專利名稱：：胃腸功能促進(jìn)劑的制作方法胃腸功能促進(jìn)劑本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胃腸功能促進(jìn)劑，比如用于預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥的藥劑。更特別地，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥(FGIDs)，特別是上胃腸道功能障礙比如功能性消化不良(FD)(例如腹痛、胃滯(heavystomach)、胃灼熱等)、胃食管反流疾病(GERD)等的藥劑。而且，本發(fā)明涉及一種食欲調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法。
背景技術(shù)：
：即使隨著內(nèi)窺鏡診斷的發(fā)展，仍存在許多其中上胃腸道癥狀的不適(complaint)比如上腹痛、不適、飯后胃滯、惡心、嘔吐等不能被充分解釋的病例。其中報(bào)道有胃腸道系統(tǒng)癥狀的不適，但通過包括內(nèi)窺鏡檢查的全身檢查沒有發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性疾病和不能獲得解釋所述癥狀的結(jié)論的這類病癥被認(rèn)為是FD(功能性消化不良非潰瘍性消化不良(NUD):上腹部消化不良)。根據(jù)美國胃腸學(xué)協(xié)會(huì)(AmericanGastroenterologicalAssociation),FD被定義為如下病理其中不能觀察到器質(zhì)性疾病比如消化性潰瘍和癌癥癥狀，但基于在胃中內(nèi)含物的滯留，上腹部消化不良持續(xù)4周或更長，比如腹脹感、惡心嘔吐、上腹痛、食欲缺乏、異常腸運(yùn)動(dòng)等。另一方面，在日本，這種病癥被確定為與器質(zhì)性發(fā)現(xiàn)無關(guān)的"與慢性胃炎相關(guān)的上腹部胃腸不適"，并且在臨床表現(xiàn)上，通常診斷為"胃炎"或"慢性胃炎"。目前，F(xiàn)D的亞型包括潰瘍類型、胃腸運(yùn)動(dòng)障礙(dysmodlity)類型和非特異型，其包括常規(guī)胃弛緩、神經(jīng)性消化不良和胃腸神經(jīng)官能癥。甚至在其中清楚地觀察到器質(zhì)性疾病(反流性食管炎、消化性潰瘍、急性胃炎、胃腸癌癥、胰腺，膽汁疾病等)的病例中，還發(fā)現(xiàn)了腹痛、腹部不適、餐后胃滯、惡心，嘔吐等。因此，存在用于改善這樣的不適感覺以確?；颊吒玫腝OL的迫切需要。當(dāng)FD與下腹消化不良比如排便困難、排便后未減輕的感覺、腹痛、腹脹感覺及便秘引起的感覺等一起存在時(shí)，約占總?cè)丝?0%-50%的日本人被患有某些消化不良，其中據(jù)說三分之一實(shí)際上出診過醫(yī)療機(jī)構(gòu)。人們認(rèn)為腹部消化不良的發(fā)病受性別、年齡、應(yīng)激和由于西式飲食引起的超重的影響，并且腹部消化不良也是現(xiàn)代社會(huì)與生活方式相關(guān)的疾病中的代表性疾病。作為這樣一種嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題，消化不良的病因?qū)W僅僅被提出與多種疾病(慢性胃炎、糖尿病、超重、便秘等)相關(guān)，其中其發(fā)病機(jī)制只有低胃腸蠕動(dòng)功能的唯一提議。結(jié)合胃腸蠕動(dòng)功能僅在30%的全部實(shí)際FD患者中降低的事實(shí)，顯然還沒有充分地闡明FD的發(fā)病機(jī)制。而且，許多患有漸進(jìn)性腦退行性疾病比如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、橄欖橋腦小腦萎縮等、腦中風(fēng)等的患者同時(shí)出現(xiàn)胃腸蠕動(dòng)功能障礙。因此，人們認(rèn)為QOL需要通過增加胃腸蠕動(dòng)功能來提高。認(rèn)為這些患者包括許多自身因?yàn)檎Z言障礙、意識(shí)障礙等沒有報(bào)道消化不良的患者。因此，與器質(zhì)性功能障礙的護(hù)理同時(shí)進(jìn)行的用于消除感覺異常比如消化不良等的護(hù)理將引起真正意義上的QOL的提高。對(duì)于FD的治療，已經(jīng)使用了運(yùn)動(dòng)促進(jìn)劑比如5-HT4受體激動(dòng)劑等。例如，西沙必利和甲氧氯普胺促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，已被用于治療癥狀比如慢性胃炎、腹脹感、反流性食管炎、腹部消化不良和假腸梗阻等。然而，己經(jīng)闡明甲氧氯普胺顯示出副作用，包括與對(duì)多巴胺D2受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用相關(guān)的錐體外系癥狀，并且西沙必利不僅顯示出帕金森癥狀，而且顯示出對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的副作用比如QT延長等。雖然使用莫沙必利等，但其效果有時(shí)是不足的。另外，出現(xiàn)副作用比如腹脹感、胃痛等。為了治療胃食管反流疾病(GERD)類型，使用H2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑。對(duì)于長期給藥，定期檢查是必需的，因?yàn)槠浒踩圆淮_定的。因此，很難從這些現(xiàn)有的藥物中尋找到同時(shí)保證足夠的安全性治療效果。作為食欲調(diào)節(jié)劑，氟苯丙胺和苯丁胺(其作用于作為作用點(diǎn)的中樞神經(jīng))、西布曲明、馬吲哚等是已知的。然而，可出現(xiàn)口干燥、便秘、出汗、心跳等是副作用，渴望具有較少副作用的食欲調(diào)節(jié)劑。同時(shí)，近年來，已經(jīng)闡明了味覺的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)經(jīng)由多種受體進(jìn)行。作為在哺乳動(dòng)物中的味覺受體，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)家族的G蛋白結(jié)合型受體，稱為T1R和T2R(W02003/001876、WO2005/015158、WO2005/041684)。它們特別地在人類和嚙齒類的舌頭中的味細(xì)胞中表達(dá)，并參與接收來自五種基本味道的甜味、鮮味(umami)和苦味。T1R為一種識(shí)別甜味和鮮味的受體，T2R形成一個(gè)與苦味接收相關(guān)的家族。對(duì)于T1R，T1R1、T1R2和T1R3是已知的亞基。當(dāng)T1R2和T1R3形成一個(gè)異源二聚體時(shí)，其應(yīng)答天然的和人工的甜味劑，并且起作為甜味受體的作用。當(dāng)T1R1和T1R3結(jié)合時(shí)，它們應(yīng)答鮮味物質(zhì)比如氨基酸等。通過活化這些味道受體，從味細(xì)胞釋放未知的遞質(zhì)，其刺激味覺神經(jīng)和將味覺信號(hào)傳送到大腦。然而，它們在消化系統(tǒng)中的存在和功能是未知的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供更有效的胃腸功能促進(jìn)劑，特別是用于預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥的藥劑、食欲調(diào)節(jié)劑、包含其的組合物等。而且，本發(fā)明旨在提供用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法。鑒于上述問題，進(jìn)行了本發(fā)明。本發(fā)明人注意和研究了T1R受體。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)T1R受體存在于胃內(nèi)粘膜層和小腸粘膜層中，而且T1R受體在胃腸道激素生成細(xì)胞特別是促胃液素生成細(xì)胞中表達(dá)。具體地說，胃腸道激素的內(nèi)分泌細(xì)胞在胃和小腸中是陽性的。特別地，作為胃腸道激素的促胃液素生成細(xì)胞在胃幽門前庭區(qū)(pyloricvestibularpart)是陽性的。在胃，小腸粘膜樣品中，不僅觀察到TT1R1mRNA的表達(dá)，而且觀察到T1R3mRNA的表達(dá)，其都是用于作為味覺受體的功能性表達(dá)所必需的。基于這樣的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)他們可以通過利用來源于人類或動(dòng)物的表達(dá)T1R受體的胃腸道激素生成細(xì)胞來提供一種篩選T1R受體的激動(dòng)劑等的方法，和進(jìn)一步提供一種用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法等。而且，作為使用T1R受體激動(dòng)劑(在下文中，有時(shí)也簡單地稱為"T1R激動(dòng)劑")的研究結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)T1R受體激動(dòng)劑促進(jìn)胃內(nèi)含物的清除(在下文中，有時(shí)也只稱為"胃排空")。胃排空不只受胃活動(dòng)力控制，而且反映了在十二指腸中和在十二指腸后(所述內(nèi)含物被遞送至十二指腸)消化的容易性。在食品包含大量耐消化和吸收的脂肪的情況下，胃排空的延遲出現(xiàn)是顯然的。因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)消化，吸收促進(jìn)作用，即胃腸功能-促進(jìn)作用可以通過具有胃排空-促進(jìn)作用的TlR激動(dòng)劑獲得。胃排空的促進(jìn)作用降低了餐后早期的異常腹脹感，并改善了食欲缺乏。而且，胃排空的促進(jìn)作用促進(jìn)了消化和吸收，其依次快速增加了血液營養(yǎng)濃度。因此，還可以預(yù)期在餐后早期增加滿意感覺的效果?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)T1R激動(dòng)劑對(duì)于促進(jìn)胃腸功能和食欲調(diào)節(jié)有效，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及一種包括作為活性成分的T1R激動(dòng)劑的胃腸功能促進(jìn)劑和食欲調(diào)節(jié)劑、一種用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法等。因此，本發(fā)明至少包括下述內(nèi)容。一種胃腸功能促進(jìn)劑，其包括作為活性成分的T1R激動(dòng)劑。[2]上述[l]的藥劑，其中所述胃腸功能的促進(jìn)作用是預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥。上述[2]的藥劑，其中所述功能性胃腸道病癥為上胃腸道功能障礙。上述[2]的藥劑，其中所述功能性胃腸道病癥為功能性消化不良或胃食管反流疾病?！N食欲調(diào)節(jié)劑，其包括作為活性成分的T1R激動(dòng)劑。上述[1]至[5]中任一項(xiàng)的藥劑，其中所述T1R激動(dòng)劑為酰胺衍生物或環(huán)拉酸(Cyclamate)。上述[6]的藥劑，其中所述酰胺衍生物為下式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)地可接受的鹽其中Rl為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳垸基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基、任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基、R3-NH-CO-或R3-NH-(R3為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基，和R2為任選地具有取代基的C2.25烷基、任選地具有取代基的C3-25環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地與苯稠合)、任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳垸基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基。上述[6]或[7]的藥劑，其中所述酰胺衍生物為選自下列的化合物(1)3,6-二氯-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，(2)2,5-二氯-N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺，(3)N-(l-乙基丙基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，(4)N-(l,2,3,4-四氫萘-l-基)-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(5)4-乙氧基-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺，禾口(6)3-(4-甲氧基苯基)-N-(l-丙基丁基)丙烯酰胺。