōu)選的噁唑烷形成試劑是丙酮，按與曱苯的比率約 0.5:1至3:1加入，優(yōu)選按比率約1:1加入。在本文稱為噁唑烷助催化 堿(例如碳酸鉀、碳酸鈉、三曱胺或三乙胺)的堿存在下，在大約12-18 小時(shí)內(nèi)，反應(yīng)進(jìn)行至完成，形成式VIII的噁唑烷化合物。優(yōu)選的堿是 碳酸鉀或三乙胺。嚼唑烷形成反應(yīng)可以在約65-85。C的溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選在加入第一 N-?；瘎┑姆磻?yīng)步驟完成后，使式VIII化合物 保留在同一容器中。術(shù)語"第一"和"第二"用來描述(l)N-?；?第一) 劑，第一 N-?；瘎┯糜谥苽涫絍的噁唑烷保護(hù)的氨基二醇化合物， 以區(qū)別于(2) N-?；瘎?第二)，第二N-?；瘎┯糜谠谑絏中間體形成 后制備式XI化合物。因此， 一些優(yōu)選的第一 N-?；衔锸鞘?R6COR4化合物，
其中
R4為氫、OH、 Cw烷基、d-6鹵代烷基、C3—8環(huán)烷基、芐基、苯 基或d—6苯基烷基，其中苯基環(huán)可被一個或兩個卣素、d-6烷基或d-6 烷氧基取代；和
R6為鹵素或d—6烷氧基。
一些更優(yōu)選的第一?；瘎┌ㄒ阴Ｂ取⒁阴ｄ?、丙酰氯、丙酰溴、
丁基氯(butyl chloride)、氯曱酸甲酯、氯曱酸乙酯、氯曱酸丙酯及其混 合物。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最終產(chǎn)物， 則式V化合物就是下式化合物:<formula>formula see original document page 22</formula>
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，按與式VII化合物約1:1-1:3的摩爾當(dāng) 量比加入例如碳酸鉀、碳酸鈉、三曱胺或三乙胺等堿。優(yōu)選的堿為碳 酸鉀或三乙胺，優(yōu)選的摩爾當(dāng)量比約為1.1:1。按與式VII化合物約 1:1-3:1的摩爾比加入優(yōu)選的第一 N-酰化劑乙酰氯，優(yōu)選的比率為 1.1:1。反應(yīng)溫度約20-3(TC，反應(yīng)在約2-4小時(shí)內(nèi)完成。
式V的嗯唑烷保護(hù)的氨基二醇化合物制備完成后，便可用于合成 氟苯尼考和相關(guān)化合物。因此，本發(fā)明又一方面，本發(fā)明的方法如下 繼續(xù)進(jìn)行在有機(jī)溶劑存在下，用氟化劑使下式V的化合物氟化
其中R,、 R2、 R3和R4如上定義，得到下式IX的化合物:
其中R" R2、 R3和R4如上定義。
在本實(shí)施方案的一個優(yōu)選方面，如果氟苯尼考是所需要的最終產(chǎn) 物，則式IX化合物尤其是
X，<formula>formula see original document page 23</formula>
合適的氟化劑包括但不限于N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)二乙胺、 N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)二甲胺、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)二丙胺、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-l，1，2-三氟乙基)-2-曱基吡咯烷、 N-(2-氯-1,1 ，2-三氟乙基)-4-曱基哌喚、N-(2-氯-1,1 ，2-三氟乙基)-嗎啉、 N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)哌啶、1,1,2,2-四氟乙基-N，N-二曱胺、三氟化 (二乙氨基)硫、三氟化雙-(2-甲氧基乙基)氨基硫、N，N-二乙基 -1，1，2,3,3,3-六氟-1-丙胺(石川(Ishikawa)試劑)及其混合物。 一種優(yōu)選的 氟化劑是N,N-二乙基-l,l，2,3，3，3-六氟-l-丙胺。
氟化劑(例如N，N-二乙基-l,l,m:3-六氟-l-丙胺)與式V化合物 的摩爾比介于約1:1和約2:1之間。優(yōu)選N，N-二乙基-U，2,3，3,3-六氟 -l-丙胺與式V化合物的摩爾比約為1.5:1。氟化步驟可以在約80。C至 約ll(TC的溫度及約60psi的壓力下進(jìn)行。
氟化步驟中所用的有機(jī)溶劑優(yōu)選為1,2-二氯乙烷、二氯曱烷、氯 仿、氯苯、氯化烴或其混合物。更優(yōu)選的有機(jī)溶劑是二氯曱烷。
當(dāng)式IX化合物制備完成后，便用酸水解形成下式X的化合物
其中R！如上定義，優(yōu)選R,為CH3S02。
本方法這部分所使用的酸可以是無機(jī)酸(如鹽酸水溶液、石克酸或 磷酸)或有機(jī)酸(如曱磺酸)。優(yōu)選通過在約90。C至約105。C的溫度下， 將式IX化合物與6N鹽酸水溶液一起加熱約60分鐘，進(jìn)行水解步驟。 其它合適的水解步驟對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。在本實(shí)施方案的一個優(yōu)選方面，如果氟苯尼考是所需要的最終產(chǎn)
