專利名稱：具有抗菌活性的氨基哌啶喹啉及其氮雜等構類似物的制作方法
專利說明具有抗菌活性的氨基哌啶喹啉及其氮雜等構類似物
背景技術：
抗菌藥耐藥性的進化不斷產(chǎn)生對現(xiàn)有抗菌藥不再有效的菌株，國際衛(wèi)生健康團體對此深表關注。例如，革蘭氏陽性病原體的抗性菌株例如甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、甲氧西林耐藥凝固酶-陰性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐藥性肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)和多藥耐藥性糞腸球菌(Enterococcusfaecium)都難以治療和根除。因此，為了抵御多藥耐藥性生物的廣泛性威脅，需要不斷地開發(fā)新的抗生素，特別是具有新的作用機制和/或含有新的藥效團的抗生素。
發(fā)明概述 本發(fā)明在本文中所公開的內(nèi)容可滿足這種需要和其它需要，并且涉及下式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 L為任選取代的單邊稠合二環(huán)亞單元，具有下列結構
其中 每個環(huán)(x)和環(huán)(y)都含有0-3個雜原子； 環(huán)(x)和環(huán)(y)至少一個為芳族環(huán)； Z4和Z5至少一個為C； Z3為CO；CR1；N；NRx；O；S(O)x，其中x為0、1或2；SRz，其中Rz為H或(C1-C6)烷基或CR1R1a，前提條件是R1和R1a不同時為OH或任選取代的氨基； 其中Rx獨立地為氫；任選被羥基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、鹵素或三氟甲基取代的(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；芳基；芳基(C1-C4)烷基；芳基羰基；雜芳基羰基；(C1-C4)烷氧基羰基；(C1-C4)烷基羰基；甲?；?；(C1-C6)烷基磺酰基；或者氨基羰基，其中氨基任選被以下基團取代(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C4)烯氧基羰基、(C2-C4)烯基羰基、(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯基，并任選進一步被(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯基取代； R1和R1a各自獨立地為氫；羥基；鹵素；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(任選被(C1-C6)烷氧基、氨基、哌啶基、胍基或脒基取代，這些基團中的任一個被一個或兩個以下的基團在氮上任選取代(C1-C6)烷基、?；?C1-C6)烷基磺?；ONH2、羥基、(C1-C6)烷硫基、雜環(huán)基硫基、雜環(huán)基氧基、芳硫基、芳氧基、酰硫基、酰氧基或(C1-C6)烷基磺?；趸?；(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；羥基(C1-C6)烷基；鹵素；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；(C1-C6)烷基磺?；?；(C1-C6)烷基亞砜；芳基磺?；?；芳基亞砜；或者被一個或兩個(C1-C6)烷基、?；?C1-C6)烷基磺酰基在氮上任選取代的氨基、哌啶基、胍基或脒基，或者如果Z3和相鄰的連接基Z1為CR1CR1a，則R1和R1a與它們所連接的碳原子一起可構成(C1-C2)亞烷基二氧基； Z1和Z2各自獨立地為2或3個原子的連接基，選自以下基團CR1bCR1cN、NCR1dN、CR1bCR1cCR1d、CR1dNN、CR1bNCR1c、NCR1bCR1cOCR1bCR1d、SCR1bCR1c、S(O)xCR1bCR1c、SR1bCR1bCR1c、NR1bCR1bCR1c、CR1bN、NNR1b或S(O)xCR1bCR1c，其中x為0、1或2； 其中R1b、R1c和R1d各自獨立地為氫；羥基；鹵代(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基(任選被(C1-C6)烷氧基、氨基、哌啶基、胍基或脒基取代，這些基團中的任一個被一個或兩個以下的基團在氮上任選取代(C1-C6)烷基、?；?C1-C6)烷基磺酰基、CONH2、羥基、(C1-C6)烷硫基、雜環(huán)基硫基、雜環(huán)基氧基、芳硫基、芳氧基、酰硫基、酰氧基或(C1-C6)烷基磺酰基氧基)；(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；羥基(C1-C6)烷基；鹵素；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；硝基；疊氮基；酰基；酰氧基；酰硫基；(C1-C6)烷基磺酰基；(C1-C6)烷基亞砜；芳基磺酰基；芳基亞砜或任選被一個或兩個(C1-C6)烷基、酰基或(C1-C6)烷基磺?；〈陌被⑦哙せ?、胍基或脒基； X為NR11CO、CO-CR8R9、CR6R7-CO、O-CR8R9、NHR11-CR8R9、NR11SO2、CR6R7-SO2或CR6R7-CR8R9， 其中R6、R7、R8和R9各自獨立選自氫；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷硫基；鹵素；羥基；鹵代(C1-C6)烷基；疊氮基；(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C1-C6)烷基羰基；(C2-C6)烯氧基羰基；(C2-C6)烯基羰基；三氟甲氧基；氰基；羧基；硝基；酰基；酰氧基；酰硫基；被一個或兩個(C1-C6)烷基、?；?C1-C6)烷基磺?；诘先芜x取代哌啶基、胍基或脒基；羥基；任選取代的氨基或任選取代的氨基羰基；(C1-C6)烷基磺?；?；(C2-C6)烯基磺?；换蛘?C1-C6)氨基磺?；?，其中氨基任選被(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基取代；或者R6和R8一起表示鍵，R7和R9如上定義； 每個R11獨立地為氫；三氟甲基；(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基；(C1-C6)烷氧基羰基；(C1-C6)烷基羰基；或氨基羰基，其中氨基任選被以下的基團取代(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烯氧基羰基、(C2-C6)烯基羰基、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，且任選進一步被(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基取代；或者如果R6、R7、R8或R9之一含有羧基，其余的含有羥基或氨基，則它們一起可構成環(huán)酯鍵或環(huán)酰胺鍵； “------”為化學鍵或者不存在； Y為O或NRd，其中Rd為H、(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、

烷基或

烷基；羥基(C1-C3)烷基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONH(C1-C6)烷基、三氟甲基、S(O)xR1，其中x為0、1或2； Ry和Ry’各自獨立地為H、鹵素、(C1-C6)烷基、羥基、CONH2、CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3或氨基，前提條件是如果Ry和Ry’為羥基、氨基或鹵素，則它們不連接在同一個碳上，或者如果Ry和Ry’連接在同一個碳上，則它們構成C＝O； Re為H、(C1-C6)烷基、