藥物組合物，其包括上述[1]至[8]中任一項(xiàng)的藥劑。[IO]—種食品或飲料，其包括上述[1]至[8]中任一項(xiàng)的藥劑，其中在所述藥劑中的活性成分以所述食品或飲料的0.01-100,000重量ppm的比例包含在內(nèi)。一種用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法，其使用表達(dá)T1R受體的細(xì)胞。上述[ll]的方法，其中所述能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)是T1R激動(dòng)劑或T1R調(diào)節(jié)劑。—種用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法，其包括下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，(b)測定G蛋白在與試驗(yàn)物質(zhì)接觸的細(xì)胞中的活化，并比較該活化與其在沒有與試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中的活化，和(c)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。上述[13]的方法，其中用于測定G蛋白活化的指標(biāo)選自細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、細(xì)胞內(nèi)cAMP含量、細(xì)胞外質(zhì)子含量和細(xì)胞內(nèi)胃腸道激素分泌[15]—種用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法，其包括下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)和作用于T1R受體的配體接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，(b)測定與細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合的配體的量，并比較該量與在沒有與試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中結(jié)合的配體的量，和(c)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)?！N促進(jìn)胃腸功能的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥有效量的T1R激動(dòng)劑。上述[16]的方法，其中所述胃腸功能的促進(jìn)作用是預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥。上述[17]的方法，其中前述功能性胃腸道病癥為上胃腸道功能障礙。上述[17]的方法，其中前述功能性胃腸道病癥為功能性消化不良或胃食管反流疾病?！N調(diào)節(jié)食欲的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥有效量的T1R激動(dòng)劑。上述[16]至[20]中任一項(xiàng)的方法，其中所述T1R激動(dòng)劑是酰胺衍生物或環(huán)拉酸CCyclamate)。上述[21]的方法，其中所述酰胺衍生物為下式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽其中Rl為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基、任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基、R3-NH-C0-或R3-NH-(R3為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳垸基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基，和R2為任選地具有取代基的C2.25烷基、任選地具有取代基的C3—25環(huán)垸基(所述環(huán)垸基任選地與苯稠合)、任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳垸基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基。上述[21喊[22]的方法，其中所述酰胺衍生物為選自下述的化合物(1)W二氯-N-0-乙氧基苯萄冬甲氧基苯甲酰胺，(2)V二氯-N-0-乙氧基苯基)苯甲酰胺，(3)N-(l-乙基丙基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，(4)N-(l,2,3,4-四氫萘-l-基)-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(5)4-乙氧基-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺，禾口(6)3-(4-甲氧基苯基)-N-(l-丙基丁基)丙烯酰胺。上述[16]-[23]中任一項(xiàng)的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥包括前述T1R激動(dòng)劑和載體的藥物組合物。上述[16]-[23]中任一項(xiàng)的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥包括比例為0.01-100,000重量ppm的前述T1R激動(dòng)劑的食品或飲料。T1R激動(dòng)劑在制備用于促進(jìn)胃腸功能的組合物中的用途。上述[26]的用途，其中所述胃腸功能的促進(jìn)作用是預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥。上述[27]的用途，其中前述功能性胃腸道病癥為上胃腸道功能障石尋。上述[27]的用途,其中前述功能性胃腸道病癥為功能性消化不良或胃食管反流疾病。T1R激動(dòng)劑在制備用于食欲調(diào)節(jié)的組合物中的用途。上述[26]至[30]中任一項(xiàng)的用途，其中所述T1R激動(dòng)劑是酰胺衍生物或環(huán)拉酸(Cyclamate)。上述[31]的用途，其中所述酰胺衍生物為下式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)地可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Rl為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基、任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基、R3-NH-CO-或R3-NH-(R3為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基，和R2為任選地具有取代基的C2.25垸基、任選地具有取代基的(^3.25環(huán)垸基(所述環(huán)垸基任選地與苯稠合)、任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基。上述[31]或[32]的用途，其中所述酰胺衍生物為選自下列的化合物(1)3,6-二氯-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，(2)2,5-二氯-^(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺，(3)N-(l-乙基丙基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，(4)N-(l,2,3,4-四氫萘-l-基)-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(5)4-乙氧基-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺，禾口(6)3-(4-甲氧基苯基)-N-(l-丙基丁基)丙烯酰胺。上述[26]至[33]中任一項(xiàng)的用途，其中前述組合物為藥品。[35]上述[26]至[33]中任一項(xiàng)的用途，其中前述組合物為包括比例為0.01-100,000重量卯m的T1R激動(dòng)劑的食品或飲料?！N用于促進(jìn)胃腸功能的組合物，其包括作為活性成分的T1R激動(dòng)劑。上述[36]的組合物，其中所述胃腸功能的促進(jìn)作用是預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥。上述[37]的組合物，其中前述功能性胃腸道病癥為上胃腸道功能障礙。上述[37]的組合物，其中前述功能性胃腸道病癥為功能性消化不良或胃食管反流疾病?！N用于食欲調(diào)節(jié)的組合物，其包括作為活性成分的T1R激動(dòng)劑。上述[36]至[40]中任一項(xiàng)的組合物，其中所述T1R激動(dòng)劑是酰胺衍生物或環(huán)拉酸(Cyclamate)。上述[41]的組合物，其中所述酰胺衍生物為下式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R1為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基、任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基、R3-NH-C0-或R3-NH-(R3為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基，和R2為任選地具有取代基的C2.25烷基、任選地具有取代基的C3-25環(huán)烷基(所述環(huán)垸基任選地與苯稠合)、任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基。[43]上述[41]或[42]的組合物，其中所述酰胺衍生物為選自下列的化合物(1)3,6-二氯-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，(2)2>二氯-仏(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺，(3)N-(l-乙基丙基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，(4)N-(l,2,3，4-四氫萘-l-基)-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(5)4-乙氧基-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺，和(6)3-(4-甲氧基苯基)-N-(l-丙基丁基)丙烯酰胺。[44]上述[36]至[43]的任一項(xiàng)的組合物，其為藥品。上述[36]至[43]中任一項(xiàng)的組合物，其為包括比例為0.01-100,000重量ppm的活性成分的食品或飲料。圖1顯示了使用抗-TlRl抗體免疫染色的結(jié)果，其中箭頭顯示染色的細(xì)胞，(A)為胃，幽門前庭區(qū)，(B)為小腸，和(C)味蕾的味細(xì)胞。圖2顯示了使用抗-TlRl抗體和抗-促胃液素抗體在相同區(qū)域中雙重免疫染色的結(jié)果，其中(A)為T1R1染色圖像，(B)為促胃液素染色圖像，和(C)為(A)禾口(B)的重疊圖像。圖3顯示了來源于各個(gè)組織的PCR產(chǎn)物的電泳結(jié)果，其中左端為RNA標(biāo)記物，從左端的泳道2-5是在存在反轉(zhuǎn)錄酶下的擴(kuò)增反應(yīng)產(chǎn)物，泳道6-7為在不存在反轉(zhuǎn)錄酶下的反應(yīng)產(chǎn)物(左端RNA標(biāo)記物，泳道2:舌頭菌狀乳頭，泳道3:舌頭非味蕾組織，泳道4:胃腺胃粘膜，泳道5:胃幽門前庭區(qū)的粘膜)。圖4顯示了當(dāng)給藥環(huán)拉酸(Cyclamate)和MSG時(shí)的胃排空率。圖5顯示了當(dāng)給藥化合物1(1重量ppm和10重量ppm)時(shí)的胃排空率。圖6顯示了其中當(dāng)給藥化合物4、5和6(分別為10重量ppm)時(shí)胃腸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的結(jié)果。圖7顯示了當(dāng)給藥化合物2、3、4和5(分別為10重量ppm)時(shí)的胃排空率。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面詳細(xì)說明本發(fā)明。在本發(fā)明中，"胃腸功能的促進(jìn)作用"指胃腸道活動(dòng)力的促進(jìn)作用或消化和吸收的促進(jìn)作用，其可以是通過直接作用于胃腸道的功能性促進(jìn)作用，或者是經(jīng)由促進(jìn)內(nèi)分泌系統(tǒng)中分泌物(激素等)的促進(jìn)作用、改善血流等的繼發(fā)性功能性促進(jìn)作用。