物，則式X化合物就是
水解完成后，式X化合物無需分離(即原位y更可與第二N-?；瘎?反應(yīng)，得到下式XI的化合物
其中R!同上，優(yōu)選為CH3S02;和
R 為氫、Cw烷基、Q-6卣代烷基、Cw二卣代烷基、d-6三鹵代 烷基、(^.8環(huán)烷基、C3-8環(huán)鹵代烷基、C3-8環(huán)二鹵代烷基、C3-8環(huán)三鹵 代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、C,-6烷氧基、Cw芳烷基、C^芳烯基、 C2，6雜環(huán)基、千基、苯基或苯基烷基，其中苯基環(huán)可被一個或兩個卣
素、d—6烷基或Cw烷氧基取代。優(yōu)選117為CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2或CF3。因此， 一種優(yōu)選的式XI 化合物是
其中R7如上定義。
在本實(shí)施方案的一個優(yōu)選方面，如果氟苯尼考是所需要的最終產(chǎn) 物，則式XI化合物就是下式I化合物CH3S02
合適的第二N-?；衔锸鞘絉sCOR7化合物，其中R7如上所 述，Rs為OH、鹵素或Q-6烷氧基。 一些更優(yōu)選的第二N-?；瘎┌?二氯乙酸或其反應(yīng)性衍生物。非限制性的實(shí)例包括例如二氯乙酸曱 酯、二氯乙酸乙酯或二氯乙酰氯等試劑。
優(yōu)選在約2(TC至約3(TC的溫度下，使式X化合物的曱醇溶液與 二氯乙酸曱酯反應(yīng)約12小時(shí)，進(jìn)行第二N-?；襟E。
式XI化合物制備完成后且必要時(shí)，式XI化合物可以任選在烷基 單醇、烷基二醇或烷基三醇與水的混合物中經(jīng)加熱純化。本方法這部
分中的醇可以是Cwo單醇、Cwo二醇和C，-H)三醇及其混合物。Cwo
單醇非限制性的實(shí)例包括曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、
叔丁醇和戊醇。 一種優(yōu)選的Cwo單醇是異丙醇。d-u)二醇的非限制性
實(shí)例包括乙二醇、丙二醇和丁二醇，其中優(yōu)選丙二醇。甘油是優(yōu)選的
Cwo三醇。d.H)單醇優(yōu)選用于純化。一種最優(yōu)選的Cwo單醇是異丙醇。
醇(例如異丙醇)與水的比率介于i:5和5:1之間。優(yōu)選當(dāng)醇是異丙 醇時(shí)，異丙醇與水的比率為1:1。將式XI化合物溶于1:1異丙醇水混 合物中，加熱至混合物的回流點(diǎn)(refluxpoint)。溶液用活性炭和助濾劑 過濾澄清，然后冷卻至約10-30°C,經(jīng)純化的式XI化合物從溶液中結(jié) 晶出來。優(yōu)選使溶液冷卻至約20-25。C,經(jīng)純化的式XI化合物從溶液 中結(jié)晶出來。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最終產(chǎn)物， 則經(jīng)純化的式XI化合物就是式I化合物。
實(shí)施例
下面優(yōu)選的新衍生物的制備實(shí)施例用來更好地理解本發(fā)明，但是并不意味著是對本發(fā)明有效范圍的限制。 實(shí)施例1(4R,5R)-3-乙?；?2,2-二曱基-4-羥曱基-5-[4-(曱磺?；?苯基]-1,3-嗯唑 烷(化合物II)的制備在50-60。C下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺酰基)苯基]-3-羥基-丙 酸乙酯(化合物IV) (100g， 0.3480摩爾)的500ml曱醇溶液與硼氬化鉀 (28.2g， 0.5220摩爾)反應(yīng)4-8小時(shí)，定量得到(lR，2R)-2-氨基-l-[4-(曱 磺?；?苯基]-l,3-丙二醇(化合物VII: R!為曱磺?；?(85.36g， 0.3480 摩爾)的溶液。曱醇餾出后，再加入曱苯(500ml)和丙酮(500ml)。加入 碳酸鉀(6.9g， 0.0696摩爾)，在75-85。C下加熱12-18小時(shí)，得到 (4R,5R)-2,2-二曱基-4-羥曱基-5-[4-(曱磺?；?苯基]-1 ，3-噁唑烷(化合物 VIII: R,為曱磺酰基，R2和R3為曱基)。在20-25°C下，加入碳酸鉀(19.0g， 0.1914摩爾)和乙酰氯(30.0g， 0.3828摩爾)，2-4小時(shí)后加入水(500ml) 析出粗產(chǎn)物。過濾，用水(250ml)洗滌后干燥，得到(4R,5R)-3-乙?；?-2,2-二曱基-4-羥曱基-5-[4-(曱磺?；?苯基]-1,3-嗯唑烷(化合物II)。實(shí)施例2(4R，5R)-3-乙酰基-2，2-二曱基-4-羥曱基-5-[4-(曱磺?；?苯基]-1 ，3-噁唑 烷(化合物II)的制備在50-60。C下，使(2S,3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺?；?苯基]-3-羥基-丙 酸乙酯(化合物IV) (100g, 0.3480摩爾)的曱醇(450ml)與硼氬化鉀 (28.2g， 0.5220摩爾)反應(yīng)4-8小時(shí)，定量得到(lR，2R)-2-氨基-l-[4-(曱 磺?