專利名稱：4-取代-1,3-苯二胺的選擇性?；闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-取代-l,3-苯二胺中1-氨基的選擇性?；椒?。
相關(guān)技術(shù)的描述
相關(guān)
背景技術(shù)：
在復(fù)雜分子的合成中官能團(tuán)的選擇性保護(hù)可以成為重要因素。例 如，4-硝基-l,3-苯二胺是一種適宜的用于合成較大分子的廉價(jià)原料。然 而，單步路徑合成2-氨基-4-酰基化硝基苯需要在1-氨基位選擇性?；?4-硝基-l,3-苯二胺。
存在四種具有不對稱氨取代基的硝基苯二胺異構(gòu)體。通過研究誘導(dǎo) 和共振的相關(guān)電子效應(yīng)，成功地預(yù)測到在這些異構(gòu)體中的三種中均具有 一個(gè)特定的氨取代基，其在多種親電試劑的存在下更加親核。見美國專 利第4,137,310號；Shalaby等人，J. Org. Chem. 1996, 61, 9045-9048; Abasolo等人，J. Heterocyclic Chem. 1987,24, 1771-1775; Harvey等人，J, Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 694-696;和Rajuppa等人，Indian J. Chem. 1980, 19B, 533-535。然而，這些電子方面的證據(jù)在預(yù)測4誦硝基國1,3-苯二胺的大多數(shù)親核氨取代基方面不夠明確。采用乙酸酐和乙酸混合物 的4-硝基-l,3-苯二胺?；峁┝?2-氨基-4-乙酰亞胺硝基苯和雙乙酰 衍生物的2:1混合物。見Phillips, J. Chem. Soc. 1930, 1910-1916。日本專 利09255636號公開了 2-氨基-4-乙酰亞胺硝基苯可通過選擇性分解1,3-雙乙酰胺-4-硝基苯合成。但其中沒有報(bào)道在4-硝基-l,3-苯二胺的兩個(gè)氨 取代基之間的選擇性區(qū)分的反應(yīng)條件。
本發(fā)明提供了以高收率在l-氨基位上選擇性?；?-取代-l,3-苯二 胺的必要反應(yīng)條件。
發(fā)明簡述
本發(fā)明涉及選擇性酰基化式(II)化合物的方法其中
R1為N02、 -N+R33、三卣代甲基、-CN、 -S03H、 -C02H、 -C02R3、 -CHO 和誦COR3,其中113為d畫C6烷基、d-C6卣代烷基、CVd2環(huán)烷基、C6-C12 芳基、C2-C9雜芳基或d-C9雜環(huán)烷基；
包括使式(II)化合物與?；噭┓磻?yīng)形成式(I)化合物的步驟
(I),
其中，R2選自d-Cu烷基、C廣C!2卣代烷基、C2-C7烯基，C2-C7炔基、
C3-d2環(huán)烷基、CVC!2芳基、C廣C9雜環(huán)烷基、CVC9雜芳基、C廣d2烷 氧基、d-Cu卣代烷氧基、Od2環(huán)烷氧基、d-C9雜環(huán)烷氧基、C6-C12
芳氧基和Q-C9雜芳氧基；
或其鹽。
i羊細(xì)4笛述
在本發(fā)明中，式(II)化合物在l-氨基位選擇性酰基化形成式(I)化合 物。釆用這里公開的條件，式(I)化合物可以高收率在單一步驟中使用?；噭┲苽?，所述?；噭├鐬橐阴Ｂ?、乙酸酐、氯甲酸乙酯、 苯曱酰氯和新戊酰氯。
本方法以至少約60 %的粗收率提供式(I)化合物。在本發(fā)明的 一個(gè)實(shí) 施方式中，式(I)化合物以至少約70%的粗收率合成。在本發(fā)明的另一個(gè) 實(shí)施方式中，式(I)化合物以至少約80%的粗收率合成。在本方法最優(yōu)選 的實(shí)施方式中，式(I)化合物以約90%的41收率合成。
基于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烷基"包括具有最高12個(gè)碳原子長度 的直鏈部分，但優(yōu)選l-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選l-4個(gè)碳原子。術(shù)語"烷基" 還包括3-12個(gè)碳原子的支化部分。術(shù)語"烯基"涉及包含一個(gè)雙鍵的脂 肪族烴基，并包括2-7個(gè)碳原子的直鏈或支化烯基部分。所述烯基部分 可以E或Z構(gòu)型存在；本發(fā)明的化合物包括上述兩種構(gòu)型。術(shù)語"炔基" 包括具有至少一個(gè)三鍵的含2-7個(gè)碳原子的直鏈或支化部分。術(shù)語"環(huán) 烷基"涉及具有3-12個(gè)碳原子的脂環(huán)族烴基，其包括但不限于環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降水片基或金剛烷基。最優(yōu)選包含 3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基部分。
