專利名稱：：Theramutein調(diào)節(jié)劑的制作方法THERAMUTEIN調(diào)節(jié)劑本申請(qǐng)是2005年5月23日提交的PCT國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2005/18412的部分繼續(xù)申請(qǐng)，并要求2005年8月29日提交的U.S.Ser.No.60/712,742、2005年11月23日提交的U.S.Ser.No.60/739,477、2005年9月9日提交的U.S.Ser.No.60/715,517、2005年11月23日提交的U.S.Ser.No.60/739,476、2005年12月2日提交的U.S.Ser.No.60/741,767、2005年12月16日提交的U.S.Ser.No.60/751,030、2006年3月13日提交的U.S.Ser.No.60/783,106、2006年3月23日提交的U.S.Ser.No.60/785,904、2006年3月23日提交的U.S.Ser.No.60/785,817、和2006年4月4日提交的U.S.Ser.No.60/789，379的優(yōu)先權(quán).
背景技術(shù)：
：患者中耐藥性的進(jìn)行性發(fā)展為使用許多類型藥物長(zhǎng)期治療的標(biāo)志，尤其是在癌癥和感染性疾病的治療領(lǐng)域中.已經(jīng)鑒定了介導(dǎo)某些類型的耐藥性現(xiàn)象的分子機(jī)制，而在其它情況中，獲得的以及重新形成的耐受性的機(jī)制目前仍然未知。最初認(rèn)為在癌癥療法領(lǐng)域中相關(guān)的誘導(dǎo)的(獲得的)耐藥性的一種機(jī)制包括稱作P-糖蛋白(P-gp)的蛋白質(zhì)表達(dá)增加.P-gp位于細(xì)胞膜中并且起藥物流出泵的作用.該蛋白質(zhì)能夠從細(xì)胞中泵出毒性化學(xué)活性刑，包括許多類型的抗癌藥.因此，P-糖蛋白的增量調(diào)節(jié)通常產(chǎn)生對(duì)多種藥物的耐藥性.P-糖蛋白在腫瘤細(xì)胞中增量調(diào)節(jié)可以代表一種防御機(jī)制，該機(jī)制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)展以便防止受到毒性化學(xué)活性刑損害.目前已經(jīng)鑒定了具有與P-gp類似的功能的其它扭關(guān)耐藥性蛋白質(zhì)，包括多藥物-抗性-相關(guān)蛋白家族成員，諸如MRP1和ABCG2.在任何情況下，在研發(fā)對(duì)指定靶蛋白具有特異性且毒性較低的化合物時(shí)，P-糖蛋白和相關(guān)ATP-結(jié)合彈夾(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在臨床顯著性耐藥性中ii的重要性已經(jīng)下降.另一種可能的獲得性耐藥的分子機(jī)制在于可選的信號(hào)途徑導(dǎo)致持續(xù)的細(xì)胞存活和代謝，即使原始藥物仍然對(duì)其把標(biāo)有效.此外，藥物胞內(nèi)代謝的改變也可以導(dǎo)致治療功效喪失。此外，可以發(fā)生基因表達(dá)和基因擴(kuò)增結(jié)果的改變，從而導(dǎo)致指定靶蛋白的表達(dá)增加或減少，并且通常需要增加藥物劑量以便維持相同作用(Adcock和Lane，2003).突變誘導(dǎo)的耐藥性通常為感染性疾病領(lǐng)域中出現(xiàn)的情況。例如，已經(jīng)研發(fā)了幾種抑制在人免疫缺陷(HIV)病毒基因組中編碼的病毒逆轉(zhuǎn)錄酶或病毒蛋白酶的藥物。在文獻(xiàn)中充分確立了使用例如逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑反復(fù)治療HIV-感染的AIDS患者最終產(chǎn)生了對(duì)藥物的敏感性減低的病毒突變體形式.已經(jīng)在編碼逆轉(zhuǎn)錄酶的基因中出現(xiàn)的突變賦予所述酶的突變體形式受藥物的影響降低?？紤]到錯(cuò)誤被引入HIV基因組的比例，在HIV治療過(guò)程中耐藥性的出現(xiàn)并不令人意外。已知HIV逆轉(zhuǎn)錄酶特別具有錯(cuò)誤趨向性，其中正向突變率約為3.4xlO-s種突變/堿基對(duì)/復(fù)制循環(huán)(Mansky等，/Wro/.69:5087-94(1995)).然而，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中編碼的內(nèi)源性基因的類似突變率低一個(gè)數(shù)量級(jí)以上.新的證據(jù)表明耐藥性還可能因涉及編碼藥物靶標(biāo)的基因的突變結(jié)果產(chǎn)生(Gorre等，Science,2001;PCT/US02/18729)。在這種情況中，使患者接觸具體的治療物質(zhì)，諸如靶向特異性摩夾絲時(shí)蛋冷,(POI或"把"蛋白)的指定癌癥藥物后，隱含在編碼為治療物質(zhì)靶標(biāo)的蛋白質(zhì)的基因中出現(xiàn)的突變的一組細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)，目前還不了解該細(xì)胞群的過(guò)度生長(zhǎng)是否因已經(jīng)隱含產(chǎn)生藥物抗性的POI的突變的患者的小百分比的預(yù)先存在的細(xì)胞所致，或這類突變是否在動(dòng)物或人接觸能夠活化或抑制所述POI的治療劑過(guò)程中或之后重新產(chǎn)生.任一情況中，這類突變結(jié)果均可以產(chǎn)生突變的蛋白(下文定義為""3邊!/^//7)，它受所述治療物質(zhì)的影響程度較低或可能完全不受影響.慢性髄細(xì)胞性白血病(CML)的特征在于在該病穩(wěn)定或慢性期過(guò)程中保持分化能力的骨髄先祖(progenitor)過(guò)度增殖，多線證據(jù)已經(jīng)確立了作為某些形式的CML中的致病性癌基因的Abl酪氨酸激酶的失調(diào)，這種失調(diào)通常與稱作費(fèi)城染色體(Ph)的染色體易位相關(guān)，導(dǎo)致由與Abe1son酪氨酸激酶融合的及CT基因產(chǎn)物組成的融合蛋白表達(dá)，由此形成具有酪氨酸激酶活性的p210B"—Abl,相關(guān)的融合蛋白稱作pi90B"-Abl，其由5Cff基因中的不同斷點(diǎn)產(chǎn)生并且已經(jīng)證實(shí)出現(xiàn)在具有費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)的急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)的患者中(Melo,1994;Ravandi等，1999).轉(zhuǎn)化看起來(lái)因多信號(hào)途徑，包括那些涉及RAS、MYC和JUN的途徑活化所致.甲磺酸伊馬替尼("STI-571"或"Gleevec")為乾向Abl的激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)的2-苯氛基嘧啶(Druker等，NBJM2001，p.1038).隨后還通過(guò)其它方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)P受體的抑制劑和Kit酪氨酸激酶，其中后者涉及胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)生(參見(jiàn)下文).直到近期為止，尚未觀察到在使用指定內(nèi)源性細(xì)胞蛋白的特異性抑制劑治療的過(guò)程中，其相應(yīng)的力源'勝基因中的突變可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)不同的表達(dá)，所述蛋白質(zhì)變體的細(xì)胞功能耐受所述抑制劑，CharlesSawyers和同事所做的工作(Gorre等，Science293:876-80(2001);PCT/US02/18729)首次證實(shí)了使用能夠抑制p21(T，酪氨酸激酶的藥物(即STI-571)治療患者后,在編碼產(chǎn)生p21()B"—Aw癌的含有Abelson酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的靶蛋白的基因中隱含突變的所述患者中可能出現(xiàn)具有臨床意義的細(xì)胞群.各種這類突變產(chǎn)生P21()B",的突變體形式，它們對(duì)Gleevec治療的反應(yīng)性低于產(chǎn)生最初癌癥的形式.值得注意的是，出現(xiàn)的突變對(duì)突變蛋白賦予了對(duì)蛋白激酶抑制劑藥物作用的相對(duì)抗性，同時(shí)維持了一定程度的突變蛋白激酶的原始底物特異性.在Gorre等的工作前，本領(lǐng)域技術(shù)人員一般認(rèn)為可以在接觸抑制Abelson蛋白激酶的化合物，諸如STI-571的患者中觀察到的抗性類型可能因上述藥物抗性的其它機(jī)制中的一種或多種或由某些其它尚不了解的機(jī)制導(dǎo)致，但在任何情況下，所述的抗性均可以涉及不同于藥物靶標(biāo)POI的靶標(biāo)(蛋白質(zhì)或其它).因此，治療臨床相關(guān)的還為現(xiàn)存療法靶標(biāo)的蛋白質(zhì)突變體形式可能極為有用.這類突變蛋白(如下文定義的theramuteins)正在被公認(rèn)和理解為復(fù)發(fā)性癌癥中的重要靶標(biāo)，并且還在其它疾病中變得具有重要性，存在對(duì)治療劑的需求，這類治療刑對(duì)可能在一般有效藥物療法之前、過(guò)程中或之后產(chǎn)生的細(xì)胞蛋白的這類藥物抗性變體形式具有活性。本發(fā)明的關(guān)鍵目的在于提供可以用作用于克服在內(nèi)源性出現(xiàn)的蛋白質(zhì)中的突變-誘導(dǎo)的耐藥性的可能治療劑的化合物.發(fā)明概述本發(fā)明涉及為內(nèi)源性蛋白質(zhì)的變體形式的抑制劑或活化劑的活性劑.特別關(guān)注的是由已經(jīng)突變的基因編碼的內(nèi)源性蛋白質(zhì)變體的抑制劑和活化劑，所述的變體通常在接觸已知為相應(yīng)未突變內(nèi)源性蛋白質(zhì)的抑制劑或活化劑的化學(xué)活性劑后產(chǎn)生或至少在已經(jīng)產(chǎn)生后首先得到鑒定。這類蛋白質(zhì)變體(突變蛋白)在本文中稱作"theramuteins",它們可以自發(fā)在生物體內(nèi)出現(xiàn)(并且在某些情況中預(yù)先存在突變)或所述的突變體可以作為使用當(dāng)能夠抑制所述theramutein的未突變形式(本文稱作"prototheramutein")的指定化學(xué)活性劑治療生物體時(shí)產(chǎn)生的選擇壓力的結(jié)果產(chǎn)生.可以理解在某些情況中，prototheramutein可以為P0I的"野生型"形式(例如因失調(diào)產(chǎn)生疾病的蛋白質(zhì)).在其它情況中，prototheramutein為引起疾病的"野生型"蛋白質(zhì)的變體，它已經(jīng)突變且由此促使作為所述在先突變結(jié)果的患病狀態(tài)發(fā)生.Prototheramutein的后一種類型的一個(gè)實(shí)例為P21(T-abl癌蛋白，并且在315位上隱含蘇氨酸(T)到異亮氦酸(I)突變的這種蛋白質(zhì)的突變體形式稱作P21()h"151，并且為theramutein的一個(gè)實(shí)例.本文所用的命名"p210眼bl"與術(shù)語(yǔ)"p210Bcr-Abl"、"野生型Bcr-Abl蛋白質(zhì)"等為同義詞.Theramuteins為一類罕有的內(nèi)源性蛋白質(zhì)，它們隱含了賦予所述蛋白質(zhì)對(duì)藥物的抗性的突變，已知所述的藥物以治療有效方式抑制或活化它們的未突變對(duì)應(yīng)體.目前已知編碼少數(shù)幾種這類蛋白質(zhì)的內(nèi)源性基因在某些情況下表現(xiàn)出這類突變.本發(fā)明涉及抑制Abelson酪氨酸激酶蛋白質(zhì)的某些耐藥性突變體(theramuteins)的組合物，所述的Abelson酪氨酸激酶蛋白質(zhì)在文獻(xiàn)中最初稱作P210-Bcr-Abl,它涉及慢性髄細(xì)胞性白血病的發(fā)生，本發(fā)明的方法特別涉及鑒定theramuteins的橫,遂抑制劑或橫#遂承/么^的方法.術(shù)語(yǔ)"特異性"在上下文中術(shù)語(yǔ)"抑制劑"或"活化劑"中的應(yīng)用(參見(jiàn)下文中的定義)指的是所述的抑制劑或活化劑結(jié)合theramutein并且抑制或活化theramutein的細(xì)胞功能，但不結(jié)合和活化或抑制細(xì)胞中的各種其它蛋白質(zhì)或非-蛋白質(zhì)把標(biāo).本領(lǐng)域技術(shù)人員充分了解，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中討論蛋白質(zhì)抑制劑或活化劑的作用時(shí)，在##^，樹(shù)浙或##遂法^浙的概念和靶蛋白"特異性"的相關(guān)概念方面存在一定程度的可變性.因此，就本發(fā)明的目的而言，物質(zhì)為指定theramutein的特異性抑制劑或特異性活化劑，條件是所述物質(zhì)能夠以指定濃度抑制或活化所述theramutein，使得相應(yīng)的表型反應(yīng)(phenoresponse)以適當(dāng)方式得到調(diào)節(jié)，而在相同指定濃度下對(duì)相應(yīng)對(duì)照細(xì)胞的表型反應(yīng)(如果有的話)不具有可感覺(jué)到的作用，所述的相應(yīng)對(duì)照細(xì)胞基本上不表達(dá)therainutein或其相應(yīng)的prototheramutein,在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)可以為prototheramutein和theramutein的調(diào)節(jié)劑。在其它實(shí)施方案中，除為prototheramutein和theramutein的調(diào)節(jié)劑外，物質(zhì)還可以調(diào)節(jié)具有相似功能的蛋白質(zhì)的活性.如上所述，除抑制p210B"A"酪氨酸激酶外，曱^t酸伊馬替尼還能夠抑制在某些胃腸道間質(zhì)瘤中超表達(dá)的c-kit癌基因產(chǎn)物(也為酪氨酸激酶)以及在某些慢性骨髄單核細(xì)胞性白血病(CMML)中表達(dá)的PDGFP受體(也為酪氨酸激酶).這類化合物有時(shí)稱作"適度特異性"抑制劑，本發(fā)明還提供了可以用于鑒定活化或抑制theramutein的物質(zhì)的一般方法，所述的物質(zhì)將theramutein活化或抑制到相同程度、并且優(yōu)選到甚至大于能夠抑制該蛋白質(zhì)的相應(yīng)"野生型"形式的已知藥物物質(zhì)的程度(然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員充分了解這類蛋白質(zhì)的所述"野生型"形式已經(jīng)在產(chǎn)生所述蛋白質(zhì)參與的相應(yīng)疾病的過(guò)程中突變)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式I的P210眼關(guān)151theramutein的抑制劑:、x2一,人其中:環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；f選自N、N-R?；駽-R1;f選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)f獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、-(012),(0)(CH》-R11、-(CH2),(0)N(R12)(R13)、-(CH2),C(0)0(CH2),、-(CH2),N(R11)(CH》《C(0)R11、-(CH2),N(R12)(R13)、-(CH2),N(R11)(CH2),R11、-N(R11)S02R"、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)W基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/為0-6;各個(gè)RH獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR0、C02R°、C(0)R。、離素、芳基和雜環(huán)的取代基取代;/為0-4;。為0-4;R2選自-CR",-、-NR2V和-(OR23)-;各個(gè)R21獨(dú)立地選自H、卣素、-NH2、-N(H)(Ch烷基)、-N(Cw烷基)2、-O-(CH烷基)、0H和Cw烷基；各個(gè)R22獨(dú)立地選自H和Cw烷基；R"選自0、S、N-R。和N-0R。；R3選自-CR-、-NR3V、-SO廣和-(0=R33)-；各個(gè)R"基團(tuán)選自H、鹵素、-NH2、-N(H)(R。)、-N(R。)2、-0-R。、OH和Cw烷基；各個(gè)R"基團(tuán)選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、COW,C(0)R。、芳基和雜環(huán)；R"選自0、S、N-R"和N-0R。；R"選自H、N02、CN、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；W選自-CR"e-、-NR"廣、-(C-R")-、-S0廣和-0-；各個(gè)R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、C02R°、C(0)R°、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"基團(tuán)選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R°、C(0)R°、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"各自選自0、S、N-R。和N-0RQ;條件是當(dāng)V為-NW且R'為-NR"廣時(shí)，1^不為-服32廣;f和W不同時(shí)分別選自-(OR33)-和-(C=R")-;且R3和R4不同時(shí)選自-S02-;R5選自-Y-R6和-Z-R7;Y選自化學(xué)鍵、0、NR。；y選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；Z為帶有l(wèi)-4個(gè)碳原子并且任選地被卣素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R。、C(0)R。、C(0)N(R。)2、CN、CF3、N(R°)2、N02和0R°中的一個(gè)或多個(gè)取代的烴鏈；R'為H或選自芳基和雜環(huán)；各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；a為l或2;6為0或1;c為1或2;i/為0或1;e為l或2;且/為0或1。本發(fā)明提供了治療癌癥和其它疾病的基礎(chǔ)新方式，其中無(wú)論通過(guò)何種機(jī)制，使用現(xiàn)存的藥物化合物治療后均跟隨可鑒定的(臨床顯著的)theramutein-介導(dǎo)的藥物抗性，通過(guò)提供在theramuteins產(chǎn)生和照此鑒定時(shí)(Wakai等，2004報(bào)導(dǎo)了一個(gè)實(shí)例，其中theramutein可以在持續(xù)治療方案過(guò)程中產(chǎn)生)或在表達(dá)theramutein的細(xì)胞的臨床顯著性群體過(guò)度生長(zhǎng)前預(yù)先給予備選藥物來(lái)進(jìn)行.此外，如果對(duì)特定疾病的藥物治療在表達(dá)藥物靶向的蛋白質(zhì)的某種theramutein的個(gè)體亞群中有效性較低，那么本發(fā)明能夠通過(guò)提供有效針對(duì)所述theramutein的備選藥物物質(zhì)來(lái)適應(yīng)那些受試者的治療.本發(fā)明提供了測(cè)定化學(xué)活性劑作為細(xì)胞中theramutein的調(diào)節(jié)劑是否至少與作為已知的相應(yīng)prototheramutein調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)同樣有效的方法.該方法的一個(gè)實(shí)施方案包括使表達(dá)prototheramutein并且能夠表現(xiàn)出反應(yīng)性表型特征(與細(xì)胞中prototheramutein的功能相關(guān))的對(duì)照細(xì)胞與已知的prototheramutein調(diào)節(jié)劑接觸，4吏表達(dá)theramutein并且也能夠表現(xiàn)出反應(yīng)性表型特征(與細(xì)胞中theramutein的功能相關(guān))的測(cè)試細(xì)胞與化學(xué)活性劑接觸，并且比較測(cè)試細(xì)胞的反應(yīng)與處理的對(duì)照細(xì)胞的反應(yīng)；以便確定該化學(xué)活性劑作為theramutein的調(diào)節(jié)劑至少與作為已知的protothera咖tein調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)同樣有效，在某些其它實(shí)施方案中，一種類型的對(duì)照細(xì)胞可能完全不表達(dá)prototheramutein.在其它實(shí)施方案中，對(duì)照細(xì)胞可以表達(dá)的prototheramutein的量與測(cè)試細(xì)胞表達(dá)的thera咖tein的量大體相同。在其它實(shí)施方案中，在某些條件下，對(duì)照細(xì)胞能夠表現(xiàn)出的反應(yīng)性表型特征的程度與測(cè)試細(xì)胞大體相同.本發(fā)明特別關(guān)注的Theramuteins為那些涉及調(diào)節(jié)功能的Theramuteins，諸如酶；蛋白激酶；酪氨酸激酶；受體酪氨酸激酶；;雙向特異性蛋白激酶；蛋白酶；基質(zhì)金屬蛋白酶；磷酸酶；細(xì)胞周期控制蛋白；?？康鞍踪|(zhì)，諸如IRS家族成員；細(xì)胞表面受體；G-蛋白；離子通道；DNA-和RM-結(jié)合蛋白；聚合酶等。不打算限止可以用于本發(fā)明的thera咖tein的類型.同時(shí)，已知三種theramuteins:BCR-ABL、c-Kit和EGFR?？墒砯e與細(xì)胞中存在的theramutein(或prototheramutein)相關(guān)的任意反應(yīng)性表型特征可以用于本方法，包括例如生長(zhǎng)或培養(yǎng)特性、theramutein底物的磷酸化狀態(tài)(或其它修飾)和任意類型的細(xì)胞的暫時(shí)特征，正如所定義和詳細(xì)討論的.附圖描述附圖1顯示了不同濃度的化合物2(C2)對(duì)未轉(zhuǎn)化的栽體對(duì)照Ba/F3細(xì)胞(為IL-3依賴性)以及表達(dá)"野生型"p21()B"^的Ba/F3細(xì)胞(命名為p210B。"bl—wt)和表達(dá)p210B"—Abl—"151藥物抗性突變林的Ba/F3細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活率的作用.如本說(shuō)明書(shū)中詳細(xì)描述的用自動(dòng)化細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)定細(xì)胞計(jì)數(shù)和存活率.細(xì)胞計(jì)數(shù)由實(shí)心顏色條表示；細(xì)胞存活率由虛線條表示。注意STI-571有效抑制P210細(xì)胞系生長(zhǎng)(灰色條)，而甚至在IOnM濃度下也不能抑制T315I細(xì)胞系生長(zhǎng)(白色條)，500nMC2在該劑量響應(yīng)系列范圍內(nèi)表現(xiàn)出最大的特異性缺口將10^M的STI-571與500nM的C2對(duì)T315I細(xì)胞系的作用進(jìn)行比較(白色條)縮寫(xiě)DMSO:二甲亞砜(用于藥物溶解的溶劑).附圖2顯示了不同濃度的化合物6(C6)對(duì)未轉(zhuǎn)化的栽體對(duì)照Ba/F3細(xì)胞以及表達(dá)p21(T-"w""藥物抗性突變林的Ba/F3細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活率的作用.所有其它詳細(xì)描述均如附圖l中所.附圖3顯示了通過(guò)比較篩選中鑒定的不同化合物就其對(duì)表達(dá)prototheramutein和theramutein的細(xì)胞系中的作用而言得到的特異性缺口的不同測(cè)定結(jié)果.化合物3(C3)顯示了用于鑒定化合物的能力的最佳實(shí)例，該化合物對(duì)theramutein所施加的作用甚至大于其相應(yīng)對(duì)prototheramutein的作用.(E組).A組對(duì)照組DMSO治療；B:陰性異源特異性缺口；C:輕度陽(yáng)性的異源特異性缺口；D:顯著陽(yáng)性的同源特異性缺口；E:陽(yáng)性異源特異性缺口。參見(jiàn)用于解釋的正文。A組對(duì)照組DMSO治療；B:陰性異源特異性缺口；C:輕度陽(yáng)性的異源特異性缺口；D:顯著陽(yáng)性的同源特異性缺口；參見(jiàn)解釋部分.附圖4顯示了用于自磷酸化活性檢測(cè)的重組P210Bcr-Abl野生型和T315I突變體激酶結(jié)構(gòu)域的放射自顯影照片.將200ng蛋白質(zhì)預(yù)先與測(cè)試物質(zhì)在標(biāo)準(zhǔn)自磷酸化反應(yīng)條件下一起溫育10分鐘，然后加入放射性標(biāo)記的ATP并使反應(yīng)在30。C下進(jìn)行30分鐘，此后通過(guò)SDS-PAGE分離樣品.將凝膠進(jìn)行銀染色，在真空中干燥并且接觸X-光片，注意在10nMSTI571對(duì)野生型P210Bcr-Abl有效的同時(shí)，它實(shí)際上在濃度甚至達(dá)100nM時(shí)對(duì)T315I激酶結(jié)構(gòu)域無(wú)效。C2和C6為最佳的兩種鑒定的化合物，隨后是C5、C7和C4.所有這些化合物均測(cè)試顯陽(yáng)性至一定程度."P210細(xì)胞系"指的是表達(dá)p210n't的細(xì)胞."T315I細(xì)胞系"指的是表達(dá)p210BeR-ABL—13151的細(xì)胞.附圖5表示本發(fā)明有代表性的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。附圖6表示本發(fā)明有代表性的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。附圖7表示本發(fā)明有代表性的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。附圖8表示本發(fā)明有代表性的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。附圖9表示本發(fā)明有代表性的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu).附圖1O表示本發(fā)明有代表性的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。附圖ll表示本發(fā)明有代表性的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。附圖12表示本發(fā)明有代表性的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu).附圖13表示本發(fā)明有代表性的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu).發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素(halo)"或"鹵素(halogen)"包括氟、氯、溴和碘.本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"關(guān)注的是帶有l(wèi)-6個(gè)碳原子的取代和未被取代的直鏈和支鏈烷基.優(yōu)選的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等.另外，烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、CN、C02R、C(O)R、C(0)NR2、NR2、環(huán)-氨基、N02和0R的取代基取代.本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"關(guān)注的是取代和未被取代的環(huán)烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基為那些含有3-7個(gè)碳原子的單環(huán)，并且包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。其它環(huán)烷基可以選自C7-d。雙環(huán)系或C9-d4三環(huán)系.另外，環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、CN、C02R、C(0)R、C(0)NR2、NR2、環(huán)-氨基、N02和0R的取代基取代.本文所用的術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"關(guān)注的是取代和未被取代的直鏈和支鏈烯基團(tuán).優(yōu)選的鏈烯基為那些含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基。另外鏈烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自囟素、CN、C02R、C(O)R、C(0)NR2、NR2、環(huán)-氛基、N02和0R的取代基取代.本文所用的術(shù)語(yǔ)"炔基"關(guān)注的是取代和未被取代的直鏈和支鏈炔基.優(yōu)選的炔基為那些含有2-6個(gè)碳原子的炔基.另外，炔基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、CN、C02R、C(O)R、C(0)NR2、NR2、環(huán)-氨基、N02和0R的取代基取代.本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳烷基"關(guān)注的是帶有芳族基團(tuán)作為取代基的烷基，所述的芳族基團(tuán)可以被取代和未被取代.芳烷基可以任選地在芳基上被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素、CN、CF3、NR2、環(huán)-氨基、N02、0R、CF3、-(CH2),R、-(CH2)X(0)(CH2),R、一(CH2)X(0)家)(R")、一(CH2),C(0)0(CH2),R、一(CH2),家)(R")、-N(R)S02R、-O(CH2)義(0)N(R')(R)、-S02N(R')(R")、一(CH2),N00—(CH2)、—(CH2),N(R)一C(0)—(CH2),一R、—(CH2),N(R)-C(0)-0-(CH2),-R、一(CH2)(0)-N(R)一(CH2),-R、-(CH2),C(0)N(I0—(CH2),-R、-0-(CH2),-C(0)-N(R)-(CH2),-R、取代和未被取代的烷基、取代和未被取代的環(huán)烷基、取代和未被取代的芳垸基、取代和未被取代的鏈烯基、取代和未被取代的炔基、取代和未被取代的芳基和取代和未被取代的雜環(huán)，其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的芳烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳基和取代的雜環(huán)可以被卣素、CN、CF3、C02R、C(O)R、C(0)NR2、NR2、環(huán)-氨基、N02和0R中的一個(gè)或多個(gè)取代.本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)'，關(guān)注的是帶有至少一個(gè)雜原子作為環(huán)成員的芳族和非-芳族環(huán)狀基團(tuán).優(yōu)選的雜環(huán)基為那些含有5或6個(gè)環(huán)原子的包括至少一個(gè)雜原子的雜環(huán)基，并且包括環(huán)狀胺類，諸如嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷并等；和環(huán)醚類，諸如四氫呋喃、四氫吡喃等。芳族雜環(huán)基，也稱作"雜芳基"關(guān)注的是可以包括l-3個(gè)雜原子的單-環(huán)雜-芳族基團(tuán)，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、，惡唑、漆唑、三唑、吡唑、吡啶、吡漆、噠漆、嘧啶等.本文所用的術(shù)語(yǔ)雜芳基還包括帶有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)雜-芳族系統(tǒng)，其中的兩個(gè)原子為兩個(gè)相鄰的環(huán)共用(這些環(huán)是"稠合的")，其中環(huán)中的至少一個(gè)為雜芳基，例如其它環(huán)可以為環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)和/或雜芳基.多環(huán)雜芳族系統(tǒng)的實(shí)例包括喹啉、異喹啉、四氮異喹啉、喹"屋啉、quinaxoline、苯并咪唑、苯并呋喃、噪呤、咪唑并吡啶、苯并三唑等.另外，雜環(huán)基可以任選地被如下基團(tuán)取代鹵素、CN、CF3、NR2、環(huán)-氨基、N02、0R、CF3、-(CH2)、C(0)(CH2),R、一(CH2)X(0)N(RO(R")、一(CH2),C(0)0(CH2),R、一(CH2),N(R。(R")、-N00S02R、-0(CH2),C(0)N(R')(Rn)、-SO鋒')(R")、-(CH2),N(R)-(CH2),-R、-(CH2)細(xì)-C(0)-(CH2),一R、—(CH2),N(R)-C(0)-0-(CH2)、—(CH2),-C(0)-N(R)-(CH2),-R、-(CH2)X(0)N(JO-(CH2),-R、-O-(CH2),-C(0)-N(R)-(CH2),-R，取代和未被取代的烷基、取代和未被取代的環(huán)烷基、取代和未被取代的芳烷基、取代和未被取代的鏈烯基、取代和未被取代的炔基、取代和未被取代的芳基和取代和未被取代的雜環(huán)，其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的芳烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳基和取代的雜環(huán)可以被卣素、CN、CF3、C02R、C(O)R、C(0)NR2、NR2、環(huán)-氨基、N02和0R中的一個(gè)或多個(gè)取代，本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)-氨基"關(guān)注的是帶有至少一個(gè)氮原子作為環(huán)成員的芳族和非-芳族環(huán)狀基團(tuán).