例如，其包括改善由于胃腸功能失調(diào)引起的顯示出功能退化的各種胃腸道癥狀、增強(qiáng)健康個(gè)體的胃腸功能、預(yù)防或改善病癥、預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥等。因此，本發(fā)明用于胃腸功能促進(jìn)作用的藥劑和包含該藥劑的組合物(用于促進(jìn)胃腸功能的組合物)可以用于促進(jìn)胃腸功能，并且還可以用作用于預(yù)防或改善下述與存在或不存在器質(zhì)性疾病無關(guān)的消化不良的藥劑。如本文使用的"功能性胃腸道病癥"指下述病理學(xué)其中沒有觀察到器質(zhì)性疾病比如消化性潰瘍和癌癥癥狀，但基于胃腸道特別是胃中內(nèi)含物滯留等的腹部消化不良持續(xù)存在，比如腹脹感、惡心、嘔吐、腹痛、食欲缺乏、胃酸返流、腸運(yùn)動(dòng)異常(便秘、腹瀉等)等。其指沒有胃腸道器質(zhì)性疾病，但具有降低患者QOL的可復(fù)發(fā)性胃腸道癥狀的病癥。例如，其包括功能性消化不良、胃食管反流疾病、糖尿病性胃輕癱、反流性食管炎、反流性食管炎、手術(shù)后胃腸功能紊亂等。在本發(fā)明中的"胃腸道"指一系列從食道直至肛門參與消化的腔器官，例如可以提及食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)和大腸。所述"上胃腸道"指食道、胃和十二指腸，所述"上胃腸道功能障礙"指上胃腸道的前述功能障礙，包括功能性消化不良、糖尿病性胃輕癱、反流性食管炎、手術(shù)后胃腸功能失調(diào)等。如本文使用的"功能性消化不良"指其中沒有觀察到器質(zhì)性疾病比如消化性潰瘍和癌癥癥狀，但基于在胃中內(nèi)含物滯留等的上腹部消化不良持續(xù)存在，比如腹脹感、惡心、嘔吐、上腹痛、食欲缺乏等。其指沒有胃腸道的器質(zhì)性疾病，但具有降低患者QOL的可復(fù)發(fā)性消化系統(tǒng)癥狀的病癥。所述消化不良包括迄今為止被診斷為慢性胃炎和胃炎的疾病，并且通常表現(xiàn)出腹痛、胃滯、胃灼熱等癥狀。近年來，據(jù)說醫(yī)師的40-60%的門診病人患有功能性消化不良，并且幽門螺旋桿菌的治療易于增加功能性消化不良的次數(shù)。而且，所述"胃食管反流疾病"包括反流性食管炎，是由胃酸返流引起，通常表現(xiàn)出胃灼熱、胃酸向上流至口等具體癥狀。而且，雖然"吞咽"指吞水和食品，但其不僅與口腔和咽相關(guān)，而且與胃腸道比如食道等的運(yùn)動(dòng)性相關(guān)，如通過誤吞咽和由于食品團(tuán)塊等粘在食道中等證實(shí)。在本發(fā)明中，例如，在功能性胃腸道病癥中消化不良的可改善的具體癥狀包括，但不限于代表性的上胃腸道消化不良比如惡心、嘔吐、虛弱的感覺、胃灼熱、腹脹感、胃滯、打嗝、胸部扭曲(chestwrithing)、胸痛、胃不適、食欲缺乏、吞咽困難、胃酸返流等，下胃腸道消化不良比如腹痛、便秘、腹瀉等，和相關(guān)不適比如氣喘吁吁、窒息感、低刺激(lowincentive)、吞咽阻塞(pharyngealobstruction)異物感(中醫(yī)中的"baikakuki")、易疲勞、頸強(qiáng)直、肌強(qiáng)直、口干燥(口干燥口渴)、呼吸急促、骨端燒灼感*冷感、精神集中困難、急躁、睡眠障礙、頭痛、全身不適、心悸、盜汗、焦慮、頭暈、眩暈、燒灼感、熱潮紅、出汗、腹痛、便秘、抑郁癥等。而且，在本發(fā)明中，"食欲調(diào)節(jié)"指增加患有食欲缺乏的個(gè)體的食欲，并引導(dǎo)具有吃過量至趨勢的個(gè)體養(yǎng)成正常進(jìn)食的習(xí)慣。本發(fā)明的胃腸功能促進(jìn)劑、用于預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥的藥劑和食欲調(diào)節(jié)劑都用作用于預(yù)防或改善降低患者的QOL的功能性胃腸道病癥的藥劑，所述功能性胃腸道病癥具有復(fù)發(fā)性，特別是上胃腸道功能障礙比如功能性消化不良、胃食管反流疾病等。在下文中，有時(shí)將它們簡單地稱為本發(fā)明的藥劑。在本發(fā)明中，"改善"意味著包括"治療"。本發(fā)明的藥劑包含作為活性成分的T1R激動(dòng)劑。在本發(fā)明中，所述"T1R激動(dòng)劑"指增加T1R受體活性的物質(zhì)，其為概念不僅包括與T1R受體結(jié)合以直接活化T1R受體的物質(zhì)，而且包括擴(kuò)大(expand)TlR激動(dòng)劑的作用的T1R調(diào)節(jié)劑。對(duì)于T1R激動(dòng)劑，可以使用各種已知的T1R受體激動(dòng)劑和活化T1R受體的任何化合物。這樣的化合物可以通過使用表達(dá)T1R受體的細(xì)胞篩選獲得。在本文中，所述T1R受體指亞基T1R1、T1R2和T1R3和選自這些變體的任何亞基或兩種或多種亞基的組合，可以使用這些亞基中任一種或多個(gè)亞基的任一種激動(dòng)劑。T1R1、T1R2和T1R3可以是來源于哺乳動(dòng)物比如人類、猴、小鼠、狗、牛和兔子或任何動(dòng)物比如禽類、魚等的蛋白質(zhì)，或者可以是這些的變體。T1R1、T1R2和T1R3的序列各自為在基因庫中登記的，如T1R1:mRNATaslrl，小鼠畫—031867，大鼠XM_342986，人類薩—138697T1R2:mRNATaslR2，小鼠NM—031873,大鼠AF127390，人類薩一l52232，禾口T1R3:mRNATaslr3，小鼠NM_031872，大鼠NM_130818，人類XM—371210.對(duì)于己知的T1R激動(dòng)劑，可以提及環(huán)拉酸(Cyclamate)(N-環(huán)己基氨基磺酸)和例如在WO2005/041684中描述的化合物。所述"T1R激動(dòng)劑"包括酰胺衍生物(具有部分酰胺結(jié)構(gòu)的化合物)，特別是例如具有由下式(I)表示的酰胺的部分結(jié)構(gòu)的化合物及其藥理學(xué)可接受的鹽(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中Rl為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基、任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基、R3-NH-CO-或R3-NH-(R3為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳垸基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基，和R2為任選地具有取代基的C2.25烷基，任選地具有取代基的(:3.25環(huán)垸基(所述環(huán)垸基任選地與苯稠合)、任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基。本文中，所述"具有2至25個(gè)碳原子的烷基"為具有2至25個(gè)、優(yōu)選3至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，可以提及例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、2-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、l-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、l-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1-丙基丁基、辛基、壬基、癸基、十一垸基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二垸基、二十三烷基、二十四垸基、二十五垸基等，優(yōu)選給出l-乙基丙基、1-丙基丁基等。本文中，"具有3至25個(gè)碳原子的環(huán)垸基"為具有3至25個(gè)，優(yōu)選5至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，可以提及例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基、環(huán)十三垸基、環(huán)十四烷基、環(huán)十五垸基、環(huán)十六烷基、環(huán)十七烷基、環(huán)十八烷基、環(huán)十九烷基、環(huán)二十烷基、環(huán)二十一烷基、環(huán)二十二烷基、環(huán)二十三烷基、環(huán)二十四烷基、環(huán)二十五垸基，優(yōu)選地給出環(huán)己基等。所述環(huán)烷基可以在任何位置與苯稠合。對(duì)于與苯稠合的環(huán)垸基，優(yōu)選1,2,3,4-四氫萘-1-基、1,2,3,4-四氫萘-2-基等。本文中"芳基"優(yōu)選地具有6至14個(gè)碳原子，且為單環(huán)或多環(huán)芳基。特別地，可以提及例如苯基、萘基等。本文中，"芳烷基"為其中一個(gè)或多個(gè)烷基的氫原子被芳基取代的基團(tuán)，其中所述芳基和垸基為如上定義的。所述烷基部分優(yōu)選地具有1至3個(gè)碳原子。對(duì)于具體的芳垸基，可以提及例如苯甲基、苯乙基、2-萘甲基等。本文中，"芳基鏈烯基"為其中一個(gè)或多個(gè)鏈烯基的氫原子被芳基取代的基團(tuán)，其中包含的芳基部分為如對(duì)上述芳基定義的。所述鏈烯基部分優(yōu)選地具有2或3個(gè)碳原子，可以提及例如乙烯基、烯丙基等。對(duì)于芳基鏈烯基，可以提及例如苯乙烯基、肉桂基等。本文中，所述"雜芳基"優(yōu)選地指5至IO個(gè)成員的單環(huán)或多環(huán)芳香雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選地包含作為環(huán)原子的1至4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子。具體地，例如對(duì)于6元環(huán)，可以提及吡啶基、噠嗪基、嘧啶基(=嘧啶基團(tuán))和吡嗪基；對(duì)于5元環(huán)，可以提及呋喃基、噻吩基、吡咯基、異P惡唑基、嚼唑基、異噻唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、嚼二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基；對(duì)于6-5-元環(huán)，可以提及苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并st惡唑基(-苯并ff惡唑基團(tuán))、苯并噻唑基、苯并咪唑基(=苯并咪唑基團(tuán))、吲哇基、苯并異H惡唑基、苯并異噻唑基、苯并呋咱基、苯并噻二嗪基、嘌呤基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；對(duì)于6-元環(huán)基團(tuán)，可以提及喹啉基(=喹啉基團(tuán);)、異喹啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶呤基；和對(duì)于5-5-元環(huán)，可以提及咪唑并H惡唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基等。本文中，"雜芳烷基"為其中一個(gè)或多個(gè)烷基的氫原子被雜芳基取代的基團(tuán)，其中包含的雜芳基和垸基為如上定義的。所述垸基部分優(yōu)選地具有1至3個(gè)碳原子。特別地，可以提及例如2-吡徒基乙基、苯并呋喃基甲基等。本文中，"雜芳基鏈烯基"為其中一個(gè)或多個(gè)鏈烯基的氫原子被雜芳基取代的基團(tuán)，其中包含的雜芳基和鏈烯基為如上定義的。特別地，可以提及例如2-吡啶基乙烯等。這些基團(tuán)可以具有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)在可取代位置的取代基。當(dāng)包含兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，所述取代基可以相同或不同。對(duì)于取代基，可以提及例如包括氟、氯、溴和碘的鹵素原子，羥基，氧代基，氨基，具有1至6個(gè)碳原子垸基比如甲基、乙基等，具有1至7個(gè)碳原子的垸氧基比如甲氧基、乙氧基、亞甲二氧基等，具有2至7個(gè)碳原子的?；热玺然⒁阴；⒈；龋哂?至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基比如氨基甲?；哂?至10個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰基，具有7至11個(gè)碳原子的芳基氨基甲?；?，具有5至11個(gè)碳原子的雜芳基氨基甲酰基，具有8至15個(gè)碳原子的芳基烷基氨基甲?；?，具有6至15個(gè)碳原子的雜芳基垸基氨基甲?；取Ｋ鋈〈蛇M(jìn)一步具有在可取代位置的取代基，比如上述取代基。對(duì)于Rl，"任選地具有取代基的芳基"、"任選地具有取代基的芳基鏈烯基"、"任選地具有取代基的雜芳基"等是優(yōu)選的。對(duì)于用于Rl的"任選地具有取代基的芳基"，任選地具有取代基的苯基等是優(yōu)選的。