基于本發(fā)明的目的，術(shù)語"芳基"定義為芳香烴部分，并可為取代 或未取代的。芳基可選自但不限于以下基團(tuán)苯基、oc-萘基、卜萘基、 聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基(phenanthryl)、芴基、茚滿基、聯(lián)苯撐 基、苊基、亞苊基(acenaphthylenyl)或菲基(phenanthrenyl)。芳基可任選 地使用以下取代基單、二、三或四取代，所述取代基選自但不限于烷基、 ?；⑼檠趸驶?、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、鹵素、 羥基、硝基、鹵代烷基、三氟曱基、三氟曱氧基、三氟丙基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥烷基、烷基 硫基、-S03H、 -S02NH2、國S02"NH烷基、-S02N(;^^)2、 -C02H、 C02NH2、 C02NH烷基和-C02N(烷基)2。對于芳基，優(yōu)選的取代基包括烷基、卣 素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟曱氧基、芳烷基和 烷芳基。優(yōu)選芳基由6-12個(gè)碳原子組成。
基于本發(fā)明的目的，術(shù)語"雜芳基"定義為芳香族雜環(huán)體系(單環(huán)或 雙環(huán))，其中雜芳基部分為包含l-4個(gè)選自S、 N和O的雜原子的五或六 元環(huán)，其包括但不限于(1)呋喃、噻吩、。引咮、氮雜吲哚、"惡唑、噻 唑、異？惡唑、異p塞唑、咪唑、N-甲基n米唑、吡p定、嘧。定、吡。秦、p比咯、 N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-嚅二唑、1,2,4-三唑、1-曱基-1,2,4-三唑、1H-四唑、l-甲基四唑、苯并"惡唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并 異w惡唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮苯并咪唑(azabenzimidazole)、 吲唑、喹唑啉、喹啉、吡咯烷基；(2)雙環(huán)芳香族雜環(huán)，其中將苯基、 吡啶、嘧啶或噠嗪環(huán)(i)稠合為具有一個(gè)氮原子的六元芳香族(不飽和)雜 環(huán)；(ii)稠合為具有兩個(gè)氮原子的五或六元芳香族(不飽和)雜環(huán)；(iii)稠 合為具有一個(gè)氮原子與一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子的五元芳香族(不飽和) 雜環(huán)；或(iv)稠合為具有一個(gè)選自O(shè)、 N或S雜原子的五元芳香族(不飽 和)雜環(huán)。對于雜芳基，優(yōu)選的取代基包括烷基、卣素、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟曱氧基、芳烷基和烷芳基。優(yōu)選雜芳 基部分包含1-9個(gè)碳原子。
基于本發(fā)明的目的，術(shù)語"雜環(huán)烷基"涉及取代或未取代脂環(huán)族環(huán) 體系(單環(huán)或雙環(huán))，其中所述雜環(huán)烷基為包含1-6個(gè)選自S、 N或O雜 原子的3-12元環(huán)。優(yōu)選雜環(huán)烷基部分包含1-9個(gè)碳原子，更優(yōu)選包含2-5 個(gè)碳原子。例子包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑 啉、吡唑烷、吡喃、二嗜烷、嗎啉、二p塞烷和硫代嗎啉。
基于本發(fā)明的目的，術(shù)語"烷氧基"定義為d-d2-烷基-0-，但優(yōu) 選由l-8個(gè)碳原子組成；術(shù)語"芳氧基"定義為芳基-O-;術(shù)語"雜芳氧 基"定義為雜芳基-O-;術(shù)語"環(huán)烷氧基"定義為環(huán)烷基-O-;術(shù)語"雜 環(huán)烷氧基"定義為雜環(huán)烷基-O-;其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和 雜芳基如上所述。