優(yōu)選的環(huán)氨基為那些含有5或6個(gè)環(huán)原子的包括至少一個(gè)氮原子的環(huán)氨基，并且包括嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷并、哌溱并、咪唑、嗜，唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡喚、噠嗪、嘧啶等，此外，環(huán)-氨基可以任選被鹵素、CN、CF3、NR2、N02、0R、CF3、取代和未被取代的烷基、取代和未被取代的環(huán)烷基、取代和未被取代的芳烷基、取代和未被取代的鏈烯基、取代和未被取代的炔基、取代和未被取代的芳基、和取代和未被取代的雜環(huán)取代，其中取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的芳烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳基和取代的雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)卣素、CN、CF3、C02R、C(0)R、C(0)NR2、NR2、N02和0R取代.本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"或"芳族基團(tuán)"關(guān)注的是單-環(huán)芳族基團(tuán)(例如苯基、吡啶基、吡唑基等)和多環(huán)環(huán)系(萘基、喹啉等).多環(huán)可以帶有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)，其中的兩個(gè)原子為兩個(gè)相鄰的環(huán)共用(這些環(huán)是"稠合的")，其中環(huán)中的至少一個(gè)為芳族環(huán)，例如其它環(huán)可以為環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)和/或雜芳基.另外，芳基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自卣素、CN、CF3、NR2、環(huán)-氨基、N02、OR、CF3、—(CH2),C(0)(CH2),R、—(CH2),C(0)N(R')(R")、-(CH2)X(0)0(CH2),R、-(CH2),N(R')(R")、-N(R)S02R、-0(CH2),C(0)N(R')(R")、-S02N(RO(R")、-(CH2),N(R)-(CH2),-R、-(CH2),N(R)-C(0)-(CH2),-R、-(CH2),N(R)-C(0)-0-(CH2),-R、-(CH2)廣C(0)-N(R)-(CH2),-R、—(CH2),C(0)N(R)—(CH2),-R、-0-(CH2)廣C(0)-N(R)一(CH2),-R、取代和未被取代的烷基、取代和未被取代的環(huán)烷基、取代和未被取代的芳烷基、取代和未被取代的鏈烯基、取代和未被取代的炔基、取代和未被取代的芳基和取代和未被取代的雜環(huán)，其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的芳坑基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的芳基和取代的雜環(huán)可以被鹵素、CN、CF3、C02R、C(0)R、C(O)NR"NR2、環(huán)-氡基、N02和0R中的一個(gè)或多個(gè)取代.本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜原子"，特別是作為環(huán)雜原子指的是N、O和S。各個(gè)R獨(dú)立地選自H、取代和未被取代的烷基、取代和未被取代的環(huán)烷基、取代和未被取代的芳烷基、取代和未被取代的芳基和取代和未被取代的雜環(huán)，其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的芳烷基、取代的芳基和取代的雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、CN、CF3、0H、C02H、N02、Cw烷基、-O-(Cw烷基)、-NH2、-NH(Cw烷基)和-N(d—6烷基)2取代.各個(gè)R'和R"獨(dú)立地選自H、或取代和未被取代的烷基、取代和未被取代的環(huán)烷基、取代和未被取代的芳烷基、取代和未被取代的芳基和取代和未被取代的雜環(huán)，其中所述取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的芳烷基、取代的芳基和取代的雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)卣素、CN、CF3、0H、C02H、N02、d-6烷基、-0-(d-6烷基)、-NH2、-NH(Cw烷基)和-N(d-6烷基)2取代；或R'和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有至多三個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)，所述雜原子可以被Cw烷基取代.每個(gè)沐每個(gè)雄立地選自0-4.在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式I的P210BeR-m—T3151theramutein的抑制劑環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；t選自N、N-R。或C-R、f選自N、N-Rn或C-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)f獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、-(CH2),C(0)(CH2)。R11、-(CH2)PC(0)N(R12)(R13)、—(CH2),C(0)0(CH2)R"、-(CH2),N(R11)(CH2)-C(0)R11、—(CH2),N(R11)(R1J)、-Nau)S(U11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、鹵素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)^基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/2為0-6;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、塊基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任、,其中:選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R。、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；p為0-4;《為0-4;112選自-CR214-、-M"「和-(C-R23)-；各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、面素、-NH2、-N(H)(d-3烷基)、-N(Cw烷基)2、-0-(Cw烷基)、0H和Cw烷基；各個(gè)R22獨(dú)立地選自H和Cw烷基；R"選自-0、S、N-R。和N-0R。；R3選自-CR-、-NR-、-SO廣和-(OR33)-;R"基團(tuán)各自選自H、面素、-NH2、-N(H)(R。)、-N(R。)2、-0-R。、0H和Cw烷基；R"基團(tuán)各自選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R°、C(0)RO、芳基和雜環(huán)；R"選自0、S、N-R"和N-0R0;R"選自H、N02、CN、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R4選自-CR"e-、-M"廣、-(OR")-、-SO廣和-O-;各個(gè)R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、C02R°、C(0)R°、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"基團(tuán)選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R°、C(0)R。、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"選自0、S、N-R。和N-0R。；條件是當(dāng)W為-NR-且W為-NR"廣時(shí)，W不為-NR"廠;f和V不同時(shí)分別選自-(OR33)-和-(OR")-;且R3和R4不同時(shí)選自一S0廠;R5選自-Y-R6和-Z-R7;Y選自化學(xué)鍵、0、NR°;W選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；Z為帶有l(wèi)-4個(gè)碳原子并且任選地被卣素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、歸0、C(0)R。、C(0歸。)2、CN、CF3、N(R。)2、N02和0R°中的一個(gè)或多個(gè)取代的烴鏈；R'為H或選自芳基和雜環(huán)；R°各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；s為1或2;6為0或1;c為l或2;tf為0或1;e為1或2;且,為0或1.本文所述的本發(fā)明中的重要組成部分和概念教導(dǎo)在于本發(fā)明化合物的112和113位置均非任意芳族或非-芳族環(huán)結(jié)構(gòu)的成員.我們發(fā)現(xiàn)帶有112和/或113位置作為任意芳族或非-芳族環(huán)結(jié)構(gòu)的成員的化合物無(wú)法有效地抑制T3151theramutein,而除具有其它優(yōu)選的活性基團(tuán)外，在這些位置上缺乏這樣的環(huán)成分的本發(fā)明化合物為T3151theramutein的有效抑制劑.在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，壞A為芳族環(huán).在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，^或f為N.在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，r和f均為N.在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)A為Ptfc啶環(huán)或嘧啶環(huán).在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)A選自如下提供的結(jié)構(gòu)o8"在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，Rs是具有下面通式的基團(tuán)X、N或CH;R"選自芳基和雜環(huán)；Q選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-(CIU廣、-(CH2)/C(0)(CH2)廣、—(CH2)HKR62)-(CH2)_r、-(CH2),C(0)-N(R62)-(CH2)廣、—(CH2),C(0)0(CH2)廣、一(CH2)iN(R")C(0)一(CH2)乂一、一(CH2)》C(0)N(R62)-(CH2).一和-O-(CH2)廣C(0)N(R62)-(CH2)廣的基團(tuán)；R"選自H、烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)垸基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；A為0至4;/為0至4;且乂為0至4。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，115是具有下面通式的基團(tuán)其中X3為N或CH;(^選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-CH廠、-NH-、-C(O)-NH-、-C(O)O-、-仰-C(0)-、-OC(0)仰-和-O-C(0)仰-的基團(tuán)；各個(gè)R'。選自面素、烷基、CN、N(R71)2、環(huán)-氨基、N02、OR"和CF"各個(gè)R"選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)；且k為0至4.在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rs是具有下面通式的基團(tuán)其中X3為N或CH;Qi選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-CH廣、-NH-、-C(O)-NH-、-C(O)O-、-NH-C(O)-、-OC(O)NH-和-O-C(O)NH-的基團(tuán)；R"選自鹵素、烷基、CN、N(R71)2、環(huán)-氨基、N02、OR"和CF3;且各個(gè)R"選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，做出了一個(gè)或多個(gè)的下述選擇(f為-NH-;XS為N;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、甲基和乙基，且各個(gè)R"優(yōu)選為甲基；和/或R"選自0H、OCH3、面素和CF3。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果R'或1^被分別選為-NR"廠或-NR"-，那么R"不選自卣素、-NH2、-N(H)(R。)、-N(R。)2、-0-R?；?H。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式Ia的P210BCR-ABL-"151theramutein的抑制劑:環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；Xi選自N、N-R?；駽-R、f選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)r獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、一(CH2)PC(0)(CH2),1、—(CH2),C(0)N(R12)(R")、一(CH2)PC(0)0(CH2),R11、-(CH2)PN(R11)(CH2)-C(0)R11、-(CH2)PN(R12)(R13)、-N(R")S(U11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、鹵素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R'基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R。、C(0)R。、由素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；;為0-4;V5其中xz為0-6;《為0-4;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H和Ch坑基；R3選自-CR-、-NR3V、-SO廣和-(OR33)-;各個(gè)R"基團(tuán)選自H、卣素、-冊(cè)2、-N(H)(R。)、-N(R。)2、-O-R0、0H和Cw烷基；各個(gè)R"基團(tuán)選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R°、C(0)R。、芳基和雜環(huán)；R"選自0、S、N-R"和N-0R0;R"選自H、N02、CN、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R4選自-CR"。-、-NR"廣、-(C-R")-、-S0廣和-0-;各個(gè)R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、C02Rfl、C(0)R°、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"基團(tuán)選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R°、C(0)R。、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"選自0、S、N-R。和N-0R°;條件是當(dāng)^為-NR"廣時(shí)，Rs不為-M"廠；113和114不同時(shí)分別選自-(C-R33)-和-(C頃R")-;且R3和R4不同時(shí)選自-SO廣；R5選自-Y-R6和-Z-IT;Y選自化學(xué)鍵、0、N-R°;!^選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；Z為帶有l(wèi)-4個(gè)碳原子并且任選地被卣素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、歸。、C(0)R。、C(0)N(R。)2、CN、CF3、N(R。)"N02和0R°中的一個(gè)或多個(gè)取代的烴鏈；f為H或選自芳基和雜環(huán)；R°各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；a為1或2;6為0或1;c為1或2;</為0或1;e為1或2;且/為0或1.在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式Ib的P210BCR—ABL-T3151theramutein的抑制劑環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；X，選自N、N-R?；駽-W;X2選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；W各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(CH2)PC(0)(CH2)《R11、-(CH2)PC(0)N(R12)(R13)、-(CH2)PC(0)0(CH2)R"、-(CH2)PN(R11)(CH2)。C(0)Ru、-(CH2)PN(R12)(R13)、-N(RU)S(U11、-0C(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、鹵素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R'基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/z為0-6;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R°、C02R°、C(O)R0、面素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；其中:p為0-4;g為0-4;各個(gè)R"各自獨(dú)立地選自H和Cw烷基；各個(gè)R"基團(tuán)選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R°、C(0)R°、芳基和雜環(huán)；R4選自-CR"。-、-(OR")-、-SO廣和-0-;R"各自選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、C02R°、C(0)R°、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"選自0、S、N-R。和N-OR。;R5選自-Y-R6和-Z-IT;Y選自化學(xué)鍵、0、N-R°;!^選自烷基、環(huán)坑基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；Z為帶有l(wèi)-4個(gè)碳原子并且任選地被卣素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R。、C(0)R。、C(0)N(R。)2、CN、CF3、N(R。)2、N02和0R°中的一個(gè)或多個(gè)取代的烴鏈；IT為H或選自芳基和雜環(huán)；R。各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；a為1或2;6為0或1;c為1或2;d為0或1;e為1或2;且/為0或1.在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式L的T31"theramutein的抑制劑:(R4),、PX,(Ic)其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán);Xi選自N、N-R?；駽-R、乂2選自N、N-R。或C-R、虛線表示任選的雙鍵；W各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(CH2)pC(0)(Ciy《R11、-(CH2),C(0)N(R12)(R13)、-(CH2)PC(0)0(CH2)RU、-(CH2),N(R11)(CH2)《C(0)R11、-(CH2),N(R12)(R13)、-N(R")S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)ie基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/3為0-6j各個(gè)RU獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、歸。、C(0)RO、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；/為0-4;《為0-4;乂3為N、CH或C-R2;各個(gè)^獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR21、一(CH》,C(0)(CH2),R21、—(CH2),C(0)N(R")(R23)、—(CH2),C(0)0(CH2),R21、—(CH2),N(R21)C(0)R21、—(CH2),N(R22)(R23)、-N(R21)S02R21、-OC(0)N(R22)(R23)、-S02N(R22)(R23)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R'基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、32芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R°、C02R。、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；r為0至4;s為0至4;邊為0至4;V選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R°、C(0)R°、芳基和雜環(huán)；a為0或1;^選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>各個(gè)W獨(dú)立地選自H、N(R°)2、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、C02R°、C(0)R°、芳烷基、芳基和雜環(huán)組成的組；選自H、N(R°)2、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；并且各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán).在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，選擇通式I的R2、113和114以便得到下列化學(xué)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>-C(R21)(R21)-C(R31)(R31)-C(R")(R")—-C(R")(R21)-N(R32)-C(-0)—-C(R21)(R21)-N(R")-C(R")(R")--N(R22)-C(=0)-C(R")(R")—-N(R22)-C(=0)-N(R")—-N(R22)-C(=0)-O--C(R21)(R21)-C0=0)-C(R")(R")--C(R21)(R21)-C(鵬0)-N(R")—-N(R22)-C(=NR34)-N(R")--CH))-N(R32)-N(R42).用于R2、113和114的特別優(yōu)選的化學(xué)基團(tuán)包括一N(R22)-N=C(R")一-N(R22)-N(R")-C(=0)一-N(R22)-C(R31)(R31)-C(R")(R")一-N(R22)-C(R31)(R31)-C(0)—-C(R21)(R21)-CH))-C(R")(R")--C(R21)(R21)-C(=0)-N(R")--N(R22)-C(-NR34)-N(R")—-C(-0)-N(R32)-N(R").在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，116或117為可以任選被取代的芳基。特別優(yōu)選的芳基包括取代或未被取代的苯基和吡啶基.在額外或備選的實(shí)施方案中，優(yōu)選取代基R"和R"獨(dú)立地選自具有小的空間體積的基團(tuán)并且優(yōu)選自H和CH3，且更優(yōu)選H.在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式II的P210眼關(guān)151theramutein的抑制劑:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；r選自n、n-r?；騝-r"f選自N、N-R。或C-R';虛線表示任選的雙鍵；W各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、cn、cf3、N02、0R11、-(ch2),c(0)(ch2),r11、-(ch2),c(0)n(r12)(r13)、-(ch2)pc(0)0(ch2)A11、-(ch2),n(r11)(ch2)c(0)r11、-(ch2),n(r12)(r13)、-n(RU)s(u11、-oc(o)n(r12)(r13)、-S02n(r12)(r13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R'基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/為0-6;各個(gè)RH獨(dú)立地選自H、垸基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、cf3、N02、0R°、C02r°、c(0)r9、離素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；/7為0-4;g為0-4;Rg選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、C02R8、C(0)R8、芳烷基、芳基和雜環(huán)組成的組；Y選自化學(xué)鍵、0、N-R°;Rs選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；Z為帶有l(wèi)-4個(gè)碳原子并且任選地被離素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02r。、c(0)r。、c(0)n(r°)2、cn、cf3、n(r°)2、N02和0R°中的一個(gè)或多個(gè)取代的烴鏈；117為H或選自芳基和雜環(huán)；且各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式II,的P210,關(guān)151theramutein的抑制劑其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；乂1選自N、N-R?；駽-I^;X2選自N、N-R。或C-I0;虛線表示任選的雙鍵；W各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、-(CH2)pC(0)(CH》《R11、-(CH2),C(0)N(R12)(R13)、-咖,C(0)0(CH2),R11、-(CH》PN(R11)C(0)R11、-(CH2),N(R12)(R13)、-N(RU)S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、鹵素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)^基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/z為0-6;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R。、C(0)R。、鹵素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；p為0-4;《為0-4;R8選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、C02R。、C(0)R。、芳烷基、芳基和雜環(huán)組成的組；f為N、CH或C-R5fl;各個(gè)R"獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R51、-(CH2)X(0)(CH2),R51、—(CH2)X(0)N(R52)(R53)、一(CH2),C(0)0(CH2),R51、—(CH2)rN(R51)C(0)R51、—(CH2),N(R52)(R53)、-N(R51)S02R51、-0C(0)N(R52)(R53)、-S02N(R52)(R53)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R"基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R°、C02R°、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；r為0-4;s為0-4邁為0-4且各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán).在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式IIb的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R"選自H和F;R8選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、C02R°、C(0)RD、芳烷基、芳基和雜環(huán)組成的組；乂3為N、CH或C-R6°;各個(gè)R"獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、鹵素、芳基和雜環(huán)組成的組；R"選自芳基和雜環(huán)；Q選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-(CH丄-、-(CH2),C(0)(CH2)廣、一(CH2)「N(R62)-(CH2)廣、-(CH2),C(0)-N(R62)-(CH2)廣、-(CH2),C(0)0(CH2),嚴(yán)、-(CH2)/N(R62)C(0)-咖廠、-(CH2),OC(0)N(R62)-(CH2)廣和一O-(CH2)廣C(0)N(R62)-(CH2)廠的基團(tuán)；R"選自H、烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；力為0-4;/為0-4;且乂為0-4.在通式IIb化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R"選自鹵素、CF3和0H.在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，R8選自H和CHs.在通式IIb化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X'為N,在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q選自-(CH2)廠N(R")-(CIU廠、特別在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q為-N(R")-.在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式IL的P21(T—ABwmitheramutein的抑制劑其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán);f選自N、N-R?；駽-R"，f選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)W獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(CH2)PC(0)(CH2)R"、-(CH2),C(0)N(R12)(R13)、一(CH》,C(0)0(CH2)fR"、—(CH2),N(R11)C(0)R11、-(CH2)PN(R12)(R13)、-N(RU)S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、囟素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)Ri基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/7為0-6;各個(gè)RH獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、坑基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至卜元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R。、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；/7為0-4;g為0-4;R8選自H和甲基；X3為N或CH;R"選自芳基和雜環(huán)；Q選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-(CiyV"、-(CH丄C(0)(CH2)y-、—(CH2)廣N(R")—(CH2)廣、—(CH2),C(0)-N(R")-(CH2)廠、一(CH2),C(0)0(CH2)廣、一(CH2),N(R")C(0)一(CH2)廣、-(CH2),OC(0)N(R62)—(CH2)廣和-0-(CH2)廣C(0)N(R")-(CH2)廣的基團(tuán)；R"選自H、烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；力為0-4;/為0-4;且/為0-4。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式IId的39p2105Itheramutein的抑制劑:其中:環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；X'選自N、N-R?；駽-R1;X2選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)R'獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(dC(O)(CH2)。RU、-(CH2)PC(0)N(R12)(R13)、一(CH2),C(0)0(CH2),R11、-(CH^NaOcaOR11、-(CH2)^(R12)(R13)、-N(R")S02R11、-0C(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R'基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/7為0-6;各個(gè)RH獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R°、C(0)R。