烷基或

烷基； U為CH2、CO、SO2或任選取代的亞乙基或任選取代的乙烯基或乙炔基； R為任選取代的苯基或單邊稠合二環(huán)芳基或雜芳基，或者 如果U為乙基、乙烯基或乙炔基，則R為氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C3-C6)環(huán)(C1-6)烷基磺酰基、(C3-C6)環(huán)(C1-C6)烷基氨基、N-(C3-C6)環(huán)烷基-N-(C1-C6)烷基氨基、N-(C3-C6)(環(huán)烷基)2、(C1-C6)酰基、(C3-C6)環(huán)烷基羰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯亞磺?；?、苯磺酰基、苯氨基、N-(C1-C6)烷基-N-苯氨基、N-(C3-C6)環(huán)烷基-N-苯氨基、N-(苯基)2、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷硫基、苯基(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基(C1-C6)烷基磺?；?、苯基(C1-C6)烷基氨基、N-(C1-C6)烷基-N-苯氨基(C1-C6)烷基、N-(C3-C6)環(huán)烷基-N-苯基(C1-C6)烷基氨基、苯甲酰基、單環(huán)或二環(huán)雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；?、雜芳基氨基、N-(C1-C6)烷基-N-雜芳基氨基、N-(C3-C6)環(huán)烷基-N-雜芳基氨基、雜芳基羰基、雜芳基(C1-C6)烷氧基、雜芳基(C1-C6)烷硫基、雜芳基(C1-C6)烷基亞磺酰基、雜芳基(C1-C6)烷基磺?；?、雜芳基(C1-C6)烷基氨基、N-(C1-C6)烷基-N-雜芳基氨基(C1-C6)烷基、N-(C3-C6)環(huán)烷基-N-雜芳基氨基(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-NRaRb或-CONRaRb，其中Ra和Rb分別表示氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、苯基、單環(huán)或二環(huán)雜芳基，或者Ra或Rb中的一個表示羥基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)(C1-C6)烷氧基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起構成5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可任選含有另一個選自O、S和N的雜原子，且如果適宜則在氮原子上帶有烷基、苯基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基取代基，或者其中如果適宜則硫原子氧化成亞磺?；蚧酋；鶓B(tài))，又或者 R表示-CR°b＝CR°c-R°a，其中R°a為苯基、苯基(C1-C6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-C6)烷基(其中雜芳基部分為單環(huán)或二環(huán))、苯氧基(C1-C6)烷基、苯硫基(C1-C6)烷基、苯亞磺酰基(C1-C6)烷基、苯磺?；?C1-C6)烷基、苯氨基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基-N-苯氨基(C1-C6)烷基、雜芳氧基(C1-C6)烷基、雜芳硫基(C1-C6)烷基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?C1-C6)烷基、雜芳基氨基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基-N-雜芳基氨基(C1-C6)烷基、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；⒈搅蚧?、苯亞磺?；?、苯磺酰基，其中R°b和R°c表示氫、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基，又或者R表示基團C≡C-R°d，其中R°d為(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、苯氧基(C1-C6)烷基、苯硫基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基-N-苯氨基(C1-C6)烷基、單環(huán)或二環(huán)雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基(C1-C6)烷基、雜芳硫基(C1-C6)烷基、雜芳基氨基(C1-C6)烷基、N-(C1-C6)烷基-N-雜芳基氨基(C1-C6)烷基，又或者 R為基團-CF2-苯基或單環(huán)-CF2-雜芳基或二環(huán)-CF2-雜芳基，要理解的是，上述苯基、芐基、苯甲?；螂s芳基基團或部分在環(huán)上被1-4個選自以下的取代基任選取代鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氰基、烷基氨基、-NRaRb(其中Ra和Rb如上定義)、苯基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基。
本發(fā)明還提供下式II的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 L為
其中“

”表示連接點，且其中每個L任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代H、鹵素、氰基、硝基、(C1-C6)烷?；?、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、羥基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、NHCO-(C1-C6)烷基、SO2(C1-C6)烷基、SO2NH(C1-C6)烷基或SO2N((C1-C6)烷基)2； X為NHCO、N(C1-C6)烷基CO、CO-CR1R2、CR1R2-CO、NR1SO2、CR1R2-SO2或CR1R2-CR1R2，其中R1和R2在每次出現(xiàn)時獨立地為H、羥基、(C1-C6)烷基、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；或者 X為O-CR1R2、NR1-CR1R2，其中R1和R2為H、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； Z不存在或為C； “------”為化學鍵或者不存在； Rd為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、

烷基、

烷基、羥基(C1-C3)烷基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONH(C1-C6)烷基、三氟甲基、S(O)xR1(其中x為1或2)，前提條件是如果Rd為H，且Z為C，則“------”為化學鍵； Ry和Ry’各自獨立地為鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、CONH2、CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3或氨基，前提條件是如果Ry和Ry’為羥基、氨基或鹵素，則它們不連接在同一個碳上，或者如果Ry和Ry’連接在同一個碳上，則它們構成C＝O； Re為H、(C1-C6)烷基、

烷基或

烷基； U為CH2、CH2CH2、CH＝CH或C≡C，其中每個氫可以任選被氟或(C1-C6)烷基置換； R為任選取代的芳基或單邊稠合二環(huán)雜芳基，或者如果U為亞乙基、乙烯基或乙炔基，則R為任選取代的芳基或雜芳基，或者為雜芳基(C1-C6)烷氧基、雜芳基(C1-C6)烷硫基、雜芳基(C1-C6)烷基亞磺酰基、雜芳基(C1-C6)烷基磺?；?、雜芳基(C1-C6)烷基氨基。
本發(fā)明還提供權利要求1的化合物，其為下式II-1的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 Z3、Z7和Z8為C或N，前提條件是如果Z7為N，則R2c不存在，和 R2a為H、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、鹵素、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基。
本發(fā)明還提供下式II-2的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 Rd為H、(C1-C6)烷基、

烷基、

烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
本發(fā)明還提供下式II-3的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 Rd為H、(C1-C6)烷基、

烷基、

烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
本發(fā)明還提供下式II-4的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 Rd為H、(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、

烷基、

烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2O比Me或COCH2OH。
本發(fā)明還提供下式II-5的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 Rd為H、(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、

烷基或

烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
本發(fā)明還提供下列化合物 (1)(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基){(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}胺； (2)(2S，5R)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酰胺； (3)((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氫-2H-吡喃-3-基)(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)胺； (4)(2S，5R)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺； (5)(2S，5R)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-2-甲酰胺； (6)(2S，5R)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-甲酰胺； (7)(2R，5S)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-甲酰胺； (8)(2R，5S)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺； (9)N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺； (10)N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺； (11)N-(6-甲氧基喹啉-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺； (12)N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺； (13)N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺； (14)N-(6-甲氧基喹啉-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺； (15)N-(2-氰基喹啉-8-基)-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-2-甲酰胺； (16)5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺； (17)5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}-N-(6-甲氧基喹啉-4-基)哌啶-2-甲酰胺； (18)6-[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌啶-3-胺； (19)6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌啶-3-胺； (20)N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-胺； (21)N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺； (22)6-[({6-[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (23)6-[({6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (24)6-[({6-[2-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (25)6-[({6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (26)6-[({6-[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮； (27)6-[({6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮； (28)6-[({6-[2-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮； (29)6-[({6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮； (30)6-[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-3-胺； (31)6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-3-胺； (32)N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-6-[2-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-胺； (33)N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺； (34)5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)哌啶-2-甲酰胺； (35)N-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺； (36)N-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-{[3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺； (37)5-{[(2E)-3-(2，6-二氟苯基)丙-2-烯基]氨基}-N-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)哌啶-2-甲酰胺； (38)(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺； (39)(2S，5R)-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-甲酰胺； (40)(2S，5R)-5-(芐氨基)-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺； (41)(4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-L-脯氨酰胺； (42)(4R)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺； (43)(4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-L-脯氨酰胺； (44)(4R)-N-(6-氰基-1，7-二氮雜萘-4-基)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺； (45)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (46)(3S，6S)-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺； (47)(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-3-胺； (48)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (49)(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌啶-3-胺； (50)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮； (51)8-[2-((2S，5S)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]喹啉-2-甲腈； (52)8-(2-{(2S，5S)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-基}乙基)喹啉-2-甲腈； (53)(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-3-胺； (54)(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌啶-3-胺； (55)6-[({(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮； (56)6-[({(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (57)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-氟喹啉-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (58)7-氯-8-[2-((2S，5S)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]-1，5-二氮雜萘-2-甲腈； (59)7-氟-8-[2-((2R，5R)-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]-1，5-二氮雜萘-2-甲腈； (60)(3S，6S)-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺； (61)(3S，6S)-N-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-6-[2-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺； (62)6-[({(3S，6S)-6-[2-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (63)(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-1-甲基哌啶-3-胺； (64)6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-(甲磺?；?哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (65)6-({[(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-(甲磺?；?哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (66)6-[({(3S，6S)-1-乙?；?6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (67)6-[({(3R，6R)-1-乙?；?6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (68)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸； (69)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸； (70)((2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸； (71)6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (72)2-((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯； (73)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-乙醇酰哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；或者 (74)(3R，6S)-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺。
本發(fā)明還提供下列化合物或其藥學上可接受的鹽 (1)(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺； (2)5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺； (3)(2S，5S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺； (4)(4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-L-脯氨酰胺； (5)(4R)-N-(6-氰基-1，7-二氮雜萘-4-基)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺； (6)(4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-L-脯氨酰胺； (7)(4R)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺； (8)(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-1-甲基哌啶-3-胺； (9)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-乙醇酰哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (10)6-[({(3R，6R)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (11)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸； (12)6-[({(3S，6S)-1-乙?；?6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (13)((2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸； (14)6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-(甲氧基乙?；?哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮； (15)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸； (16)(2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯； (17)2-((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯；或 (18)(2S，5S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)(甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺。
本發(fā)明還提供藥物組合物，該組合物包含式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物及與之相混合的藥學上可接受的輔助劑、載體或賦形劑。
本發(fā)明還提供治療細菌感染的方法，該方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效量的式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物。
本發(fā)明還提供治療需要這種治療的溫血動物(例如人)的細菌感染的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供在需要這種治療的溫血動物(例如人)體內(nèi)抑制細菌DNA促旋酶的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供用作藥物的式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物(例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療溫血動物(例如人)的細菌感染的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供用于制備式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物的方法，該方法包括以下步驟