基于本發(fā)明的目的，術(shù)語"卣代烷基"涉及取代有一個(gè)或多個(gè)卣原 子的烷基部分。鹵代烷基部分的例子為三氟甲基。術(shù)語"卣代烷氧基" 涉及取代有一個(gè)或多個(gè)卣原子的烷氧基部分，如三氟曱氧基。
這里使用的術(shù)語"取代基"是指取代了分子上氬基團(tuán)的原子基團(tuán)、 官能團(tuán)基團(tuán)或部分基團(tuán)。除非另外說明，否則應(yīng)假定所有取代基均可任 選地使用一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷基、卣素、硝基、 氨基、羥基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、由代烷氧基、烷 基硫基、巰基、卣代烷基硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基、雜芳 氧基、雜芳硫基或?；?。上述列舉的基團(tuán)基于解釋性而非窮舉目的提供。
基于本發(fā)明的目的，術(shù)語"取代的"是指分子上的氫基團(tuán)已由其它 原子基團(tuán)、官能團(tuán)或部分基團(tuán)取代；這些基團(tuán)通常稱作"取代基"。
基于本發(fā)明的目的，表迷"粗收率"是指重結(jié)晶精制前原料轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品的百分率。
鹽可通過添加有^L和無纟;L酸形成。例如鹽可通過添加酸形成，所述 酸包括但不限于乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、 馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二曱酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、 硝酸、硫酸、曱磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似的 已知可使用的酸。用于形成鹽的最優(yōu)選酸為乙酸和鹽酸。
方案1闡述了 l-氨基的選擇性酰基化，其中式(II)的1,3-二氨基苯基 化合物中R^和R 如本文所定義。使該1,3-二氨基化合物與?；噭?br> 反應(yīng)，所述?；噭├鐬橐宜狒?、乙酰氯、苯甲酰氯、氯甲酸乙酯 和新戊酰氯。優(yōu)選該反應(yīng)在堿存在下實(shí)施。盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知 曉在該反應(yīng)中使用的合適的堿，但是叔胺堿如三乙胺和吡啶是優(yōu)選的。 最優(yōu)選吡咬。
在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，R^為N02。 所述反應(yīng)可在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中實(shí)施。通常使用的溶劑包括二氯
曱烷、氯仿、CH3CN、乙醚、THF和曱苯或其組合。其為非排他性例舉，
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知曉其它可用溶劑。方案n
方案II顯示了通過將乙酰氯加入所述原料、17。/。CH3CN/THF與吡啶 的冷卻溶液中，由4-硝基-l,3-苯二胺向2-氨基-4-乙酰亞胺硝基苯的特定 轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)到乙酰氯全部加完時(shí)完成。然后用水猝滅該反應(yīng)，強(qiáng)迫產(chǎn) 物沉淀。所述沉淀物通過過濾收集，并用乙酸重結(jié)晶以提供69%收率的 產(chǎn)品。也可將其它溶劑用于所述重結(jié)晶，例如23%v/v的含水甲氧基乙 醇和甲苯。其為非排他性例舉，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知曉其它可行的重
結(jié)晶溶劑或溶液。 實(shí)施例1
采用酰氯的2-氨基-4-乙酰亞胺硝基苯的制備