對(duì)于該取代基，鹵素原子、具有1至7個(gè)優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷氧基等是優(yōu)選的，氯、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基等是特別優(yōu)選的。對(duì)于用于Rl的"任選地具有取代基的芳基鏈烯基"，任選地具有取代基的苯乙烯基等是優(yōu)選的。對(duì)于該取代基，具有1至7個(gè)優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷氧基等是優(yōu)選的，甲氧基等是特別優(yōu)選的。對(duì)于用于Rl的"任選地具有取代基的雜芳基"，任選地具有取代基的苯并呋喃基等是優(yōu)選的。特別地，對(duì)于Rl，3,6-二氯-2-甲氧基苯基、2,5-二氯苯基、5-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、4-乙氧基苯基、2-(4-甲氧基苯基)乙烯基、苯并呋喃基等是優(yōu)選的。對(duì)于R2，"任選地具有取代基的芳基"、"任選地具有取代基的C2.25垸基"、"任選地具有取代基的C3_25烷基(所述環(huán)垸基任選地與苯稠合)"等是優(yōu)選的。對(duì)于用于R2的"任選地具有取代基的芳基"，任選地具有取代基的苯基等是優(yōu)選的。對(duì)于取代基，具有1至7個(gè)優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷氧基等是優(yōu)選的，乙氧基等是特別優(yōu)選的。特別地，對(duì)于R2，4-乙氧基苯基、l-乙基丙基、l-丙基丁基、1,2,3,4-四氫萘-l-基等是優(yōu)選的。在本發(fā)明中所用的T1R激動(dòng)劑，特別是式(I)表示的化合物，可以是鹽的形式。對(duì)于這樣的鹽，可以提及與無機(jī)堿的鹽、與無機(jī)酸的鹽、與有機(jī)酸的鹽、與有機(jī)堿的鹽等，其沒有特別地限制，只要其是藥理學(xué)可接受的。對(duì)于與無機(jī)堿的鹽，可以提及堿金屬鹽比如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等，堿土金屬鹽比如鈣鹽、鎂鹽等，銨鹽等。對(duì)于與無機(jī)酸的鹽，可以提及與氫卣酸(鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽。對(duì)于與有機(jī)酸的鹽，可以提及與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、谷氨酸、門冬氨酸、組氨酸等的鹽。對(duì)于與有機(jī)堿的鹽，可以提及與堿性氨基酸(精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等)、核苷酸(嘌呤衍生物、嘧啶衍生物等)、生物堿等的鹽。而且，可以使用通過下面詳述的本發(fā)明的篩選方法獲得的、來自已知的或新的化合物的、活化T1R受體的物質(zhì)等作為本發(fā)明的活性成分，其可以促進(jìn)胃腸功能。如下闡述本發(fā)明的篩選方法。本發(fā)明的篩選方法的特征在于通過使用表達(dá)T1R受體的細(xì)胞的試驗(yàn)物質(zhì)檢驗(yàn)在存在或不存在T1R受體的活化下篩選"能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)"。對(duì)于"能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)"，可以提及T1R受體的激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑，其為調(diào)節(jié)T1R受體活性至增強(qiáng)的物質(zhì)。T1R受體的調(diào)節(jié)劑包括擴(kuò)大T1R受體激動(dòng)劑活性的物質(zhì)?？梢酝ㄟ^測定結(jié)合其它物質(zhì)(配體)的物質(zhì)、抑制調(diào)節(jié)T1R受體活性的信號(hào)反應(yīng)的物質(zhì)、傳遞通過結(jié)合T1R受體與配體結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)的物質(zhì)(第二信使等)等的含量來檢驗(yàn)T1R受體存在或不存在活化。例如，可以通過檢測通過T1R受體結(jié)合配體比如谷氨酸等產(chǎn)生的第二信使來檢驗(yàn)T1R受體的活化。而且，也可以通過檢測通過T1R受體結(jié)合配體比如谷氨酸等產(chǎn)生的第二信使來檢驗(yàn)T1R受體的活化。本文中，由于結(jié)合配體和經(jīng)由第二信使比如cAMP等控制多種細(xì)胞功能，所述T1R受體起GTP結(jié)合蛋白(也稱為G蛋白Gs、Gi、Gq、Ggust等)的作用。在這些中，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度通過活化Gq而增加。而且，可以提及如通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、胞內(nèi)酶比如調(diào)鈣蛋白、蛋白激酶C、腺苷酸環(huán)化酶等的活化和在急性期通過細(xì)胞質(zhì)膜蛋白的磷酸化功能性調(diào)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度順流(downstream)增加。這些胞內(nèi)酶的活化改變了存在于細(xì)胞膜中的通道功能。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)TlR受體在胃腸道激素-生成細(xì)胞，特別是促胃液素生成細(xì)胞中表達(dá)。因此，可以通過使實(shí)驗(yàn)物質(zhì)試驗(yàn)物質(zhì)接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，并使用細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、cAMP的細(xì)胞內(nèi)累積、通道功能(例如細(xì)胞外質(zhì)子生成量)、胃腸道激素分泌等的測定值作為指標(biāo)測定G蛋白的活化來檢測試驗(yàn)物質(zhì)活化或不活化T1R受體。在本發(fā)明的篩選方法中所用的表達(dá)T1R受體的細(xì)胞可以是，例如來源于哺乳動(dòng)物比如小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔子、狗、猴子、人類等，禽類比如小雞等，等。優(yōu)選地，使用來源于上述動(dòng)物等的胃腸道激素生成細(xì)胞。用于本發(fā)明的篩選方法的試驗(yàn)物質(zhì)可以是任何己知的化合物或新的化合物。例如，可以提及核酸、糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、肽、有機(jī)低分子量化合物、使用組合化學(xué)技術(shù)構(gòu)建的化合物庫、使用固相合成或噬菌體展示方法構(gòu)建的任意肽庫或來源于微生物、植物或動(dòng)物、海洋生物等的天然組分等。艮P，本發(fā)明的篩選方法包括，例如下述步驟(a)、(b)和(C):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，(b)測定與試驗(yàn)物質(zhì)接觸的細(xì)胞中G蛋白的活化，并比較該活化與在不與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中的活化，和(c)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。在上述篩選方法的步驟(a)(在下文中，也稱為方法A)中，將表達(dá)T1R受體的細(xì)胞置于與試驗(yàn)物質(zhì)接觸下。所述試驗(yàn)物質(zhì)與所述細(xì)胞在培養(yǎng)基中接觸。根據(jù)要使用的細(xì)胞的種類等，適當(dāng)?shù)剡x擇培養(yǎng)基。在上述篩選方法的步驟(b)中，首先評(píng)價(jià)在試驗(yàn)物質(zhì)的存在下，G蛋白在表達(dá)T1R受體的細(xì)胞中的活化。然后，將該活化與在不存在所述試驗(yàn)物質(zhì)下的活化進(jìn)行比較。作為用于測定G蛋白活化的指標(biāo)，可以提及細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、細(xì)胞內(nèi)cAMP含量、細(xì)胞外質(zhì)子量、細(xì)胞內(nèi)胃腸道激素分泌量等。在上述篩選方法的步驟(c)中，例如，基于存在或不存在顯著性差異來比較所述活化。作為評(píng)價(jià)的結(jié)果，當(dāng)在存在試驗(yàn)物質(zhì)下相對(duì)于不存在其下，可證實(shí)活化增加，擴(kuò)大時(shí)，該試驗(yàn)物質(zhì)被判定為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，有可能在上述提及的步驟(a)中使試驗(yàn)物質(zhì)和T1R激動(dòng)劑接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，在(b)中比較在存在試驗(yàn)物質(zhì)的存在下T1R激動(dòng)劑與接觸時(shí)G蛋白的活化和當(dāng)在不存在試驗(yàn)物質(zhì)下T1R激動(dòng)劑與所述細(xì)胞接觸時(shí)G蛋白的活化，并在(c)將擴(kuò)大G蛋白活化的物質(zhì)選為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)(T1R調(diào)節(jié)劑)。而且，本發(fā)明的其它篩選方法包括，例如下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)和作用于T1R受體的配體接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，(b)測定與細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合的配體的數(shù)量，并比較該數(shù)量與在沒有與試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中結(jié)合的配體的數(shù)量，(C)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。在上述篩選方法的步驟(a)中，將表達(dá)T1R受體的細(xì)胞放置在與試驗(yàn)物質(zhì)和作用于T1R受體的配體接觸下。在培養(yǎng)基中，使所述試驗(yàn)物質(zhì)和作用于T1R受體的配體接觸所述細(xì)胞。根據(jù)要使用的細(xì)胞的種類等，適當(dāng)?shù)剡x擇培養(yǎng)基。在上述篩選方法的步驟(b)中，首先評(píng)價(jià)在試驗(yàn)物質(zhì)的存在下，結(jié)合表達(dá)T1R受體的細(xì)胞的細(xì)胞膜的配體數(shù)量。然后，將該配體數(shù)量與在不存在所述試驗(yàn)物質(zhì)下的配體數(shù)量相比較。例如，可以使用放射標(biāo)記的配體等測定結(jié)合配體的數(shù)量。在上述篩選方法的步驟(c)中，例如，基于存在或不存在顯著性差異來比較所述配體的數(shù)量。作為評(píng)價(jià)的結(jié)果，當(dāng)在存在試驗(yàn)物質(zhì)下相對(duì)于不存在其下，可證實(shí)配體結(jié)合數(shù)量降低時(shí)，該試驗(yàn)物質(zhì)被判定為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。而且，可以通過前述篩選方法A證實(shí)其中可證實(shí)配體結(jié)合數(shù)量降低的物質(zhì)。當(dāng)作用于T1R的配體沒有特別地限制時(shí)，例如，可以提及谷氨酸、核酸等。用于檢測能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的特定方法(l)-(6)顯示如下，其使用表達(dá)T1R受體的細(xì)胞(功能上保持T1R受體的細(xì)胞)。(1)一種方法，包括下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，向其中加入鈣敏感性染料(calciumsensitivedye)(例如Fura-2、Indo國l、Fluo陽3等)一定時(shí)間，(b)測定與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的細(xì)胞中的熒光強(qiáng)度(細(xì)胞內(nèi)鈣濃度)，并比較該強(qiáng)度與在不與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中的熒光強(qiáng)度，和(c)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。在上述篩選方法的步驟(a)中，與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的表達(dá)T1R受體的細(xì)胞優(yōu)選地為表達(dá)T1R受體的胃腸道激素生成細(xì)胞。