與

的Pd催化偶合，前者的Y為N-PG，PG為保護基，后者的X為選自鹵素或三氟甲磺酰氧基的離去基團，然后除去BOC基團，通過還原性胺化加入U-R；

與

在Mitsunobu條件下偶合，然后除去BOC基團，通過還原性胺化加入U-R；或者 (c)用

和

形成酰胺，然后通過還原性胺化加入U-R。
發(fā)明詳述 除非另有說明，否則用于本說明書和權利要求書的下列術語具有下面的含義。
定義 “烷基”是指1-6個碳原子的一價直鏈飽和烴基或3-6個碳原子的一價支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、戊基等。
“烯基”是指2-6個碳原子的一價直鏈烴基或3-6個碳原子的一價支鏈烴基，含有至少一個雙鍵，例如乙烯基、丙烯基等。
“亞烷基”是指1-6個碳原子的二價直鏈飽和烴基或3-6個碳原子的二價支鏈飽和烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。
“亞烯基”是指2-6個碳原子的二價直鏈烴基或3-6個碳原子的二價支鏈烴基，含有至少一個雙鍵，例如亞乙烯基，2，4-戊二烯基等。
“炔基”是指具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基，例如乙炔基。
“酰基”是指基團-C(O)R，其中R為氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或雜芳基，例如乙?；?、苯甲?；?、噻吩甲酰基等。
“酰氧基”是指基團-OC(O)R，其中R為氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基或任選取代的苯基，例如乙酰氧基、苯甲酰氧基等。
“酰硫基”是指基團-SC(O)R，其中R為氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基或任選取代的苯基，例如硫代乙酰氧基、硫代苯甲酰氧基等。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”是指被一個或多個相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“環(huán)烷基”是指3-6個環(huán)碳原子的一價飽和環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)己基等。
“環(huán)烷氧基”是指環(huán)烷基-O-，其中環(huán)烷基如上文中定義，包括例如環(huán)烷氧基，包括環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基。
“環(huán)烷硫基”是指環(huán)烷基-S-，其中環(huán)烷基如上文中定義，包括例如環(huán)烷基硫基，包括環(huán)丙硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基和環(huán)庚硫基。
“碳環(huán)”是指3-6個環(huán)原子的飽和環(huán)狀基團，其中所有環(huán)原子都是碳原子，例如環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“胺基”或“氨基”是指通式-NRR′的基團，其中R和R′獨立選自氫或烴基，或者其中R和R′結合在一起構成雜環(huán)。氨基的實例包括-NH2、甲基氨基、二乙基氨基、苯胺基、芐氨基、哌啶基、哌嗪基和二氫吲哚基。
“一取代氨基”是指基團-NHR，其中R為烷基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或任選取代的苯基，例如甲基氨基、(1-甲基乙基)氨基、苯氨基等。
“二取代氨基”是指基團-NRR′，其中R和R′獨立地為烷基、烯基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或任選取代的苯基。代表性的實例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、甲基芐基氨基等。
“芳基”是指6-10個環(huán)原子的一價單環(huán)芳烴基或二環(huán)芳烴基，任選獨立地被一個或多個、優(yōu)選1、2或3個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵素、氰基、硝基、酰氧基、烷氧基、任選取代的苯基、雜芳基、雜芳烷基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、?；被⒘u基氨基、脒基、胍基、氰基胍基、肼基、酰肼基(hydrazido)、-OR[其中R為氫、烷基、鹵代烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、雜芳基或雜芳烷基]、-S(O)nR[其中n為0-2的整數(shù)，R為氫、烷基、鹵代烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、雜芳基、雜芳烷基、氨基、一取代氨基或二取代氨基]、-NRSO2R′(其中R為氫或烷基，R′為烷基、氨基、一取代氨基或二取代氨基)、-C(O)R(其中R為氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基或任選取代的苯基)、-COOR(其中R為氫、烷基、任選取代的苯基、雜芳基或雜芳烷基)、(亞烷基)-COOR(其中R為氫、烷基、任選取代的苯基、雜芳基或雜芳烷基)、亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-CONR′R″或-(亞烷基)CONR′R″(其中R′和R″獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、雜芳基和雜芳烷基)。更準確地講，術語芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物。
“單邊稠合二環(huán)亞單元”中所用的術語“單邊稠合(的)”是指飽和的部分芳族或全部芳族的二環(huán)碳環(huán)環(huán)系或二環(huán)雜環(huán)環(huán)系，其中兩個環(huán)僅共用兩個原子和一個鍵。兩個環(huán)可以都是芳族的；例如萘、蝶啶、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、酞嗪、喹啉、異喹啉、喹嗪、嘌呤、吲唑、吲哚、異吲哚、中氮茚或吡咯里嗪(pyrrolizine)等。
“雜芳基”是指5-10個環(huán)原子的一價單環(huán)芳基或二環(huán)芳基，含有1、2或3個選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子為C。芳基任選獨立地被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵素、氰基、硝基、酰氧基、任選取代的苯基、氨基、一取代氨基、二取代氨基、?；被⒘u基氨基、脒基、胍基、氰基胍基、肼基、酰肼基(hydrazido)、-OR[其中R為氫、烷基、鹵代烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或任選取代的苯基]、-S(O)nR[其中n為0-2的整數(shù)，R為氫、烷基、鹵代烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基、氨基、一取代氨基或二取代氨基]、-C(O)R(其中R為氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基或任選取代的苯基)、-COOR(其中R為氫、烷基或任選取代的苯基)、-(亞烷基)-COOR(其中R為氫、烷基或任選取代的苯基)、亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-CONR′R″或-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基烷基或任選取代的苯基)。術語雜芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、氮雜吲哚基、苯并呋喃基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、嘌呤基、喹啉基、苯并吡喃基及其衍生物。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指3-8個環(huán)原子的飽和或不飽和的環(huán)狀基團，其中一個或兩個環(huán)原子為選自N、O或S(O)n(其中n為0-2的整數(shù))的雜原子。雜環(huán)可任選獨立地被1、2或3個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵素、氰基、?；Ⅴ０被?、氨基、一取代氨基、二取代氨基、-COOR(其中R為氫或烷基)、-XR(其中X為O或S(O)n，其中n為0-2的整數(shù)，R為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或雜芳烷基)或-CONR′R″(其中R′和R″獨立選自氫或烷基)。代表性的實例包括但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、1-(4-氯苯基)哌啶基等。
“雜環(huán)基烷基”是指基團-Ra-Rb，其中Ra與Rb結合，Ra為亞烷基，Rb為如上定義的雜環(huán)基，例如四氫吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基等。
“雜環(huán)基硫基”是指基團-Ra-Rb，其中Ra與Rb結合，Ra為硫基，Rb為如上定義的雜環(huán)基。