、鹵素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；/<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R8選自H和甲基；X3為N或CH;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(^選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-CH廣、-NH-、-C(0)-NH-、-C(O)O-、-NH-C(0)-、-0C(0)NH-和-0-C(0)NH-的基團(tuán)；各個(gè)R7。選自卣素、烷基、CN、N(R71)2、環(huán)-氨基、N02、OR"和CFr,各個(gè)R"選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)；并且f為0-4。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式IIe的pfm"theramutein的抑制劑其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；X'選自N、N-R?；駽-R、義2選自N、N-R。或C-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)W獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、-(CH2)PC(0)(CH2)-R11、-(CH2)pC(0)N(R12)(R13)、—(CH2)PC(0)0(CH2),R11、—(CH2),N(R11)C(0)R11、—(CH2),N(R12)(R13)、-N(R")S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、鹵素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)W基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/3為0-6;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至卜元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R。、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；p為0-4;《為0-4;各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R8選自H和甲基；乂3為N或CH;Qi選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-CH廣、-NH-、-C(O)-NH-、-C(O)O-、-NH-C(0)-、-OC(0)NH-和-O-C(0)NH-的基團(tuán)；各個(gè)R"選自囟素、烷基、CN、N(R71)2、環(huán)-氨基、N02、0R"和CF3;各個(gè)R"選自H和烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式IIf的P21(T—ABL-T3151theramutein的抑制劑:其中R"選自H和F;R8選自H和甲基；各個(gè)R"選自卣素、烷基、CN、N(R71)2、環(huán)-氨基、N02、OR"和CFs;各個(gè)R"選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)；并且f為0-4。通式II、IIa、IIb、II。、IIa、IIe或IIr的典型化合物包括下列結(jié)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式in的P21(T-ABL-T3151theramutein的抑制劑XHI(III)其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；Xi選自N、N-R。或C-R、乂2選自N、N-R。或C-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)W獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(CH2),C(0)(CH2),1、-咖,C(0)N(R12)(R13)、—(CH2)PC(0)0(CH2)《R11、—(CH2)PN(R11)C(0)R11、—(CH2)PN(R12)(R13)、0,、-OC(0)N(R12)(R13)、—S02N(R12)(R13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)f基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/為0-6;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R。、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；;為0-4;《為0-4;Ri。選自一Y'一R";Y'選自化學(xué)鍵、0、NR。-和帶有卜4個(gè)碳原子并且任選地被鹵素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R°、C(0)R。、C(0)N(R。)2、CN、CF3、N(R。)2、仰2和0R。中的一個(gè)或多個(gè)取代的烴鏈；R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CF3、芳基和雜環(huán)組成的組；且各個(gè)R9獨(dú)立地選自H、烷基，環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式III,的P210腦扁a關(guān)151theramutein的抑制劑:其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；乂1選自N、N-R。或C-R、X'選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)f獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、-(CH2),C(0)(CH2)。R11、-(CH2),C(0)N(R12)(R13)、—(CH2),C(0)0(CH2)-R11、-(CH2),N(R11)C(0)R"、—(CH2),N(R12)(R13)、-N(RU)S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)f基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/為0-6;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R。、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；;為0-4;《為0-4;乂3為N、CH或C-R5、各個(gè)R5。獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR51、—(CH2)rC(0)(CH2)'R51、—(CH2),C(0)N(R52)(R53)、—(CH2),C(0)0(CH2),R51、(CH2)rN(R51)C(0)R51、—(CH2),N(R52)(R53)、-N(R51)S02R51、-OC(0)N(R52)(R53)、-S02N(R52)(R53)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)RS?；鶊F(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R°、C(0)R。、面素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；r為0-4;s為0-4;邊為0-4;且各個(gè)R。各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán).在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式IIIb的P210n"151theramutein的抑制刑(R、其中:環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；Xi選自N、N-R?；駽-R1;X'選自N、N-R?；駽-R1;虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)R'獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(CH2)PC(0)(CH2)。R11、-(CH2)PC(0)N(R12)(R13)、-(CH2)PC(0)0(CH2)R"、-(CH2)PN(R11)C(0)R11、-(CH2)PN(R12)(R13)、-N(R，S()2R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、面素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)Ri基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；iz為0-6;各個(gè)RU獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R°、C02R。、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；/為0-4;《為0-4;乂3為N或CH;R"選自芳基和雜環(huán)；Q選自化學(xué)鍵或具有式-O-、-(CH2)廣、-(CH2),C(0)(CH2)廠、一(CH2)廣N(R")—(CH2)廣、—(CH2)工(0)-N(R62)-(CH2)廣、—(CH2),C(0)0(CH2)廠、—(CH2),N(R")C(0)一(CH2)廠、一(CH2),OC(0)N(R")-(CH2)廠和-O-(CH2),-C(0)N(R")-(CH2)廠的基團(tuán)；R"選自H、烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R9獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；力為0—4;/為0-4;且/為0-4。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式III。的P210眼關(guān)151theramutein的抑制劑:其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；t選自N、N-R?；駽-R、X2選自N、N-R。或C-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)R'獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、-(CH2)pC(0)咖。R11、-(CH2),C(0)N(R12)(R13)、—(CH2),C(0)0(CH2)R"、—(CH2)PN(R11)C(0)R11、-(CH2),N(R12)(R13)、-N(R")S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、面素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)f基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/z為0-6;各個(gè)RH獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、坑基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)顧外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、亂、0R。、C02R°、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；p為0-4;《為0-4;乂3為N或CH;各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；Qi選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-CH廣、-NH-、-C(O)-NH-、-C(O)O-、-NH-C(0)-、-OC(0)NH-和-O-C(0)NH-的基團(tuán)；R"各自選自卣素、烷基、CN、N(R71)2、環(huán)-氨基、N02、OR"和CF"R"各自選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)；且k為0至4。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式IIId的P210BCR-ABL-T3151theramutein的抑制劑:環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或-7-至12-元稠合雙環(huán)；X!選自N、N-R?；駽-R、叉2選自N、N-R?；駽-R!;虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)w獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、一(CH2),C(0)(CH2)。R11、-(CH2),C(0)N(R12)(R13)、—(CH2),(0)0(CH2)。R11、-(CH2),N(R")C(0)R11、—(CH2),N(R12)(R13)、-n(rh)scu11、-OC(0)n(r12)(r13)、-S02n(r12)(r13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)^基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/2為0-6;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以其中:任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R°、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；/為0-4;^為0-4;各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R8選自H和曱基；乂3為N或CH;(^選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-CH廣、-NH-、-C(O)-NH-、-C(0)0-、-NH-C(0)-、-OC(0)NH-和-O-C(0)NH-的基團(tuán)；R"各自選自由素、烷基、CN、N(R71)2、環(huán)-氨基、N02、0R"和CF3;且R"各自選自H和烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式III。的P210BeR-ABW3151theramutein的抑制劑其中R"選自H和F;R"各自選自卣素、烷基、CN、N(R")2、環(huán)-氨基、N02、0R"和CF3;R"各自選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)；且k為0至4。通式in、in,、nift、in。、in,或ni。的典型化合物包括下列結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式IV的P210theramutein的抑制劑其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；f選自N、N-R。或C-R、X'選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；f各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、-(CHJ,C(O)(CH》《R11、-(CH2),C(0)N(R12)(R13)、-(CH2),C(0)0(CH2)。R11、—(CH2)PN(R11)C(0)R11、-(CH2),N(R12)(R13)、-N(R")S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、鹵素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)^基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；"為0-6;各個(gè)RH獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；p為0-4;《為0-4;R"選自H和Ch坑基；R"選自H、N02、CN、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R"選自H、烷基、環(huán)烷基、-(OO)R9、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R"選自-Y"-R";Y"選自化學(xué)鍵、0、NR°-和帶有1-4個(gè)碳原子并且任選被鹵素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R°、C(0)R。、C(0)N(R。)2、CN、CF3、N(R。)2、卯2和0R。中的一個(gè)或多個(gè)取代的烴鏈；R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CF3、芳基和雜環(huán)組成的組；且各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)。通式IV的典型化合物包括下列結(jié)構(gòu)fY^！JT丄!一『i廣Y丫、nho，",AVSv,vv^在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式V的P210theramutein的抑制劑bcr-abl-t315i環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；X'選自N、N-R?；駽-R、X'選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；Ri各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R"、-(CH2),C(0)(CH2)。R11、-(CH2)PC(0)N(R12)(R13)、一(CH2),C(0)0(CH2)。R11、-(CH2)PN(R11)C(0)R11、-(CH2),N(R12)(R13)、一N(RH)S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、面素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)W基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元裯合環(huán)；;j為0-6;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；p為0-4;g為0-4;R"選自H和d-3烷基；R"選自H、N02、CN、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R"選自-Y"-R";Y"選自化學(xué)鍵、0、仰°-和帶有1-4個(gè)碳原子并且任選被鹵素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、歸o、C(O)R0、C(0歸0)2、CN、CF3、N(R。)2、N02和0R"中的一個(gè)或多個(gè)取代的烴鏈;R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CF3、芳基和雜環(huán)組成的組；且各個(gè)R"各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式Va的P210BeR—T3151theramutein的抑制劑環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；t選自N、N-R。或C-R、X'選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；R，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、-(CH2),C(0)(CH2),R11、-(CH2),C(0)N(R12)(R13)、—(CH2),C(0)0(CH2)A11、_(CH2),N(R11)C(0)R11、—(CH2),N(R12)(R13)、-N(R")S。2R11、-OC(0諫12)(R13)、-SO,N(R12)(R13)、鹵素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)^基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；zz為0-6j各個(gè)RU獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳坑基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；p為0-4;。為0-4jR"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；f為N或C-R5°;各個(gè)R"獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR51、-(CH2)X(0)(CH2),R51、-(CH2)rC(0)N(R52)(R53)、-(CH2)X(0)0(CH2)A51、-(CH2)rN(R51)C(0)R51、-(CH2),N(R52)(R53)、-N(R51)S02R51、-OC(0)N(R52)(R")、-S02N(R52)(R53)、面素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R"基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R"和R"各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；r為0—4;s為0-4邊為0-4且各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán).通式V或V,的典型化合物包括下列結(jié)構(gòu)11》，叫NV》N、~N,,Ct在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式VI的P210BCR-ABL-T315Itheramutein的抑制劑TV■Xt>U\^R55其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；X'選自N、N-R。或C-R!;f選自N、N-r或C-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)f獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、-(CH2),C(0)(CH2)-R11、-咖,C(O)N(R12)(R13)、一(CH2)PC(0)0(CH2)A11、一(CH2)PN(R11)C(0)R11、—(CH2),N(R12)(R13)、-N(R")S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)f基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；12為0-6j各個(gè)RU獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；/為(M;g為0-4;R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；Y"選自化學(xué)鍵、0、NR。-和帶有1-4個(gè)碳原子并且任選被鹵素、垸基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、C02R°、C(0)R。、C(0)N(R。)2、CN、CF3、N(R°)2、卯2和OR。中的一個(gè)或多個(gè)取代的烴鏈；R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CF3、芳基和雜環(huán)組成的組；且各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式VI,的P21(T—mtheramutein的抑制劑環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；X'選自N、N-R?；駽-R、f選自N、N-R。或C-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)W獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(CH2),C(0)(CH2)-R11、-(CH2),C(0)N(R12)(R13)、-(CH2),C(0)0(CH2),、一(CH2)PN(R11)C(0)R11、-(CH2)PN(R12)(R13)、鋪")S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)^基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；zz為0-6;各個(gè)RU獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或『和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)頻外雜原子的5-至7-元環(huán)；p為0-4;《為0-4;R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán);,50.X3為N或C-R5各個(gè)R5。獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR51、-(CH2),C(0)(CH2),R51、-(CH2)X(0)N(R52)(R53)、一(CH2)X(0)0(CH2),R51、-(CH2),N(R51)C(0)R51、—(CH2),N(R52)(R53)、-N(R51)S02R51、-0C(0)N(R52)(R53)、-S02N(R52)(R53)、囟素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)Rsn基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R"和R"各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)類外雜原子的5-至7-元環(huán)；r為0-4;s為0-4邊為0-4且各個(gè)R。各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)。通式VI或VI,的典型化合物包括下列結(jié)構(gòu)O,N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有通式vii的p210BCR-m-"15Ithera咖tein的抑制劑其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán);f選自N、N-R。或C-R、f選自N、N-r或C-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)W獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(CH2)PC(0)(CH2),1、-(CH2)PC(0)N(R12)(R13)、—(CH2),C(0)0(CH2)-R11、-(CH2)PN(R11)C(0)R11、一(CH2)PN(R12)(R13)、-N(RH)S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R'基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/為0-6;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；i為0-4;《為0-4;環(huán)B選自帶有5或6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、和包括1至3個(gè)雜原子的含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)；各個(gè)R"獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR51、一(CH2)rC(0)(CH2),R51、—(CH2),C(0)N(R")(R53)、—(CH2),C(0)0(CH2),R51、—(CH2),N(R51〉C(0)R51、一咖,N(R52)(R53)、-N(R51)S02R51、-OC(0歸52)(R53)、-S02N(R52)(R53)、離素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)RS。基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；R"選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R"和R"各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選地含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；r為0-4;s為0-4;歷為0-4;且各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)。通式VII的典型化合物包括下列結(jié)構(gòu):本文所用的每種表達(dá)方式的定義，例如烷基、m、n、R、R'等在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上時(shí)，與其在同一結(jié)構(gòu)中的其它處的定義無(wú)關(guān).就對(duì)結(jié)構(gòu)I、I,、Ib、II和II，化合物的上述描述中的每一種而言，對(duì)術(shù)語(yǔ)卣素、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)的每次敘述獨(dú)立地選自本節(jié)開(kāi)始部分中提供的這些術(shù)語(yǔ)的定義。可以理解本文提供的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括如下隱含條件，即取代按照取代原子和取代基的允許價(jià)鍵進(jìn)行并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，例如，該化合物不會(huì)通過(guò)諸如重排、環(huán)化、消除等自發(fā)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。當(dāng)本發(fā)明的化合物中存在一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，本文所述的通式包括各異構(gòu)體及其混合物(例如外消旋物等).當(dāng)本發(fā)明的化合物中存在一個(gè)或多個(gè)雙鍵時(shí)，本文所述的通式包括順式-和反式-異構(gòu)體.盡管本文描述了順式或反式(cisoftrans)構(gòu)型的化學(xué)結(jié)構(gòu)(諸如，例如結(jié)構(gòu)II、II,、V、V,、VI和VI,)，兩種構(gòu)型的含義是每種通式均包括.在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以以幾種互變異構(gòu)體形式存在，因此，本文所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括所有可能的列舉的化合物的互變異構(gòu)形式.本發(fā)明的化合物一般由商購(gòu)原料和公知化學(xué)技術(shù)制備.可以如下合成本發(fā)明的實(shí)施方案.藥物或合成化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員易于熟知實(shí)施如下所述的合成手段所必不可少的操作步驟和技術(shù).可以通過(guò)在Gineinah等的p.562(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2002,11，556-562)所述相似的條件下使合適的肼化合物諸如J和合適的醛，諸如及反應(yīng)制備通式II的化合物.HH^^ArylH例如，在質(zhì)子溶刑，諸如C廣C6醇中將"與1.1當(dāng)量的"一起加熱l-24小時(shí)，隨后冷卻并且收集沉淀，可以得到(7,或者，可以通過(guò)蒸發(fā)溶刑并且通過(guò)使用硅膠、氧化鋁或C廣C"反相介質(zhì)的色譖法純化分離產(chǎn)物C.類似方法可以適用于"芳基"被如R5中定義的其它基團(tuán)取代的情況.可以通過(guò)使合適的肼化合物，諸如"和活化的羧酸，諸如f反應(yīng)制備通式ni的化合物，其中LG為離去基團(tuán)，諸如卣素、i-氧基苯并三唑、五氟苯氧基、對(duì)-硝基苯氧基等；或化合物腿可以為不對(duì)稱羧酸酐，其中可以使用與Nair和Mehta的p.408(IndianJ.Chem.19675，403-408)中所述相似的條件.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>'雜環(huán)環(huán)A、雜環(huán)例如，在0°c-溶劑沸點(diǎn)的合適的溫度下，在有堿，諸如吡啶或另一種叔胺存在和任選在有催化劑，諸如4-A;^-二甲氨基吡咬存在下的惰性溶劑，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中用活性酯，諸如芳基-C(0)-OC6F5處理"可以得到,，可以通過(guò)蒸發(fā)溶劑，隨后使用硅膠、氧化鋁或C廣d8反相介質(zhì)的色譜法對(duì)其進(jìn)行分離。易于由相應(yīng)的羧酸和五氣苯酚，使用碳二亞胺，諸如二環(huán)己基碳二亞胺作為縮合試劑制備^的上述活性酯實(shí)例.可以通過(guò)使合適的親核體，例如，肼衍生物和在與氮原子相鄰位置上帶有面素取代基的雜芳族化合物反應(yīng)制備前體，諸如^和".例如，可以使用與Wu等(J.HeterocyclicChem.1990，27，1559-1563)、Breshears等(J.Am.Chem.Soc.1959，81，3789-3792)或Gineinah等(Arch.Pharm.Med.Chem.2002，11，556-562)所述類似的方法，由例如，2,4-二鹵代嘧啶衍生物為原料制備化合物^和爛實(shí)例，所述原料中的許多為商購(gòu)可得，或者易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備，因此，用胺或其它親核體(Z)，任選在有添加的堿存在下處理合適的2，4-二鹵代嘧咬衍生物C，選擇性取代嘧啶環(huán)上的4-面素取代基.