將酰氯(1.2當(dāng)量，2.4M)的THF溶液加入4-硝基-l,3-苯二胺(0.3M) 與吡啶(4.0當(dāng)量)的17。/。v/vCH3CN/THF冰/水冷溶液中。待原料耗盡(通 過TLC測量)后，將反應(yīng)混合物加入水中，使得產(chǎn)物沉淀。通過過濾收 集產(chǎn)品。采用乙酰氯形成的產(chǎn)品由乙酸(8mL/g)重結(jié)晶，當(dāng)使用苯甲酰氯 時(shí)，產(chǎn)品由23%v/v含水曱氧基乙醇(13mL/g)重結(jié)晶，和由氯曱酸乙酯 和新戊酰形成的產(chǎn)品由甲苯(14mL/g)重結(jié)晶。收率示于表l中。
實(shí)施例2
采用乙酸酐的2-氨基-4-乙酰亞胺硝基苯的制備
如實(shí)施例l所示實(shí)施反應(yīng)，除了使用乙酸酐替換酰氯。在這些條件 下所述反應(yīng)需要兩天完成。產(chǎn)品使用乙酸重結(jié)晶(8mL/g)。收率示于表l實(shí)施例3
采用三氟乙酸酐的2-氨基-4-三氟乙酰亞胺硝基苯的制備
如實(shí)施例1所示實(shí)施反應(yīng)，除了使用三氟乙酸酐(l.0當(dāng)量)替換酰氯， 和反應(yīng)在-78。C下實(shí)施。在這些條件下，所述反應(yīng)形成了單酰基化產(chǎn)品與 1,3-雙三氟乙酰胺產(chǎn)品的1:1:1混合物(通過GC/MS測量)。
表1:收率和純度
酰基化試劑 R2_收率，％_純度，％ mp(。C)
a b c
化合物序號
1
1
2
3
4
乙酸酐
乙酰氯
苯甲酰氯
氯甲酸乙酯
新戊酰氯
三氟乙酸酐
-COMe
-COMe
-COPh
-C02Et
-COC(Me):
-COCF3
88
69
100
96
90
- 97.9
69 -
89 98.3
79 98.5
81 98.5
206-207'
211-212 182-183 166-167
a粗產(chǎn)品，b重結(jié)晶的，e通過HPLC測量，e產(chǎn)品未分離。GC/MS顯 示該粗反應(yīng)混合物包含原料與單和二酰基化化合物的1/1/1混合物。
表1顯示了 4-硝基-l,3-苯二胺與不同?；噭┓磻?yīng)的結(jié)果。 由4-硝基-l,3-苯二胺與不同?；噭┓磻?yīng)得到的化合物的力和 "CNMR數(shù)據(jù)
化合物1 & NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2.70 (s, 3H)、 6.65 (d, J = 9.0 Hz, IH)、 7.48(s, 2H)、 7.54 (s, IH)、 7.91 (d, J = 9.0 Hz, IH)、 10.17 (s, 1H); 13CNMR (75.5固z， d6-DMSO) 5 170.0、 148.4、 146.1、 127.3、 126.7、 108.9、 106.1、 24.93。
化合物2 力NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 6.94 (S, J = 9.0 Hz, IH)、 7.54-7.64 (m, 5H)、 7.78 (s, IH)、7.94-7.99 (m, 3H)、 10.47 (s, 1H); 13CNMR (75.5 MHz, d6-DMSO) 5 167.0、 148.2、 146.2、 135.2、 132.7、 129.1、 128.6、 127.1、 127.1、 110.0、 107,5。
化合物3H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 1:25 (t, J = 7.0 Hz, 3H)、 4.15(q, J = 7.0Hz, 2H)、 6.62 (dd, J = 7.8和1.5 Hz)、 7.32 (d, J = 1.5 Hz)、7.48 (s, 2H)、 7.89 (d, J = 7.8 Hz)、 10.0 (s, 1H); "CNMR (75.5固z， d6-DMSO)S 153.9、 148.4、 146.5、 127.4、 126.5、 108.4、 104.8、 61.4、 15.0。
化合物4 & NMR (300固z, d6-DMSO) S 1.22 (s, 9H), 6.82 (dd, J = 7.6和1.8 Hz, 1H)、 7.45 (s, 1H)、 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、 7.91 (d， J = 7.6 Hz, 1H)、 9.40 (s， 1H)、 13CNMR (75.5 MHz, d6-DMSO) 3 177,9、 148,2、 146.4、 126.9、 126.8、 109.9、 107.2、 27.6。