“雜環(huán)基氧基”是指基團-Ra-Rb，其中Ra與Rb結合，Ra為氧，Rb為如上定義的雜環(huán)基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指基團-Ra-Rb，其中Ra與Rb結合，Ra為亞烷基，Rb為如上定義的芳基，例如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上定義。示例性的芳氧基包括任選取代的苯氧基和萘氧基。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如上定義。示例性的芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“雜芳烷基”是指基團-Ra-Rb，其中Ra與Rb結合，Ra為亞烷基，Rb為如上定義的雜芳基，例如吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“羥基烷基”是指被一個或兩個羥基取代的2-6個碳原子的一價直鏈烴基或3-6個碳原子的一價支鏈烴基，前提條件是如果存在2個羥基，則它們不在同一碳原子上。代表性的實例包括但不限于2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，優(yōu)選2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。
“烷氧基”、“鹵代烷氧基”、“芳氧基”、“雜芳氧基”、“芳烷氧基”或“雜芳烷氧基”是指基團-OR，其中R分別為如上定義的烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基，例如甲氧基，苯氧基，吡啶-2-基氧基、芐氧基等。
“任選”或“任選的”是指在其后所描述的事件或環(huán)境可以但不一定發(fā)生，且該描述包括其中事件或環(huán)境發(fā)生的情況以及其中事件或環(huán)境不發(fā)生的情況。例如，“任選被烷基一取代或二取代的雜環(huán)基”是指烷基可以但不一定存在，該描述包括其中雜環(huán)基被烷基一取代或二取代的情況以及其中雜環(huán)基不被烷基一取代或二取代的情況。
“烷硫基”、“芳硫基”和“雜芳硫基”分別是指烷基、芳基或雜芳基通過硫醚鍵連接。
“烷基亞磺?；薄ⅰ胺蓟鶃喕酋；焙汀半s芳基亞磺?；狈謩e是指烷基、芳基或雜芳基通過亞磺酰基鍵連接。
“烷基磺?；?、“芳基磺?；焙汀半s芳基磺酰基”分別是指烷基、芳基或雜芳基通過磺酰基鍵連接。
“烷基亞砜”、“芳基亞砜”和“雜芳基亞砜”分別是指烷基、芳基或雜芳基通過亞砜鍵連接。
“烷基羰基”、“烯基羰基”、“芳基羰基”、“雜芳基羰基”和“芳烷基羰基”是指如上定義的烷基、烯基、芳基、雜芳基或芳烷基與羰基連接。這些基團的實例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和芐基羰基。
“雜芳基羰基”和“芳烷基羰基”是指如上定義的烷基、烯基、芳基、雜芳基或芳烷基與羰基連接。這些基團的實例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和芐基羰基。
“烷基羰基氧基”、“烯基羰基氧基”、“芳基羰基氧基”分別是指烷基、烯基或芳基與CO2基團連接，如烷基-CO2-、烯基-CO2-、芳基-CO2-，其中烷基、烯基和芳基如上定義。例如，烷基羰基氧基包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、正己基羰基氧基。
“任選取代(的)”是指所討論的基團任選獨立地被1、2或3個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、-OR(其中R為氫或烷基)、-NRR′(其中R和R′彼此獨立地為氫或烷基)、-COOR(其中R為氫或烷基)或-CONR′R″(其中R′和R″獨立選自氫或烷基)或者其它指定基團。
“氨基保護基”是指在合成工藝中用于保護氮原子使它不進行不需要反應的有機基，例如芐基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酰基等。
分子式相同但原子鍵合的性質(zhì)或順序或者原子空間排列不同的化合物被稱為“異構體”。原子空間排列不同的異構體被稱為“立體異構體”。彼此不是鏡像的立體異構體被稱為“非對映異構體”，互為非重疊鏡像的立體異構體被稱為“對映體”。如果化合物具有不對稱中心，例如它與4個不同的基團鍵合，則可能有一對對映體。對映體可以其不對稱中心的絕對構型為特征，用Cahn和Prelog的R-和S-順序法則表示，或者通過分子在偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方式，指定為右旋的或左旋的異構體(即分別為(+)-異構體或(-)-異構體)。手性化合物或可以單獨的對映體存在，或者作為其混合物存在。含有比例相等的對映體的混合物稱為“外消旋混合物”。
本發(fā)明化合物可具有一個或多個不對稱中心；這樣的化合物因此可作為單獨的(R)-立體異構體或(S)-立體異構體或其混合物而產(chǎn)生。例如，如果式(I)化合物中同一碳上的Y和Y’取代基不同，則與它們相連接的碳就是不對稱中心，且式(I)化合物可作為相對于該碳的(R)-或(S)-立體異構體而存在。除非另有說明，否則本說明書和權利要求書中具體化合物的描述或命名包括兩個各自的對映體和其混合物、或其外消旋物等。立體化學結構確定的方法和立體異構體的分離方法是本領域眾所周知的(參見“Advanced Organic Chemistry”第四章的論述，第四版，J.March，John Wiley和Sons，New York，2001)。
“藥學上可接受的賦形劑”是指用于制備藥物組合物的賦形劑，它一般是安全無毒、既無生物方面也無其它方面不良因素，包括獸用藥物以及人用藥物可接受的賦形劑。本說明書和權利要求書中所用的“藥學上可接受的賦形劑”包括一種及一種以上這樣的賦形劑。
“藥學上可接受的抗衡離子”是指具有與其相關物質(zhì)電荷相反的離子并且是藥學上可接受的。代表性的實例包括但不限于氯離子、溴離子、碘離子、甲磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根等。
化合物的“藥學上可接受的鹽”是指藥學上可接受的并具有母體化合物的所需藥理活性的鹽。這樣的鹽包括 1)酸加成鹽，與例如以下的無機酸所形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與例如以下的有機酸所形成的酸加成鹽乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙基-二磺酸、2-羥乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者 2)如果母體化合物中存在的酸式質(zhì)子或者被金屬離子(例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)置換；或者與有機堿(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位所形成的鹽。
“離去基團”在合成有機化學中具有常規(guī)與之相關的含義，也就是說原子或基團能夠被親核體置換，包括鹵素(例如氯、溴、碘)、烷烴磺酰氧基(例如甲磺酰氧基或三氟磺酰氧基)或芳烴磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基)、酯或氨基等。
“前藥”是指當這種前藥給予哺乳動物受治療者時，在體內(nèi)釋放式(I)的活性母體藥物的任何化合物。通過修飾式(I)化合物中存在的官能團，來制備式(I)化合物的前藥，這種修飾可以體內(nèi)裂解以釋放母體化合物。前藥包括化合物(I)中的羥基、巰基或氨基與可以在體內(nèi)裂解以分別再生出游離羥基、氨基或巰基的任何基團鍵合的式(I)化合物。前藥的實例包括但不限于式(I)化合物中羥基官能團的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)等等。
“治療”疾病包括 1)預防疾病，也就是說使可能患病或者傾向于患病、但尚未發(fā)病或表現(xiàn)出疾病癥狀的哺乳動物疾病的臨床癥狀不再發(fā)展； 2)抑制疾病，也就是說阻止或減輕疾病的發(fā)展或其臨床癥狀；或者 3)緩解疾病，也說是說疾病或其臨床癥狀消退。
“治療有效量(的)”是指當給予哺乳動物治療疾病時，化合物的用量足以實現(xiàn)這種治療疾病的效果?！爸委熡行Я俊睂㈦S化合物、疾病及其嚴重程度和待治療哺乳動物的年齡、體重等而變化。
本發(fā)明化合物 再次提及本發(fā)明的化合物，下面將公開具體的取值。最先提及的仍屬式I和式II的化合物。
L的具體取值為

L的其它具體取值包括

在上述L的取值中，“

”表示連接點。另外，每個L都可以任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代H、鹵素、氰基、硝基、(C1-C6)烷?；Ⅳ然?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、羥基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、NHCO-(C1-C6)烷基、SO2(C1-C6)烷基、SO2NH(C1-C6)烷基或SO2N((C1-C6)烷基)2?？膳cL連接的基團的具體取值為H?？膳cL連接的基團的具體取值包括氰基、甲氧基。
因此，在一個實施方案中，L為

其中 “

”表示連接點； Z3、Z7和Z8為C或N，前提條件是如果Z7為N，則R2c不存在； Q為氫、氟或氯；和 R2a為H、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、鹵素、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基。
更準確地講，L為