；?苯基]-l,3-丙二醇(化合物VII: R!為曱磺?；?(85.4g, 0.3480 摩爾)的溶液。曱醇餾出后，再加入曱苯(450ml)和丙酮(450ml)。加入 三乙胺(8.8g, 0.0870摩爾)，在70-80。C下加熱12-18小時(shí)，得到 (4R,5R)-2，2-二曱基-4-羥甲基-5-[4-(曱磺?；?苯基]-1,3-噁唑烷(化合物 VIII: &為曱磺?；琑2和R3為曱基)。在20-25°C下，加入三乙胺(44.5g,0.4402摩爾)和乙酰氯(30.0g, 0.3828摩爾)，2-4小時(shí)后加入水(500ml) 析出粗產(chǎn)物。過濾，用水(200ml)洗涂后干燥，得到(4R,5R)-3-乙?；?-2,2-二曱基-4-羥曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-嗯唑烷(化合物11)。實(shí)施例3(4R,5R)-3-乙?；?2，2-二曱基-4-羥曱基-5-[4-(曱磺?；?苯基]-l，3-噁唑 烷(化合物II)的制備在60-70。C下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺?；?苯基]-3-羥基-丙 酸乙酯(化合物IV)(100g, 0.3480摩爾)的四氬呋喃(500ml)溶液與氬化 鋁鋰(16.0g, 0.4224摩爾)反應(yīng)4-8小時(shí)，定量得到(lR，2R)-2-氨基 -1-[4-(曱磺?；?苯基]-1,3-丙二醇(化合物VII: R,為甲磺?；?(85.36g, 0.3480摩爾)。加入乙酸乙酯(75ml)破壞任何過量的氫化鋁鋰。加入二 曱苯(600ml)、 2-曱氧基丙烯(37.6呂，0.5220摩爾)和對曱苯磺酸一水合 物(6.6g, 0.0348摩爾)，在20-30。C下攪拌10-16小時(shí)，得到(4R,5R)-2,2-二曱基_4-羥曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-瞎唑烷(化合物VIII: R,為 曱磺?；?，R2和R3為曱基)。在20-25。C下，加入三乙胺(81.3g, 0.8039 摩爾)和乙酰氯(30.0g， 0.3828摩爾)，2-4小時(shí)后加入水(650ml)析出粗 產(chǎn)物。過濾，用水(300ml)洗滌后干燥，得到(4R,5R)-3-乙?；?2,2-二 曱基-4-羥曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物11)。實(shí)施例4(4R，5R)-3-丙酰基-2，2-二曱基-4-羥曱基-5-[4-(曱磺?；?苯基]-l，3-嗨唑 烷(化合物V: R,為曱磺?；琑2和R3為甲基，R4為乙基)的制備在50-60。C下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺?；?苯基]-3-羥基-丙 酸曱酯(化合物VI: R,為曱磺?；?，Rs為甲基)(75g， 0.r7"摩爾)的 350ml曱醇;^容液與硼氫化鈉(16.6g， 0.4390摩爾)反應(yīng)4-8小時(shí)，定量 得到(lR，2R)-2-氨基-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-丙二醇(化合物VII: R, 為曱磺?；?(67.31g， 0.2744摩爾)的溶液。加入20%鹽酸和2,2-二曱氧基丙烷(35.7g, 0.3430摩爾)，在25-35。C下攪拌3-5小時(shí)后，加入二 曱苯(650ml)并加熱至75-85。C達(dá)12-16小時(shí)，得到(4R,5R)-2,2-二甲基 -4-羥曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l，3-噁唑烷(化合物VIII: R！為曱磺酰 基，R2和R3為曱基)。在20-25。C下，加入三乙胺(52.1g, 0.5145摩爾) 和丙酰氯(31.7g， 0.3430摩爾)，2-4小時(shí)后加入水(625ml)析出粗產(chǎn)物。 過濾，用水(300ml)洗滌后干燥，得到(4R,5R)-3-丙?；?2，2-二曱基-4-羥曱基-5-[4-(甲磺?；?苯基]-l，3-噁唑烷(化合物V: R,為曱磺?；琑2和R3為曱基，R4為乙基)。實(shí)施例5(4S，5R)-3-乙?；?2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺?；?苯基]-1,3-噁唑 烷(化合物IX: R,為曱磺酰基；R2、 R3和R4為曱基)的制備在95-105。C下，使(4R，5R)-3-乙?；?2,2-二曱基-4-羥甲基-5-[4-(曱 磺?；?苯基]-l，3-嗯唑烷(化合物II) (75g， 0.2291摩爾)的二氯曱烷 (525ml)溶液與N，N-二乙基-l,l,2，3,3,3-六氟-l-丙胺(Ishikawa試劑) (76.7g， 0.3437摩爾)反應(yīng)約4小時(shí)。冷卻至20-25。C,加入氫氧化鈉(6g) 的水(2500ml)溶液，分離二氯曱烷層，蒸餾后用異丙醇(750ml)替換二 氯曱烷，析出所需產(chǎn)物。