隨后用第二種親核試劑，諸如肼或肼衍生物任選在溶劑，諸如d-C6醇和任選在有添加的堿存在下處理產(chǎn)物，取代嘧啶環(huán)上的2-囟素取代基，從而得到為上述結(jié)構(gòu)^和竭實(shí)例的化合物?？梢酝ㄟ^(guò)諸如下列或其直接修飾的這類方法合成實(shí)施方案，其中W為-NR"且ie為-CHl33).可以以合適的環(huán)A衍生物/為原料進(jìn)行合成，所述的環(huán)A衍生物婦有與必需的環(huán)氮相鄰的離去基團(tuán)(LG),如上所述，上述結(jié)構(gòu)C與結(jié)構(gòu)(？與親核體Z的反應(yīng)產(chǎn)物為這類合適的環(huán)A衍生物/的實(shí)例.合適的LG，基團(tuán)為面素、烷硫基、烷基磺?；?、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯.用胺R"NH2處理/對(duì)LG，進(jìn)行取代得到中間體f.該化學(xué)轉(zhuǎn)化的實(shí)例由Capps等在J.Agric.FoodChem.1993，41，2411-2415中報(bào)導(dǎo)，其中R"為H且LG，為CH3S0廣，并且R"為H且LG，為C1的實(shí)例報(bào)導(dǎo)在Marshall等的J.Chem.Soc.1951，1004-1015中.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>通過(guò)同時(shí)或依次引入R3、！^和R5的元素，結(jié)構(gòu)f的中間體轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物.例如，用異氛酸酯RLNKM)各自處理結(jié)構(gòu)iT的中間體而在單一步驟中得到結(jié)構(gòu)^的化合物，其為本發(fā)明的化合物，其中R2b-NR"-，R3頃-C一0-，R4=-NH-且R5-化學(xué)鍵-R6.將結(jié)構(gòu)f的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)^的化合物的備選方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知，其中，首先引入W與離去基團(tuán)(例如對(duì)-確基苯氧基或氯)，隨后用例如胺R6-冊(cè)2取代離去基團(tuán)以便引入RS和R6.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>M或者，一般在加熱條件和任選在有溶劑，諸如乙酸乙醋或二，悉烷存在下用試刑，諸如，氨基氛(NH2-CN)處理結(jié)構(gòu)iT的中間體而得到中間體M氨基氰的備選物為砩基胍或脒基磺酸(NH2-C(sNH)-S03H).使用氛基氰進(jìn)行這類轉(zhuǎn)化的實(shí)例由Latham等在J.Org.Chem,1950，15,884中報(bào)導(dǎo)。使用硝基胍的實(shí)例由Davis在Proc.Natl.Acad.Sci.USA1925，11，72報(bào)導(dǎo).脒基磺酸的應(yīng)用由Shearer等Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，1763報(bào)導(dǎo)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>按照將中間體j或俯化成由c或尸表示的實(shí)施方案類似的方式，將中間體f分別轉(zhuǎn)化成由戶或e表示的化合物，它們?yōu)楸景l(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>在上述方案中，用酮S處理A或K以便取代B，其中R如上所述，而分別得到結(jié)構(gòu)r或"的化合物，它們?yōu)楸景l(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>用合適的還原劑諸如金屬(硼、鋁、硅等)氦化物試劑，優(yōu)選一種具有堿性的還原劑選擇性還原u的非-胍基碳-氮雙鍵而得到本發(fā)明的化合物v。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>可以如下制備本發(fā)明的實(shí)施方案，其中W-C0，R3=-NR32-,R4=N-且R5=ZR7，其中Z為烴鏈且R'如上所述。當(dāng)R32=小時(shí)時(shí)，通過(guò)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰基氯或轉(zhuǎn)化成活性酯或類似的活化衍生物來(lái)活化環(huán)A-衍生的羧酸W，上述過(guò)程中的許多為本領(lǐng)域眾所周知.用肼處理活化的羧酸得到相應(yīng)的酰肼Y.用醛或酮處理Y(如果必要，在加熱條件和/或溫和酸催化下)而得到所需的終產(chǎn)物Z.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>如果不是商購(gòu)可得，那么可以通過(guò)用氛化物離子處理上述原料J，任選通過(guò)加熱或過(guò)渡金屬催化以便用氰基殘基取代離去基團(tuán)LG，，制備環(huán)A-衍生的羧酸W.氛基的堿性或酸性水解得到酸性的羧酸中間體W.當(dāng)R"不為H時(shí)，單取代的肼的被保護(hù)形式可以用于上述方案以便替代辨.因此，用R"NHNH-PG，其中PG為氮保護(hù)基團(tuán)，諸如芐氧羰基或叔-丁氧羰基處理來(lái)自W的活化羧酸，隨后脫保護(hù)并且如上所述用合適的^或稱處理而得到Z，，其為本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，上述反應(yīng)過(guò)程為列舉的方法中合乎邏輯的擴(kuò)展的一組廣泛方法的代表。因此，通過(guò)上述方法的顯而易見(jiàn)的變型可以制備本發(fā)明要求保護(hù)的引入額外的R2、R3、114和115變化形式的本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案。作為本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的，有利的是在獲得終產(chǎn)物中使用臨時(shí)的保護(hù)基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基團(tuán)"指的是可能的反應(yīng)官能基團(tuán)的臨時(shí)變型，所述的反應(yīng)官能基團(tuán)可以防止不需要的化學(xué)轉(zhuǎn)化。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括羧酸的酯類、醇的甲硅烷基醚類以及醛和酮分別的縮醛類和酮縮醇類.已經(jīng)綜述了保護(hù)基團(tuán)化學(xué)的領(lǐng)域(Greene，T.W.;Wuts，P.G.M./We"/re//z0r^n/c5>77,Aes/s,2nded.;Wiley:NewYork,1991)."突變蛋白"為具有作為在相應(yīng)基因中出現(xiàn)的作為突變結(jié)果而改變的氨基酸序列的蛋白質(zhì)(Weigel等，1989).這類突變可以導(dǎo)致編碼的蛋白質(zhì)特性中的一種或多種改變.例如，具有因一種或多種氨基酸改變產(chǎn)生的修飾的催化化學(xué)的酶變體為突變蛋白.本發(fā)明涉及隱含至少一種氨基酸殘基改變的蛋白質(zhì)(術(shù)語(yǔ)"氨基酸序列改變(aminoacidsequencechange)"或"氨基酸序列改變(aminoacidsequencealteration)"包括至少一種氨基酸殘基的改變、缺失或添加，或缺失、添加、改變的任意組合)，以使所得突變蛋白相對(duì)于所述蛋白質(zhì)的未-突變形式對(duì)治療刑的敏感性而言變得(作為突變的結(jié)果)對(duì)已知治療劑產(chǎn)生抗性.這種特定類型的突變蛋白在下文中稱作Mers/zw"http://7，并且缺乏突變的相應(yīng)的蛋白質(zhì)在本文中稱作proto^6era咖fe/n,本文所用的"prototheramutein"指的是在細(xì)胞中內(nèi)源性出現(xiàn)的蛋白質(zhì)，所述的細(xì)胞對(duì)賦予治療化合物相對(duì)無(wú)敏感性(即抗性)的突變敏感，否則，所述的治療化合物抑制或活化所述蛋白質(zhì)，因此，"theramutein"指的是在含有相對(duì)于蛋白質(zhì)的內(nèi)源性形式而言至少一種氨基酸序列改變的細(xì)胞中內(nèi)源性出現(xiàn)的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)部分，其中在使至少一個(gè)人接觸已知抑制或活化/>/*0"^"3邊""http://2的物質(zhì)后，所述的氛基酸序列改變得到或被鑒定或成為可鑒定，并且經(jīng)顯示或已經(jīng)顯示對(duì)指定疾病的發(fā)生或發(fā)展而言具有臨床意義。就確定上句中的目的而言，唯一的是物質(zhì)不需限于用于首次定義theramutein存在目的的化學(xué)活性劑，因此，#力定乂，theramutein是在其相應(yīng)的內(nèi)源性基因中隱含了突變的蛋白質(zhì)，其中所述的突變與患者對(duì)一般能夠活化或抑制未-突變蛋白的藥物發(fā)生臨床耐受性相關(guān)。就指定的theramutein而言，本文所用的術(shù)語(yǔ)"相應(yīng)的prototheramutein"指的是通過(guò)突變產(chǎn)生所述的theramutein的prototheramutein,類似地，就指定的prototheramutein而言，相應(yīng)的theramutein"指的是通過(guò)由所述prototheramutein突變產(chǎn)生的theramutein,因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，當(dāng)編碼theramutein的基因限于內(nèi)源性出現(xiàn)的基因時(shí)，theramutein的定義不包括由導(dǎo)致疾病的病原體，諸如病毒和細(xì)菌編碼的蛋白質(zhì).本文所用的術(shù)語(yǔ)"內(nèi)源性基因"指的是自攝入以后已經(jīng)至少以其未突變形式存在于生物體的染色體中的基因.本文所用的術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞"指的是活的真核細(xì)胞，無(wú)論是在生物體，還是維持在生物體外合適的實(shí)驗(yàn)室組織或器官培養(yǎng)條件下.在本發(fā)明的一個(gè)方面中，theramutein為相對(duì)于該蛋白質(zhì)的通常存在的"野生型"形式(即prototheramutein)而言首次改變的蛋白質(zhì)，在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，theramutein為蛋白質(zhì)變體(prototheramutein)，即其自身已經(jīng)為突變蛋白.在另一個(gè)實(shí)施方案中，theramutein與先前存在的theramutein相比可以得到進(jìn)一步突變.在這類情況中，可以將第一種thera咖tein(諸如p210BCIl-ABL的T3151突變體(參見(jiàn)下文)視為"初級(jí)"theramutein，而隨后(已經(jīng)突變的)T315I變體的突變可以稱作二級(jí)theramutein、三級(jí)theramutein等.作為下文中典型的，本發(fā)明的突變蛋白為脫離"野生型"Bcr-Abl抑制劑抑制的Bcr-Abl酷氨酸激酶的變體.這類Bcr-Abl突變蛋白相對(duì)于Bcr-Abl的更常見(jiàn)或"野生型"形式而言得到改變(也稱作突變蛋白)，以這類方式改變蛋白質(zhì)的特性.可以理解主要關(guān)注的突變蛋白為相對(duì)于其prototheramutein而言具有相同、增加或減少的比活性，并且不受能夠抑制prototheramutein的活性刑抑制或難以受到其抑制的theramutein,同樣，另一種主要關(guān)注的theramutein為具有相同、增加或減少的比活性(相對(duì)于其prototheramutein而言)并且不受能夠活化prototheramutein的活性劑活化或難以受到其活化的theramutein,其它變化形式對(duì)本領(lǐng)域4支術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)。進(jìn)一步理解theramuteins可以包括天然存在或通常觀察到的蛋白質(zhì)變體，例如，由特定基因的不同等位基因表達(dá)的變體.在某些情況中，這類變體就其正常細(xì)胞功能而言可能并不顯著，其中功能差異僅在有差別抑制或活化變體細(xì)胞功能的活性劑存在下變得明顯.例如，特定酶的天然存在的變體可以具有基本上不同的活性謙，但調(diào)節(jié)一種變體的治療劑可能對(duì)調(diào)節(jié)另一種變體無(wú)效?？梢岳斫猓景l(fā)明的一個(gè)方面在于鑒定針對(duì)在治療指定疾病過(guò)程前或治療指定疾病過(guò)程中產(chǎn)生或變得占優(yōu)勢(shì)(通過(guò)任何機(jī)制)的theramutein具有活性的活性劑，另一個(gè)方面在于鑒定針對(duì)在未受使害個(gè)體群體中常見(jiàn)的突變蛋白具有活性的活性劑，但其中所述的突變蛋白對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物的調(diào)節(jié)的敏感性較低，并且其中突變蛋白的活性謙變化在疾病狀態(tài)中變得重要(且由此首次鑒定為thera咖tein)，諸如，在所述的疾病狀態(tài)中，該突變蛋白得到超表達(dá)或參與信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，否則成為異常調(diào)節(jié).例如，腫瘤性疾病可以因非theramutein或其prototheramutein的細(xì)胞成分的異常調(diào)節(jié)所致，并且仍然可使用prototheramutein抑制劑治療，而相同的治療對(duì)存在theramutein的情況有效性較低或無(wú)效.這可能是一種結(jié)果，其中觀察到特定腫瘤類型對(duì)抗癌藥的反應(yīng)在個(gè)體中改變，所述的個(gè)體表達(dá)抗癌藥定向于的酶的不同變體(Lynch等，2004).在此處，變體在治療疾病的過(guò)程中可以不產(chǎn)生或變得占優(yōu)勢(shì)，但預(yù)先存在于健康群體中并且僅根據(jù)其對(duì)建立的治療的特定過(guò)程中改變的反應(yīng)性來(lái)檢測(cè).本文所用的術(shù)語(yǔ)蛋白質(zhì)的"激動(dòng)刑"和"活化劑"可以互換使用.活化劑(激動(dòng)刑)限于結(jié)合和活化指定蛋白質(zhì)功能的物質(zhì).除非另有說(shuō)明，"活化劑"、"激動(dòng)刑"和"蛋白質(zhì)的活化刑"在含義上相同.通過(guò)活化劑激活可以是部分或完全的.同樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)蛋白質(zhì)的"拮抗劑"和"抑制劑"可以互換使用.抑制劑(拮抗劑)限于結(jié)合和抑制指定蛋白質(zhì)的功能的物質(zhì)。描述物質(zhì)"抑制"蛋白質(zhì)指的含義是指該物質(zhì)在細(xì)胞中結(jié)合蛋白質(zhì)并且降低蛋白質(zhì)的活性，但實(shí)質(zhì)上不減少細(xì)胞中蛋白質(zhì)的量。類似地，描述物質(zhì)"活化"蛋白質(zhì)，諸如prototheramutein或theramutein是指該物質(zhì)增加細(xì)胞中蛋白質(zhì)的限定的功能，但基本上不改變細(xì)胞中蛋白質(zhì)的水平.除非另有說(shuō)明，"抑制劑"、"拮抗劑"和"蛋白質(zhì)的抑制劑"也為同義詞。抑制劑的抑制可以為部分或完全的.調(diào)節(jié)劑為活化劑或抑制刑.作為實(shí)例，"PKCm的活化劑"應(yīng)解釋為指結(jié)合并且活化PKC(u的物質(zhì)。類似地，"p210B"-Abl的抑制劑"為結(jié)合并且抑制p21()B"—w功能的物質(zhì).描述物質(zhì)"抑制蛋白質(zhì)"要求該物質(zhì)結(jié)合所述蛋白質(zhì)以便發(fā)揮其抑制作用.類似地，描述物質(zhì)"活化蛋白質(zhì)X"是指該物質(zhì)結(jié)合并且活化蛋白質(zhì)X.術(shù)語(yǔ)"結(jié)合(bind(s))"、"結(jié)合(binding)"和"結(jié)合(bindsto)"在描述兩種物質(zhì)之間相互作用方面(辦如酶-底物、蛋白質(zhì)-DNA、受體-配體等)具有其在生物化學(xué)領(lǐng)域中通常的含義.本文所用的術(shù)語(yǔ)"結(jié)合(bindsto)"在討論物質(zhì)與其相應(yīng)靶蛋白之間相關(guān)性的上下文中和"與…相互作用"為同義詞.本文所用的描述物質(zhì)對(duì)蛋白質(zhì)"起作用"、"影響"蛋白質(zhì)、"發(fā)揮其對(duì)蛋白質(zhì)的作用"等以及所有這類相關(guān)術(shù)語(yǔ)含義一致(正如本領(lǐng)域技術(shù)人員充分了解的)，即所述物質(zhì)活化或抑制所述蛋白質(zhì).首次定義了將內(nèi)源性蛋白質(zhì)的突變形式抑制或活化至大于相應(yīng)未-突變對(duì)應(yīng)蛋白(counterpartprotein)的程度的概念，并且在本文中稱作陽(yáng)性-^^并^缺口".一般來(lái)說(shuō)，并且以使用抑制劑的情況作為實(shí)例，掙^遂凝口指的是在本發(fā)明基于細(xì)胞的試驗(yàn)系統(tǒng)中抑制theramutein的可比的條件下，指定物質(zhì)與如下情況之一相比的能力之間的差異a)在可比的條件下相同物質(zhì)抑制prototheramutein的能力；或b)在可比的條件下笫二種物質(zhì)(通常為prototheramutein的已知抑制劑)抑制theramutein的能力；或c)在可比的條件下第二種物質(zhì)抑制prototheramutein的能力.當(dāng)對(duì)兩種不同物質(zhì)(分別測(cè)試的)單獨(dú)對(duì)theramutein的作用之間進(jìn)行比較時(shí)，將結(jié)果稱作/^沐遂#弄#凝口測(cè)定.或者，當(dāng)對(duì)兩種不同物質(zhì)(一般，但不總是)的作用之間進(jìn)行比較時(shí)，分別將其中之一用于對(duì)theramutein的測(cè)試，而另一種用于對(duì)prototheramutein的測(cè)試，將結(jié)果稱作并源遂#弄遂缺口(SG)測(cè)定.因此，作為上述給出的(a)和(c)為異源性特異性缺口(SG)測(cè)定的實(shí)例(盡管在兩種情況中均使用相同的物質(zhì))，而(b)為特異性特異性缺口測(cè)定的實(shí)例。附圖3涉及的內(nèi)容為在理解和闡明這些概念中的信息.在情況涉及活化劑時(shí)應(yīng)用類似的結(jié)果.對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員即刻顯而易見(jiàn)的是，本文所用的術(shù)語(yǔ)"可比的條件"包括測(cè)試兩種不同的化合物，例如在相同濃度下(諸如比較兩種緊密相關(guān)的化合物以便測(cè)定相對(duì)功效)，或通過(guò)將兩種在其相應(yīng)ICs。值下測(cè)試的不同化合物對(duì)相應(yīng)prototheramutein和theramutein的作用進(jìn)行比較，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于認(rèn)可其它有用的變化形式和可比的條件.因此，在該方法應(yīng)用的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)theramutein更為有效的物質(zhì)具有"陽(yáng)性特異性缺口"."零、無(wú)效或無(wú)"特異性缺口表示在物質(zhì)對(duì)theramutein的作用與其對(duì)prototheramutein的作用之間不存在顯著的可測(cè)定的差異(不過(guò)，這類化合物可能在其抑制或活化theramutein及其相應(yīng)prototheramutein的能力方面相當(dāng)有用)，并且"陰性特異性缺口"表示在指定濃度下的物質(zhì)對(duì)指定theramutein的有效性4氐于對(duì)theramutein的相應(yīng)prototheramutein形式或另一種才目當(dāng)形式(諸如可以隱含一種不同的突變)的有效性.對(duì)后者化合物類別的關(guān)注程度一般低于前者化合物的類別，但除外以下情況其中化合物如此有效，使得其對(duì)theramutein的相對(duì)較低作用從治療功效的前景來(lái)看并無(wú)實(shí)際的擔(dān)憂.本領(lǐng)域^t術(shù)人員易于識(shí)別以適合于他或她需求的方式量化特異性缺口評(píng)價(jià)的各種手段.本發(fā)明還提供了用于姿定表現(xiàn)出所需特異性缺口的化合物的方式。鑒定這類化合物并且使用體外基于細(xì)胞的試驗(yàn)系統(tǒng)測(cè)定其抑制或活化theramutein的能力，其中將物質(zhì)對(duì)該蛋白質(zhì)的突變內(nèi)源性形式的細(xì)胞功能的作用與相同藥物對(duì)該蛋白質(zhì)非-突變內(nèi)源性形式的細(xì)胞功能的作用進(jìn)行比較.因此，所述系統(tǒng)能夠發(fā)現(xiàn)這類化合物，所述化合物能夠結(jié)合theramutein并且對(duì)所述theramutein的細(xì)胞功能發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用大于對(duì)其相應(yīng)prototheramutein的細(xì)胞功能發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用.此外，該系統(tǒng)能夠發(fā)現(xiàn)這類化合物，所述化合物能夠結(jié)合theramutein并且對(duì)theramutein的細(xì)胞功能發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用至少大于或大于上述已知化合物能夠?qū)ο鄳?yīng)prototheramutein的細(xì)胞功能發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，為以下結(jié)果歸選和鑒定化合物1)對(duì)theramutein的有效性至少與原始藥物對(duì)prototheramutein的有效性相同；和/或2)對(duì)prototheramutein的有效性與對(duì)theramutein的有效性類似(伊展示出小或基本上為零的特異性缺口)，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，超表達(dá)所關(guān)注的theramutein的細(xì)胞用于鑒定為至少選擇的theramutein的抑制劑或活化劑(伊結(jié)合和抑制或結(jié)合和活化)的化學(xué)活性刑.這些化學(xué)活性劑還可以為prototheramutein乃至相同prototheramutein的其它theramuteins的抑制劑或活化劑.本文所用的術(shù)語(yǔ)"化學(xué)活性劑"和"化合物"可以互換使用，并且兩術(shù)語(yǔ)僅指具有至多，但不一定包括2000原子質(zhì)量單位(道爾頓)的分子量的物質(zhì).這類物質(zhì)有時(shí)稱作"小分子".除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)物質(zhì)僅指化學(xué)活性劑/化合物，并且不指ii浙發(fā)遂浙.本文所用的"i浙發(fā)遂浙"為包括蛋白質(zhì)、多肽類和核酸的分子并且具有等于或大于2000原子質(zhì)量單位(道爾頓)的分子.在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，選擇thera咖tein并且用于本發(fā)明基于表型反應(yīng)的細(xì)胞測(cè)定系統(tǒng)，設(shè)計(jì)該系統(tǒng)是為了鑒定為theramutein的抑制劑或活化刑的活性劑.如果已知兩種或多種不同theramuteins來(lái)源于相同的prototheramutein，那么優(yōu)先選擇最具有抗性的可利用theramutein用于試驗(yàn)系統(tǒng).一般來(lái)說(shuō)，使用首先給予并200680040350.4說(shuō)明書(shū)第120/193頁(yè)且已知抑制或活化prototheramutein且針對(duì)theramutein"出現(xiàn)"的藥物測(cè)定theramutein與其未-突變對(duì)應(yīng)體(prototheramutein)相比較對(duì)指定化學(xué)活性劑的抗性程度.例如，通過(guò)分析IC:?；駻C5。值測(cè)定這類抗性程度的方法為眾所周知的并且在本領(lǐng)域中是標(biāo)準(zhǔn)的，且在本文中未重復(fù)。然而，因果關(guān)系并非是必不可少的或應(yīng)在使用自身指定的治療劑治療患者與隨后theramutein的出現(xiàn)之間進(jìn)行推斷。而為實(shí)施本發(fā)明所需的是按照本文的教導(dǎo)適當(dāng)選擇正確的theramutein。因此，例如，在實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生，但尚未在臨床相關(guān)性上得以證實(shí)的已知蛋白質(zhì)的隨機(jī)產(chǎn)生的定向位點(diǎn)突變體并非用于本發(fā)明范圍內(nèi)的合適的突變蛋白.當(dāng)然，也不會(huì)將這類突變蛋白劃分為theramuteins.例如，在獲得p21(T-A"突變體的潛在抑制劑的嘗試中，Huron等(2003)使用了重組c-abl制品并且篩選了一系列已知抑制c-src酪氨酸激酶活性的化合物.作者對(duì)他們的化合物進(jìn)行了c-abl激酶試驗(yàn)并且鑒定了在8nM時(shí)為對(duì)c-abl最有效的化合物.然而當(dāng)測(cè)試該化合物(PD166326)抗各種p21()B",1theramuteins時(shí)，它表現(xiàn)出對(duì)突變體中的某些，諸如p21()B"-Ab'-B混的活性，但發(fā)現(xiàn)p210B",-""1theramutein保留了10倍以上的抗性(Huron等2003,表3).此外，在每種情況中，化合物對(duì)p210B"—Abltheramuteins的作用仍然貞著/庶于它對(duì)野生型p210B"^的作用.當(dāng)測(cè)試化合物對(duì)p210B"-Abw""突變體的活性時(shí)，它不能將活性抑制到任何可評(píng)估的程度(P.1270，左手欄，笫二段；另外，參見(jiàn)附圖4).因此披露的化合物能夠抑制對(duì)STI-571產(chǎn)生部分抗性的theramutein，但對(duì)Bcr-Abl的T315I突變體無(wú)活性，在當(dāng)時(shí)巳知所迷的theramutein為對(duì)STI-571表現(xiàn)出最大抗性的theramutein.因此，精確和簡(jiǎn)單而言，Huron的方法無(wú)法鑒定pn0f"51theramutein的有效抑制刑.實(shí)際上，在披露本發(fā)明，包括本文首次描述的詳述方法以及本文提供的組合物前，世#2趟尤乂在任*^;^成功地鑒定一種化學(xué)活性劑，更不必說(shuō)一種能夠鑒定將p210^,3151theramutein有效抑制至等于或髙于STI-571能夠?qū)σ吧蚿210B"—^蛋白質(zhì)所抑制的程度的化學(xué)活性劑的方法(參見(jiàn)Shah等，Science,2004年8月；O'Hare等，Blood,2004;Tipping等，Leukemia,2004;Weisberg等，Leukemia,2004)。不能過(guò)分強(qiáng)調(diào)這類化合物可能非常有用，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)用于發(fā)展成p2i()fT""thera咖tein-介導(dǎo)的甲磺酸伊馬替尼(imatinib)-抗性狀態(tài)的患者的備選方法。一，旦,悉,義^這類戎^,i^^T^W^W其^3f歡務(wù)^手庶，i^亡義7f定村.本丈摩迷邦才法炎供7^于蔞定、從秀理#才^;丄^在;^化夢(mèng)合>€^2108"51MeiV^We2'/7時(shí)^5r戎一步/浙村岸一個(gè)孩爭(zhēng)^才法.本確誠(chéng)戎^乂^JJ伊"^了逸并手凍在任^T漆產(chǎn)^浙戎^Mera邊i^ey/z#時(shí)T應(yīng)^遂和會(huì)推,遂。在本發(fā)明中，使用展示出謹(jǐn)慎選擇的表型特征(如下所述)的測(cè)試細(xì)胞，所述的特征與在適當(dāng)條件下細(xì)胞中特定所關(guān)注的theramutein(TOI)的存在和功能活性相關(guān).從定性上看，這一結(jié)果與表達(dá)prototheramutein的細(xì)胞展示出的表型特征相同。表型特征(即細(xì)胞的非-基因型特征)為觀察到(測(cè)定的)、選擇和/或隨后用于如本文所述試驗(yàn)方法限定的特性.表型特征的表達(dá)是對(duì)細(xì)胞中theramutein的總體活性的反應(yīng)，并且為theramutein的絕對(duì)量及其比活性的結(jié)果.表型特征通常可作為theramutein活性水平升高的結(jié)果觀察到并且在表達(dá)少量thera西utein或少量其相應(yīng)的prototheramutein的細(xì)胞中并不明顯.此外，通?？梢宰C實(shí)通過(guò)用theramutein的抑制刑或活化劑調(diào)節(jié)theramutein的比活性調(diào)節(jié)表型特征，不過(guò)，這并非是始終如一的情況，因?yàn)門OI的抑制劑或活化劑在本領(lǐng)域技術(shù)人員從亊這類項(xiàng)目時(shí)可能并非始終可得.因此，為了確定隨后用于為試驗(yàn)?zāi)康牡闹付y(cè)試細(xì)胞的表型特征的目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以使用能夠增加或減少theragene表達(dá)的物質(zhì)，由此使得相應(yīng)theramutein的水平增加或減少.這使得本領(lǐng)域技術(shù)人員可以模擬某些類型的theramutein活化刑或抑制刑(諸如theramutein的自殺性抑制劑，為不可逆結(jié)合和共價(jià)修飾TOI而賦予其持夂無(wú)活性的化學(xué)活性劑類型)，但實(shí)際上為了精確了解隨后用于建立有用的細(xì)胞試驗(yàn)系統(tǒng)的合適表型特征的目的而可以使用這類化合物.有助于這類目的的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的實(shí)例包括利用反義DNA寡核苷酸、小干涉RNAs、其它基于RNA干涉的方法和含有誘導(dǎo)型啟動(dòng)子系統(tǒng)的栽體構(gòu)建體，在這種方式中，選擇的表型特征與測(cè)試細(xì)胞中theramutein的活性相關(guān)，對(duì)theramuteins值得注意的是，選擇的表型特征通常也由超表達(dá)prototheramutein的細(xì)胞展示，且其中表型特征由已知的prototheramutein的抑制劑或活化劑調(diào)節(jié)。表型特征單純?yōu)榉羌?xì)胞基因型特征的細(xì)胞特征.除如本文披露的適當(dāng)確定的表型特征在按照本發(fā)明某些實(shí)施方案的教導(dǎo)產(chǎn)生有用的細(xì)胞試驗(yàn)系統(tǒng)目的中的具體需求外，對(duì)用于或適合于適當(dāng)和有效實(shí)施本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)任意類型或性質(zhì)的表型特征沒(méi)有其它限制。實(shí)際上，本領(lǐng)域技術(shù)人員必須能夠選擇將建立用于他或她需求的適當(dāng)?shù)幕诩?xì)胞的試驗(yàn)的應(yīng)用最大化的細(xì)胞的任意特征.表型特征可以為定量或定性的并且可直接觀察或測(cè)定(辨如可用棵眼或用顯微鏡)，但最常見(jiàn)的是使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和試驗(yàn)操作步驟間接測(cè)定所述特征.術(shù)語(yǔ)"可觀察到"指的是可以測(cè)定特征，否則就是在適當(dāng)條件下可通過(guò)無(wú)論何種方式，包括使用任意類型的實(shí)驗(yàn)室可利用的儀器操作測(cè).術(shù)語(yǔ)"可測(cè)定"與"測(cè)定的-的含義不同.特征對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是可以檢測(cè)的但不在任意指定的時(shí)間測(cè)定，這取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇如何設(shè)計(jì)試驗(yàn)系統(tǒng)，例如，在尋找protothera咖tein(或theramutein)活化劑的過(guò)程中，需要僅在添加能夠活化POI的已知活化劑或測(cè)試物質(zhì)后檢測(cè)相關(guān)表型特征。這提供了使在試驗(yàn)中由測(cè)試細(xì)胞產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)度最大化的能力.表型特征包括但不限于生長(zhǎng)特征、轉(zhuǎn)化狀態(tài)、分化狀態(tài)、底物磷酸化狀態(tài)、催化活性、跨細(xì)胞膜的離子流(鉤、鈉、氟化物、鉀、氬離子等)、pH改變、笫二倌使分子或其它胞內(nèi)化學(xué)種類，諸如cAMP、磷酸肌醇類、環(huán)核苷酸的變動(dòng)、基因表達(dá)的調(diào)節(jié)等.可連續(xù)(鄉(xiāng)如細(xì)胞生長(zhǎng)率)，或在一定時(shí)間期限后(例如細(xì)胞培養(yǎng)物的最終密度)或瞬時(shí)(例如突變蛋白的調(diào)節(jié)導(dǎo)致突變蛋白底物磷酸化瞬時(shí)改變，或離子流的瞬時(shí)流量跨膜，或胞內(nèi)cAMP水平升高或降低)觀察到或測(cè)定細(xì)胞特征。在某些實(shí)施方案中，可以僅在有prototheramutein或theramutein調(diào)節(jié)劑存在下檢測(cè)選擇的表型特征.對(duì)可以為測(cè)定而選擇的特征沒(méi)有指定的限制。本文所用的術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞的特征"和"表型特征"以及單純的"特征"在用以指用物質(zhì)處理測(cè)試細(xì)胞后完整細(xì)胞或細(xì)胞的亞細(xì)胞部分的具體可測(cè)定特性時(shí)的含義是相同的.例如，表型特征可以為灶性形成，當(dāng)將在超表達(dá)選擇的蛋白質(zhì)的細(xì)胞在有該蛋白質(zhì)活化劑存在下培養(yǎng)，或胞內(nèi)代謝物或離子，諸如cAMP、鉀、鈉、氯化物、鉀、鋰、磷脂酰肌醇、cGMP、碳酸氬鹽等的水平瞬時(shí)增加或降低時(shí)，這種灶性形成變得可以觀察到.