X的具體取值為NHCO。X其它的具體取值包括CO-CH2、CH2CH2、O-CH2、CHOHCH2或NHCH2；

的具體取值為

Ry和Ry’的具體取值包括H或(C1-C6)烷基。Rd的具體取值包括(C1-C6)烷基、COMe、CO2Me、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH2OMe、COCH2OH和COCH2OAc。


的另一個具體取值為

Ry和Ry’的具體取值包括H或(C1-C6)烷基。Rd的具體取值包括H、(C1-C6)烷基、COMe、CO2Me、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH2OMe、COCH2OH和COCH2OAc。


的另一個具體取值為


的另一個具體取值為

Ry和Ry’的具體取值包括H或(C1-C6)烷基。Rd的具體取值包括H、(C1-C6)烷基、COMe、CO2Me、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH2OMe、COCH2OH和COCH2OAc。
U的具體取值為CH2。其它的具體取值為CH2、CH2CH2、CH＝CH或C≡C。每個氫可任選被氟或(C1-C6)烷基置換。
R的具體取值為苯并[1，2，5]噻二唑-5-基。R的其它具體取值包括4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氫-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基、2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、2-噻吩基硫基-甲基或2，5-二氟苯基乙烯基。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到式II-1的化合物，本發(fā)明具體的一組化合物為下式II-1a的化合物
其中Z3、Z7、Z8、R2a-c、Rd、Z、Re和R具有上述取值范圍。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到下式II-2的化合物，本發(fā)明具體的一組化合物為下式II-2a的化合物
其中Z3、Z7、Z8、R2a-c、Rd、Z、Re和R具有上述取值范圍。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到式II-3的化合物，本發(fā)明具體的一組化合物為下式II-3a的化合物
其中Z3、Z7、Z8、R2a-c、Rd、Z、Re和R具有上述取值范圍。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到下式II-4的化合物，本發(fā)明具體的一組化合物為下式II-4a的化合物
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到式II-5的化合物，本發(fā)明具體的一組化合物為下式II-5a的化合物
在一個實施方案中，本發(fā)明式I、式II、式II-1、式II-2、式II-3、式II-4和式II-5的化合物具有反式相對立體化學結構，見下式II-1A化合物或下式I-1B化合物
本發(fā)明化合物的制備 又一方面，本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯的方法。應當理解的是，在某些下述方法中，某些取代基可能需要保護以防止其不需要的反應。熟練化學技術人員應掌握的是，何時需要這樣的保護，如何加入這樣的保護基以及如何在之后脫去保護基。
保護基的實例參見例如Theodora Green‘Protective Groups inOrganic Synthesis’(John Wiley & Sons，1999)?？梢酝ㄟ^文獻中所述的任何簡便方法或者熟練化學技術人員已知的適用于脫去保護基的方法，脫去保護基，所選擇的這些方法在對分子中其余基團干擾最小的情況下，達到脫去保護基的目的。
因此，如果反應物包括例如氨基、羧基或羥基等基團，就可能需要在本文所提及的某些反應中保護這些基團。
氨基或烷基氨基合適的保護基為例如?；?，例如烷酰基(例如乙?；?、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(例如芐氧羰基)、或芳酰基(例如苯甲?；?。對于上述保護基的脫保護條件必隨所選擇的保護基而變化。因此，例如可以通過用合適的堿(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物)水解，脫去烷?；蛲檠豸驶蚍减；弱；??；蛘撸缈梢酝ㄟ^用合適的酸(如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸等)處理，脫去叔丁氧羰基等?；?，例如可以通過用三(三氟乙酸)硼等路易斯酸(Lewis acid)處理，經(jīng)披鈀碳等催化氫化，脫去芐氧羰基等芳基甲氧羰基。對于伯氨基，合適的選擇性保護基為例如鄰苯二甲?；梢杂枚谆被返韧榛坊螂绿幚砻撊?。
羥基合適的保護基為例如?；?，例如乙酰基等烷?；⑷绫郊柞；确减；蛉缙S基等芳基甲基。對于上述保護基的脫保護條件必隨所選擇的保護基而變化。因此，例如可以用合適的堿例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解，脫去烷?；蚍减；弱；；蛘呃缈梢越?jīng)披鈀碳等催化劑的氫化作用，脫去芐基等芳基甲基。
羧基合適的保護基為酯化基團，例如甲基或乙基等，它可以通過例如用如氫氧化鈉等堿水解脫去，或者例如叔丁基，它可以用酸(例如三氟乙酸等有機酸)處理脫去，或者例如芐基，它可以通過如披鈀碳等催化劑氫化脫去。樹脂也可用作保護基。
可以在合成中任何方便的階段，采用化學領域熟知的常規(guī)技術脫去保護基。
可以通過任何已知的適用于化學上有關化合物制備的方法，來制備本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。這些方法當用于制備本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯時，作為本發(fā)明的又一特征提供，通過下面的代表性實例加以說明?？梢酝ㄟ^有機化學的標準方法獲得必需的原料(參見例如，Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience，2001)，Jerry March或Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie)。在隨附的非限制性實施例中介紹了這些原料的制備?；蛘?，可通過類似于有機化學普通技術人員所掌握的方法，獲得必需的原料。制備必需的原料或有關化合物(制備必需原料時可能采用)的資料可參見某些專利申請出版物，這些專利有關方法部分的內(nèi)容通過引用結合到本文中，例如WO2004/058144、US2004/0224946、WO2004/002992。
有機化學技術人員將能夠應用和改編上述文獻中所包含和引用的資料，配合這些專利的實施例以及本文的實施例，獲得必需的原料和產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明還提供可以通過方法(a)至方法(h)制備的本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽及其體內(nèi)可水解的酯，隨后如必要 i)脫去任何保護基； ii)制成前藥(例如體內(nèi)可水解的酯)；和/或 iii)制成藥學上可接受的鹽； 其中所述方法(a)至方法(h)見下文(其中各變量如上定義，除非另有說明) a)用標準化學法(參見例如Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations(Pergamon，1998)，Katritzky，Meth-Cohn &Rees)，通過修飾取代基或引入取代基而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物； 例如，羥基可以轉(zhuǎn)化成氟基團；乙酰氧基等酰氧基；氨基；通過氮連接的雜環(huán)基(在與連接氮環(huán)原子相鄰的碳原子以外的碳原子上任選取代)，例如任選取代的氨基；羥基的這種轉(zhuǎn)化直接發(fā)生(例如通過酰化或Mitsunobu反應)或者通過一個或多個衍生物中間體(例如甲磺?；虔B氮化物)；酰氧基可以轉(zhuǎn)化成羥基或者轉(zhuǎn)化成可以由羥基獲得的基團(或直接或通過羥基的中間體)；烷基鹵基團可以轉(zhuǎn)化成羥基、氨基、硫代烷基或通過氮連接的雜環(huán)基；酮基可以還原成羥基或飽和烷基。