過濾，用水(100ml)和異丙醇(75ml)洗滌，然 后干燥，得到(4S,5R)-3-乙酰基-2，2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺酰基) 苯基]-l，3-噁唑烷(化合物IX: R,為曱磺?；?；R2、 R3和R4為曱基)。實(shí)施例6(4S,5R)-3-丙?；?2,2-二曱基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-l，3-噁唑 烷(化合物IX: R!為曱磺酰基，R2和R3為甲基，R4為乙基)的制備在95-105。C下，使(4R,5R)-3-丙?；?2，2-二曱基-4-羥曱基-5-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物V: R!為曱磺?；?，R2和R3為曱基， R4為乙基)(70g, 0.2050摩爾)的二氯甲烷(450ml)溶液與N，N-二乙基 匿l,l，2,3,3,3-六氟-l-丙胺(Ishikawa試劑)(73.2g， 0.328摩爾)反應(yīng)2-4小時(shí)。冷卻至20-25X:，用25。/。氫氧化鈉水溶液和水(2000ml)猝滅，分離 二氯曱烷層，得到(4S,5R)-3-丙?；?2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺酰 基)苯基H,3-噁唑烷(化合物IX: Ri為曱磺?；?，R2和R3為曱基， 為乙基)的溶液，用于下一步驟。實(shí)施例7(lR^S)J-二氯乙酰氨基-:3-氟-l-[l(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)的制備在90-100。C下，使(4S,5R)-3-乙?；?2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱 磺?；?苯基]-l，3-噁唑烷(化合物IX: R!為甲磺?；?；R2、 R3和R4為 曱基)(50.0g， 0.1518摩爾)在含有20。/。鹽酸的水(300ml)中水解約1小 時(shí)。通過加入氬氧化鈉調(diào)節(jié)pH至12以上，用二氯曱烷(500ml)萃取， 得到(1 R,2S)-1 -[4-(曱磺?；?苯基]-2-氨基-3-氟-1 -丙醇(化合物Xa)的溶 液。二氯曱烷餾出后再加入曱醇(100ml)。在20-25。C下，加入二氯乙 酸曱酯(65.1g, 0.4554摩爾)和三乙胺(16.1g, (U594摩爾)，攪拌12-16 小時(shí)后，加入水(175ml)和曱苯(100ml)析出產(chǎn)物。過濾，用水(100ml) 和甲苯(175ml)洗滌后干燥，得到(lR，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(甲 磺?；?苯基]-1 -丙醇(氟苯尼考)。實(shí)施例8(lRJS)-t二氯乙酰氨基-:3-氟-l-[4-(曱磺?；?苯基]-l-丙醇(氟苯尼考) 的制備在90-100。C下，使(4S,5R)-3-乙?；?2，2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(甲 磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物IX: R!為曱磺?；籖2、 R3和R4為 甲基)(50.0g， 0.1518摩爾)在含有20。/。鹽酸的水(300ml)中水解約1小 時(shí)。通過力。入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至12以上，用二氯曱烷(500ml)萃取， 得到(1R，2S)-1 -[4-(曱磺?；?苯基]-2-氨基-3-氟-1 -丙醇(化合物Xa)的溶 液。在20-30°C下，加入三乙胺(16.9g, 0.1670摩爾)和二氯乙酰氯(24.6g，0.1670摩爾)，4-6小時(shí)后通過蒸餾除去二氯曱烷并用曱苯(350ml)和水 (100ml)替換后析出產(chǎn)物。過濾，用水(150ml)和曱苯(150ml)洗滌后干 燥，得到(lR^S)J-二氯乙酰氨基-3-氟-l-W-(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)。實(shí)施例9(lR^S)J-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(曱磺?；?苯基]-l-丙醇(氟苯尼考) 的純化回流下將(lR,2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(曱磺?；?苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)(45g, 0.1256摩爾)溶于水(115ml)和異丙醇(115ml)中。 冷卻至20-25i:，濾出固體，用1:1水/異丙醇(50ml)洗滌后干燥，得到 純的(lR,2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(曱磺?；?苯基]-l-丙醇(氟苯 尼考)。實(shí)施例10(lR^S)-t二氯乙酰氨基-:3-氟-l-[4-(曱磺?；?苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)的制備和純化在90-100。C下，使(4S,5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱 磺?；?苯基]-l，3-嚼唑烷(化合物IX: R!為曱磺?；籖2、 113和1^為 曱基)(50.0g， 0.1518摩爾)在含有20°/。鹽酸的水(3001111)中水解約1小 時(shí)。用二氯甲烷(200ml)洗滌，通過加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至12以上， 用二氯曱烷(300ml)萃取，得到(lR,2S)-l-[4-(曱磺?；?苯基]-2-氨基-3-氟-l-丙醇(化合物Xa)的溶液。二氯曱烷餾出后再加入曱醇(100ml)。 在20-25。C下,加入二氯乙酸曱酯(65.1g, 0.4554摩爾)和三乙胺(16.1g, 0.1594摩爾)，攪拌12-16小時(shí)后，加入水(175ml)和曱苯(100ml)析出 粗產(chǎn)物。過濾，用水(100ml)和曱苯(174ml)洗滌，然后在回流下溶于水 (115ml)和異丙醇(115ml)，冷卻至20-25。C，濾出固體，用1:1水/異丙 醇(50ml)洗滌后干燥，得到純的(lR，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(曱磺?；?苯基]-1 -丙醇(氟苯尼考)。 實(shí)施例11(lR^S)-:二氯乙酰氨基J-氟-l-[4-(曱磺?；?苯基]-l-丙醇(氟苯尼考) 的制備和純化在加入含有20。/。鹽酸的水(300ml)并加熱至90-100。C 2-4小時(shí)后， 二氯曱烷(4501111)從(48，511)-3-丙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺 ?；?苯基]-l，3-噁唑烷(化合物IX: R!為曱磺?；?，R2和R3為曱基， R4為乙基)(50.0g， 0.1456摩爾)的溶液中餾出。通過加入氫氧化鈉調(diào) 節(jié)pH至12以上，用二氯甲烷(350ml)萃取，得到(lR，2S)-l-[4-(曱磺酰 基)苯基]-2-氨基-3-氟-l-丙醇(化合物Xa)的溶液。二氯甲烷餾出后加入 曱醇(150ml)。在20-25。C下，加入二氯乙酸曱酯(52.0g， 0.3640摩爾) 和三乙胺(11.0g， 0.1092摩爾)，攪拌12-16小時(shí)后，加入水(150ml)和 曱苯(100ml)析出粗產(chǎn)物。過濾，用水(75ml)和曱苯(125ml)洗滌，然后 在回流下溶于水(50ml)和異丙醇(100ml),冷卻至20-25'C，濾出固體， 用1:1 7jV異丙醇(50ml)洗滌后干燥，得到純的(lR,2S)-2-二氯乙酰M -3-氟-1 -[4-(甲磺酰基)苯基]-1 -丙醇(氟苯尼考)。
權(quán)利要求
1.一種制備下式V的噁唑烷保護(hù)的氨基二醇化合物的方法式Vid="icf0001" file="S2006800410847C00011.gif" wi="44" he="36" top= "57" left = "110" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1為氫、甲硫基、甲磺酰氧基、甲磺?；?、氟甲硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺?；?、硝基、氟、溴、氯、乙?；?、芐基、苯基、鹵代苯基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6雜環(huán)基；和R2為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6雜環(huán)基；R3為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6雜環(huán)基；和R4為氫、OH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、苯基或C1-6苯基烷基，其中苯基環(huán)可被一個或兩個鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，該方法包括a)使下式VI的化合物id="icf0002" file="S2006800410847C00012.gif" wi="39" he="26" top= "206" left = "89" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式VI在容器中與醇溶劑中的還原劑反應(yīng)，形成下式VII的氨基二醇化合物；id="icf0003" file="S2006800410847C00021.gif" wi="41" he="27" top= "32" left = "84" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式VII其中式VI的R1如上定義；R5為氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、芐基、苯基或C1-6烷基苯基；式VII的R1如上定義；b)使式VII的氨基二醇化合物原位與噁唑烷形成試劑反應(yīng)，形成下式VIII的化合物id="icf0004" file="S2006800410847C00022.gif" wi="48" he="40" top= "112" left = "79" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式VIII其中式VII的R1如上定義；式VIII的R1、R2和R3如上定義；和c)使式VIII的化合物原位與第一N-?