本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，在細(xì)胞接觸測(cè)試物質(zhì)后，可以對(duì)細(xì)胞的亞細(xì)胞部分測(cè)定如此測(cè)定(檢測(cè))的特征。然而，必須對(duì)完整細(xì)胞而非亞細(xì)胞部分用物質(zhì)進(jìn)行最初的處理，由此使該物質(zhì)接觸所述細(xì)胞，為細(xì)胞內(nèi)測(cè)定而選擇的特征不一定為theramutein或prototheramutein本身內(nèi)在物理或化學(xué)特性(諸如僅是細(xì)胞內(nèi)部的蛋白質(zhì)的量(質(zhì)量))，而必須是因細(xì)胞內(nèi)部theramutein活性產(chǎn)生而由此影響不同于theramutein本身的細(xì)胞特征的特征，正如上文詳細(xì)討論的.例如，如果theramutein為能夠進(jìn)行自磷酸化的蛋白激酶，所述的自磷酸化即該酶能夠通過(guò)從其自身上的ATP中轉(zhuǎn)移末端磷酸部分而催化自身磷酸化的過(guò)程，那么可能不適合于選擇TOI的磷酸化狀態(tài)作為用于測(cè)定的細(xì)胞的合適的表型特征.這是因?yàn)檫@類特征不會(huì)反映出TOI對(duì)其它細(xì)胞成分的活性.正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，自磷酸化不必然反映出細(xì)胞中蛋白激酶的活性，因?yàn)橐阎鞍准っ傅耐蛔凅w保留了足以進(jìn)行自砩酸化的酶活性，但失去了在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力.White等的經(jīng)典論文(1988)在這方面既具有教導(dǎo)性，又值得關(guān)注.術(shù)語(yǔ)"反應(yīng)性表型特征"指的是對(duì)指定蛋白質(zhì)(例如，包括prototheramutein或theramutein)的抑制劑或活化劑起反應(yīng)的細(xì)胞特征.將術(shù)語(yǔ)"已知的治療刑"定義為在世界范圍內(nèi)的國(guó)家中對(duì)人給藥用于治療疾病的任意活性劑.作為本文中與p210B"—及其theramuteins相關(guān)的典型的有用的表型特征為細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖失調(diào).注意相同或相似試驗(yàn)可以適用于許多不同所關(guān)注的蛋白質(zhì).例如，生長(zhǎng)、增殖和/或分化失調(diào)為因各種不同細(xì)胞蛋白質(zhì)超表達(dá)產(chǎn)生的常見(jiàn)表型特征。本發(fā)明的重要教導(dǎo)在于通過(guò)超表達(dá)選擇的蛋白質(zhì)而導(dǎo)致這類表型特征出現(xiàn)，所述的特征變得在合適的條件下與選擇的蛋白質(zhì)的存在、量和比活性相關(guān)，并且這種相關(guān)性能夠使得本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)需要鑒定所關(guān)注的theramutein(TOI)的抑制劑或活化劑.因此，表型特征為對(duì)選擇的蛋白質(zhì)的水平和/或比活性改變的反應(yīng)。這類反應(yīng)性表型特征在本文中稱作"表型反應(yīng)(phenoresponse)，"并且所述概念且識(shí)別細(xì)胞的這種高度有用的性質(zhì)代表本發(fā)明相比于現(xiàn)有技術(shù)的實(shí)質(zhì)性優(yōu)點(diǎn)之一，現(xiàn)有技術(shù)包括申請(qǐng)人本人在基于細(xì)胞測(cè)定的一般領(lǐng)域中的先前的工作(U.S.Pat.Nos.4,490,281;5,266,464;5,688,655;5,877,007),就其鑒定TOI抑制劑或活化劑能力而言，表型反應(yīng)的鑒定和選擇為有經(jīng)驗(yàn)的研究者提供了非常靈敏的細(xì)胞測(cè)定系統(tǒng)，因此與現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的任何其他相關(guān)測(cè)定方法相比可以以高得多的確定度鑒定這些化學(xué)試劑.盡管并非始終必要，但是通常有利的是使用表達(dá)高水平theramutein的細(xì)胞并且選擇因theramutein超表達(dá)產(chǎn)生的表型特征.這是因?yàn)榕ctheramutein功能相關(guān)的表型特征一般比theramutein被超表達(dá)至更大程度時(shí)更加可區(qū)分(更易于測(cè)定)此外，在theramutein的功能水平增加時(shí)，對(duì)theramutein調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)觀察到的表型反應(yīng)通常得到擴(kuò)大.如果以另一種方式表達(dá)，那么在超表達(dá)theramutein的細(xì)胞觀察到的選擇的表型反應(yīng)對(duì)theramutein的調(diào)節(jié)劑特別敏感.優(yōu)選theramutein在測(cè)試細(xì)胞中得到穗定表達(dá).穩(wěn)定表達(dá)thera邁utein導(dǎo)致細(xì)胞中的水平在試驗(yàn)過(guò)程中保持相對(duì)不會(huì)改變.例如，刺激或活化信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的成分后為不應(yīng)期，在此過(guò)程中，信號(hào)傳導(dǎo)因所述成分的減量調(diào)節(jié)而受到抑制.就本發(fā)明的theramuteins而言，這類減量調(diào)節(jié)通常通過(guò)人工超表達(dá)theramutein而足以克服.如果以另一種方式表達(dá)，那么充分維持表達(dá)，即在試驗(yàn)過(guò)程中觀察到的這些表型特征改變主要是因theramutein抑制或活化，而非其水平改變所致，即使theramutein的減量調(diào)節(jié)隨之發(fā)生也是如此.由于這些原因，所以盡管優(yōu)選theramutein的穩(wěn)定表達(dá)，但是在轉(zhuǎn)染后可以使用theramutein的瞬時(shí)表達(dá)，條件是選擇的表型特征可測(cè)定并且試驗(yàn)系統(tǒng)的期限比其在這類系統(tǒng)中隨時(shí)間預(yù)計(jì)的瞬時(shí)表達(dá)的theramutein的水平進(jìn)行性下降短。由于這些原因，優(yōu)選穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞系(美國(guó)專利US4，980，281).本發(fā)明優(yōu)選的藥物篩選方法包括下列步驟1)鑒定需要新抑制刑或活化劑的theramutein.可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)合適的theramutein進(jìn)行鑒定(參見(jiàn)，Gorre等，Science,2001;另外，參見(jiàn)PCT/US02/18729).簡(jiǎn)單的說(shuō)，鑒定使用已知或可疑的prototheramutein的活化刑或抑制劑給予治療有效的治療過(guò)程且隨后已經(jīng)表現(xiàn)出與疾病復(fù)發(fā)一致的臨床征兆和癥狀的患者，并且獲得來(lái)源于這類患者的細(xì)胞或組織.使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，諸如RT-PCR測(cè)定序列的預(yù)先測(cè)定的核酸序列進(jìn)J比較.如果存在，那么鑒定突變并且再次使用標(biāo)準(zhǔn)方法與基于細(xì)胞或更常用的基于細(xì)胞的試驗(yàn)系統(tǒng)中prototheramutein的功能的功能抗性建立相關(guān).一旦證實(shí)了誘導(dǎo)抗性的突變，那么所述的一種或多種經(jīng)證實(shí)的突變體包括可以用于如本文所述的隨后方法限定的theramutein.2)提供表達(dá)所關(guān)注的所述theramutein并且展示出可觀察到(可測(cè)定的)表型特征的測(cè)試細(xì)胞，已經(jīng)預(yù)先證實(shí)所述的表型特征對(duì)theramutein，或更常見(jiàn)的是相應(yīng)的prototheramutein的抑制劑或活化刑有反應(yīng).將已經(jīng)預(yù)先證實(shí)對(duì)所關(guān)注的theramutein(TOI)和/或所關(guān)注的prototheramutein(pTOI)的抑制劑或活化劑有反應(yīng)的這種特異性表型特征在本文中定義為"表型反應(yīng)(phenoresponse)".本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案在于所述表型反應(yīng)在鑒定能夠成為TOI抑制刑或活化劑的化合物的目的中的確定應(yīng)用.這一過(guò)程可以通過(guò)使用應(yīng)用過(guò)度產(chǎn)生指定的TOI并且已經(jīng)鑒定和表征了適當(dāng)?shù)谋硇头磻?yīng)的細(xì)胞系的髙流通量篩選來(lái)進(jìn)行.或者，可以使用應(yīng)用更一般性的細(xì)胞系表型特征(按照本文的教導(dǎo)并不定為表型反應(yīng))的高流通量初級(jí)篩選且然后按照本文的教導(dǎo)使用二次篩選，以便從并非所關(guān)注的theramutein的抑制劑或活化劑的假陽(yáng)性化合物中區(qū)分確實(shí)為陽(yáng)性的"命中數(shù)"的化合物，即所關(guān)注的theramutein的抑制劑或活化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇天然表達(dá)theramutein的細(xì)胞，以便反應(yīng)性表型特征在對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的適當(dāng)培養(yǎng)條件下存在。在其它實(shí)施方案中，theramutein在某些情況中在宿主細(xì)胞中得到超表達(dá)，否則，該宿主細(xì)胞完全不表達(dá)theramutein.這一過(guò)程通常包括構(gòu)建表達(dá)栽體，可以將該表達(dá)栽體導(dǎo)入合適的宿主細(xì)胞并且使用標(biāo)準(zhǔn)栽體系統(tǒng)和方法超表達(dá)(Gorre等，2001;小時(shí)ousey等，1988),在一個(gè)實(shí)施方案中，超表達(dá)產(chǎn)生的theramutein水平至少約3倍于該蛋白質(zhì)通常存在于細(xì)胞中的量.或者，該量至少約為通常存在于細(xì)胞中的量的10倍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該量至少約為通常存在于細(xì)胞中的量的20倍或更優(yōu)選至少約為50倍，3)提供表達(dá)相應(yīng)于所關(guān)注的theramutein的對(duì)應(yīng)prototheramutein的對(duì)照細(xì)胞.當(dāng)本文所述的某些突變蛋白也為酶時(shí)，它們通常保留了催化活性并且由此對(duì)照細(xì)胞通常展示出基本上與測(cè)試細(xì)胞相同的表型特征.不過(guò)，這種表型特征不需要如兩種細(xì)胞那樣進(jìn)行定量.例如，使prototheramutein再活化的突變蛋白就其在細(xì)胞中的底物中的一種或多種而言也可以增加、減少乃至影響其比活性.作為結(jié)果，它可以將選擇的表型特征展示出較大或較小的程度.因此，在某些情況中，需要調(diào)整protothera咖tein和theramutein之一或它們兩者的表達(dá)，以便測(cè)試和對(duì)照細(xì)胞將表型特征展示至近似相同的程度.例如，均可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法，通過(guò)由啟動(dòng)子表達(dá)蛋白質(zhì)達(dá)到這一目的，其中可以通過(guò)調(diào)整存在的誘導(dǎo)物的量來(lái)調(diào)整啟動(dòng)子的活性(例如，參見(jiàn)Sambrooketal.1989和2001).本領(lǐng)城技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，適當(dāng)定義的表型反應(yīng)在表達(dá)prototheramutein與theramutein的細(xì)胞系中可以存在定#差異作為與其相應(yīng)的prototheramutein之間比活性差異(如果有的話)的結(jié)果.資導(dǎo)Theramutein的突變可以增加或減少所述theramutein相對(duì)于相應(yīng)的prototheramutein而言的比活性。當(dāng)將表達(dá)theramutein的細(xì)胞系與表達(dá)prototheramutein的細(xì)胞系進(jìn)行比較時(shí)，優(yōu)選選擇的表型反應(yīng)在兩種細(xì)胞類型中定性地相同.因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇將表達(dá)theramutein的細(xì)胞系的活性與表達(dá)prototheramutein的細(xì)胞系的活性校準(zhǔn)或反之亦然。這類歸一化法在本領(lǐng)域中是標(biāo)準(zhǔn)的。例如，參見(jiàn)Bolstad等(2003).或者，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以希望使用未修飾的宿主細(xì)胞或僅隱含了表達(dá)栽體作為用于某些實(shí)驗(yàn)操作步驟的對(duì)照細(xì)胞的宿主細(xì)胞(宿主細(xì)胞為導(dǎo)入了編碼theramutein的表達(dá)栽體而產(chǎn)生測(cè)試細(xì)胞的細(xì)胞)。這可能就是研究人員僅對(duì)所關(guān)注的theramutein的特異性抑制劑或活化刑感興趣，而與所述化合物是否還對(duì)所關(guān)注的prototheramutein(pTOI)有效無(wú)關(guān)的情況[取代工作活性].4)然后在合適的條件下將測(cè)試和對(duì)照細(xì)胞維持或使其增殖(不過(guò)不一定在同時(shí))在生長(zhǎng)培養(yǎng)基(乃至在完整動(dòng)物體內(nèi))中，以便可以表達(dá)和檢測(cè)表型反應(yīng).可以用prototheramutein的已知調(diào)節(jié)劑或用測(cè)試物質(zhì)處理表達(dá)prototheramutein的對(duì)照細(xì)胞，并且用測(cè)試化合物處理測(cè)試細(xì)胞以便確定它們是否如所述物質(zhì)以預(yù)計(jì)方式調(diào)節(jié)表型反應(yīng)的能力所測(cè)定的對(duì)theramutein具有活性，或者，還可以根據(jù)本領(lǐng)域4支術(shù)人員選擇用于研究的特定表型反應(yīng)的不同取代不表達(dá)prototheramutein的對(duì)照細(xì)胞，然后檢測(cè)物質(zhì)對(duì)測(cè)試細(xì)胞的作用，并且任選地同時(shí)或在另一時(shí)間測(cè)試對(duì)對(duì)照細(xì)胞的作用，并且比較結(jié)果.在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)以例如與prototheramutein的已知調(diào)節(jié)劑改變表達(dá)prototheraamtein的對(duì)照細(xì)胞的表型反應(yīng)相同的方式調(diào)節(jié)測(cè)試細(xì)胞的表型反應(yīng)的能力快速鑒定對(duì)測(cè)試細(xì)胞具有活性的物質(zhì).在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過(guò)調(diào)節(jié)測(cè)試細(xì)胞中theramutein的活性而對(duì)未修飾(不表達(dá)prototheramutein和/或theramutein)的對(duì)照細(xì)胞幾乎或沒(méi)有作用的能力來(lái)鑒定活性物質(zhì).例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解該手段的許多變化形式可以用于鑒定為對(duì)theramutein更為有效或?qū)rototheramutein和一種或多種相應(yīng)的具體theramuteins等效的調(diào)節(jié)劑?？梢杂^察到和/或測(cè)定其它表型反應(yīng)，并且包括例如，檢測(cè)prototheramutein的底物和檢測(cè)通過(guò)theramutein活性調(diào)節(jié)的基因表達(dá)的改變。在最簡(jiǎn)單的術(shù)語(yǔ)中，本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)先建立的與theramutein的功能活性相關(guān)性的細(xì)胞的任意特征適用于這類方法。然而，在選擇指定特征的過(guò)程中，本領(lǐng)域技術(shù)人員必須首先按照作為本文詳述中給出的教導(dǎo)驗(yàn)證所述的特征滿足作為表型反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn).本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以希望將使用表達(dá)theramutein的細(xì)胞的表型反應(yīng)與表達(dá)prototheramutein的細(xì)胞的表型反應(yīng)校準(zhǔn)?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的各種方法測(cè)定適合于檢測(cè)的特征.這類方法包括但不限于檢測(cè)適當(dāng)標(biāo)記的蛋白質(zhì)的熒光(FACS);用于檢測(cè)蛋白質(zhì)表達(dá)的免疫組織化學(xué)(IHC);竟?fàn)幏派湫耘潴w結(jié)合測(cè)定；固相基質(zhì)印跡技術(shù)，諸如細(xì)胞提取物的RM印跡、DNA印跡和蛋白質(zhì)印跡；逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR);酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA);磷酸化測(cè)定；凝膠阻留測(cè)定；膜電位干擾等.可以在使用測(cè)試物質(zhì)處理后檢測(cè)完整細(xì)胞上的相關(guān)表型特征，或者在使用測(cè)試物質(zhì)處理完整細(xì)胞后檢測(cè)在細(xì)胞的亞細(xì)胞部分上的相關(guān)表型特征.一旦鑒定了對(duì)表達(dá)theramutein的測(cè)試細(xì)胞具有所需作用的化合物，就需要(但不一定)獨(dú)立地驗(yàn)證所鑒定的化合物通過(guò)直接結(jié)合機(jī)制對(duì)theramutein發(fā)揮其作用，即按照本發(fā)明的教導(dǎo)，這些化合物滿足作為theramutein的抑制劑或活化劑(作為理想的)的標(biāo)準(zhǔn)(讀者如上所述涉及的術(shù)語(yǔ)"活化劑"和"抑制劑"的定義).可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的大量標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合測(cè)定法達(dá)到這一目的，包括純化的蛋白質(zhì)樣品或使用用合適的prototheramutein或theramutein轉(zhuǎn)染的細(xì)胞與如通過(guò)聲科學(xué)法所述的合適的對(duì)照品進(jìn)行的完整細(xì)胞結(jié)合測(cè)定法.由于這類方法為本領(lǐng)域中充分確立的，所以不在此處重復(fù)它們.大量參考文獻(xiàn)文本綜合討論了這類技術(shù)(例如，參見(jiàn)Foreman和Johansen，2002;EimaS.J.等(1991)CurrentProtocolsinPharmacology,Wiley&Sons,Incorporated;Bonifacino，J.S,等(1999)CurrentProtocolsinCellBiology,Wiley&Sons,Incorporated).還參見(jiàn)Housey，G.M.1988,Chapter4及其中的參考文獻(xiàn)；另外，參見(jiàn)Horowitz等，1981,在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該方法用于鑒定為p210B"-Ab1-"151theramutein的抑制劑的物質(zhì).使用標(biāo)準(zhǔn)方法在Ba/F3(鼠)細(xì)胞中各自表達(dá)prototheramutein和theramutein，并且觀察到的表型反應(yīng)為生長(zhǎng)特征(謹(jǐn)慎確定的細(xì)胞培養(yǎng)物的末端細(xì)胞密度和在沒(méi)有白細(xì)胞介素-3(IL-3)存在下的生長(zhǎng)).還可以任選使用未修飾的宿主細(xì)胞或僅含有表達(dá)栽體的宿主細(xì)胞或它們兩者.在另一個(gè)實(shí)施方案中，將測(cè)試細(xì)胞單獨(dú)與或不與涉及的已知抑制劑或活化劑一起使用.另一種有用的測(cè)定法為測(cè)定p21(T—Abw""的直接底物的砩酸化狀態(tài)，一種這類底物為Crkl(Gorre等，S".e腳293:876-80(2001))，即一種介導(dǎo)Bcr-Abl與Ras之間的連接的銜接蛋白.CRKL的磷酸化狀態(tài)為細(xì)胞中p210B"—^的信號(hào)傳導(dǎo)活性的代表.另一種下游底物為p62D0K.對(duì)這些目的而言，任意這類底物均可滿足，當(dāng)然，條件是已經(jīng)證實(shí)所述底物的砩酸化在細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生，并且不非簡(jiǎn)單地如上所述為T0I或PTOI的自磷酸化活動(dòng).還可以監(jiān)測(cè)其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)成分，包括src族激酶、STAT5、PI3激酶、raf激酶、RAS、MEK、ERK1和ERK2、JNK1、2和3、MLK1、2和3、MKK4、MKK7、AKT、mT0R、HSP90等,作為本文中的典型，已經(jīng)鑒定了T3151thera咖tein的抑制劑。此外，這些抑制劑還對(duì)野生型prototheramutein2108"-"1_"具有不同程度的活性.按照本發(fā)明，對(duì)需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的調(diào)節(jié)p210B"一Ab1thera咖tein的功能活性的一種或多種化合物.本文所用的術(shù)語(yǔ)"給予"指的是通過(guò)可以實(shí)現(xiàn)尋找的結(jié)果的任意方法將本發(fā)明的化合物遞送給哺乳動(dòng)物.例如，可以通過(guò)口服、非腸道(靜脈內(nèi)或肌內(nèi))、局部、透皮或通過(guò)吸入給予它們.本文所用的術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"用以包括，但不限于人、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、馴養(yǎng)寵物和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物."治療有效量"指的是在對(duì)哺乳動(dòng)物給藥時(shí)有效產(chǎn)生所需治療作用，諸如抑制激酶活性、抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂等的化合物用量。本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，通過(guò)對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效量的theramutein的調(diào)節(jié)劑來(lái)進(jìn)行.按照本發(fā)明治療的合適的疾病包括但不限于已經(jīng)對(duì)預(yù)先給予的藥物產(chǎn)生抗性的復(fù)發(fā)性肺瘤或其它增殖性病癥。該方法還用于克服個(gè)體中存在對(duì)因治療靶標(biāo)中的等位基因差異產(chǎn)生的藥物治療的敏感性方面的變化形式.例如，已經(jīng)廣泛證實(shí)了在CML中p210B"-Abl酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)的作用，因?yàn)閜210B""bl的theramuteins在CML的藥物抗性復(fù)發(fā)中具有作用.此外，不同的p210B"—Abl的突變蛋白表現(xiàn)出對(duì)p210B"—Abl的抑制劑的可變敏感性.盡管某些thera邁uteins在藥物療法過(guò)程中出現(xiàn)，但是其它可能預(yù)先存在于群體中.對(duì)后面這些實(shí)例并不公認(rèn)為theramuteins，直到疾病狀態(tài)隨之發(fā)生并且隨后用已知類型的治療劑治療時(shí)為止.僅在所述治療后，這類預(yù)先存在的theramuteins顯示出其自身在導(dǎo)致隱含theramutein的患者中的疾病發(fā)展的相對(duì)非-反應(yīng)性方面的臨床顯著性.在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，給予theramutein調(diào)節(jié)劑與一種或多種抗腫瘤劑.可以使用任意合適的抗腫瘤劑，諸如化療劑、放射或其組合.抗腫瘤藥可以為烷化劑或抗代謝物.烷化刑的實(shí)例包括但不限于順鉑、環(huán)磷酰胺、美法侖和達(dá)卡巴嗪.抗代謝物的實(shí)例包括但不限于多柔比星、柔紅霉素和紫杉醇、吉西他濱和拓樸異構(gòu)醉抑制劑伊立替康(CPT-ll)、氨基喜樹(shù)堿、喜樹(shù)堿、DX-8951f、托泊替康(拓樸異構(gòu)酶I抑制劑)和依托泊苷(VP-16;拓樸異構(gòu)酶II抑制刑)和替尼泊苷(VM-26;拓樸異構(gòu)酶II抑制刑).當(dāng)抗腫瘤藥為放射時(shí)，放射源可以在所治療患者的體外(外線束放療-EBRT)或體內(nèi)(近距離放射療法-BT)所給予的抗腫瘤劑的劑量取決于許多因素，包括例如，活性劑的類型、所治療的肺瘤的類型和嚴(yán)重程度以及活性劑的給藥途徑.然而，應(yīng)強(qiáng)調(diào)本發(fā)明并不限于任何特定的劑量、給藥途徑或合并給予theramutein條件的化療劑或其它治療方案的組合.可以將目前本領(lǐng)域中公知或評(píng)價(jià)的抗紳瘤劑分成不同類型，包括例如，有絲分裂抑制劑；烷化劑；抗代謝物；嵌入抗生素；生長(zhǎng)因子抑制劑；細(xì)胞周期抑制劑；酶；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；抗存活劑；生物學(xué)反應(yīng)修飾劑；抗激素和抗血管發(fā)生劑，可以將所有這類活性劑與theramuteins的抑制劑或活化劑一起給藥.可以將theramutein的調(diào)節(jié)劑與中和涉及腫瘤生長(zhǎng)的其它受體的抗體一起給藥。此外，可以將theramutein的調(diào)節(jié)劑與另外調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的成分，優(yōu)選與在一種或多種其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中具有活性并且對(duì)這些途徑而言為常見(jiàn)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的成分一起給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將theramutein調(diào)節(jié)劑與特異性結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的受體拮抗劑聯(lián)用.特別優(yōu)選抗原結(jié)合蛋白，這些蛋白結(jié)合EGFR的胞外域并且阻斷結(jié)合其配體中的一種或多種和/或中和配體-誘導(dǎo)的EGFR活化.EGFR拮抗刑可以為結(jié)合EGFR或EGFR配體并且抑制和EGFR與其配體結(jié)合的抗體.EGFR的配體的實(shí)例包括例如，EGF、TGF-oc、雙調(diào)蛋白、肝素-結(jié)合EGF(HB-EGF)和P動(dòng)物纖維素.認(rèn)為EGF和TGF-oc為導(dǎo)致EGFR-介導(dǎo)的刺激的主要內(nèi)源性配體，不過(guò)，已經(jīng)證實(shí)TGF-oc在促進(jìn)血管發(fā)生中更為有效.應(yīng)理解EGFR拮抗劑可以在外部結(jié)合EGFR的胞外部分，可以抑制，也可以不抑制配體的結(jié)合，或在化學(xué)活性劑的情況下，在內(nèi)部結(jié)合輅氨酸激酶結(jié)構(gòu)域.結(jié)合EGFR的EGFR拮抗劑的實(shí)例包括但不限于生物制劑，諸如對(duì)BGFR具有特異性的抗體(及其功能等效物)；和化學(xué)活性劑(小分子)，諸如對(duì)EGFR的胞質(zhì)域直接起作用的合成激酶抑制劑.腫瘤發(fā)生中涉及的生長(zhǎng)因子受體的其它實(shí)例為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFR-l和VEGFR-2)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGFR)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFR)等的受體.在聯(lián)合療法中，在使用另一種活性劑開(kāi)始治療之前、過(guò)程中或之后給予thera邁utein抑制劑及其任意的組合，即在使用抗腫瘤藥療法開(kāi)始之前和過(guò)程中，在之前和之后，在過(guò)程中和之后或在之前、過(guò)程中和之后.例如，可以在開(kāi)始放療前l(fā)-30天，優(yōu)選3-20天，更優(yōu)選5-12天給予theramutein抑制劑.在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在使用抗體療法前、與之同時(shí)或更優(yōu)選在其后給予化療.在本發(fā)明中，可以將任意合適的方法或途徑用于給予本發(fā)明的theramutein抑制劑，并且任選共同給予抗腫瘤劑和/或其它受體拮抗劑.按照本發(fā)明使用的抗腫瘤藥方案包括認(rèn)為最適合于治療患者腫瘤病情的任意方案，不同的惡性肺瘤可能需要使用特異性抗肺瘤抗體和特異性抗腫瘤劑，這需要基于患者與患者的不同來(lái)決定。給藥途徑包括例如，口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥.給予的拮抗刑刑量取決于許多因素，包括例如，拮抗劑的類型、所治療的胂瘤的類型和嚴(yán)重程度以及拮抗劑的給藥途徑.然而，應(yīng)強(qiáng)調(diào)本發(fā)明并不限于任何特定的方法和給藥途徑。合適的栽體包括例如，水、鹽水、磷酸緩沖鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等中的一種或多種及其組合.栽體可以進(jìn)一步包括少量輔助物質(zhì)，諸如濕潤(rùn)劑或乳化劑、防腐劑或緩沖劑，它們可以增加作為活性組分的theramutein調(diào)節(jié)劑的^存期限或有效性.作為本領(lǐng)域眾所周知的，可以將組合物配制成對(duì)哺乳動(dòng)物給藥后使活性組分快速、持續(xù)或延緩釋放的劑型.本發(fā)明的組合物可以為各種形式.它們包括例如，固體、半固體和液體劑型，諸如片劑、丸刑、粉劑、液體溶液、分散液或混懸液、脂質(zhì)體、栓劑、可注射和可輸注溶液.優(yōu)選的劑型取決于指定的給藥方式和治療應(yīng)用.可以按照制藥領(lǐng)域中眾所周知的方式制備本發(fā)明的這類組合物.在制備組合物的過(guò)程中，通常將活性組分與栽體混合或用栽體稀釋組合物和/或?qū)⒔M合物包封在栽體內(nèi)，所述的栽體用作稀釋刑，它可以為固體、半固體或液體物質(zhì)，它起活性組分的媒介物、賦形刑或介質(zhì)的作用.因此，組合物可以為片劑、錠劑、小藥嚢、扁囊劑、酏劑、混懸液、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如達(dá)10%重量的活性化合物的軟奮劑、軟和硬明膠膠嚢、栓劑、注射溶液、混懸液、無(wú)菌包裝的粉末和作為局部貼劑.應(yīng)理解可以將本發(fā)明的方法和組合物對(duì)任意合適的哺乳動(dòng)物給藥，諸如家兔、大鼠或小鼠.更優(yōu)選所述的哺乳動(dòng)物為人。本發(fā)明的化合物還可以作為鹽存在.在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選給予藥物上可接受的鹽.藥物上可接受的鹽指的是本發(fā)明化合物的酸加成的鹽或堿加成的鹽，其中將所得抗衡離子理解為在本領(lǐng)域中一般對(duì)藥物應(yīng)用而言是可接受的.藥物上可接受的鹽可以為本發(fā)明化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。優(yōu)選得到與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸諸如例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，或優(yōu)選得到與有機(jī)羧酸或磺酸形成的鹽，所述的有機(jī)羧酸或磺酸諸如例如，乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯曱酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。藥物上可接受的鹽還可以為本發(fā)明化合物的金屬或銨鹽.特別優(yōu)選得到例如，鈉、鐘、鎂或鈣的鹽，并且還特別優(yōu)選得到來(lái)源于氨或有機(jī)胺類的銨鹽，所述的有機(jī)胺類諸如例如，乙胺、二-或三乙胺、二-或三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯乙胺(參見(jiàn)Berge等/.戶力織5W.1977，"，1-19).在本申請(qǐng)的上下文中，參照了各種公開(kāi)文獻(xiàn)、參考文獻(xiàn)正文、教科書(shū)、技術(shù)手冊(cè)、專利和專利公開(kāi)文獻(xiàn).將這些公開(kāi)文獻(xiàn)、專利、專利申請(qǐng)和其它對(duì)比文件教導(dǎo)的和披露的內(nèi)容完整地引入本申請(qǐng)作為參考，以便更完整地描述本發(fā)明涉及的本領(lǐng)域的狀態(tài).應(yīng)理解和預(yù)計(jì)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以實(shí)施本文披露的本發(fā)明的原理的變化形式并且認(rèn)為這類變型包括在本發(fā)明的范圍內(nèi).