b)如流程1所示，通過式(II)化合物(其中X為用于鈀[II]偶合的離去基團，例如氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基)與原位衍生自烯烴III的烷基硼酸及9-BBN等硼烷或技術人員已知的類似硼烷反應(該方法是眾所周知的，參見例如S.R.Chemler等，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4544-4568)，然后脫去保護，并與醛進行還原性胺化。如果化合物III中Y為N，則保護基(“PG”)是必需的。式IV中，通過脫去BOC基團后，再用所示醛進行還原性胺化，使之與U-R連接。在合成結束時，需要額外的脫保護步驟(有關合適的保護基參見Theodora Green，‘Protective Groups in Organic Synthesis’(出版商John Wiley & Sons，1999))。
流程1
c)如流程2所示，通過式(II)化合物(其中X為用于鈀[O或II]偶合的離去基團，例如氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基)與烯烴(III)反應后，再通過氫化，得到與b)相同的中間體(IV)(該反應稱為“Heck”反應有關類似的反應參見S.Adam，Tetrahedron，50(11)，3327-3332，1994))。
流程2
d)如流程3所示，通過式(II)化合物(其中X為用于鈀
偶合的離去基團，例如氯、溴、碘或三氟甲磺酰氧基)與伯酰胺(V)反應(該反應的方法參見Buchwald，例如J.Yin，L.Buchwald，Organic Letters 2，第8期，1101-1104，2000)，再脫去保護，并與醛進行還原性胺化。如果在式V化合物中Y為N，則保護基(“PG”)可能是必需的。結果是在合成結束時，需要額外的脫保護步驟(有關合適的保護基參見Theodora Green，‘Protective Groups in Organic Synthesis’(出版商JohnWiley & Sons，1999))。
流程3
e)如流程4所示，通過式(VI)化合物與醇(例如(VII))在Mitsunobu條件下反應后，再脫去保護，并與醛進行還原性胺化。如果在式VII化合物中Y為N，則保護基(“PG”)可能是必需的。結果是在合成結束時，需要額外的脫保護步驟(有關合適的保護基參見Theodora Green，‘Protective Groups in Organic Synthesis’(出版商John Wiley & Sons，1999))。
流程4
f)如流程5所示，對于Y＝O的母體化合物(II)、(V)和(VII)，可以通過標準官能團處理和維悌希烯化(Wittig olefination)，從已知母體(VIII)、(IX)和(X)獲得(N.M.A.J.Kriek等，Eur.J.Org.Chem.2003，2418-2427)。
流程5
g)如流程6所示，對于Y＝N的母體化合物(II)和(VII)，可以通過標準官能團處理和維悌希烯化，由已知母體焦谷氨酸獲得(Letavic等，Bioorg.Med.Chem.Lett 12(2002)1387-1390)。
流程6
h)如流程7所示，在肽偶合條件下，可以通過苯胺化合物(XI)與酸(XII)(或活化形式的酸，例如?；u或琥珀酰亞胺酯等活化酯)形成酰胺后再還原性胺化，來制備本發(fā)明化合物。如果在化合物XII中Y為N，則保護基(“PG”)可能是必需的。結果是在合成結束時，需要額外的脫保護步驟(有關合適的保護基參見Theodora Green，‘Protective Groups in Organic Synthesis’(出版商John Wiley & Sons，1999))。
流程7
至于上述方法(a)-(h)和流程1-7，應用標準技術，脫去任何保護基，制備藥學上可接受的鹽和/或制備體內(nèi)可水解的酯或酰胺為有機化學普通技術人員所掌握。此外，有關這些轉(zhuǎn)化的詳情，例如體內(nèi)可水解的酯前藥的制備已在上述有關酯的部分作了介紹。
如果需要旋光形式的本發(fā)明化合物，則可以采用旋光原料(通過例如不對稱引入合適的反應步驟制成)，通過進行上述方法之一獲得，或者應用標準方法通過化合物或中間體的外消旋形式的拆分，或者通過非對映異構體(如產(chǎn)生)的色譜法分離獲得。酶技術也可用于旋光化合物和/或中間體的制備。
同樣地，如果需要本發(fā)明化合物純的區(qū)域異構體，可以采用純的區(qū)域異構體為原料，用上述方法之一獲得，或者應用標準方法，通過區(qū)域異構體或中間體混合物的拆分而獲得。
可以按照WO 04/058144所述方法制備式(II)化合物(其中X為三氟甲磺酸酯基或溴衍生物)和式(VI)化合物?？梢杂谜?HCl處理，從式(II)的三氟甲磺酸酯獲得式(XI)化合物(Bioorg.Med.Chem.Lett，11，1907-1910，2001)。
生物活性 下面的試驗證實了本文所公開的本發(fā)明化合物達到抗菌效果的能力。
酶功效測試方法 超螺旋測定法 如下測定化合物對大腸桿菌(Escherichia coli)DNA超螺旋活性的抑制。在聚丙烯多孔板中進行測定，50μl反應液中含有35mM Tris-HCl(pH7.5)、24mM KCl、4mM MgCl2、2mM二硫蘇糖醇、1.8mM亞精胺、5％(體積/體積)甘油、200nM牛血清白蛋白、1.25％(體積/體積)DMSO、3mM ATP、10ng/ml松馳型pBR322質(zhì)粒、0.6nM DNA促旋酶和試驗化合物。1小時后加入10μl 30％(重量/體積)Ficoll-400、10mMEDTA和5％十二烷基硫酸鈉猝滅反應物。將每個樣品25μl加到0.8％(重量/體積)瓊脂糖凝膠上再進行電泳。凝膠和凝膠緩沖液含有1X TBE緩沖液(89mM Tris堿、89mM硼酸和2mM EDTA，pH8.3)。于70V電泳3小時后，凝膠用溴化乙錠染色，用紫外光激發(fā)顯現(xiàn)。使用最大超螺旋質(zhì)粒條帶的熒光強度來測定促旋酶活性。用8個兩倍連續(xù)稀釋的各化合物和無化合物對照進行反應測定IC50，根據(jù)IC50測定值得出化合物功效。
實施例化合物的IC50一般＜20μg/ml。
ATP酶測定法 用基于鉬酸銨/孔雀石綠的磷酸檢測實驗(Lanzetta，P.A.，L.J.Alvarez，P.S.Reinach和O.A.Candia，1979，10095-97)，測試化合物對GyrB ATP酶活性的抑制。實驗在多孔板中進行，100μl反應液中含有50mM TRIS緩沖液(pH7.5)、75mM乙酸銨、5.5mM氯化鎂、0.5mM乙二胺四乙酸、5％甘油、1mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇、200nM牛血清白蛋白、16μg/ml已剪切鮭精DNA、4nM大腸桿菌GyrA、4nM大腸桿菌GyrB、250μM ATP和化合物的二甲亞砜溶液。反應物用150μl含有1.2mM孔雀石綠鹽酸鹽、8.5mM鉬酸銨四水合物和1M鹽酸的鉬酸銨/孔雀石綠檢測試劑猝滅。將各板用讀板儀在625nm下讀取吸光度，用含二甲亞砜(2％)的反應液為0％抑制對照，含新生霉素(2μM)的反應液為100％抑制對照，計算出抑制的百分比值。在10個不同的化合物濃度下進行反應測定IC50，根據(jù)IC50測定值得出化合物功效。
實施例化合物的IC50一般＜20μg/ml。
細菌易感性測試方法 通過96孔板在液體培養(yǎng)基中的易感性測定來測試化合物的抗微生物活性。將化合物溶于二甲亞砜中，在易感性實驗的10個雙倍稀釋液中測試。使實驗所用生物在合適的瓊脂培養(yǎng)基中生長過夜，然后懸浮在適于生物生長的液體培養(yǎng)基中。懸液為0.5McFarland，另按1/10稀釋成相同的液體培養(yǎng)基，以制備100μl的最終生物懸液。各板在合適條件下于37℃孵育24小時后讀板。最低抑制濃度(MinimumInhibitory Concentration，MIC)確定為能夠減少生長80％以上的最低藥物濃度。
針對包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)和糞腸球菌(Enterococcus faecium)的一組革蘭氏陽性菌種，對化合物進行評價。另外，針對包括流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、大腸桿菌(Escherichia coli)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)的一組革蘭氏陰性菌種，對化合物進行評價。本發(fā)明化合物對于上述所有生物的MIC≤32μg/ml。