例如，當(dāng)使試驗(yàn)物質(zhì)與胃腸道激素生成細(xì)胞接觸，向其中加入鈣敏感性染料一定時(shí)間時(shí)，可以基于熒光強(qiáng)度(細(xì)胞內(nèi)鈣濃度)的改變研究目標(biāo)物質(zhì)。當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，使試驗(yàn)物質(zhì)和T1R激動(dòng)劑可以接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，向其中加入鈣敏感性染料(例如Fura-2、Indo-l、Fluo-3等)。在上述篩選方法的步驟(b)中，評(píng)價(jià)在試驗(yàn)物質(zhì)存在下，表達(dá)T1R受體的細(xì)胞的熒光強(qiáng)度(細(xì)胞內(nèi)鈣濃度)是否改變。即，通過比較測定的熒光強(qiáng)度(細(xì)胞內(nèi)鈣濃度)與在不存在試驗(yàn)物質(zhì)下的熒光強(qiáng)度來進(jìn)行評(píng)價(jià)。可以通過本身已知的方法測定所述熒光強(qiáng)度。當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以比較當(dāng)在存在試驗(yàn)物質(zhì)下T1R激動(dòng)劑接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞時(shí)的熒光強(qiáng)度與當(dāng)在不存在所述試驗(yàn)物質(zhì)下T1R激動(dòng)劑與所述細(xì)胞接觸時(shí)的熒光強(qiáng)度。在上述篩選方法的步驟(c)中，例如，基于存在或不存在顯著性差異來比較所述熒光強(qiáng)度。作為評(píng)價(jià)熒光強(qiáng)度的結(jié)果，當(dāng)可證實(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加時(shí)，可以將該試驗(yàn)物質(zhì)判定為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以選擇擴(kuò)大熒光強(qiáng)度遷移范圍的物質(zhì)作為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)(T1R調(diào)節(jié)劑)。(2)—種方法，包括下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞一定時(shí)間，(b)測定在與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的細(xì)胞中cAMP含量，并比較該數(shù)量與在不與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中含量，和(c)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。例如，可以基于ChaudhariN，NatNeurosci2000Feb;3(2):113-9;FlorPJ，Neuropharmacology1995Feb;34(2):149-55的描述進(jìn)行上述步驟(a)和(b)。可以使用市售獲得的測定試劑盒測定所述cAMP含量。在上述篩選方法的步驟(a)中，當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以使試驗(yàn)物質(zhì)和T1R激動(dòng)劑接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞。在上述篩選方法的步驟(b)中，當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以比較當(dāng)在存在試驗(yàn)物質(zhì)下T1R激動(dòng)劑接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞時(shí)的cAMP含量與當(dāng)在不存在所述試驗(yàn)物質(zhì)下T1R激動(dòng)劑與所述細(xì)胞接觸時(shí)的cAMP含在上述篩選方法的步驟(c)中，例如，基于存在或不存在顯著性差異來比較所述cAMP含量。作為評(píng)價(jià)cAMP含量的結(jié)果，當(dāng)可證實(shí)所述cAMP含量增加時(shí)，可以將該試驗(yàn)物質(zhì)判定為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以選擇促進(jìn)所述cAMP含量增加的物質(zhì)作為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)(T1R調(diào)節(jié)劑)。(3)—種方法，包括下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)和作用于T1R受體的巳知配體(例如谷氨酸、核酸等)接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞一定時(shí)間，(b)測定與細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合的配體的數(shù)量，并比較該數(shù)量與在沒有與試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中結(jié)合的配體的數(shù)量，(c)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。例如，可以基于NaplesMA，Neuropharmacology2001;40(2):170-7;ThomsenC，Neuropharmacology1997Jan;36(1):21-30的描述進(jìn)行上述步驟(a)和(b)?？梢酝ㄟ^放射性標(biāo)記所述物質(zhì)的一部分并測定與所述細(xì)胞膜放射性結(jié)合的數(shù)量來測定已知配體的數(shù)量。在上述篩選方法的步驟(c)中，例如，基于存在或不存在顯著性差異來比較所述配體的數(shù)量。作為評(píng)價(jià)所述配體數(shù)量的結(jié)果，當(dāng)可證實(shí)所述配體結(jié)合的數(shù)量增加時(shí)，可以將該試驗(yàn)物質(zhì)判定為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。(4)一種方法，包括下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，向其中加入cAMP敏感性熒光蛋白質(zhì)(例如FlCRhR等)一定時(shí)間，(b)測定與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸在細(xì)胞中的熒光強(qiáng)度(細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度)，并比較該強(qiáng)度與在不與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中的強(qiáng)度，和(c)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。例如，可以基于AdamsSR，Nature1991Feb21;349(6311):694-7的描述進(jìn)行上述步驟(a)和(b)。本文中，表達(dá)T1R受體的細(xì)胞優(yōu)選地為表達(dá)TIR受體的胃腸道激素生成細(xì)胞。在上述篩選方法的步驟(a)中，當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以使試驗(yàn)物質(zhì)和T1R激動(dòng)劑接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，向其中加入cAMP敏感性熒光蛋白質(zhì)(例如FlCRhR等)。在上述篩選方法的步驟(b)中，當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以比較當(dāng)在存在試驗(yàn)物質(zhì)下TlR激動(dòng)劑與細(xì)胞接觸時(shí)的熒光強(qiáng)度(細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度)與當(dāng)在不存在所述試驗(yàn)物質(zhì)下T1R激動(dòng)劑與所述細(xì)胞接觸時(shí)的熒光強(qiáng)度。在上述篩選方法的步驟(c)中，例如，基于存在或不存在顯著性差異來比較所述熒光強(qiáng)度。作為評(píng)價(jià)熒光強(qiáng)度的結(jié)果，當(dāng)可證實(shí)熒光強(qiáng)度增加時(shí)，可以將該試驗(yàn)物質(zhì)判定為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以選擇促進(jìn)熒光強(qiáng)度增加的物質(zhì)作為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)(T1R調(diào)節(jié)劑)。(5)—種方法，包括下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞一定時(shí)間，(b)測定在與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的細(xì)胞中細(xì)胞外質(zhì)子生成量，并比較該質(zhì)子生成量與在不與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中的質(zhì)子生成量，和(c)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。例如，可以基于McConnellHM，Science1992Sep25;257(5078):1906-12的描述進(jìn)行上述步驟(a)、(b)和(c)。本文中，表達(dá)T1R受體的細(xì)胞優(yōu)選地為表達(dá)T1R受體的胃腸道激素生成細(xì)胞，和例如，當(dāng)T1R受體激動(dòng)劑和試驗(yàn)物質(zhì)與表達(dá)T1R受體的胃腸道激素細(xì)胞接觸一定時(shí)間時(shí)，測定細(xì)胞外質(zhì)子生成量，并可以使用所述質(zhì)子生成量作為指標(biāo)檢測目標(biāo)物質(zhì)。通過電傳感器測定質(zhì)子生成量。在上述篩選方法的步驟(a)中，當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以將試驗(yàn)物質(zhì)和T1R激動(dòng)劑接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞。在上述篩選方法的步驟(b)中，當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以比較當(dāng)在存在試驗(yàn)物質(zhì)下TIR激動(dòng)劑接觸表達(dá)TIR受體的細(xì)胞時(shí)的細(xì)胞外質(zhì)子生成量與當(dāng)在不存在所述試驗(yàn)物質(zhì)下TIR激動(dòng)劑與所述細(xì)胞接觸時(shí)的細(xì)胞外質(zhì)子生成量。在上述篩選方法的步驟(C)中，例如，基于存在或不存在顯著性差異來比較所述質(zhì)子生成量。作為評(píng)價(jià)質(zhì)子生成量的結(jié)果，當(dāng)可證實(shí)所述細(xì)胞外質(zhì)子生成量增加時(shí)，可以將該試驗(yàn)物質(zhì)判定為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以選擇促進(jìn)所述細(xì)胞外質(zhì)子生成量增加的物質(zhì)作為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)(T1R調(diào)節(jié)劑)。(6)—種方法，包括下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞一定時(shí)間，(b)測定在與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的細(xì)胞中胃腸道激素分泌量，并比較該胃腸道激素分泌量與在不與所述試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中的胃腸道激素分泌量，和(c)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。本文中，表達(dá)T1R受體的細(xì)胞優(yōu)選地為表達(dá)T1R受體的胃腸道激素生成細(xì)胞，和例如，當(dāng)T1R受體激動(dòng)劑和試驗(yàn)物質(zhì)與表達(dá)T1R受體的胃腸道激素生成細(xì)胞接觸一定時(shí)間時(shí)，測定胃腸道激素分泌量，并可以使用該胃腸道激素分泌量作為指標(biāo)尋找目標(biāo)物質(zhì)?？