下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但不應(yīng)視為以任何方式限定本發(fā)明的范圍.常用方法，諸如那些用于栽體和質(zhì)粒構(gòu)建、將編碼多舦類的基因插入這類栽體和質(zhì)粒、將質(zhì)粒導(dǎo)入宿主細(xì)胞以及基因和基因產(chǎn)物的表達(dá)及其測(cè)定的方法的詳細(xì)描述可以獲自大量公開(kāi)文獻(xiàn)，包括Sa邊brook，J等，(1989)MolecularCloning:"aboratoryManual,2nded.，ColdSpring小時(shí)arborLaboratoryPress;Coligan，J.等(1994)CurrentProtocolsinImmunology，Wiley￡Sons，Incorporated;Eima，S,J.等(1991)CurrentProtocolsinPharmacology,Wiley&Sons,Bonifacino，J.S.等(1999)Current143ProtocolsinCellBiology,Wiley&Sonsj和U.S.Patent4，980，281。將所有本文提及的參考文獻(xiàn)完整地引入。實(shí)施例可以理解和預(yù)期本領(lǐng)域的技術(shù)人員在此處公開(kāi)的本發(fā)明原則下進(jìn)行變化，且意圖將這些改變包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi).列舉本發(fā)明下述實(shí)施例以進(jìn)一步描述本發(fā)明而不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明.實(shí)施例l:鑒定THERAMUTEIN調(diào)節(jié)劑p210B"—Abl_T3151為對(duì)曱磺酸伊馬替尼的抑制作用產(chǎn)生抗性的p210Bcr-Abl蛋白質(zhì)(p210B"—Abl)的thera咖tein(Gleevec，STI-571).315位上的突變將蘇氨酸轉(zhuǎn)化成異亮氨酸殘基，并且為在抗性或復(fù)發(fā)性患者中觀察到的幾種突變之一.然而，這種特定的突變體為鑒定的最具抗性的這類theramutein.為用于超表達(dá)p21()B"—Abl_T3151theramutein改造的Ba/F3細(xì)胞系測(cè)定表型反應(yīng).測(cè)定相對(duì)于未轉(zhuǎn)化的Ba/F3細(xì)胞和表達(dá)p21()B"-Ab1,prototheramutein的Ba/F3細(xì)胞而言的表型反應(yīng).表型反應(yīng)為T315I突變體在類似的培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)至高于對(duì)照組的未轉(zhuǎn)化Ba/F3細(xì)胞系的細(xì)胞飽和密度并且在維持對(duì)照組未轉(zhuǎn)化的Ba/F3細(xì)胞系所需的白細(xì)胞介素3(IL-3)不存在下生長(zhǎng)的能力.按照上述給出的教導(dǎo)定義和表征表型反應(yīng).使用的檢測(cè)系統(tǒng)為高速細(xì)胞成像和計(jì)數(shù)系統(tǒng)，其中將3nl的細(xì)胞樣品體積順序通過(guò)5jil光學(xué)微量比色池注射、數(shù)字成像并且以電方式貯存、掃描且然后計(jì)數(shù)，所有操作均在基于微型計(jì)算機(jī)的控制系統(tǒng)中進(jìn)行.該系統(tǒng)具有對(duì)來(lái)自小至500nl的培養(yǎng)物的樣品進(jìn)行直接細(xì)胞計(jì)數(shù)的能力，并且提供來(lái)自含有少至12,500個(gè)細(xì)胞的培養(yǎng)樣品的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的總細(xì)胞計(jì)數(shù).所有展示出細(xì)胞計(jì)數(shù)和存活率試驗(yàn)的困均使用數(shù)據(jù)獲取和分析用的該系統(tǒng).在進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)的同時(shí)，該系統(tǒng)還能夠通過(guò)區(qū)分計(jì)數(shù)、成像的細(xì)胞測(cè)定總體細(xì)胞存活率，所述的計(jì)數(shù)、成像的細(xì)胞從吸收錐蟲(chóng)藍(lán)染料(計(jì)為"未存活"細(xì)胞)的細(xì)胞中排除錐蟲(chóng)藍(lán)(計(jì)為"存活"細(xì)胞).將錐蟲(chóng)藍(lán)注入細(xì)胞樣品，此后即刻依次將樣品注入微量比色池以便同時(shí)進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)和成像。將系統(tǒng)整合入高流通量篩選裝置的工作流程以便提供靈敏和精確的細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)胞存活率試驗(yàn)系統(tǒng)，它更可靠并且較不易于發(fā)生基于代謝存活率的細(xì)胞試驗(yàn)，諸如XTT或Alamar藍(lán)的混雜效應(yīng)，最初，以一般在10-20nM范圍的濃度篩選約113，OOO種化合物，以便鑒定能夠通過(guò)任意方式影響超表達(dá)p21(T—Abl—"151the謂tein的Ba/F3細(xì)胞(Ba/F3T315I細(xì)胞)生長(zhǎng)的亞群.總計(jì)約11，760種化合物表現(xiàn)出大于50%的生長(zhǎng)抑制作用，認(rèn)為這相當(dāng)于約4500種不同的化學(xué)類型.使用相同細(xì)胞系重新測(cè)試這些化合物產(chǎn)生了化合物反應(yīng)性數(shù)據(jù)庫(kù)，然后將其分類并且根據(jù)表現(xiàn)出最ft總體生長(zhǎng)抑制作用的那些化合物進(jìn)行等級(jí)排序。然后在使用Ba/F3T3151作為測(cè)試細(xì)胞和野生型Ba/F3作為對(duì)照細(xì)胞的確定的基于細(xì)胞的試驗(yàn)系統(tǒng)中按照本發(fā)明的方法從該等級(jí)排序的數(shù)據(jù)庫(kù)中重新篩選最高評(píng)分的130種化合物(基于在測(cè)試化合物的最低濃度下觀察到的最大程度的生長(zhǎng)抑制作用)，所關(guān)注的化合物為那些與未轉(zhuǎn)化的野生型Ba/F3細(xì)胞相比區(qū)別抑制表達(dá)p21(T-"1—"151theramutein的Ba/F3細(xì)胞生長(zhǎng)的化合物.鑒定滿足所需標(biāo)準(zhǔn)的6種化合物并且還使用Ba/F3p210B"-Abl—"細(xì)胞系(Ba/F3P210細(xì)胞)進(jìn)一步詳細(xì)分析這些化合物中的某些.因缺乏可利用的來(lái)自化學(xué)供應(yīng)商的額外物質(zhì)而導(dǎo)致一種化合物不能用于進(jìn)一步測(cè)試.在使用上述細(xì)胞系的額外基于細(xì)胞的試驗(yàn)和使用分離自野生型P210Bcr-Abl和P210T315I突變體激酶結(jié)構(gòu)域的人重組產(chǎn)生的120Kd激酶結(jié)構(gòu)域片段的不含細(xì)胞的純化蛋白激酶試驗(yàn)中獨(dú)立地評(píng)價(jià)剩余的5種化合物.所有5種化合物均如自磷酸化活性抑制所測(cè)定的抑制p210Bc—3151120Kd活性，如附圖4中所示.因此，在篩選的113，000種以上的化合物中的6種最高評(píng)分的化合物中，這6種中的至少5種直接抑制p210B"-Abw""突變體.值得注意的是，化合物5看起來(lái)在SDS聚丙烯酰胺凝膠上使重組蛋白質(zhì)帶鋪展開(kāi).這種情況在銀染色的凝膠上也是明顯的(數(shù)據(jù)未顯示)，可能的情況是這種化合物實(shí)際上可以為能夠共價(jià)交聯(lián)POI以便持久抑制其活性的"自殺"抑制劑，但這一結(jié)果需要進(jìn)一步研究.本文所述的教導(dǎo)和結(jié)果共同提供了結(jié)論性證據(jù)，即該系統(tǒng)能夠鑒定選擇的theramutein的抑制劑或活化劑，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員立即意識(shí)到這類系統(tǒng)在僅進(jìn)行顯而易見(jiàn)的最小變型的情況下就易應(yīng)用于任意其它theramutein或其它蛋白，證實(shí)Ba/F3T315I細(xì)胞系與野生型未轉(zhuǎn)化Ba/F3細(xì)胞相比的生長(zhǎng)抑制作用的基于細(xì)胞的試驗(yàn)結(jié)果的有代表性的實(shí)例如附圖1和2中所示.這些化合物在野生型Ba/F3未轉(zhuǎn)化細(xì)胞(不表達(dá)p210B"-Ab卜"或p210B"—Ab'-""》的生長(zhǎng)和存活率相對(duì)不受影響的濃度下抑制表達(dá)T3151theramutein的細(xì)胞生長(zhǎng)并且降4氐其存活率，而表達(dá)prototheramutein和theramutein的細(xì)胞基本上得到抑制.在某些情況中，對(duì)表達(dá)T3151的細(xì)胞的抑制程度甚至大于對(duì)表達(dá)P210prototheramutein的細(xì)胞的抑制程度(例如，參見(jiàn)附圖3，右手側(cè)，化合物3對(duì)P210和T315I細(xì)胞的結(jié)果。概括地說(shuō)，本文提供的方法提供了用于產(chǎn)生或鑒定任意指定theramutein的調(diào)節(jié)刑的可推廣方法形式的基本發(fā)展.結(jié)果結(jié)論性地證實(shí)了該方法在鑒定關(guān)鍵需求的化合物方面的能力，這些化合物用于克服在某些患者群體中一致性地成為致命性的并且目前不可治療的具體類型的獲得性藥物抗性.此外，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可以使用顯而易見(jiàn)的變型將本文所述的技術(shù)和方法直接廣泛應(yīng)用于任何具有臨床意義的可能的theramutein.值得注意的是，在IOO，OOO種以上化合物的初步篩選中，其中約10，000種化合物表現(xiàn)出一定程度的生長(zhǎng)抑制作用，當(dāng)使用本文詳述的方法重新篩選最有效的生長(zhǎng)抑制物質(zhì)時(shí)，鑒定了6種不同的化合物并且隨后測(cè)試的所有化合物在使用T315I突變體的不含細(xì)胞的純化蛋白激酶試驗(yàn)中均表現(xiàn)出了抑制活性(一種化合物不能用于進(jìn)一步測(cè)試).基于這類值得注意的結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員立即明確基于上述部分和引入本文作為參考的對(duì)比文件中的教導(dǎo)的表型反應(yīng)的適當(dāng)選擇和確定，貧才法^T"^-炎;^^眉于蕃;C任看Mera/g^e/j7時(shí)押賴浙4'承化/人例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員使用上述知識(shí)容易地設(shè)計(jì)分析系統(tǒng)來(lái)鑒定來(lái)源于其它prototheramuteins的theramuteins的抑制劑,已知所述的其它prototheramuteins顯示出賦予藥物抗性的突變，諸如c-Ht基因產(chǎn)物或表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體(EGFR)或血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)受體a和P。在使用該方法時(shí)，就方法用于在其相應(yīng)的表型反應(yīng)是可檢測(cè)的任意哺乳動(dòng)物細(xì)胞類型中表達(dá)的任意指定theramutein的能力而言，推斷應(yīng)沒(méi)有限制.在本文其它地方描述(參見(jiàn)實(shí)施例1)的細(xì)胞測(cè)定系統(tǒng)中測(cè)試對(duì)應(yīng)于上面指定的各種化學(xué)式的本發(fā)明有代表性的化合物，并且規(guī)定的活性類別如表I所示.規(guī)定的活性類別由下面的指定代表，其中給定細(xì)胞系的IC5。是指給定化合物在細(xì)胞試驗(yàn)系統(tǒng)中抑制該細(xì)胞系生長(zhǎng)達(dá)50%時(shí)的濃度.給定細(xì)胞系上測(cè)試展現(xiàn)的IC5。值<300nM(小于300納摩爾)的化合物被指定為類"A"化合物。給定細(xì)胞系上測(cè)試展現(xiàn)的IC5。值〈lpM(小于1微摩爾)的化合物被指定為類"B"化合物.給定細(xì)胞系上測(cè)試展現(xiàn)的ICs。值〈10nM(小于10微摩爾)的化合物被指定為類"C"化合物.給定細(xì)胞系上測(cè)試展現(xiàn)的IC5。值2l0pM(大于或等于10微摩爾)的化合物被指定為類"D"化合物.結(jié)構(gòu)wtBaF3T315I一/^、H〈〉HO~^^~Bro」)=/CIBA147<table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>結(jié)構(gòu)<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table>結(jié)構(gòu)wtBaF3T315I《K-BB實(shí)施例2:1.化合物2的合成:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)回流化合物l(25g)和N，N-二甲基苯胺(24.2g)在P0Ch(110mL)中的混合物5小時(shí).減壓下蒸發(fā)除去P0C13，并將殘余物小心倒入冰-水(500g)中并攪拌l小時(shí).然后過(guò)濾混合物并用水洗滌固體得到黃色固體狀的化合物2.2.化合物3的合成反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)IOC下，在15分鐘內(nèi)向化合物2(1.04g)在15ml乙醇的溶液中逐滴加入1.08g(2eq)嗎啡，攪拌混合物0.5小時(shí)并在501C下加熱15分鐘.冷卻和用水(50ml)稀釋后，過(guò)濾得到黃色固體粉末狀的化合物3,3.化合物4的合成反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向1.1g化合物3中加入8mlNH2NH2.H20?；亓骰旌衔?小時(shí).冷卻后，過(guò)濾得到粗產(chǎn)物。通過(guò)柱色謙純化得到淡黃色固體狀的純化合物4。4.化合物6的合成反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向化合物5(1.0g，1.0eq)和DMF(O.05g，計(jì)算量)在20mL二氯甲烷的溶液中逐滴加入(C0C1)2(0.81g，1.1eq)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)然后濃縮得到1.2g化合物6的粗產(chǎn)物，在沒(méi)有進(jìn)一步純化下將其用于下一步.5.化合物7的合成反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向化合物6的粗產(chǎn)物(1.2g，1.0eq)在20mL二氯甲烷的溶液中加入3-三氟甲基-苯胺(0.94g，1.0eq)和三乙胺(0.*71g,1.2eq).室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，用1NNaOH溶液、INHC1溶液和鹽水洗滌.收集有機(jī)層，用Na2S0,干燥，濃縮得到化合物7的粗產(chǎn)物.通過(guò)柱色譜純化后，得到l.lg化合物7.6.化合物8的合成反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向化合物7(0.3g，1.0eq)和3mL三氟乙酸的混合物中加入六亞甲基四胺(O.53g,4.0eq).立刻密封反應(yīng)混合物并加熱到901C20小時(shí)。冷卻后，用1NNaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物到pH8,用二氯甲烷萃取并干燥有機(jī)相，濃縮得到棕色固體。通過(guò)制備型TLC純化得到黃色固體狀的化合物8。7.最終化合物的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物4(30mg，1.0eq)和化合物8(19mg，1.0eq)在5mL二氯甲烷中的混合物過(guò)夜.收集沉淀并用二氯甲烷充分洗滌，真空下干燥得到需要的化合物.實(shí)施例3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>1.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>二鳴統(tǒng),回流實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向化合物1(1.0g，l.Oeq)、化合物2(0.92g，1.0eq)、Na2C03(0.77g，1.5eq)在15mL二嗜烷的混合物中加入fd(PPh3)4(0.56g，0.1eq),在&下回流反應(yīng)混合物16小時(shí).冷卻后，過(guò)濾混合物并蒸發(fā)過(guò)濾物至干，通過(guò)柱色鐠純化得到化合物3。2.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向化合物3(0.3g，1.0eq)和3mL三氟乙酸的混合物中加入六亞甲基四胺(O.62g，4.0eq).立刻密封反應(yīng)混合物并加熱至90"C20小時(shí)。冷卻后，用1NNaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物至pH8，用二氯甲烷萃取并干燥有機(jī)相，濃縮得到棕色固體。通過(guò)制備型TLC純化得到黃色固體狀的化合物4.3.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物4(30mg，1.0eq)和化合物5(19mg，1.0eq)在5mL二氯甲烷中的混合物過(guò)夜.收集沉淀并用二氯甲烷洗滌，真空下干燥得到所需的化合物.實(shí)施例4.實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向化合物1(0.6g，1.0eq)在10mL甲醇的溶液中加入4mL1NNaOH溶液，室溫下攪拌混合物過(guò)夜.蒸發(fā)溶劑并用5%檸檬酸酸化殘余物至pH6，用二氯甲烷萃取.千燥有機(jī)層，濃縮得到化合物2.2.反應(yīng)圖示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物2(0.4g，1.0eq)、三氟曱基苯胺(0.39g，l.Oeq)、EDC(0.71g,1.5eq)、H0Bt(33mg，0.1eq)在10mL二氯甲烷中的混合物過(guò)夜。用1NNa0H溶液、水洗滌混合物，用二氯甲烷萃取.用Na2S04干燥有機(jī)層，濃縮至干，并通過(guò)柱色鐠純化得到化合物3.3，反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)用4mLlNHCl處理化合物3(0.2g，1.0eq)在10mL二，惡烷中的溶液，并將混合物加熱至60*C2小時(shí).冷卻后，添加NaHC03將pH調(diào)節(jié)至8.用二氯甲烷萃取混合物，用水洗滌有機(jī)層，用Na2S04干燥并蒸發(fā)至干.通過(guò)柱色譜純化粗產(chǎn)物得到化合物4.4.反應(yīng)困示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物4(40mg，1.0eq)和化合物5(30fflg，1.0eq)在5mL二氯甲烷中的混合物過(guò)夜.濃縮混合物至干并通過(guò)制備型HPLC純化得到所需的化合物.實(shí)施例5.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>1.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物2(0.3g，1.Oeq)、2-氯-6-甲基-苯胺(0.26g，l.Oeq)、EDC(0.53g，1.5eq)、H0Bt(25mg，0.1eq)在10mL二氯甲烷中的混合物過(guò)夜.用lNNaOH溶液、水洗滌混合物，并用二氦甲烷萃取。用Na2S04干燥有機(jī)層，濃縮至干，通過(guò)柱色鐠純化得到化合物3.2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)用4mLINHC1處理化合物3(0.2g，1.0eq)在10mL二，惡烷中的溶液，并將混合物加熱至60匸2小時(shí).冷卻后，通過(guò)添加NaHC03將pH調(diào)節(jié)至8,用二氯曱烷萃取混合物并用水洗滌有機(jī)層，用Na2S04干燥并蒸發(fā)至干.通過(guò)柱色鐠純化粗產(chǎn)物得到化合物4。3.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物4(40mg,1.0eq)和化合物5(30mg，1.0eq)在5mL二氯甲烷中的混合物過(guò)夜.濃縮混合物至干并通過(guò)制備型HPLC純化得到所需的化合物.實(shí)施例6.1.反應(yīng)圖示:*^H實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向lg(5.5咖o1)5-溴—2—氰基他咬、0.97g(6.05mmo11.leq)3-(三氟曱基)苯胺在100ml甲苯的溶液中加入3eqt-BuONa、0.2eqBINAP和0.leqPd2(dba)3。然后加熱回流該溶液過(guò)夜。通過(guò)LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng).減壓下除去易揮發(fā)物.通過(guò)快速色鐠純化粗產(chǎn)物得到化合物2,2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)將250mg(0.95咖ol)化合物2添加到20niL濃HC1中，然后加熱回流該溶液直到初始材料消失.在沒(méi)有純化的情況下，減壓濃縮混合物得到黃色固體狀的化合物3。3.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)將50mg(0.18咖ol)化合物3在3mL二氯甲烷中的溶液添加到0.5mL亞硫酰氯中.加熱混合物并攪拌3小時(shí)。最后減壓蒸發(fā)溶液.得到化合物4并在沒(méi)有純化下用于下一步.4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在25"C下攪拌50mg化合物4和43mg(1.2eq)肼在5mLDCM中的溶液3小時(shí).濃縮反應(yīng)混合物并通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到所需的化合物.實(shí)施例7.實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié):加熱回流化合物l(25g，0.145mol)和Se02(27.5g，0.247mol)在乙酸(1200mL)中的懸浮液12小時(shí).減壓濃縮反應(yīng)混合物至干.在水中溶解殘余物并通過(guò)添加K2C03使得pH=9。用EA(100mLx3)萃取所得混合物.用Na2S04干燥合并的EA.過(guò)濾掉^2804后，減壓下濃縮過(guò)濾物得到粗產(chǎn)物2，在沒(méi)有純化下將其用于下一步.2.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)回流上述制備的2在乙醇原甲酸三乙酯(10mL)中的溶液4小時(shí).除去溶劑后，通過(guò)柱分離殘余物得到油狀產(chǎn)物3.3.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2氣氛下，向化合物3(73mg,0.28咖ol)和化合物4(50mg，0.28睡l)，及tBuONa(27mg,0.56畫(huà)l)和BINAP(70.4mg，1.12邁ol)在甲苯(15邁L)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd"dba)3(26mg，0.028mmol)并在80X3攪拌48小時(shí)。過(guò)濾掉固體后，濃縮過(guò)濾物得到粗產(chǎn)物5，在沒(méi)有純化下將其用于下一步.4.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-30iC和N2氣氛下，用BBr3(146mg,0.6mmol)處理化合物5(335mg，0.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，然后室溫下攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)物倒入冰-水中然后添加Na2C03。用二氯甲烷萃取(25mLx3)所得混合物，用Na2S04干燥合并的有機(jī)層。過(guò)濾掉Na2S04后，濃縮過(guò)濾物得到粗產(chǎn)物6，在沒(méi)有純化下將其用于下一步。5.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)回流下攪拌化合物6(27.74mg,O.l咖ol)和化合物7(21mg，0.1咖ol)在無(wú)水CH2Cl2(300mL)中的溶液6小時(shí)，減壓下除去溶劑.通過(guò)制備-TLC分離殘余物得到所需的化合物.實(shí)施例8.1.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在&氣氛下，向化合物l(5g，25mmol)和化合物2(3.4g，27咖ol)在DMF(50mL)和^《03水溶液(20mL，2M)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd2(dbbf)3(26fflg，0.028,1)，并在100X:下攪拌18小時(shí).冷卻到室溫并過(guò)濾掉固體后，用EA(200mL)萃取過(guò)濾物.濃縮有機(jī)層至千.通過(guò)柱純化殘余物得到粗產(chǎn)物3,2.反應(yīng)困示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)加熱回流化合物3(2g，0.1mol)和Na2S20,(5.2g，0.3mol)在甲醇(80mL)和H20(20mL)中的混合物3小時(shí).減壓下濃縮反應(yīng)物至干。在水中溶解殘余物然后用EA(150mL)萃取，用鹽水洗滌有機(jī)層兩次并用Na2S04干燥。濾掉Na2S04后，濃縮過(guò)濾物得到產(chǎn)物4'3.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2氣氛下，向化合物5(228mg，88mmol)和化合物4(150mg，88咖o1)，tBuONa(170mg，176mmol)和BINAP(210mg，176mmol)在甲苯(25mL)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd2(dba)3(79mg，0.88mmol)，并在801C下攪拌48小時(shí).過(guò)濾掉固體后，濃縮過(guò)濾物得到粗產(chǎn)物6.4.反應(yīng)圖示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-30iC和N2氣氛下，用BBr3(600mg，10.6mmol)處理化合物6(140mg，4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，然后在室溫下攪拌4小時(shí).將反應(yīng)物倒入冰-水中然后通過(guò)添加Na2C03使得pH-9.用二氯甲烷萃取(25mLx3)所得的混合物，用Na2S04干燥合并的有機(jī)層.過(guò)濾掉Na2S04后，濃縮過(guò)濾物至千.通過(guò)柱純化殘余物得到產(chǎn)物7.5.反應(yīng)圖示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)回流下攪拌化合物7(98mg，0.36咖ol)和化合物8(64mg，0.3咖o1)在無(wú)水CH2Cl2(300mL)中的溶液6小時(shí).減壓下除去溶劑，通過(guò)制備-TLC分離殘余物得到所需的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>1.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2氣氛下，向化合物1(5.9g，25咖ol)和化合物2(3.3g，27陽(yáng)1)在DMF(50mL)和^《03水溶液(20mL，2M)的攬拌和脫氣的混合物中加入Pd2(dbbf)3(26mg，0.028mmol)，并在100t:下攪拌18小時(shí)。冷卻到室溫和過(guò)濾掉固體后，用EA(200mL)萃取過(guò)濾物.濃縮有機(jī)層得到粗產(chǎn)物3，在不純化下將其用于下一步.2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在室溫和氬氣氛(20psi)下，攪拌3(6.5g，27.9mmo1)和Pd(0H)2(10%，0.5g)在乙醇(200mL)中的混合物2小時(shí).過(guò)濾掉催化劑，真空下除去過(guò)濾物得到無(wú)色油狀產(chǎn)物4.3.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在&氣氛下，向化合物4(406mg，20咖ol)和化合物5(520mg，20畫(huà)l)，及tBuONa(170mg，176畫(huà)l)和BINAP(210mg，176咖ol)在甲苯(25mL)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd2(dba)3(79mg，0.88mmol),并在801C下攪拌48小時(shí).過(guò)濾掉固體后，濃縮過(guò)濾物得到粗產(chǎn)物6,在不純化下將其用于下一步.4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-30"和N2氣氛下，用BBr3(600mg，10.6mmol)處理化合物6(383mg,10mmol)在二氯曱烷(20mL)中的溶液，然后室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物倒入水-水中，然后通過(guò)加入Na2C03使得pH9.用二氯甲烷萃取(25mLx3)所得混合物，并用Na2S04干燥合并的有機(jī)層.過(guò)濾掉Na2S(^后，濃縮過(guò)濾物至干.通過(guò)柱純化殘余物得到產(chǎn)物7.5.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)加熱回流7(60mg，0.22mmol)和煙酰醛(33mg，0.15mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物3小時(shí).除去溶劑后，通過(guò)色譜純化殘余物得到所需的化合物.實(shí)施例10.實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌DMAP(9.3g，0.077mol)、化合物1(10g，0.051mol)和Boc20(12g,0.051mol)在tBuOH(200mL)中的溶液過(guò)夜.減壓下除去溶劑并通過(guò)快速色譜在硅膠上純化殘余物.(乙酸乙酯/石油瞇-10:l)得到無(wú)色油狀的2。2.反應(yīng)圖示:2實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在室溫和氫氣氛(50psi)下攪拌2(6.17g，27.9mmol)和Pd(OH)2(10%，1g)在乙醇(200mL)中的混合物4小時(shí)。過(guò)濾掉催化劑，真空下除去過(guò)濾物得到無(wú)色油狀的產(chǎn)物3。3.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2下加熱化合物3(2.65g，12mmol)、化合物4(2.6g，10mmol)、tBuONa(1.34g，14mmol，)、Pd2(dba)3(46.5mg，50mmo1，)和DCHPB(70mg，0.2咖ol)在干燥曱苯(50mL)中的混合物至80-901C24小時(shí)，過(guò)濾沉淀并在真空下除去過(guò)濾物，通過(guò)色譜在硅膠上純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚=10:1)得到黃色油狀的5.4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在01C下，向5(0.9g，2.24畫(huà)1)在CHCh(50mL)的溶液中加入CF3C00H(40mL).加成完成后，在室溫下攪拌所得的混合物過(guò)夜.減壓下除去溶劑至干.從乙醚中重結(jié)晶殘余物得到灰白色固體.在氨水(lOmL)中溶解該固體.通過(guò)添加1MHC1使得混合物的pH-7.0并沉淀.收集沉淀物并用冷水(5mL)洗滌，減壓下干燥得到黑色固體的6.5.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)加熱回流6(60mg，0.22mmo1)，煙酰醛(33mg，0.15咖ol)在二氯曱烷(10mL)中的混合物3小時(shí)。除去溶劑后，通過(guò)色謙純化殘余物得到黃色固體狀的所需化合物.實(shí)施例11.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2氣氛下，向化合物l(6.7g,25mmo1)、化合物2(4.1g，27mmol)在DMF(50mL)和Na2C03水溶液(20mL，2M)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd2(dbbf)3(26mg，0.028mmol),并在IOO"下攪拌18小時(shí).冷卻到室溫后并過(guò)濾掉固體，用EA(200mL)萃取過(guò)濾物.濃縮有機(jī)層得到粗產(chǎn)物3.2.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在室溫和氬氣氛(20psi)下，攪拌3(3.2g，lO咖ol)和Pd(OH)2(109&，0.5g)在乙醇(200mL)中的混合物2小時(shí).過(guò)濾掉催化劑，真空下除去過(guò)濾物得到無(wú)色油狀產(chǎn)物4.3.反應(yīng)圖示1.反應(yīng)圖示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2氣氛下，向化合物4(297mg，10mmol)和化合物5(259mg，lOmmol)，及tBuONa(170mg，17.6mmol)和BINAP(210mg，17.6mmol)在甲苯(25mL)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd2(dba)3(79mg，0.88mmol),并在80"C下攪拌48小時(shí)。過(guò)濾掉固體后，濃縮過(guò)濾物得到粗產(chǎn)物6，在沒(méi)有純化下將其用于下一步。4.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-30。