藥物劑型 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合的藥物組合物。
本發(fā)明組合物可以為適用于口服的形式(例如作為片劑、錠劑、硬質(zhì)膠囊劑或軟質(zhì)膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，適用于局部應用的形式(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑或混懸劑)，適于作為滴眼劑給藥的形式，適用于經(jīng)吸入法給藥的形式(例如作為微細粉劑或液體氣霧劑)，適用于經(jīng)吹入法給藥的形式(例如作為微細粉劑)，或適用于胃腸外給藥的形式(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、舌下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液劑，或者作為用于直腸給藥的栓劑)。
除本發(fā)明的化合物以外，本發(fā)明的藥物組合物還可含有(通過聯(lián)合制備)一種或多種選自其它已知在臨床上有用的抗菌藥(例如β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類或氨基糖苷類)和/或其它抗感染藥(例如抗真菌藥三唑或兩性霉素)等藥物，或者還可與上述這些藥物共同(同時、序貫或單獨)給藥。這類藥物可包括碳青霉烯類(例如美羅培南或亞胺培南)以強化治療功效。本發(fā)明的化合物還可含有殺菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing protein，BPI)制品或流出泵抑制劑(efflux pump inhibitor)，或者與上述成分共同給予，以改進對革蘭氏陰性菌的活性，克服細菌對抗菌藥的抗藥性。
可以通過常規(guī)方法，采用本領域眾所周知的常規(guī)藥用稀釋劑、載體或賦形劑，獲得本發(fā)明的組合物。因此，口服用組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。經(jīng)靜脈內(nèi)給藥的藥物組合物可含有有利的(例如增強穩(wěn)定性)合適殺菌劑、抗氧化劑或還原劑或合適的螯合劑。
用于片劑劑型的合適的藥學上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸(algenic acid))；粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)和抗氧化劑(例如抗壞血酸)。片劑劑型可以不包衣或包衣，以調(diào)節(jié)片劑在胃腸道中的崩解和隨后活性成分的吸收，或者以改進片劑的穩(wěn)定性和/或外觀，在這兩種情況下，采用常規(guī)包衣劑和本領域熟知的方法進行。
口服用組合物可以是硬質(zhì)膠囊劑的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合在一起，或者可以是軟質(zhì)膠囊劑的形式，其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合在一起。
水性混懸劑一般含有微細粉形式的活性成分以及一種或多種以下的成分懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑例如卵磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯失水山梨醇單油酸酯)。水性混懸劑還可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中制備。油性混懸劑還可含有增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。還可加入甜味劑(例如上述甜味劑)和矯味劑，以提供適口的口服制劑。這些組合物還可以加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)以便保存。
適于通過加入水制備水性混懸劑的可分散粉劑和顆粒劑一般含有活性成分以及分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑的實例同上。還可存在其它賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳劑的形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或任何這些油的混合物。合適的乳化劑可為例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯樹膠或西黃蓍膠)、天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如失水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。乳劑還可含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)制備，還可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
藥物組合物還可為無菌注射用水性混懸劑或油性混懸劑的形式，可按照已知方法用一種或多種上面提及的合適的分散劑或濕潤劑及懸浮劑制備。無菌注射用制劑還可為無菌注射用溶液劑或混懸劑以及胃腸外可接受的無毒稀釋劑或溶劑，例如1，3-丁二醇溶液。還可以使用溶解度增強劑(例如環(huán)糊精)。
通過吸入法給藥的組合物可以為常規(guī)壓縮氣霧劑的形式，使得活性成分分散為含有微細固體的氣霧劑或液滴。可以使用常用的氣霧劑拋射劑(例如可揮發(fā)的氟化烴或烴)，氣霧劑裝置便于設計成使活性成分定量分散。
其它有關制劑的資料，讀者可參閱Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，第25章，第2節(jié)(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
與一種或多種賦形劑混合制備單一劑型的活性成分的用量，必將隨待治療宿主和具體給藥途徑而變化。本發(fā)明合適的藥物組合物是一種適于口服給藥的單位劑型。例如，人用口服制劑一般含有例如治療有效量的活性成分與之相混合的合適常用量的賦形劑，所述賦形劑的用量可以占總組合物的約1％至約98％(重量)。有關給藥途徑和劑量方案的其它資料，讀者可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，第25章，第3節(jié)(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
另一方面，本發(fā)明的藥物組合物是一種適于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的組合物。每位患者可以接受例如靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)一天一劑的本發(fā)明化合物，組合物則每天給藥1-4次。還可以通過推注經(jīng)靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)給藥?；蛘撸梢酝ㄟ^在一段時間內(nèi)的連續(xù)輸注經(jīng)靜脈內(nèi)給藥?；蛘?，每位患者可以接受每日口服劑量，該劑量相當于約每日的胃腸外劑量，組合物則每天給藥1-4次。
實施例 現(xiàn)在通過下面的非限制性實施例對本發(fā)明進行說明。
實施例1 (2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基){(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}胺
將{(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}胺(中間體1，粗產(chǎn)物，約0.089mmol)和2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(15mg，0.09mmol)與無水氯仿/甲醇(5ml，1∶1)的溶液于70℃經(jīng)3