；瘎┓磻?yīng)，形成式V的噁唑烷保護(hù)的氨基二醇化合物。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中&為甲硫基、曱磺酰氧基或曱磺?；?。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中Ri為曱磺?；?。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中R5為曱基、乙基、正丙基、異丙基、 丁基、叔丁基或戊基。
5. 權(quán)利要求l的方法，其中式VI化合物是<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>
6. 權(quán)利要求5的方法，其中式VI化合物是:<formula>formula see original document page 4</formula>
7. 權(quán)利要求5的方法，其中式VI化合物是:<formula>formula see original document page 4</formula>
8. 權(quán)利要求1的方法，其中所述還原劑選自NaBH4、 KBH4、 Ca(BH4)2和LiBH4及其混合物。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述還原劑是KBH4。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中KBH4與式VI化合物的摩爾比介于 約1:1和2:1之間。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中KBH4與式VI化合物的摩爾比約 為1.5:1。
12. 權(quán)利要求8的方法，其中所述還原反應(yīng)在60。C以下的溫度下 進(jìn)行。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述還原反應(yīng)在6小時(shí)內(nèi)完成。
14. 權(quán)利要求l的方法，其中所述醇溶劑選自曱醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、甘油及其混合物。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述溶劑是曱醇。
16. 權(quán)利要求l的方法，其中式VII化合物是<formula>formula see original document page 5</formula>
17. 權(quán)利要求1的方法，其中所述嗯唑烷形成溶劑選自曱苯、二 曱苯、己烷或其混合物。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述嚼唑烷形成溶劑是曱苯。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中曱苯與曱醇的比率介于0.5:1和3:1 之間。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中曱苯與甲醇的比率約為1:1。
21. 權(quán)利要求l的方法，其中所述噁唑烷形成試劑選自曱醛、丙 酮、2-曱氧基丙烯、2,2-二曱氧基丙烷、2，2-二乙氧基丙烷及其混合物。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述嚼唑烷形成試劑是丙酮。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中丙酮與曱苯的比率介于約0.5:1和 3:1之間。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中丙酮與曱苯的比率約為1:1。
25. 權(quán)利要求1的方法，其中所述嚼唑烷助催化堿選自碳酸鉀、 石友酸鈉、三曱胺和三乙胺。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述嗯唑烷助催化堿是碳酸鉀或三 乙胺。
27. 權(quán)利要求1的方法，其中所述噁唑烷形成反應(yīng)的溫度介于 65-85 。C之間。
28. 權(quán)利要求l的方法，其中式Vin化合物是 <formula>formula see original document page 5</formula>
29.權(quán)利要求28的方法，其中式VIII化合物是:CH3S02