C和N2氣氛下，用BBr3(600mg,10.6咖ol)處理化合物6(446mg,10咖ol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，然后在室溫下攪拌4小時(shí).將反應(yīng)物倒入水-水中然后通過(guò)添加Na2C03使得pH。9。用二氯甲烷萃取(25mLx3)所得的混合物，用Na2S04干燥合并的有機(jī)層.過(guò)濾掉Na2S04后，濃縮過(guò)濾物至干。通過(guò)柱純化殘余物得到產(chǎn)物7.5.反應(yīng)困示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)加熱回流7(67mg，0.15咖o1)，煙酰搭(33mg,0.15咖ol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物3小時(shí)。除去溶劑后，通過(guò)色謙純化殘余物得到黃色閨體狀的所需化合物.實(shí)施例12.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2氣氛下，向化合物1(3g，0.02mol)和化合物2(3.4g，0.02mol)，及K0H(5.28g，0.1mol)和TBBA(6.44g，0.02mol)在無(wú)水THF(100mL)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd(PPh3)4(2.31g,2mmol)，并回流下攪拌12小時(shí)，過(guò)濾掉固體后，濃縮過(guò)濾物至干.通過(guò)柱純化殘余物得到產(chǎn)物3，在不純化下將其用于下一步。2.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2氣氛下，向化合物3(334mg，1.7mmol)和化合物4(434mg，1.7mmol)，及t-BuONa(322mg，3.4mmol)和BINAP(420mg，0.67mol)在甲苯(60mL)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd2(dba)3(156mg，0.017咖ol)，并在80C下攪拌48小時(shí).過(guò)濾掉固體后，濃縮過(guò)濾物至干.通過(guò)柱純化殘余物得到產(chǎn)物5。3.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-30iC和N2氣氛下，用BBr3(393mg，0.6mmol)處理化合物5(100mg，0.3咖ol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，然后室溫下攪拌4小時(shí).將反應(yīng)物倒入水-水中然后加入Na2C03.用二氯甲烷(25mLx3)萃取所得的混合物，用Na2S04干燥合并的有機(jī)層.過(guò)濾掉Na2S04后，濃縮過(guò)濾物得到粗產(chǎn)物6。4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)加熱回流6(39mg，0.13mmo1)、煙酰醛(29mg，0.13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物3小時(shí).除去溶劑后，通過(guò)色謙純化殘余物得到黃色固體狀的所需化合物.實(shí)施例13.實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)將多聚甲醛(1.8g，59.3mmo1)添加到化合物1(l.Og，5.9咖ol)在乙酸(40mL)的溶液中，然后在10n下加入NaCNBH3(1.8g，28.8mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)，將溶液倒入水/水(lOOmL)中，用濃NaOH調(diào)節(jié)PH至10DCM(3x100mL)萃取該溶液.干燥合并的有機(jī)層(MgS04)，過(guò)濾并在真空下濃縮得到化合物2.2.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在latm氬氣下用Pd/C氫化0.84g(4.3咖ol)化合物216小時(shí).在沒(méi)有進(jìn)一步純化下，過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮過(guò)濾物得到化合物3.3.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>1.反應(yīng)圖示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在150X:和微波下，使250mg(1.51mmol)化合物3、0.2eqBINAP、0.leqPd2(dba)3、3eqCs2C03:^5-溴-2-二乙氧基甲基-吡啶(O.783g，3.Olmmol)在10mL1,4-二喁烷的溶液反應(yīng)2小時(shí).通過(guò)LC-Ms監(jiān)測(cè)反應(yīng).濃縮混合物并通過(guò)制備型TLC純化殘余物得到化合物4.4.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向300mg(0.55mmol)化合物4在5mLDCM的溶液中加入4mLTFA。室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。向混合物加入冰/水并通過(guò)NaHC03堿化到PH10，用DCM(15m"3)萃取.用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮得到化合物5。5.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在251C下攪拌80mg(0.295鵬ol)化合物5和(5-氟-4-嗎啉基-4-基-嘧啶基-2-基)-肼(125mg,0,59咖ol)在lOmLDCM中的溶液15小時(shí).濃縮反應(yīng)混合物并通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到化合物6.6.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在01C下，向化合物6(40mg，0.086mmo1)在干燥DCM(5mL)的溶液中逐滴加入BBr(22mg，Q.258mmo1)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí).用曱醇淬滅反應(yīng)，并濃縮混合物。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到所需的化合物。實(shí)施例14.實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2氣氛下向攪拌的3-溴苯胺(0.86g)在30ml甲苯的溶液中加入O.leq的Pd(PPh3)4、5ml飽和化20)3水溶液、和3-曱氧基苯基硼酸(0.75g)在10mlEtOH中的溶液.回流下劇烈攪拌混合物15小時(shí)并冷卻，加入10mlH20，并用CH2C12(20mlx3)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層并濃縮.通過(guò)柱色譜(PE/EAKL0:l)純化殘余物得到純的化合物2.2.反應(yīng)圖示:反應(yīng)細(xì)節(jié)在1501C下，使化合物2(59.5mg)，S-溴^-二乙氧基甲基-吡咬(116.7邁g)、t-BuONa(86.4mg)、BINAP(36.7mg)和Pd2(dba)3(27.4mg)在二，悉烷(2ml)中的混合物進(jìn)行微波處理2小時(shí)，過(guò)濾溶液并濃縮.通過(guò)制備型TLC純化殘余物得到化合物3.3.反應(yīng)圖示,《1.反應(yīng)圖示:m反應(yīng)細(xì)節(jié)向化合物3(120mg)在5mlDCM的溶液中加入lmlBBr3，室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜.然后向混合物中加入5mlH20，用EtOAc萃取并濃縮。通過(guò)制備型TLC純化粗產(chǎn)物得到化合物4。4.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌43.5mg化合物4和32mg肼在5mlDCM中的混合物過(guò)夜并濃縮.通過(guò)制備型TLC純化粗產(chǎn)物得到所需化合物.實(shí)施例15.普《、#1.反應(yīng)圖示fNaOBA甲束J實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在100。C下，使2.0g(16.2咖o1，l.Oeq)化合物l、0.05eqBINAP、0.05eqPd2(dba)3、1.2eqt-BuONa和l-溴-3-硝基-苯(3.28g，16.2咖ol，1.0eq)在20mL無(wú)水甲苯中的溶液反應(yīng)24小時(shí).通過(guò)LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng).濃縮混合物并通過(guò)柱色譜純化殘余物得到化合物2.2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在latm氫氣下用Pd/C(0.25g)氳化2.5g化合物216小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，在沒(méi)有進(jìn)一步純化下濃縮過(guò)濾物得到化合物3。3.反應(yīng)圖示加'oa_Meorv、{fv、的xa一E^;咖b"v、j^v、rv鵬實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在IOOX:下，使500mg(2.33mmol)化合物3、5-溴-2-二乙氧基曱基他咬歸mg，2.33mmol)、0.05eqxantphos、0.05eqPd2(dba)3和1.5eqt-BuONa在10mL甲苯中的溶液回流24小時(shí).通過(guò)LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。濃縮混合物并通過(guò)柱色鐠純化殘余物得到化合物4.4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)用lmLHCl(1N水溶液)和10mL二噶烷處理100mg化合物4.室溫下攪拌混合物4小時(shí)，用0.5NNaOH溶液調(diào)節(jié)至pH8-9。用DCM萃取后，用Na2S04干燥有機(jī)層并濃縮得到化合物5.5.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在25C下攪拌50mg(0.16咖ol)化合物5和(5-氟-4-嗎啉基-4-基嘧啶基-2-基)-肼(50邁g，0.23mmo1)在5mLDCM中的溶液15小時(shí).濃縮反應(yīng)混合物并通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到化合物6.6.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在OIC下向化合物6(50mg，0.09mmol)在干燥DCM。mL)的溶液中逐滴加入BBr3(20mg，0.25咖ol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí).用甲醇淬滅反應(yīng)，然后濃縮混合物.通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到所需的化合物.1.反應(yīng)圖示A0實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在1301C下加熱10g(70.92mmo1)3-氟-硝基苯、leq咪唑和2eqK2C03在100mlDMSO中的溶液5小時(shí).通過(guò)LC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng).然后加入500mL水并過(guò)濾沉淀，在沒(méi)有進(jìn)一步純化下用水洗滌該固體并干燥得到化合物2.2.反應(yīng)圖示1>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在latm氬氣下用Pd/C氬化5g(31.4咖ol)化合物2半小時(shí).在沒(méi)有進(jìn)一步純化下，過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮過(guò)濾物得到化合物3.3.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在1301C下，回流500mg(3.14咖ol)化合物3、0.leqxantphose、0.leqPd2(dba)3和1.5eqt-BuONa在10mL甲苯中的溶液15小時(shí).通過(guò)LC-Ms監(jiān)測(cè)反應(yīng)并用水洗滌，用EtOAc萃取.用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用MgS04干燥.過(guò)濾并濃縮，通過(guò)制備型TLC純化殘余物得到化合物4,4.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向200mg化合物4在5mL1，4-二嗜,烷的溶液中加入8mL4NHC1并在80"下加熱2小時(shí).通過(guò)2NNaOH堿化反應(yīng)混合物至ph10并用DCM(15m"3)萃取.用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮得到250mg粗產(chǎn)物.通過(guò)制備型TLC純化粗產(chǎn)物得到化合物5.5.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在251C下攪拌80mg化合物5和leq化合物6在5mLDCM中的溶液15小時(shí).濃縮反應(yīng)混合物并通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到所需的化合物.實(shí)施例17.1.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在130TC下回流1.50g1-溴-3-甲基-5-硝基-苯和1.60g(1.2eq)哌喚-l-甲酸叔丁酯、0.leqxantphos、0.leqPd2(dba)3和1.5eqt-Bu0Na在20mL甲苯中的溶液4小時(shí)，通過(guò)LC-Ms監(jiān)測(cè)反應(yīng)，用水洗滌并用EtOAc萃取.用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用Na2S04干燥.過(guò)濾并濃縮，通過(guò)柱色鐠在硅膠上純化殘余物(采用10:1PA:EA作為洗脫劑)。合并適當(dāng)級(jí)分并減壓濃縮得到中間體1。2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在latm氫氣下用Raney/Ni氫化1.6g中間體12小時(shí)。在沒(méi)有進(jìn)一步純化下，過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮過(guò)濾物得到中間體2。3.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在1301C下回流1.20g中間體2、1.30g(1.20eq)5-溴-2-二乙氧基甲基-他咬、0.leqxantphose、0.leqPd2(dba)3和1.5eqt-BuONa在20mL甲苯中的溶液4小時(shí).通過(guò)LC-Ms監(jiān)測(cè)反應(yīng)，用水洗滌并用EtOAc萃取.用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用Na2S(^干燥.過(guò)濾并濃縮，用柱色譜在硅膠上純化殘余物(采用4:1PA:EA作為洗脫液).合并適當(dāng)?shù)募?jí)分并在減壓下濃縮得到中間體3.4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在10mlDCM中溶解200mg中間體3.將130mgTFA逐滴加入到反應(yīng)混合物溶液并室溫下攪拌3小時(shí).反應(yīng)混合物用NaHC03溶液堿化到中性，鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮得到220mg粗產(chǎn)物.通過(guò)制備型TLC純化粗產(chǎn)物得到中間體4。5.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌50mg中間體4和1.Oeq(5-氣-4-嗎啉基-4-基嘧咬基-2-基)-肼在5mLDCM中的溶液3小時(shí).用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，濃縮得到殘余物并通過(guò)制備型HPLC純化得到所需化合物。實(shí)施例18.實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在0匸下將15ml1MBH3/THF逐滴加入到3g(13.95mmo1)4-溴-2-甲基-苯甲酸在20ffllTHF的溶液中.使反應(yīng)溶液到達(dá)室溫持續(xù)1小時(shí)并通過(guò)逐滴加入50ml50%THF水溶液淬滅反應(yīng)，用血20)3處理混合物并濃縮.用Et20萃取殘余物.干燥有機(jī)層得到化合物2.2.反應(yīng)圖示1.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向2.4g(11.9mmol)化合物2在20mlDCM的溶液中加入5.lg(23.8咖o1)PCC在60mlDCM中的漿狀物。室溫下攪拌反應(yīng)溶液1小時(shí)，用300mlEt20稀釋并過(guò)濾.濃縮過(guò)濾物得到化合物3.3.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)將2.lg(14mmol)溶液加入到含有1.9g(9.55mmo1)化合物3的乙醇溶液中.加熱回流反應(yīng)溶液3小時(shí)，然后濃縮.用NaHC03洗滌固體并用乙酸乙酯萃取.干燥有機(jī)層得到化合物4。4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)將0.7g化合物4、0.41g3-三氟曱基-苯胺0.32gPd2(dba)3、0.21gbinap和0.02gt-BuONa添加到35ml甲苯中.加熱回流反應(yīng)溶液過(guò)夜，并濃縮。通過(guò)柱色譜純化粗產(chǎn)物(乙酸乙酯/己烷《1:1)得到化合物5.5.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)用4依LINHC1處理化合物5(0.2g，1.0eq)在lOmL二'惡烷中的溶液，并加熱混合物至60X:2小時(shí).冷卻后，通過(guò)添加NaHC03調(diào)節(jié)pH至8.用二氯甲烷萃取混合物，用水洗滌有機(jī)層，用Na2S04干燥并蒸發(fā)至干.通過(guò)柱色譜純化粗產(chǎn)物得到化合物6.6.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage179</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在251C下攪拌80mg化合物6和1eq化合物7在5mLDCM中的溶液15小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并通過(guò)制備型HPLC純化殘余物得到所需的化合物.1.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向化合物1(0.5g，1.0eq)、3-三氟甲基苯基硼酸(0.63g，1.0eq)、Na2C03(0.46g，1.5eq)在15mL二'惡烷的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.33g，0.1eq)，并在^下回流反應(yīng)混合物16小時(shí).冷卻后，過(guò)濾混合物并蒸發(fā)過(guò)濾物至干，通過(guò)柱色譜純化得到化合物2.2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在Na下回流化合物2(0.2g,l.Oeq)、Se02(0.19g，2.0eq)在lOmL乙酸中的混合物48小時(shí).通過(guò)蒸發(fā)除去溶刑并在水中溶解殘余物，用飽和的NaHC0r溶液調(diào)節(jié)至pH6，用二氯甲烷萃取.收集有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)至千.通過(guò)柱色譜純化粗產(chǎn)物得到化合物3.3.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物3(30mg，1.0eq)和化合物4(19mg，1.0eq)在5mL二氯甲烷中的混合物過(guò)夜.濃縮混合物至干并通過(guò)制備型HPLC純化得到所需的化合物.實(shí)施例20.實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物1(0.5g，1.0eq)、三氣甲基苯胺(0.58g，l.Oeq)、EDC(1.05g，1.5eq)、和HOBt(50mg，0.1eq)在15mL二氯甲烷中的混合物過(guò)夜。用1NNaOH溶液、水洗滌混合物，用二氯甲烷萃取.用Na2S04干燥有機(jī)層，濃縮至干，通過(guò)柱色鐠純化得到化合物2.2.反應(yīng)圖示:3實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2下回流化合物2(0.2g，1.Oeq)、Se02(0.16g，2.Oeq)在lOmL乙酸中的混合物48小時(shí).通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑并在水中溶解殘余物，用飽和NaHC03溶液調(diào)節(jié)至pH6并用二氯曱烷萃取.收集有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)至干.通過(guò)柱色譜純化粗產(chǎn)物得到化合物3.3.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物3(40mg，1.0eq)和化合物4(30mg，1.0eq)在5mL二氯甲烷中的混合物過(guò)夜.收集沉淀并用二氯曱烷洗滌，真空下干燥得到所需的化合物.實(shí)施例21.實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)回流化合物1(3.0g，1.0eq)和2mL98%H2S04在10mLEtOH中的溶液4小時(shí)，冷卻至室溫并蒸發(fā)至干，用水稀釋，用NaHC03調(diào)節(jié)至pH8，用二氯甲烷萃取.干燥有機(jī)層并濃縮得到化合物2.2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2下回流化合物2(1.7g，1.Oeq)、Se02(2.29g，2.Oeq)在80mL乙酸的混合物48小時(shí).通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑并在水中溶解殘余物，用飽和的NaHC03溶液調(diào)節(jié)至pH6，用二氯甲烷萃取.收集有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)至干.通過(guò)柱色譜純化粗產(chǎn)物得到化合物3.3.反應(yīng)圖示1.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)回流化合物3(1.1g，l.Oeq)，二乙氧基曱氧基-乙烷(2.3g，2.5eq)和Ts0H.H20(0.12g，0.1eq)在20mL乙醇中的溶液5小時(shí).蒸發(fā)溶劑并在EtOAc中溶解固體，用水洗滌。用Na2S04干燥有機(jī)層并蒸發(fā)得到化合物4。4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向化合物4(0.6g，1.0eq)在10mL甲醇的溶液中加入4mL1NNaOH溶液，在室溫下攪拌混合物過(guò)夜.蒸發(fā)溶劑并用5%檸檬酸酸化殘余物至pH6，用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)層，濃縮得到化合物5.5.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物5(0.4g，1.0eq)、三氟甲基苯胺(0.29g，l.Oeq)、EDC(0.51g，1.5eq)、H0Bt(25mg，0.1eq)在10mL二氯曱烷中的混合物過(guò)夜。用1NNaOH溶液、水洗滌混合物，用二氯甲坑萃取。用Na2S04千燥有機(jī)層，濃縮至干，通過(guò)柱色譜純化得到化合物6.6.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)用4mL1NHC1處理化合物6(0.2g，1.0eq)在10mL二，惡烷中的溶液，并加熱混合物至601C2小時(shí).冷卻后，通過(guò)添加NaHC03調(diào)節(jié)pH至8.用二氯甲烷萃取混合物，用水洗滌有機(jī)層，用Na2S04干燥并蒸發(fā)至干.通過(guò)柱色鐠純化粗產(chǎn)物得到化合物7。7.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物7(30mg，1.0eq)和化合物8(19mg，1.0eq)在5mL二氯甲烷中的混合物過(guò)夜。收集沉淀并用二氯甲烷洗滌，真空下千燥得到所需的化合物.實(shí)施例22.1.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在&下回流化合物1(2.0g，l,Oeq)、Se02(2.6g，2.0eq)在80mL乙酸中的混合物36小時(shí).通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑并在水中溶解殘余物，用飽和的NaHC03溶液調(diào)節(jié)至pH6，用二氣甲烷萃取.收集有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)至干.通過(guò)柱色譜純化粗產(chǎn)物得到化合物2。2.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)回流化合物2(0.5g，l.Oeq)、二乙氧基甲氧基-乙烷(1.0g，2.5eq)和TsOH.H20(0.05g,0.1eq)在8mL乙醇中的溶液3小時(shí).蒸發(fā)溶劑并在Et0Ac中溶解該固體，用水洗滌.用Na2S04干燥有機(jī)層并蒸發(fā)得到化合物3.3.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2下向化合物3(0.6g，1.0eq)、3-三氟甲基-苯胺(0.37g，1.0eq)、t-BuONa(0.26g，1.2eq)在15mL甲苯的混合物中加入Pd2(dba)3(42mg，0.02eq)和xantphos(28mg，0.02eq)。在N2下回流混合物16小時(shí)，冷卻，過(guò)濾。濃縮過(guò)濾物并通過(guò)柱色鐠純化得到化合物4。4.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)用4mLINHC1處理化合物4(0.25g，1.0eq)在10mL二，惡烷中的溶液，并加熱混合物至60*C2小時(shí)，冷卻后，通過(guò)添加NaHC03調(diào)節(jié)pH至8。用二氯甲烷萃取混合物，用水洗滌有機(jī)層，用Na2S0^干燥并蒸發(fā)至干.通過(guò)柱色譜純化粗產(chǎn)物得到化合物5.5.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)室溫下攪拌化合物5(30mg，1.0eq)和化合物6(19mg，1.0eq)在5mL二氣甲烷中的混合物過(guò)夜.收集沉淀并用二氟甲烷洗滌，真空下干燥得到所需的化合物.實(shí)施例23.1.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)01C下，在30分鐘內(nèi)向化合物1(14g，O.lmol)在含水HBr(30mL)的溶液中加入NaN02(8.3g0.15mol)在H20(10mL)中的溶液。攪拌60分鐘后，在80"C下將反應(yīng)混合物添加到CuBr(14g，0.1mol)在含水HBr(16mL)的溶液中.完全加入后，在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。冷卻到室溫后，用EA(100mLx3)萃取反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并用Na2S04干燥。過(guò)濾掉Na2S04后，濃縮過(guò)濾物至干.通過(guò)柱純化殘余物得到產(chǎn)物2.2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在&氣氛下向化合物2(4.11g，0.02mol)和化合物3(4.74g,0.02mol)，及KOH(5.28g，O.lmol)和TBBA(6.44g，0.02mol)在無(wú)水THF(100mL)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd(PPh3)4(2.31g，2咖ol)，在回流下攪拌12小時(shí)。過(guò)濾掉固體后，濃縮過(guò)濾物至干.通過(guò)柱純化殘余物得到產(chǎn)物4.3.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)用TFA(1mL)處理4(1g，3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，然后室溫下攪拌6小時(shí)，減壓下除去溶劑得到產(chǎn)物5,在沒(méi)有純化下將其用于下一步.4.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2氣氛下向化合物5(619mg，2.4mmol)和化合物6(520mg，2.4咖ol)，及tBuONa(460mg，4.8mmol)和BINAP(599mg,6.9mol)在甲苯(60mL)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd2(dba)3(221mg，0.024咖ol)，在80*€下攪拌48小時(shí).過(guò)濾掉固體后，濃縮過(guò)濾物至干.通過(guò)柱純化殘余物得到產(chǎn)物7。5.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-30。C和N2氣氛下，用BBr3(146mg，0.6mmol)處理化合物7(396mg，0.1,ol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，然后室溫下攪拌4小時(shí).將反應(yīng)物倒入水-水中然后加入Na2C03.用二氯甲烷萃取(25mLx3)所得的混合物，用Na2S04干燥合并的有機(jī)層.過(guò)濾掉Na,S04后，濃縮過(guò)濾物得到粗產(chǎn)物8，在沒(méi)有純化下將其用于下一步.6.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下攪拌化合物8(32.2mg，0.1mmol)和化合物9(21mg，0.1mmol)在無(wú)水CH2Cl2(300mL)中的溶液6小時(shí).減壓下除去溶劑.通過(guò)制備-TLC分離殘余物得到所需的化合物。實(shí)施例24.M"、1.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)用P0C13(500mL)處理5-氟-lH-嘧啶-2，4-二酮(113g，0.5mol)在N，N-二甲基苯胺(70mL)中的溶液，然后回流2小時(shí).冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水-水胂。用乙酸乙酯(100mLx3)萃取所得的混合物，用飽和的NaHC03水溶液洗滌合并的有機(jī)層，然后用鹽水洗滌.減壓下除去溶劑得到化合物2.2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-101C15分鐘內(nèi)向化合物2(20.8g，0.194mol)在乙醇(300mL)的溶液中逐滴加入嗎啉(21.6g，0.25mol).室溫下攪拌該混合物0.5小時(shí)，然后加熱至501C15分鐘.冷卻到室溫后并用水稀釋，沉淀固體，通過(guò)過(guò)濾收集固體并用水洗滌得到化合物3。3.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)回流加熱3(4.6g,17.5咖ol)和肼(8.75g，87.5mmol)在乙醇(40mL)中的溶液6小時(shí).冷卻和沉淀后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并用乙醇洗滌得到化合物4。4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-15"C和N2氣氛下，用BuMgCl(37.5mL，60畫(huà)1)處理化合物5(14g，50咖ol)在無(wú)水THF(100mL)中的溶液.完全加成后，在該溫度下攪拌混合物1小時(shí).在0。C下30分鐘內(nèi)將無(wú)水DMF(0.54g，75咖ol)加入到反應(yīng)混合物，然后回溫至室溫1小時(shí)，通過(guò)添加2MHC1(80mL)淬滅反應(yīng)混合物.用乙酸乙酯(50mLx3)萃取所得的混合物.用Na2S(^干燥合并的有機(jī)層.濃縮溶劑至干，通過(guò)柱分離殘余物得到化合物6,5.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在痕量的TsOH存在下加熱化合物6(4.5g，22.5mmo1)在原甲酸三乙酯(15mL)中的溶液過(guò)夜。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)混合物并用5%化20)3水溶液洗滌。分離有機(jī)層并用Na2S04干燥。濃縮溶劑得到化合物7.6.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在Ni氣氛下向化合物7(1.3g，5咖ol)和化合物8(0.97g，6謹(jǐn)l),和tBuONa(0.7g,7mmol)和P(t-Bu)3(15mg)在甲苯(60mL)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd2(dba)3U3mgl)，并在回流下攪拌12小時(shí)。過(guò)濾掉固體后，濃縮過(guò)濾物至干。通過(guò)柱純化殘余物得到產(chǎn)物9，7.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-301C和Na氣氛下，用BBr3(146mg,0.6mmol)處理化合物9(200mg，0.58mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，然后室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物倒入冰-水中然后加入Na2C03.