梢允褂檬惺郢@得的測定試劑盒測定所述胃腸道激素分泌量。在上述篩選方法的步驟(a)中，當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以使試驗(yàn)物質(zhì)和T1R激動(dòng)劑接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞。在上述篩選方法的步驟(b)中，當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以比較當(dāng)在存在試驗(yàn)物質(zhì)下T1R激動(dòng)劑接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞時(shí)的胃腸道激素分泌量與當(dāng)在不存在所述試驗(yàn)物質(zhì)下T1R激動(dòng)劑與所述細(xì)胞接觸時(shí)的胃腸道激素分泌量。在上述篩選方法的步驟(c)中，例如，基于存在或不存在顯著性差異來比較所述胃腸道激素分泌量。作為評(píng)價(jià)所述胃腸道激素分泌量的結(jié)果，當(dāng)可證實(shí)所述胃腸道激素分泌量的變化時(shí)，可以將該試驗(yàn)物質(zhì)判定為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。當(dāng)篩選T1R調(diào)節(jié)劑時(shí)，可以選擇擴(kuò)大所述胃腸道激素分泌量的物質(zhì)作為能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)(T1R調(diào)節(jié)劑)。本發(fā)明的藥劑用作藥物制劑、食品和飲料等，給藥的受試者是例如哺乳動(dòng)物(例如人類、小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、羊、猴子楚、坐而且，根據(jù)本發(fā)明，提供T1R激動(dòng)劑在制備用于促進(jìn)胃腸功能和控制食欲的組合物中的用途和一種促進(jìn)胃腸功能和控制食欲的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥有效量的T1R激動(dòng)劑。當(dāng)將本發(fā)明的藥劑包含在藥物組合物中時(shí)，所述藥物組合物通常包含T1R激動(dòng)劑和載體。載體不受特別地限制，只要其作為藥物制劑是可接受的，可以提及例如下述物質(zhì)(例如賦形劑、溶劑等)用于制劑。如本文使用的，本發(fā)明的藥劑或藥物組合物(在下文中，也簡單地稱為藥物制劑)的給藥方式不受特別地限制，可以采用常規(guī)給藥途經(jīng)比如口服給藥、直腸給藥、注射給藥或輸注給藥等。口服給藥的劑型包括顆粒劑、微粒劑、散劑、包衣片、片劑、栓劑、散劑、(微)膠囊、咀嚼劑(chewable)、糖漿劑、汁、液體、混懸劑、乳劑等。對(duì)于注射，可以采用藥物制劑的常規(guī)劑型比如直接靜脈注射劑、滴注劑、延長活性物質(zhì)釋放的制劑等?？梢愿鶕?jù)常規(guī)方法制劑這些藥劑。當(dāng)制劑需要時(shí)，可以加入用于制劑的藥理學(xué)可接受的各種物質(zhì)(如助劑)。雖然可以根據(jù)制劑的劑型適當(dāng)?shù)剡x擇用于制劑的物質(zhì)，其包括例如賦形劑、稀釋劑、添加劑、崩解劑、結(jié)合劑、包衣劑、潤滑劑、助流劑、潤滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、增溶劑、溶劑等。用于制劑的物質(zhì)的具體實(shí)例包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇及其它糖類、滑石、乳蛋白質(zhì)、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動(dòng)物和植物油、聚乙二醇、及溶劑比如無菌水和一元醇或多元醇(例如甘油等)。雖然本發(fā)明的藥劑用于口服給藥的劑量根據(jù)要給藥的患者的癥狀和年齡和給藥方法改變，對(duì)于成年人(體重60kg)，所述活性成分的日劑量通常為約0.001mg-lg，優(yōu)選約0.01mg-lg，更優(yōu)選約0.1mg-lg。經(jīng)由點(diǎn)滴輸注、注射(經(jīng)靜脈給藥)等非腸道給藥(攝入)的劑量為通過口服給藥的前述優(yōu)選的劑量(攝入量)的約1/10至1/20。本發(fā)明的藥劑可以與其他藥劑一起使用，作為這樣的藥劑，可以使用例如酸分泌抑制劑比如H2受體拮抗齊l」、質(zhì)子泵抑制劑等，運(yùn)動(dòng)功能促進(jìn)劑比如5-HT受體激動(dòng)劑、D2拮抗劑等，抗酸劑比如蕈毒堿受體拮抗劑、抗-促胃液素藥、抗膽堿藥等，粘膜保護(hù)劑比如替普瑞酮、普勞諾托、奧諾前列素、恩前列素、迷索前列醇、瑞巴派特、硫糖鋁、聚普瑞鋅、甘葡環(huán)烴、乙哌侖鈉、谷氨酰胺、尿囊素鋁、吉法酯、依卡倍特鈉等，炎性結(jié)腸炎治療劑比如柳氮磺吡啶、5-ASA制劑、類固醇、remicade等。可以包含一種或多種這些物質(zhì)。本發(fā)明的藥劑可以包含在食品或飲料中。當(dāng)包含在食品或飲料中時(shí)，可以采用任何常規(guī)飲食形式，只要其包含本發(fā)明的活性成分。例如，可以加入適當(dāng)?shù)恼{(diào)味劑以得到飲料，比如清涼飲料和粉末飲料(powderbeverage)。特別地，例如，可以將其與汁液、牛奶、糖果、果凍等混合并供應(yīng)。還可能提供這樣的食品和飲料，如符合如衛(wèi)生部、勞工部、福利部規(guī)定的健康要求的食品，其包括食品和飲料，特別是用于特定的健康用途的食品、具有營養(yǎng)功能要求的食品等，表明本發(fā)明用于促進(jìn)胃腸功能和食欲調(diào)節(jié)等的用途。而且，還可能將本發(fā)明的藥劑加入冷凝的液體飲食中或?qū)⑵溆米魇称费a(bǔ)充劑。對(duì)于用作食品補(bǔ)充劑，例如，其可以形成片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、混懸液、咀嚼劑、糖漿劑等。在本發(fā)明中的食品補(bǔ)充劑除了包括作為食品加入的那些、用于補(bǔ)充營養(yǎng)品的目的加入的那些之外，其還包括營養(yǎng)補(bǔ)劑、補(bǔ)充劑(特別是食品補(bǔ)充劑)等。當(dāng)本發(fā)明的藥劑包含在食品或飲料中時(shí)，對(duì)于成年人，所述活性成分的每天攝入量通常為約0.001mg-lg，優(yōu)選約0.01mg-lg，更優(yōu)選約O.lmg-lg。當(dāng)本發(fā)明的藥劑包含在食品或飲料中時(shí)，所述活性成分在食品或飲料中的含量通常為約0.01-100,000重量ppm，優(yōu)選約0.01mg-10,000重量ppm，更優(yōu)選約0.01-1000重量ppm。實(shí)施例下面參照實(shí)施例和試驗(yàn)性實(shí)施例詳細(xì)闡述本發(fā)明，其不應(yīng)當(dāng)被看作是限制性的。實(shí)施例1通過免疫染色鑒定T1R1受體的位置<1〉大鼠的胃和小腸的切片樣品的制備在醚麻醉下切開心臟右心耳后，用放血處死大鼠(Spmgue-Dawley，雄性，350-400g)，并之后立即回收胃和小腸。從胃中，回收幽門前庭區(qū)，其中分布許多胃腸道激素生成細(xì)胞，和從小腸中，回收距胃幽門約5cm的部分。當(dāng)大量消化液遺留在胃腸道中時(shí)，用生理鹽水洗滌腸。切開除下的胃和腸，釘在軟木板中，并在4%的多聚甲醛(4匸)中振搖一天用于浸泡固定。此后，通過浸泡在20%的Sucrose-PBS中將它們冷凍保護(hù)3-4天，包埋在包埋劑(OCT化合物,商品名Tissue-Tek，SakuraSeikiCo.，Ltd.)中并用冰凍切片機(jī)(cyrostat)切成5-7pm的切片。在室溫下干燥該切片并保存在4。C，直到用于各種染色。<2>使用抗-TlRl受體抗體的免疫染色根據(jù)在已知的出版物(Drengk等人，J.Auto.Nerv.Sys.78:109-112，2000;Miampamba&Sharkey，丄Auto.Nerv.Sys.77:140-151，1999)描述的方法免疫染色所述切片。將所述切片用PBS洗滌，并用3%過氧化氫甲醇處理15分鐘以防止內(nèi)源性過氧化物酶反應(yīng)。然后，用PBS洗滌所述切片，并使用加入包含10%正常馬血清的PBS(l。/。的BSA-PBS)的1%牛血清白蛋白阻斷1小時(shí)。再次用PBS洗滌所述切片，并在4。C，與用包含1%正常馬血清的1%BSA-PBS稀釋的一級(jí)抗體(表1)反應(yīng)2夜。然后，用PBS洗滌所述切片，并在室溫下與用1%BSA-PBS稀釋的二級(jí)抗體(表l)反應(yīng)1小時(shí)。最后，使用Vectorstainelite試劑盒(載體)進(jìn)行ABC(抗生物素蛋白-生物素復(fù)合物)反應(yīng)，并用0.025%的二氨基聯(lián)苯胺處理以使其顯色。在反應(yīng)完成后，用PBS洗滌所述切片，用乙醇.二甲苯脫水，包住(included)并用顯微鏡觀察。將不含一級(jí)抗體的切片用作陰性對(duì)照。將所用的一級(jí)和二級(jí)抗體的種類和稀釋比例顯示在表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><3>蘇木精染色用水洗滌切片，用Mayer，s蘇木精(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)核染色，并在顯色后，應(yīng)用于脫水包含(inclusion)。<4>結(jié)果將免疫染色的結(jié)果顯示在圖1中。在胃(圖1A)和小腸(圖1B)中，用抗T1R1受體抗體染色分散在胃腸粘膜中的細(xì)胞。從其中陽性細(xì)胞的上端向著胃和小腸中腸腔的形態(tài)特征來看，所述細(xì)胞被認(rèn)為是胃腸道激素生成細(xì)胞。迄今，T1R1受體在胃腸道激素生成細(xì)胞中的表達(dá)是未知的。因?yàn)門1R1受體在胃腸道激素生成細(xì)胞中表達(dá)，提出了其與胃腸道激素內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的功能關(guān)系。據(jù)此證實(shí)抗-TlRl受體抗體染色味蕾的味細(xì)胞(圖IC)。實(shí)施例2用雙重免疫染色法鑒定T1R1受體和促胃液素的位置<1>用抗-TlRl受體抗體和抗-促胃液素抗體的雙重染色用抗-TlRl受體抗體和抗-促胃液素抗體對(duì)胃切片進(jìn)行雙重染色。首先用PBS洗滌切片，并使用加入包含10%正常馬血清的PBS(P/。的BSA-PBS)的1%牛血清白蛋白阻斷1小時(shí)。再次用PBS洗滌所述切片，并在4"，與用包含1%正常馬血清的1%BSA-PBS稀釋的一級(jí)抗體的混合物(表2)反應(yīng)兩夜。然后，用PBS洗滌所述切片，并在室溫下與用1%BSA-PBS稀釋的二級(jí)抗體(表2)反應(yīng)2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，用PBS洗滌所述切片，用乙醇，二甲苯脫水，包住并用共焦激光顯微鏡(LSM510;Zeiss,Germany)觀察。將不含一級(jí)抗體的切片用作陰性對(duì)照。將所用的一級(jí)和二級(jí)抗體的種類和稀釋比例顯示在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><2>結(jié)果將通過共焦顯微鏡在相同視野內(nèi)觀察的免疫染色的結(jié)果顯示在圖2中。用抗-TlRl受體抗體(圖2A)和抗-促胃液素抗體(圖2B)染色分散在胃粘膜中的細(xì)胞。在圖2A和圖2B的重疊圖像(圖2C)中，染色的圖像彼此匹配。從其中清楚可見在胃中的T1R1陽性細(xì)胞是促胃液素(一種胃腸道激素)生成細(xì)胞。因?yàn)門1R1在促胃液素生成細(xì)胞中表達(dá)，提出了其與促胃液素內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的功能關(guān)系。實(shí)施例3用生物學(xué)方法檢測TlRlmRNA在胃中的表達(dá)<1>T1R1mRNA部分序列的擴(kuò)增從大鼠(Sprague-Dawley)的胃中仲采集腺胃和幽門前庭區(qū)的粘膜。從舌頭采集包括味蕾的菌狀乳頭和沒有味蕾的組織。使用作為模板的從胃和舌頭各個(gè)部分的樣品提取的全部RNA和SuperScrip反轉(zhuǎn)錄酶(Invitrogen，CA，USA)進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄。使用獲得的cDNA作為模板，使用下述基因特異性引物和LAtaq(TaKaRa)擴(kuò)增T1R1。所用的基因特異性引物顯示如下。SEQIDNO:1:T1R1-824Forward5'-AGGACCACCGTGGTCGTGGTCTT-3，SEQIDNO:2:T1R1-2163Reverse5，-GCACTCAAGAATCACCAGATGGG-3'<2>結(jié)果從來源于胃幽門前庭區(qū)的粘膜(圖3，泳道5)和舌頭菌狀乳頭(圖3，泳道2)的樣品獲得相同尺寸的PCR產(chǎn)物。