30. 權(quán)利要求l的方法，其中所述第一N-?；瘎槭絀^COR4化 合物，其中R4為氫、OH、 Cw烷基、Q，6鹵代烷基、C3—8環(huán)烷基、苯基或Q.6 苯基烷基，其中苯基環(huán)可被一個或兩個卣素、d-6烷基或d-6烷氧基取代；和R6為鹵素或d，6烷氧基。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中所述第一N-?；瘎┻x自乙酰氯、 乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁基氯、氯甲酸曱酯、氯曱酸乙酯、氯曱 酸丙酯及其混合物。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述第一N-?；瘎┦且阴Ｂ?。
33. 權(quán)利要求1的方法，其中所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、三曱 胺和三乙胺。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述堿是碳酸鉀或三乙胺。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中所述堿與式VIII化合物的摩爾當(dāng) 量比介于1:1和3:1之間。
36. 權(quán)利要求35的方法，其中所述堿與式VIII化合物的摩爾當(dāng) 量比約為1.1:1。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中乙酰氯與式VIII化合物的摩爾比 介于約1:1和3:1之間。
38. 權(quán)利要求37的方法，其中乙酰氯與式VIII化合物的摩爾比 約為1.1:1。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中所述溫度介于20-30。C之間。
40. 權(quán)利要求39的方法，其中所述第一?；磻?yīng)在2-4小時(shí)內(nèi)完成。
41. 權(quán)利要求l的方法，其中R4為曱基、乙基、丙基或異丙基。
42. 權(quán)利要求l的方法，其中式V化合物是<formula>formula see original document page 7</formula>
43. 權(quán)利要求42的方法，其中式V化合物是<formula>formula see original document page 7</formula>
44.權(quán)利要求43的方法，其中式V化合物是:<formula>formula see original document page 7</formula>
45.權(quán)利要求1的方法，該方法進(jìn)一步包括在有機(jī)溶劑存在下:用氟化劑使下式V化合物氟化<formula>formula see original document page 7</formula>得到下式IX化合物
46. 權(quán)利要求45的方法，其中所述氟化劑選自N-(2-氯-l，l,2-三 氟乙基)二乙胺、N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)二曱胺、N-(2-氯-l，l,2-三氟乙 基)二丙胺、N-(2-氯-1,1 ，2-三氟乙基)他咯烷、N-(2-氯-1,1,2-三氟乙基)-2-曱基吡咯烷、N-(2-氯-l,l,2-三氟乙基M-曱基哌嗪、N-(2-氯-l，l,2-三氟 乙基)-嗎啉、N-(2-氯-l,l,2-三氟乙基)哌啶、1,1，2,2-四氟乙基-N,N-二曱 胺、三氟化(二乙氨基)硫、三氟化雙-(2-曱氧基乙基)氨基硫、N,N-二 乙基-1,1,2，3，3,3_六氟-1 -丙胺(石川試劑)及其混合物。
47. 權(quán)利要求46的方法，其中所述氟化劑是N，N-二乙基 -1,1,2，3,3，3-六氟-1-丙胺。
48. 權(quán)利要求47的方法，其中N,N畫二乙基-l，l,2，3,3,3-六氟誦l-丙 胺與式V化合物的摩爾比介于約1:1和2:1之間。
49. 權(quán)利要求48的方法，其中N,N-二乙基-l，l,2,3,3，3-六氟-l-丙 胺與式V化合物的摩爾比約為1.5:1。
50. 權(quán)利要求49的方法，其中所述氟化步驟是在約80。C至約 110。C的溫度和約60psi壓力下進(jìn)^f亍的。
51. 權(quán)利要求45的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自1,2-二氯乙烷、 二氯曱烷、氯仿、氯苯、氯化烴及其混合物。
52. 權(quán)利要求51的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯曱烷。
53. 權(quán)利要求45的方法，其中式IX化合物是<formula>formula see original document page 9</formula> 。
54. 權(quán)利要求53的方法，其中式IX化合物是:<formula>formula see original document page 9</formula> 。