本申請中公開的實(shí)施例基于說明目的，以使得其主旨更加易于理 解，不應(yīng)將其解釋為限制本文所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種選擇性?；?II)化合物的方法id="icf0001" file="S2006800411074C00011.gif" wi="38" he="46" top= "55" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1為NO2、-N+R33、三鹵代甲基、-CN、-SO3H、-CO2H、-CO2R3、-CHO和-COR3，其中R3為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、C2-C9雜芳基或C1-C9雜環(huán)烷基；包括使式(II)化合物與?；噭┓磻?yīng)形成式(I)化合物的步驟id="icf0002" file="S2006800411074C00012.gif" wi="36" he="60" top= "160" left = "89" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，R2選自C1-C12烷基、C1-C12鹵代烷基、C2-C7烯基，C2-C7炔基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、C1-C9雜環(huán)烷基、C2-C9雜芳基、C1-C12烷氧基、C1-C12鹵代烷氧基、C3-C12環(huán)烷氧基、C1-C9雜環(huán)烷氧基、C6-C12芳氧基和C2-C9雜芳氧基；或其鹽。
2.權(quán)利要求l的方法，進(jìn)一步包括在堿的存在下發(fā)生所述?；?br> 3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述石咸為vk胺。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述堿為吡啶。
5. 權(quán)利要求l的方法，其中所述酰基化試劑選自乙酸肝、乙酰氯、 苯甲酰氯、氯曱酸乙酯和新戊酰氯。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述?；噭橐阴Ｂ取?br> 7. 權(quán)利要求l的方法，其中式(I)化合物的粗收率為至少約60%。
8. 權(quán)利要求l的方法，其中式(I)化合物的粗收率為至少約70%。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中式(I)化合物的粗收率為至少約80%。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中式(I)化合物的粗收率為至少約90%。
11. 權(quán)利要求l的方法，進(jìn)一步包括重結(jié)晶式(I)化合物的步驟。
12. 權(quán)利要求l的方法，其中所述式(I)化合物在選自乙酸、含水曱 氧基乙醇溶液和甲苯的溶劑中重結(jié)晶。
13. 權(quán)利要求l的方法，其中Ri為N02。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種選擇性?；?II)化合物的方法，其中R¹為NO₂、-N⁺R³₃、三鹵代甲基、-CN、-SO₃H、-CO₂H、-CO₂R³、-CHO和-COR₃，其中R³為C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基、C₃-C₁₂環(huán)烷基、C₆-C₁₂芳基、C₂-C₉雜芳基或C₁-C₉雜環(huán)烷基；包括使式(II)化合物與?；噭┓磻?yīng)形成式(I)化合物的步驟其中，R²選自C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂鹵代烷基、C₂-C₇烯基，C₂-C₇炔基、C₃-C₁₂環(huán)烷基、C₆-C₁₂芳基、C₁-C₉雜環(huán)烷基、C₂-C₉雜芳基、C₁-C₁₂烷氧基、C₁-C₁₂鹵代烷氧基、C₃-C₁₂環(huán)烷氧基、C₁-C₉雜環(huán)烷氧基、C₆-C₁₂芳氧基和C₂-C₉雜芳氧基；或其鹽。
文檔編號C07C233/43GK101300225SQ200680041107
公開日2008年11月5日 申請日期2006年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日
發(fā)明者R·S·米查拉克 申請人:惠氏公司