用二氯甲烷萃取(25mLx3)所得的混合物，用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾掉Na2S(h后，濃縮過(guò)濾物得到粗產(chǎn)物10.8.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下攪拌化合物IO(48.7mg，0.2mmol)和化合物4(63mg，0.2咖ol)在無(wú)水CH2Ch(300mL)中的溶液6小時(shí).減壓下除去溶劑。通過(guò)制備-TLC分離殘余物得到所需的化合物.實(shí)施例25.實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)回流加熱3(2.4g，llmmol)和甲基肼(2g，45mmol)在乙醇(40mL)中的溶液6小時(shí).冷卻和沉淀后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并用乙醇洗滌得到化合物2。2.反應(yīng)圖示:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)回流攪拌化合物2(28mg，0.1mmol)和化合物3(317mg,0.lmmol)在無(wú)水CH2Cl2(300mL)中的溶液6小時(shí).減壓下除去溶劑.通過(guò)制備-TLC分離殘余物得到所需的化合物.實(shí)施例26.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage189</formula>1.反應(yīng)圖示:189實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-20"C下用MeMgCl(15mL.0.038mol)處理1(2g，0.011mol)在無(wú)水THF(100mL)中的溶液，并在該溫度下攪拌2小時(shí)，通過(guò)加入飽和的NH4C1水溶液淬滅反應(yīng)混合物.用乙酸乙酯(100mLx3)萃取所得的混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。減壓下除去溶劑得到化合物2.2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在痕量的TsOH存在下加熱化合物2(2g，0.01mol)和乙二醇(3g,0.048mol)在苯胺(100mL)中的溶液3小時(shí)。用乙酸乙醋(100mL)稀釋反應(yīng)混合物并用5%Na2C03水溶液洗滌。分離有機(jī)層并用Na2SO,干燥.濃縮溶劑得到化合物3。3.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在N2氣氛下，向化合物3(0.4g，1.6咖ol)和化合物4(0.3g，1.9mmol)，及tBuONa(0.22g，2mmol)和P(t-Bu)3(59mg)在甲苯(30siL)的攪拌和脫氣的混合物中加入Pd2(dba)3(29mgl)，并在回流下攪拌12小時(shí).過(guò)濾掉固體后，濃縮過(guò)濾物至干.通過(guò)柱純化殘余物得到產(chǎn)物5.4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-301C和&氣氛下用BBr3(146mg，0.6mmol)處理化合物5(100mg，0.3咖ol)在二氯曱烷(lOmL)中的溶液，然后室溫下攪拌4小時(shí).將反應(yīng)物倒入冰-水中然后加入Na,C03.用二氯甲烷萃取(25mLx3)所得的混合物，用Na2S04干燥合并的有機(jī)層.過(guò)濾掉Na2S04后，濃縮過(guò)濾物得到粗產(chǎn)物6.5.反應(yīng)圖示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage191</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下攪拌化合物6(64mg，0.2腿ol)和化合物7(45mg，0.2mmo1)在無(wú)水0^12(300mL)中的溶液6小時(shí)。減壓下除去溶劑。通過(guò)制備-TLC分離殘余物得到所需的化合物。實(shí)施例27.實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下將1(5.2g，22mmol)和2(2.44g，20咖ol)在2MNa2C03水溶液(25mL)和甲苯(40mL)中的混合物與Pd(PPh^(0.57g，0.05mmol)攪拌過(guò)夜.用乙酸乙酯(100mLx3)萃取反應(yīng)混合物.用鹽水洗滌合并的有機(jī)層.減壓下除去溶劑至干.通過(guò)柱純化殘余物得到3.2.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage191</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-601C和N2氣氛下，用n-BuLi(1.5mL，3.75mmol)處理化合物3(0.78g,3.3mmol)和三異丙基硼酸酯(lmL，4mmol)在無(wú)水甲苯(50mL)中的溶液。完全加成后，在-lQ1C下攪拌該混1.反應(yīng)圖示:合物1小時(shí)。通過(guò)添加2MHC1水溶液淬滅反應(yīng)混合物并用曱苯洗滌。通過(guò)添加Na2C03使得水層pH=8，然后用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層.減壓下除去溶劑至干。通過(guò)柱分離殘余物得到4。3.反應(yīng)圖示，,實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下將化合物4(2.8g,14mmol)和化合物5(7g，42mmol)在2M^20)3水溶液(250mL)和甲苯(40mL)中的攪拌和脫氣的混合物與Pd(PPh3h(0.57g，0.05mmol)攪拌過(guò)夜.用乙酸乙酯(100mLx3)萃取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。減壓下除去溶劑至千.通過(guò)柱分離殘余物得到6.4.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下攪拌6(0.53g，1.9mmo1)和肼(0.52g，8.8咖ol)在乙醇(50mL)中的溶液6小時(shí)，冷卻和沉淀后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并用乙醇洗滌得到化合物7。5.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下攪拌化合物7(53mg，0.13咖ol)和化合物8(79mg，0.13mmol)在無(wú)水CH2C12(300mL)中的溶液6小時(shí).減壓下除去溶刑.通過(guò)制備-TLC純化殘余物得到所需的化合物，實(shí)施例28.1.反應(yīng)圖示卜《2實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下將l(3.lg,13mmol)和2(1g，12mmpl)在2MNa2C03水溶液(15mL)和甲苯(30mL)中的混合物與Pd(PPh3)4(0.4g,0.029咖ol)攪拌過(guò)夜.用乙酸乙酯(100mLx3)萃取反應(yīng)混合物.用鹽水洗滌合并的有機(jī)層.減壓下除去溶劑至干.通過(guò)柱分離殘余物得到3.2.反應(yīng)圖示三異丙基擁酸"實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在-601C和N2氣氛下，用n-BuLi(12mL，30咖o1)處理化合物3(2.0g，10mmol)和三異丙基硼酸酯(7mL，30mmol)在無(wú)水甲苯(50mL)中的溶液.完全加成后，在-101C下攪拌該混合物1小時(shí).通過(guò)添加2mHCl水溶液淬滅反應(yīng)混合物，并用曱苯洗滌.通過(guò)添加Na2C03使得水層pH8，然后用乙酸乙酯(50mLx3)萃取.用鹽水洗滌合并的有機(jī)層.減壓下除去溶劑至千。通過(guò)柱分離殘余物得到4.3.反應(yīng)圖示，s介實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下將化合物4(0.5g，3咖ol)和化合物5(1.5g，9,ol)在2MNa2C03水溶液(3.5邁L)和甲苯(40mL)的攪拌和脫氣的混合物與Pd(PPh3)4(94mg，0.003咖ol)攪拌過(guò)夜.用乙酸乙酯(100mLx3)萃取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。減壓下除去溶劑至干。通過(guò)柱純化殘余物得到6,4.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下攪拌6(0.24g，1mmol)和肼(0.3g，4.7mmol)在乙醇(50mL)中的溶液6小時(shí)。冷卻和沉淀后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并用乙醇洗滌得到化合物7。5.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下攪拌化合物7(70mg，0.29mmol)和化合物8(83mg，0.3咖ol)在無(wú)水CH2Cl2(300mL)中的溶液6小時(shí)。減壓下除去溶劑.通過(guò)制備-TLC純化殘余物得到所需的化合物.實(shí)施例29.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>1.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向化合物2(0.83g，5咖ol)在乙醇(100mL)的溶液中逐滴加入節(jié)胺(0.54g，5咖o1).攪拌2小時(shí)后，用水稀釋反應(yīng)混合物.用乙酸乙酯(50mLx3)萃取所得的混合物.用NaiS04千燥合并的有機(jī)層.濃縮溶劑得到化合物3,2.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)加熱回流3(1.18g，5mmo1)和肼(5ml)在乙醇(40mL)中的溶液6小時(shí)。冷卻和沉淀后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并用乙醇洗滌得到化合物4。3.反應(yīng)圖示^^cyx，，，、實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下攪拌化合物4(48.7mg，2mmol)和化合物5(63mg，0.2咖o1)在無(wú)水CH2C12(300mL)中的溶液6小時(shí).減壓下除去溶劑。通過(guò)制備-TLC分離殘余物得到所需的化合物。實(shí)施例30.1.反應(yīng)圖示實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)向化合物l(0.83g，5邁mol)在乙醇(100mL)的溶液中逐滴加入化合物2(0.35g,5mmo1).攪拌2小時(shí)后，用水稀釋反應(yīng)混合物.用乙酸乙酯(50mLx3)洗滌所得的混合物，用Na2S04千燥合并的有機(jī)層.濃縮溶刑得到化合物3.2.反應(yīng)圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)加熱回流3(1.0g，5mmo1)和肼(5mL)在乙醇(40mL)中的溶液6小時(shí)。冷卻和沉淀后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并用乙醇洗滌得到化合物4。3.反應(yīng)圖示,息y、實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在回流下攪拌化合物4(480mg，2mmol)和化合物5(60mg，0.2mmo1)在無(wú)水012(:12(300mL)中的溶液6小時(shí).減壓下除去溶劑.通過(guò)制備-TLC分離殘余物得到所需的化合物.將所有涉及的任意公開(kāi)文獻(xiàn)、專利或其它引用的參考文獻(xiàn)引入本文作為參考.參考文獻(xiàn)Adcock，I.M.，Lane,S.J."類固醇作用和炎癥抗性機(jī)制"-JournalofEndocrinology,Volume178(2003年9月)347-355頁(yè)Alien,P.B.，Wiedemann,L.M."ABL激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)中的活化突變"-TheJournalofBiologicalChemistry,Volume271(1996年8月9日)19585-19591頁(yè)Barthe，C.，Cony-Makhoul，P.,Melo，J.V.,Reiffers,J.，Mahon，F(xiàn)，X.RootsofClinicalResistancetoSTI-571CancerTherapy.Science,Volume293(September21，2001)Page2163aBranford，S.,Rudzki，Z.，Walsh,S.，Grigg，A.，Arthur,C,,Taylor,L，小時(shí)ermaim，R.，Lynch,K.P"小時(shí)ughes，T,P."患有慢性髄細(xì)胞樣白血病或發(fā)生伊馬替尼(STI571)耐藥性的Ph-陽(yáng)性急性成淋巴細(xì)胞性白血病的患者BCR/ABL腺苷三磷酸-結(jié)合區(qū)內(nèi)簇生的高頻率點(diǎn)突變"-Blood,Volume99(2002年5月1日)3472-3475Corbin，A.S.,Buchdunger，E…Pascal,R,Druker,L"STI571抑制Abl激酶的特異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)分析"-TheJournalofBiologicalChemistry,Volume277(2002年8月30日)32214-32219頁(yè)Cuimingha邊，B.C.，DeVos，A.M.，Mulkerrin,M.G.，Ultsch，M，Wells,J.A."選擇性配體激動(dòng)劑和拮抗劑"-美國(guó)專利US5,506,107(1996年4月9日)Cunningham,B.C.,Wells,J.A.,Clark,R.G.，Olson,K.，F(xiàn)uh,G.G."用于抑制生長(zhǎng)激素作用的方法"-美國(guó)專利1136,004,931(1999年12月21日)Daley,G.Q.,VanEtten,R.A.，Baltimore,D."費(fèi)城染色體的P210"""1基因誘導(dǎo)小鼠的慢性髄細(xì)胞性白血病"-Science,Volume247(1990年2月16日)824-830頁(yè)Druker，B.J.，M.D.,Talpaz,M.,M.D.，Resta，D.J.,R.N.，Peng,B.，Ph.D.,Buchdunger，E.,Ph.D.,Ford,J.M.,M.D.，Lydon，N.B.，Ph.D.，Kantarjian,小時(shí).，M.D.，Capdeville,R.,M.D.，Ohno-Jones,S.，B.S.,Sawyers,C.L，M.D."慢性髄細(xì)胞樣白血病中BCR-ABL酪氨酸激酶的特異性抑制劑的功效和安全性"-TheNewEnglandJournalofMedicine,Volume344(2001年4月5日)1031-1037頁(yè)Druker，B.J.,Tamura，S.，Buchdunger，E.，0hno，S.，Segal,G.M.，F(xiàn)anning,S.，Zimmermann，J.，Lydon，N.B."Abl酪氨酸激酶的選擇性抑制劑對(duì)Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞生長(zhǎng)的作用"-NatureMedicine,Volume2(1996年5月)561-566頁(yè)Druker，B.J.,M.D.，Sawyers,C丄，M.D.，Kantarjian,小時(shí).，M.D.，Resta，D.J.,R.N.，Reese,S.F.,M.D.,Ford,J.M.，M.D.，Capdeville,R.，M.D,，Talpaz,M.，M.D."帶有費(fèi)城染色體的慢性髄細(xì)胞樣白血病和急性成淋巴細(xì)胞性白血病的白血病急性發(fā)作中BCR-ABL駱氨酸激酶的特異性抑制劑活性"-TheNewEnglandJournalofMedicine,Vol鵬344(2001年4月5曰)1038-1042頁(yè)Faderl，S.，M.D.，Talpaz,M.，M.D.，Estrov，Z.,M.D.,0，Brien，S.，M.D,，Kurzrock，R.，M.D.,Kantarjian,小時(shí)M.，M.D."慢性髄細(xì)胞樣白血病生物學(xué)"-TheNewEnglandJournalofMedicine,Volume341(1999年7月15日)164—172頁(yè)Foreman,J.C.和Johansen,T.TextbookofReceptorPharmacology.CRCPress,2002;BocaRaton,Gambacorti-Passerini，C.，Barni,R.，LeCoutre，P.，Zucchetti,M.,Cabrita，G.，Cleris，L.,Rossi，F(xiàn).，Gianazza，E.，Brueggen，J.，Cozens,R.，Pioltelli，P.，PoglUni，E.，Corneo,G.，F(xiàn)ormelli，F(xiàn).，D，Incalci，M."人BCR-ABL+白血病細(xì)胞對(duì)Abl抑制劑STI571的體內(nèi)耐受性中的otl酸性糖蛋白的作用"-JournaloftheNationalCancerInstitute,Volume92(2000年10月18日)1641-1650頁(yè)Gorre,M.E.，Mohammed,M.,Ellwood,K.,小時(shí)su，N.，Paquette,R.，Rao，P.N.,Sawyers,C.L."BCR-ABL基因突變或擴(kuò)增導(dǎo)致的對(duì)STI-571癌癥療法的臨床耐受性"-Science,Volume293(2001年8月3日)876-880頁(yè)Hofmann，W丄,Jones,L.C.,Lemp，N.A.，DeVos，S.,Gschaidmeier，小時(shí).，小時(shí)oelzer，D.，Ottmann，0.G.，Koeffler，小時(shí).P."Ph+急性成淋巴細(xì)胞性白血病對(duì)酪氨酸激酶抑制刑STI571的耐受性具有唯一的BCR-ABL基因突變"-Blood,Volume99(2002年3月1日)1860-1862頁(yè)Hou，Y.Y.，Tan，Y.S.，Sun，M.H.，Wei，Y.K.,Xu，J.F.，Lu，S.H.，A-Ke-Su，S.J.，Zhou,Y.N.，Gao，F(xiàn).，Zheng,A.H.，Zhang,T.M.，小時(shí)ou，W.Z.，Wang,J.，Du，X.，Zhu，X.Z."人胃腸道間質(zhì)瘤中的C-kit基因突變"-WorldJournalofGastroenterology,Volume10(2004年5月1日)1310-1314頁(yè)HouseyGM."用于篩選蛋白質(zhì)抑制劑和活化劑的方法"-美國(guó)專利US4，980，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、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、NO2、OR11、-(CH2)pC(O)(CH2)qR11、-(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、-(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、-(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11、-(CH2)pN(R12)(R13)、-N(R11)SO2R11、-OC(O)N(R12)(R13)、-SO2N(R12)(R13)、鹵素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R1基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；n為0-6；各個(gè)R11獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R12和R13獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R12和R13可以與它們所連接的氮一起形成可以任選含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、鹵素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；p為0-4；q為0-4；R2選自-CR21a-、-NR22b-和-(C＝R23)-；各個(gè)R21獨(dú)立地選自H、鹵素、-NH2、-N(H)(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-O-(C1-3烷基)、OH和C1-3烷基；各個(gè)R22獨(dú)立地選自H和C1-3烷基；R23選自O(shè)、S、N-R0和N-OR0；R3選自-CR31c-、-NR32d-、-SO2-和-(C＝R33)-；各個(gè)R31基團(tuán)選自H、鹵素、-NH2、-N(H)(R0)，-N(R0)2、-O-R0，OH和C1-3烷基；各個(gè)R32基團(tuán)選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CO2R0、C(O)R0、芳基和雜環(huán)；R33選自O(shè)、S、N-R34和N-OR0；R34選自H、NO2、CN、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R4選自-CR41e-、-NR42f-、-(C＝R43)-、-SO2-和-O-；各個(gè)R41選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、CO2R0、C(O)R0、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R42基團(tuán)選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CO2R0、C(O)R0、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R43選自O(shè)、S、N-R0和N-OR0；條件是當(dāng)R2為-NR22b-且R4為-NR42f-時(shí)，R3不為-NR32d-；R3和R4不同時(shí)分別選自-(C＝R33)-和-(C＝R43)-；且R3和R4不同時(shí)選自-SO2-；R5為具有下面通式的基團(tuán)id="icf0002"file="S2006800403504C00021.gif"wi="43"he="15"top="196"left="38"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>X3為N或CH；Q1選自化學(xué)鍵或具有式-O-、-CH2-、-NH-、-C(O)-NH-、-C(O)O-、-NH-C(O)-、-OC(O)NH-和-O-C(O)NH-的基團(tuán)；R70選自鹵素、烷基、CN、N(R71)2、環(huán)-氨基、NO2、OR71和CF3；各個(gè)R71選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)；各個(gè)R0獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；a為1或2；b為0或1；c為1或2；d為0或1；e為1或2；并且f為0或1。2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>組成的組，其中W獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(CH2),C(0)(CH2)ffRu、-線)，C(0)N(R12)(R13)、-咖,C(0)0(CH2)、-線),N(R11)C(0)R11、-咖PN(R12)(R13)、-N(RH)S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組；各個(gè)RU獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R。、C(0)R。、面素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；p為0-4;《為0-4;并且各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán).3.權(quán)利要求l所述的化合物，具有通式IIe或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；乂!選自N、N-R。或C-R、X2選自N、N-R?；駽-R1;虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)W獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0RU、-(CH2)PC(0)(CH2)R"、-(CH2)PC(0)N(R12)(R13)、-(CH2),C(0)0(CH2)ffR"、-(CH2)PN(R11)C(0)R11、-(CH2)PN(R12)(R13)、-N(RH)S02R11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、囟素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R'基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/2為0-6;各個(gè)R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R6、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；p為0-4;《為0-4;各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R8選自H和甲基；乂3為N或CH;Qi選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-CH廣、-NH-、-C(O)-NH-、-C(O)O-、-NH-C(0)-、-OC(0)NH-和-O-C(0)NH-的基團(tuán)；各個(gè)IT選自囟素、烷基、CN、N(R71)2、環(huán)-氨基、N02、0R"和CF3;并且各個(gè)R"選自H和烷基，4.具有通式IIIb的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；X'選自N、N-R?；駽-R、乂2選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)f獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(CH2)PC(0)(CH2)。R11、-(CH2)PC(0)N(R12)(R13)、—(CH2)PC(0)0(CH2),1、一(CH2),N(R11)C(0)R11、-線)PN(R12)(R13)、-N(R")S02R11、-0C(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、鹵素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)^基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/7為0-6;各個(gè)R11獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)r和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R°、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；p為0至4;《為0至4;乂3為N或CH;R"選自芳基和雜環(huán)；Q選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-(CIU廣、-(CH2),C(0)(CH2h-、-(CH2)廠N(R")-(CH2)廠、—(CH2)/C(0)-N(R62)-(CH2)廠、一(CH2)《(0)0(CH2)廣、-(CH2),.N(R62)C(0)-(CH2)/~、-(CH2),OC(0)N(R")—(CH2)廠和+(CH2),-C(0)N(R")-(CH2)廣的基團(tuán);R"選自H、烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、垸基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；力為0-4;/為0-4;且/為0-4,5.權(quán)利要求4所述的化合物，具有通式III?；蚱渌帉W(xué)可接受的鹽或水合物，其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；Xi選自N、N-r或C-R、f選自N、N-R。或C-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)R'獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、OR11、-(CH2)PC(0)(CHW1、-(CH2)PC(0)N(R12)(R13)、-(CH2)PC(0)0(CH2),、—(CH2),N(R11)C(0)R11、—(CH2)PN(R12)(R13)、-N(R")S(U11、-OC(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、卣素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)Ri基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/為0-6;各個(gè)R11獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R。、C(0)R。、卣素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；為0至4;《為0至4;乂3為N或CH;各個(gè)R6獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；Q'選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-CH廣、-NH-、-C(O)-NH-、-C(O)O-、-NH-C(0)-、-0C(0)NH-和-0-C(0)NH-的基團(tuán)；各個(gè)R"選自面素、烷基、CN、N(R71)2、環(huán)-氨基、N02、0R"和CF3;各個(gè)R"選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)；且k為0至4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>6.權(quán)利要求5所述的化合物具有通式IIId或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中環(huán)A為5-、6-或7-元環(huán)或7-至12-元稠合雙環(huán)；t選自N、N-R。或C-R、f選自N、N-R?；駽-R、虛線表示任選的雙鍵；各個(gè)W獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R11、-(CH2)pC(0),,、-(CH2)PC(0)N(R12)(R13)、-(CH2),C(0)0(CH2)、-(CH2),(R11)C(0)R11、-(CH2)PN(R12)(R13)、-N(R")S02R11、-0C(0)N(R12)(R13)、-S02N(R12)(R13)、面素、芳基和雜環(huán)組成的組，并且另外或可選地，相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)I^基團(tuán)形成含有0-3個(gè)雜原子的5-或6-元稠合環(huán)；/3為0-6;各個(gè)R11獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；各個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；或R"和R"可以與它們所連接的氮一起形成可以任選含有一個(gè)額外雜原子的5-至7-元環(huán)；其中5-至7-元環(huán)可以任選被l至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、CN、CF3、N02、0R。、C02R°、C(0)R。、面素、芳基和雜環(huán)的取代基取代；;為0至4;《為0至4;各個(gè)R。獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和雜環(huán)；R8選自H和甲基；X3為N或CH;(^選自化學(xué)鍵或具有式-0-、-CH廣、-NH-、-C(O)-NH-、-C(O)O-、-NH-C(0)-、-OC(0)NH-和-O-C(0)NH-的基團(tuán)；各個(gè)IT選自卣素、烷基、CN、N(R")2、環(huán)-氨基、N02、OR"和CF"并且各個(gè)R"選自H和烷基。7.權(quán)利要求4所述的化合物，具有通式IIIe或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，其中R"選自H和F;r各自選自卣素、烷基、CN、N(R")2、環(huán)-氨基、N02、0R"和CF3;R"各自選自H、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)；且k為0至4。8.治療人肺瘤性疾病或增殖性障礙的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1-7所述的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及為內(nèi)源性蛋白質(zhì)的變體形式抑制劑或活化劑的活性劑和鑒定這類變體新方法。特別關(guān)注由已經(jīng)突變的基因編碼的內(nèi)源性蛋白質(zhì)變體的抑制劑和活化劑，所述的變體通常在接觸化學(xué)活性劑后產(chǎn)生或至少當(dāng)已經(jīng)產(chǎn)生時(shí)被首次鑒定，所述的化學(xué)活性劑為相應(yīng)的未突變內(nèi)源性蛋白質(zhì)的抑制劑或活化劑。文檔編號(hào)C07D237/02GK101296912SQ200680040350公開(kāi)日2008年10月29日申請(qǐng)日期2006年8月29日優(yōu)先權(quán)日2005年8月29日發(fā)明者杰勒德·M·豪斯申請(qǐng)人:杰勒德·M·豪斯