55. 權(quán)利要求54的方法，其中式IX化合物是:<formula>formula see original document page 9</formula>。
56.權(quán)利要求45的方法，該方法進(jìn)一步包括用酸水解式IX化合 物，形成下式X化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
57.權(quán)利要求56的方法，其中式X化合物是:<formula>formula see original document page 9</formula>
58.權(quán)利要求56的方法，該方法進(jìn)一步包括使式X化合物原位與第二N-?；瘎┓磻?yīng)，形成下式XI的化合物:<formula>formula see original document page 10</formula>其中:R 為氫、C!-6烷基、Q-6卣代烷基、Q-6二卣代烷基、d三卣代 烷基、(33-8環(huán)烷基、Q-8環(huán)鹵代烷基、C^環(huán)二卣代烷基、C^環(huán)三卣 代烷基、C2-6烯基、C^炔基、C,—6烷氧基、Cl6芳坑基、C2-6芳烯基、 C2-6雜環(huán)基芐基、苯基或苯基烷基，其中苯基環(huán)可被一個或兩個卣素、 C^烷基或C^烷氧基取代。
59.權(quán)利要求58的方法，其中式XI化合物是
60. 權(quán)利要求59的方法，其中117為CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF^CF3。
61. 權(quán)利要求60的方法，其中R 為CHCl2或CHF2。
62. 權(quán)利要求61的方法，其中R 為CHC12。
63，權(quán)利要求59的方法，其中所述化合物是氟苯尼考
64.權(quán)利要求58的方法，其中所述第二 N-?；衔镞x自式 R8COR7化合物，其中R8是OH、鹵素或d-6烷氧基。<formula>formula see original document page 10</formula>
65. 權(quán)利要求64的方法，其中所述第二N-?；衔锸嵌纫?酸或其反應(yīng)性書1"生物。
66. 權(quán)利要求64的方法，其中所述第二N-酰化化合物是二氯乙 酸曱酯、二氯乙酸乙酯或二氯乙酰氯。
67. 權(quán)利要求66的方法，其中所述第二N-?；衔锸嵌纫?酸甲酯。
68. 權(quán)利要求56的方法，其中所述酸是無機(jī)酸。
69. 權(quán)利要求68的方法，其中所述酸是鹽酸水溶液、疏酸或磷酸。
70. 權(quán)利要求69的方法，其中所述酸是鹽酸水溶液。
71. 權(quán)利要求56的方法，其中所述水解步驟是通過在約90。C至 約105。C的溫度下，將式IX化合物與6N鹽酸水溶液一起加熱約60 分鐘進(jìn)行的。
72. 權(quán)利要求58的方法，其中所述N-?；襟E是通過在約20°C 至約30。C的溫度下，使式X化合物的曱醇溶液與二氯乙酸曱酯反應(yīng) 約12小時(shí)進(jìn)行的。
73. 權(quán)利要求58的方法，其中式XI化合物是式I化合物氟苯尼考。
74. 權(quán)利要求58的方法，其中式XI化合物用Cw。烷基單醇、Cwo 烷基二醇和Cwc)烷基三醇與水的混合物進(jìn)行純化以得到純形式的式 XI化合物。
75. 權(quán)利要求74的方法，其中所述純化在以下化合物與水的混合 物中進(jìn)行曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊 醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇或甘油。
76. 權(quán)利要求75的方法，其中所述純化在以下化合物與水的混合 物中進(jìn)行曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、，f又丁醇或戊 醇。
77. 權(quán)利要求76的方法，其中所述純化在異丙醇與水的混合物中 進(jìn)行。
78. 權(quán)利要求77的方法，其中異丙醇與水的比率介于1:5和5:1 之間。
79. 權(quán)利要求78的方法，其中異丙醇與水的比率為1:1。
80. 權(quán)利要求79的方法，其中所述純化的溶解溫度是1:1異丙醇 與水的回流點(diǎn)。
81. 權(quán)利要求74的方法，其中使純化反應(yīng)物冷卻至10-30。C以結(jié) 晶出所需化合物。
82. 權(quán)利要求81的方法，其中使純化反應(yīng)物冷卻至約20-25。C以 結(jié)晶出所需化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備噁唑烷保護(hù)的氨基二醇化合物的改進(jìn)方法。這些化合物是氟苯尼考制備方法中有用的中間體。
文檔編號C07C315/00GK101300237SQ200680041084
公開日2008年11月5日 申請日期2006年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月7日
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