序列分析表明這些PCR產(chǎn)物具有與來源于味細(xì)胞的T1R1相同的序列。另一方面，從胃，腺胃粘膜(圖3，泳道4)和舌頭非味蕾組織(圖3，泳道3)不能獲得PCR產(chǎn)物。而且，從進(jìn)行擴(kuò)增反應(yīng)操作而沒有反轉(zhuǎn)錄酶的樣品(圖3，泳道6-7)不能獲得PCR產(chǎn)物。所述胃幽門前庭部分前庭區(qū)作為其中分布促胃液素生成細(xì)胞的部分是特定已知的。通過該實(shí)施例，不僅用免疫組織化學(xué)方法，而且用分子生物學(xué)方法建立了T1R1在胃幽門前庭區(qū)的粘膜中的表達(dá)。實(shí)施例4使用T1R激動(dòng)劑的胃內(nèi)容物排空試驗(yàn)<試驗(yàn)方法>小鼠胃排空方法使用雄性ICR小鼠?？诜o藥包含0.05%酚紅的5%酪蛋白流體飲食(0.5mL)和試驗(yàn)藥物(3.5mM環(huán)拉酸，3.7mMMSG(谷氨酸鈉)、下述制備實(shí)施例1的化合物1(1重量ppm和10重量ppm))，30分鐘后，打開胸廓并分離胃。將胃置于0.1N的氫氧化鈉(14mL)中，均質(zhì)化并在室溫下靜置1小時(shí)。將20%的三氯乙酸(0.5mL)加入到5mL的上清液中，并離心(3000rpm,20分鐘)該混合物。將0.5N的氫氧化鈉(4mL)加入到上清液中，并用吸收分光計(jì)(560nm)測定吸光率。通過下述計(jì)算式測定胃排空率。胃排空率(％)=(1-試樣的吸光率/標(biāo)準(zhǔn)樣品的吸光率)x100對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)樣品的吸光率，在使用給藥0.05%的酚紅溶液之后，立即分離胃。實(shí)施例5使用T1R激動(dòng)劑的胃腸蠕動(dòng)試驗(yàn)<試驗(yàn)方法>使用清醒的(awaken)狗測定胃腸運(yùn)動(dòng)的方法在用1.0%的異氟烷麻醉下，對(duì)禁食1夜的雌性小獵犬進(jìn)行腹部手術(shù)；將用于測定胃腸運(yùn)動(dòng)的傳感器按允許測定環(huán)狀肌肉收縮的方向縫在胃上；并縫合腹部。在外科手術(shù)后不少于兩周，在一夜禁食后測定胃腸運(yùn)動(dòng)；禾B，在完成III期禁食-強(qiáng)收縮運(yùn)動(dòng)(對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)組，11=1)后，在IO至20分鐘，口服給予300ml包含在下述制備實(shí)施例中描述的試驗(yàn)化合物(T1R激動(dòng)劑)4、5或6(分別為10重量卯m)的冷凝的流體飲食(AjinomotoCo.Inc.,"MEDIEFBAG")。按基線和在口服攝入后60至90分鐘收縮波形線包圍的面積計(jì)算運(yùn)動(dòng)指數(shù)，并表示為對(duì)對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)，向?qū)φ战M中僅僅口服給予不含所述化合物的冷凝的流體飲食。<試驗(yàn)結(jié)果>將結(jié)果顯示在圖6中。如在數(shù)據(jù)中所示，與對(duì)照組相比，該試驗(yàn)組顯示出胃腸運(yùn)動(dòng)增加。實(shí)施例6使用T1R激動(dòng)劑的胃內(nèi)容物排空試驗(yàn)<試驗(yàn)方法>小鼠胃排空方法使用雄性ICR小鼠?？诜o藥包含0.05%酚紅的5%酪蛋白流體飲食(0.5mL)和試驗(yàn)藥物(3.5mM環(huán)拉酸，3.7mMMSG(谷氨酸鈉)、下述制備實(shí)施例的化合物2、3、4或5(分別為10重量ppm))，30分鐘后，打開胸廓并分離胃。將胃置于0.1N的氫氧化鈉(14mL)中，均質(zhì)化并在室溫下靜置1小時(shí)。將20。/。的三氯乙酸(0.5mL)加入到5mL的上清液中，并離心(3000rpm，20分鐘)該混合物。將0.5N的氫氧化鈉(4mL)加入到上清液中，并用吸收分光計(jì)(560nm)測定吸光率。通過下述計(jì)算式測定胃排空率。胃排空率(％)=(1-試樣的吸光率/標(biāo)準(zhǔn)樣品的吸光率)x100對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)樣品的吸光率，在使用給藥0.05%的酚紅溶液之后，立即分離胃。<試驗(yàn)結(jié)果>結(jié)果顯示在圖7中，其中豎軸顯示胃排空率(％)。如從該圖中清楚可見，化合物2-5促進(jìn)胃排空。制備實(shí)施例通過在下述實(shí)施例中描述的方法合成在下表3中描述的化合物1-6。然而，這些化合物的合成方法不限于在下述實(shí)施例中的那些。通過磁共振波譜(BrukerAVANCE400(400MHz》和質(zhì)譜分析(ThermoQuestTSQ700)鑒定在下述實(shí)施例中合成的化合物的結(jié)構(gòu)。制備實(shí)施例13、6-二氯-N-(4-乙氧基苯基V2-甲氧基苯甲酰胺〖化合物l)的合成向乙腈(30mL)中加入3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸(1.68g，7.60mmol)和對(duì)氨基苯乙醚(1.04g，7.60mmo1)。向該反應(yīng)混合物中加入1H-苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(BOP，3.21g，7.60mmol)和N,N-二異丙基乙胺(DIEA，4.0mL，23.5mmol)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，將乙酸乙酯(100mL)加入該殘余物中，并攪拌該混合物。用水(50mL)、2N-鹽酸水溶液(50mLx2)、飽和鹽水(50mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(50mLx2)和飽和鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濾出硫酸鎂，并在減壓下濃縮濾液。從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶得到的殘余物兩次，得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(l.llg，3.26mmol，42.9%)。!H-NMR(CDCl3,S):1.44(t,J=7.0Hz,3H),3.99(s,3H),4.03(q,J=7.0Hz,2H),6.90(d,J二9.0Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),7.40(br.s,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.50(d,J=9.0Hz,2H).ESI-MS:340.2,342.2(M+H)+制備實(shí)施例22,5-二氯-N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺"七合物2)的合成按照與在制備實(shí)施例1中相同的方法，不同在于用2,5-二氯苯甲酸代替3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸，得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率66.8%)。H-NMR(CDCl3,S):1.42(t,J=7.0Hz,3H)，4.04(q,J=7.0Hz,2H),6.90(d,J=10.2Hz,2H),7.38(s,2H),7.51(d,J=10.2Hz,2H),7.74(s,1H),7.78(br.s,1H).ESI-MS:310.2,312.2(M+H)+制備實(shí)施例3N-n-乙基丙基V苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物3)的合成按照與在制備實(shí)施例1中相同的方法，不同在于用苯并呋喃-2-甲酸代替3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸和用3-氨基戊烷代替對(duì)氨基苯乙醚，得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75.1%)。H隱NMR(CDCl3,S):1.03(t,J=7.4Hz,6H),1.48-1.59(m,2H),1.64-1.75(m,2H),3.98-4.07(m,1H),6.35(br.d,1H),7.26匿7.31(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.46(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H).ESI-MS:232.0(M+H)+.制備實(shí)施例4N-(l丄3,4-四氫萘-l-基V苯并「l,31二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺(化合物4)的合成按照與在制備實(shí)施例1中相同的方法，不同在于用胡椒基酸代替3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸和用1,2,3,4-四氫-1-萘基胺代替對(duì)氨基苯乙醚，得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74.7%)。H-NMR(CDCl3,S):1.84-1.96(m,3H),2.10-2.17(m,1H),2.76畫2,88(m,2H),5.33-5.37(m,1H),6.01(s,2H),6.20(br.d,1H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),7.12-7.33(m,6H).ESI畫MS:296寧+H)+,制備實(shí)施例54-乙氧基-N-n-丙基丁基)苯甲酰胺f化合物5)的合成向二氯甲烷(30mL)中加入4-乙氧基苯甲酸(1.66g，10.0mmol)和4-庚基胺(1.15g，lO.Ommol)，并將溶液保持在0。C的冰浴中。向該反應(yīng)混合物中加入l-羥基苯并三唑(HOBt，1.68g，ll.Ommol)和l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，2.11g，ll.Ommol)，從冰浴中取出該混合物，并在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，將乙酸乙酯(100mL)加入該殘余物中，并攪拌該混合物。用水(50mL)、5%的棕檬酸水溶液(50mLx2)、飽和鹽水(50mL)、5%的碳酸氫鈉水溶液(50mLx2)和飽和鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濾出硫酸鎂，并在減壓下濃縮濾液。從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到的殘余物兩次，得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(663mg，2.52mmol25.2%)。H-NMR(CDCl3,S):0.90(t,7.1Hz,6H),1.33-1.65(m,15H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),4.10-4.20(m,1H),5.65-5.75(m,1H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),7.71(d,J=8.8Hz,2H).ESI-MS:264.0(M+H)十.制備實(shí)施例63-(4-甲氧基苯基VN-n-丙基丁基)丙烯酰胺(化合物6)的合成按照與在制備實(shí)施例5中相同的方法，不同在于用4-甲氧基肉桂酸代替4-乙氧基苯甲酸，得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率41.4%)。H隱NMR(CDCl3,S):0.90(t,J=7.0Hz,6H),1.30-1.55(m,12H),3.82(s,3H),4.05-4.15(m,1H),5.35-5.55(m,1H),6.27(d,J=15.5Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=15.5Hz,1H).ESI-MS:276.1(M+H)+.表3結(jié)構(gòu)名稱化合物1、0^Qf。v^^^^3,6-二氯-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺化合物2o^Qf。^2,5-二氯-N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺化合物3H\N-(l-乙基丙基)-苯并呋喃-2-甲酰胺化合物4N-(l,2,3,4-四氫萘-l-基)-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺化合物50^^^^4-乙氧基-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺化合物60/~/3-(4-甲氧基苯基)-N-(l-丙基丁基)丙烯酰胺工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供用于促進(jìn)胃腸功能的藥劑、食品或飲料，其用于預(yù)防或改善例如功能性胃腸道病癥，特別是上胃腸道功能障礙比如功能性消化不良、胃食管反流疾病等。使用本發(fā)明的組合物，可以安全地和有效地獲得預(yù)防或改善與胃腸功能障礙相關(guān)的消化不良比如FD等，而不會(huì)引起副作用。而且，本發(fā)明的篩選方法用于檢測要加入到本發(fā)明的上述藥劑、食品或飲料中的活性成分以及用于生理學(xué)生物化學(xué)領(lǐng)域中的試驗(yàn)。本申請是基于在日本申請的專利申請No.2005-320827和在美國申請的專利申請No.60/738,561，將其內(nèi)容全部引入本文作為參考。權(quán)利要求1、一種胃腸功能促進(jìn)劑，其包括作為活性成分的T1R激動(dòng)劑。2、權(quán)利要求l的藥劑，其中所述胃腸功能的促進(jìn)作用是預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥。3、權(quán)利要求2的藥劑，其中所述功能性胃腸道病癥為上胃腸道功能障礙。4、權(quán)利要求2的藥劑，其中所述功能性胃腸道病癥為功能性消化不良或胃食管反流疾病。5、一種食欲調(diào)節(jié)劑，其包括作為活性成分的T1R激動(dòng)劑。6、權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的藥劑，其中所述T1R激動(dòng)劑為酰胺衍生物或環(huán)拉酸。7、權(quán)利要求6的藥劑，其中所述酰胺衍生物為下式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽其中Rl為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳垸基、任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基、R3-NH-CO-或R3-NH-(R3為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基，和R2為任選地具有取代基的C2一25垸基、任選地具有取代基的。3-25環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地與苯稠合)、任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳垸基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基。8、權(quán)利要求6或7的藥劑，其中所述酰胺衍生物為選自下列的化合物(1)3,6-二氯-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，(2)2,5-二氯-N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺，(3)N-(l-乙基丙基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，(4)N-(l,2,3,4-四氫萘-l-基)-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(5)4-乙氧基-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺，禾口(6)3-(4-甲氧基苯基)-N-(l-丙基丁基)丙烯酰胺。9、藥物組合物，其包括權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的藥劑。10、一種食品或飲料，其包括權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的藥劑，其中在所述藥劑中的活性成分以所述食品或飲料的0.01-100,000重量ppm的比例包含在內(nèi)。11、一種用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法，其使用表達(dá)T1R受體的細(xì)胞。12、權(quán)利要求11的方法，其中所述能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)是T1R激動(dòng)劑或T1R調(diào)節(jié)劑。13、一種用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法，其包括下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，(b)測定G蛋白在與試驗(yàn)物質(zhì)接觸的細(xì)胞中的活化，并比較該活化與其在沒有與試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中的活化，和(c)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。14、權(quán)利要求13的方法，其中用于測定G蛋白活化的指標(biāo)選自細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、細(xì)胞內(nèi)cAMP含量、細(xì)胞外質(zhì)子含量和細(xì)胞內(nèi)胃腸道激素分15、一種用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法，其包括下述步驟(a)、(b)和(c):(a)使試驗(yàn)物質(zhì)和作用于T1R受體的配體接觸表達(dá)T1R受體的細(xì)胞，(b)測定與細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)合的配體的量，并比較該量與在沒有與試驗(yàn)物質(zhì)接觸的對(duì)照細(xì)胞中結(jié)合的配體的量，和(C)基于上述(b)的比較結(jié)果，選擇能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)。16、一種促進(jìn)胃腸功能的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥有效量的T1R激動(dòng)劑。17、權(quán)利要求16的方法，其中所述胃腸功能的促進(jìn)作用是預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥。18、權(quán)利要求17的方法，其中前述功能性胃腸道病癥為上胃腸道功能障礙。19、權(quán)利要求17的方法，其中前述功能性胃腸道病癥為功能性消化不良或胃食管反流疾病。20、一種調(diào)節(jié)食欲的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥有效量的T1R激動(dòng)劑。21、權(quán)利要求16-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述T1R激動(dòng)劑是酰胺衍生物或環(huán)拉酸。22、權(quán)利要求21的方法，其中所述酰胺衍生物為下式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽其中Rl為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳垸基、任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基、R3-NH-CO-或R3-NH-(R3為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基，和R2為任選地具有取代基的C^5烷基、任選地具有取代基的Cw5環(huán)垸基(所述環(huán)垸基任選地與苯稠合)、任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳垸基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基。23、權(quán)利要求21或22的方法，其中所述酰胺衍生物為選自下列的化合物(1)3,6-二氯-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，(2)2,5-二氯-N-(4-乙氧基苯基)苯甲酰胺，(3)N-(l-乙基丙基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，(4)N-(l,2,3,4-四氫萘-l-萄-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺，(5)4-乙氧基-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺，禾口(6)3-(4-甲氧基苯基)-N-(l-丙基丁基)丙烯酰胺。24、權(quán)利要求16-23中任一項(xiàng)的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥包括前述T1R激動(dòng)劑和載體的藥物組合物。25、權(quán)利要求16-23中任一項(xiàng)的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥包括比例為0.01-100,000重量ppm的前述TlR激動(dòng)劑的食品或飲料。26、T1R激動(dòng)劑在制備用于促進(jìn)胃腸功能的組合物中的用途。27、權(quán)利要求26的用途，其中所述胃腸功能是預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥。28、權(quán)利要求27的用途，其中前述功能性胃腸道病癥為上胃腸道功能障礙。29、權(quán)利要求27的用途，其中前述功能性胃腸道病癥為功能性消化不良或胃食管反流疾病。30、T1R激動(dòng)劑在制備用于食欲調(diào)節(jié)的組合物中的用途。31、權(quán)利要求26至30中任一項(xiàng)的用途，其中所述T1R激動(dòng)劑是酰胺衍生物或環(huán)拉酸。32、權(quán)利要求31的用途，其中所述酰胺衍生物為下式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽其中Rl為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳垸基、任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基、R3-NH-CO-或R3-NH-(R3為任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳垸基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳垸基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基，和R2為任選地具有取代基的C2.25烷基、任選地具有取代基的C3—25環(huán)烷基(所述環(huán)烷基任選地與苯稠合)、任選地具有取代基的芳基、任選地具有取代基的芳烷基、任選地具有取代基的芳基鏈烯基、任選地具有取代基的雜芳基、任選地具有取代基的雜芳烷基或任選地具有取代基的雜芳基鏈烯基。33、權(quán)利要求31或32的用途，其中所述酰胺衍生物為選自下列的化合物(1)3,6-二氯-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，(2)V二氯-N-(t乙氧基苯萄苯甲酰胺，(3)N-(l-乙基丙基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，(4)N-(l,2,3,4-四氫萘-l-基)-苯并[l,;3]二氧雜環(huán)戊烯-S-甲酰胺，(5)4-乙氧基-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺，禾口(6)H^甲氧基苯萄-N-(l-丙基丁基)丙烯酰胺。34、權(quán)利要求26至33中任一項(xiàng)的用途，其中前述組合物為藥品。35、權(quán)利要求26至33中任一項(xiàng)的用途，其中前述組合物為包括比例為0.01-100,000重量ppm的TlR激動(dòng)劑的食品或飲料。全文摘要本發(fā)明旨在提供更有效的胃腸功能促進(jìn)劑，特別是用于預(yù)防或改善功能性胃腸道病癥的藥劑、食欲調(diào)節(jié)劑等，以及用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法。本發(fā)明提供包含作為活性成分的T1R激動(dòng)劑的胃腸功能促進(jìn)劑和用于能促進(jìn)胃腸功能的物質(zhì)的篩選方法，其中所述方法使用表達(dá)T1R受體的細(xì)胞。文檔編號(hào)C07D307/85GK101316613SQ200680040999公開日2008年12月3日申請日期2006年11月2日優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日發(fā)明者小川沙織,田中達(dá)朗,畝山壽之,網(wǎng)野裕右,藤田真一申請人:味之素株式會(huì)社