分子篩加熱3小時。使反應混合物冷卻至0℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(58mg，0.272mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用濃HCl酸化至約pH1，過濾后減壓濃縮至干。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)中，分離各相。水相用二氯甲烷(2x 20ml)反萃取兩次，合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥。用硅膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇(15∶1)，含有0.125％氫氧化銨)，得到標題化合物的游離堿，為淺黃色薄膜狀物。將游離堿溶于二氯甲烷(0.5ml)，加入異丙醇(2ml)后，再加入1M HCl/乙醚(50μL)。將所得混合物濃縮至干。從二氯甲烷(0.5ml)與己烷(2ml)中沉淀，得到14mg(收率32％)產(chǎn)物的鹽酸鹽，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-4.50(m，18H)；4.03(s，3H)；7.12(s，1H)；7.23(d，1H)；8.19(s，1H)；8.27(d，1H)；8.77(s，1H)；9.14(brs，2H). 對于C24H27FN4O4，MS(ESP)455.23(MH+)。
如下制備實施例1的中間體 中間體1{(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}胺
將{(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯(中間體2，36mg，0.089mmol)的二噁烷(2ml)溶液與HCl/二噁烷(4M，1ml)溶液在室溫下劇烈攪拌進行處理。6小時后，使反應混合物減壓濃縮，與異丙醇共蒸餾一次。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)中，分離各相。水相用二氯甲烷(2x 10ml)萃取兩次，合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，得到28mg(收率100％)粗產(chǎn)物，為油狀物。
對于C16H20FNO4，MS(ESP)306.09(MH+)。
中間體2{(3R，6R)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]四氫-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
將[(3R，6S)-6-乙烯基四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中間體3，40mg，0.176mmol)的無水四氫呋喃(THF)溶液(2ml)與9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷的己烷溶液(0.4M，0.88ml，0.352mmol)于0℃下攪拌進行處理。使反應混合物升溫至室溫并攪拌3小時。加入磷酸鉀(3M，0.123ml)和8-溴-7-氟-2-甲氧基-1，5-二氮雜萘(WO 2004/058144，50mg，0.194mmol)的溶液。使所得反應混合物脫氣，通入氮氣后，加入二氯化[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(7mg，0.09mmol，與二氯甲烷絡合)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜后，于50℃攪拌3小時。用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水(2x 50ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。用硅膠色譜法色純化(己烷/乙酸乙酯(5∶2))，得到36mg(收率50％)產(chǎn)物，為無色固體。
1H-NMR(苯)δ0.73(m，1H)；1.12-1.80(m，4H)；1.45(s，9H)；1.93(m，2H)；2.68(dd，1H)；2.97(m，1H)；3.37(m，1H)；3.65-3.95(m，2H)；3.78(s，3H)；4.15(m，1H)；6.70(d，1H)；8.01(d，1H)；8.56(s，1H). 對于C21H28FN3O4，MS(ESP)405.99(MH+)。
中間體3[(3R，6S)-6-乙烯基四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
將[(3R，6S)-6-甲?；臍?2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中間體4，310mg，1.35mmol)的甲苯/THF(15ml，3∶1)溶液與雙(環(huán)戊二烯基)-μ-氯(二甲基鋁)-μ-亞甲基鈦(Tebbe試劑)(0.5M的甲苯溶液，3.5ml，1.76mmol)于-78℃攪拌進行處理。使反應混合物升溫至室溫3小時。慢慢加入氫氧化鈉水溶液(15％，3.5ml)。反應混合物然后用水(100ml)稀釋，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取。合并的有機相用鹽水(2x 150ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。用硅膠色譜法純化(己烷/乙酸乙酯(7∶1))，得到42mg(收率13％)產(chǎn)物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(m，1H)；1.38(s，9H)；1.44(m，1H)；1.72(m，1H)；1.85(m，1H)；2.99(dd，1H)；3.30-3.40(m，1H，HDO下)；3.67(m，1H)；3.81(m，1H)；5.04(m，1H)；5.18(m，1H)；5.81(m，1H)；6.78(d，1H)。
對于C12H21NO3，MS(ESP)250.23(MNa+)。
中間體4[(3R，6S)-6-甲?；臍?2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
-50℃下，向草酰氯(0.216ml，2.47mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加二甲亞砜(DMSO)(0.216ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。將混合物攪拌20分鐘，然后滴加[(3R，6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中間體5，440mg，1.9mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，將所得混合物于-50℃攪拌1小時。滴加二異丙基乙胺(1.6ml，9.5mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，使反應混合物升溫至-40℃并攪拌1小時。然后使反應混合物的溫度升至室溫2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物與甲苯共蒸餾一次后，用硅膠色譜法純化(己烷/乙酸乙酯(1∶1))，得到310mg(收率71％)產(chǎn)物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.80(m，2H)；1.38(s，9H)；1.85-1.98(m，2H)；3.06(dd，1H)；3.30-3.40(m，1H，HDO下)；3.78(dd，1H)；3.89(m，1H)；6.85(d，1H)；9.53(s，1H)。
中間體5[(3R，6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室溫和常壓下，使[(3R，6S)-6-(羥基甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中間體6，0.6g，2.62mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液經(jīng)披鈀碳(10％，濕)氫化5小時。使反應混合物通過0.45μm濾膜過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/己烷(1∶1-2∶1))，得到0.486g(收率80％)產(chǎn)物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21(m，1H)；1.30-1.42(m，1H)；1.38(s，9H)；1.64(m，1H)；1.84(m，1H)；2.92(dd，1H)；3.14(m，1H)；3.25-3.38(m，3H，HDO下)；3.78(m，1H)；4.59(dd，1H)；6.74(d，1H)。
對于C11H21NO3，MS(ESP)254(MNa+)。
中間體6[(3R，6S)-6-(羥基甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
將[(3R，6S)-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3，6-二氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(N.M.A.J.Kriek等，Eur.J.Org.Chem.2003，2418-2427)(17g，49.5mmol)的無水THF(200ml)溶液冷卻至0℃，滴加四丁基氟化銨的THF溶液(1M，60ml，60mmol)進行處理。將混合物于0℃攪拌30分鐘。加入磷酸鉀緩沖液(pH7，1M，200ml)，減壓除去THF?；旌衔锼芤河靡宜嵋阴ポ腿?，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠色譜法純化(己烷/丙酮(5∶2))，得到10g(收率89％)產(chǎn)物，為無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)；3.40(dd，1H)；3.56-3.67(m，2H)；4.09(dd，1H)；4.14-4.28(m，2H)；4.57(m，1H)；5.74(m，1H)；5.87(m，1H)(未觀察到一個質(zhì)子(或OH或NH))。
實施例2 (2S，5R)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酰胺 按照實施例1中所述方法，使(2S，5R)-5-氨基-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酰胺(中間體7，60mg，0.2mmol)與2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(36mg，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(126mg，0.60mmol)反應，得到51mg(收率53％)產(chǎn)物的鹽酸鹽，為無色固體，mp＞230℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65(m，1H)；1.86(m1H)；2.26(m，1H)；2.35(m，1H)；3.29(m，1H)；3.78(dd，1H)；4.12(s，3H)；4.24-4.48(m，7H)；4.52(m，1H)；7.41(s，1H)；7.61(d，1H)；8.31(s，1H)；8.57(d，1H)；8.62(d，1H)；8.95(d，1H)；9.88(brs，2H)；10.72(s，1H). 對于C23H25N5O5，MS(ESP)452.10(MH+)。
如下制備實施例2的中間體 中間體7(2S，5R)-5-氨基-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酰胺 用中間體1中所述方法，使((3R，6S)-6-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中間體8，228mg，0.567mmol)脫保護并轉(zhuǎn)化成游離堿，得到171mg(收率100％)產(chǎn)物，為無色油狀物。
對于C16H18N4O3，MS(ESP)303.20(MH+)。
中間體8((3R，6S)-6-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯 在氮氣氛下，將[(3R，6S)-6-(氨基羰基)四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中間體9，200mg，0.82mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(15mg，0.016mmol)、碳酸銫(333mg，1.02mmol)和2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(31mg，0.05mmol)與無水二噁烷(6ml)混合。加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基酯(WO 2002008224)(252mg，0.82mmol)，使混合物于100℃加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，通過0.45μm濾膜過濾，減壓除去溶劑。用硅膠色譜法純化(己烷/丙酮(2∶1))，得到233mg(收率71％)產(chǎn)物，為無色硬泡沫狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(s，9H)；1.55(m，2H)；1.96(m，1H)；2.14(m，1H)；3.24(dd，1H)；3.46(m，1H)；4.05(s，3H)；4.00-4.15(m，2H)；6.61(d，1H)；7.32(d，1H)；8.27(d，1H)；8.37(d，1H)；8.69(d，1H)；10.46(s，1H). 對于C20H26N4O5，MS(ESP)403.21(MH+)。
中間體9[(3R，6S)-6-(氨基羰基)四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯 向(2S，5R)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]四氫-2H-吡喃-2-甲酸(N.M.A.J.Kriek等，Eur.J.Org.Chem.2003，2418-2427)(775mg，3.16mmol)的DMF(10ml)溶液中加入N-甲基嗎啉(1.4ml，12.64mmol)后，再加入六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(2.4g，6.31mmol)和氯化銨(338mg，6.32mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)，用磷酸鉀緩沖液(pH7，1M，20ml)洗滌。水相用乙酸乙酯(70ml)反萃取一次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，從二氯甲烷(30ml)與己烷(30ml)中沉淀出產(chǎn)物，得到647mg(收率84％)產(chǎn)物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(s，9H)；1.26-1.50(m，2H)；1.80-2.00(m2H)；2.99(dd，1H)；3.37(m，1H)；3.54(m，1H)；3.86(m，1H)；6.81(d，1H)；7.06and 7.14(2xs，2H). 對于C11H20N2O4，MS(ESP)267.29(MNa+)。
實施例3 (2S，5R)-N-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]四氫-2H-吡喃-2-甲酰胺 按照實施例1中所述方法，使(2S，5R)-5-氨基-N-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酰胺(中間體10，60mg，0.179mmol)與2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(33mg，0.197mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(114mg，0.54mmol)反應，得到32mg(收率34％)產(chǎn)物的鹽酸鹽，為無色固體，mp 220℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72(m，1H)；1.84(m，1H)；2.22(m，1H)；2.34(m，1H)；3.31(m，1H)；3.66(dd，1H)；3.89(s，3H)；4.20-4.50(m，8H)；7.16(d，1H)；7.26(s，1H)；7.48(d，1H)；7.99(d，1H)；8.26(s，1H)；8.78(s，1H)；9.53(brs，2H)；10.25(s，1H). 對于C24H25ClN4O5，MS(ESP)485.07(MH+)。
如下制備實施例3的中間體 中間體10(2S，5R)-5-氨基-N-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)四氫-2H-吡喃-2-甲酰胺 用中間體1中所述方法，使((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氨基]羰基}四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中間體11，208mg，0.477mmol)脫保護，并轉(zhuǎn)化成游離堿，得到160mg(定量)產(chǎn)物，為無色油狀物。
對于C16H18ClN3O3，MS(ESP)336.15(MH+)。
中間體11((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氨基]羰基}四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯 按照中間體8中所述方法，除加熱24小時以外，使[(3R，6S)-6-(氨基羰基)四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中間體9，200mg，0.82mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(15mg，0.016mmol)、碳酸銫(333mg，1.02mmol)、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(31mg，0.05mmol)與4-溴-3-氯-6-甲氧基喹啉(WO 2002040474)(223mg，0.82mmol)反應。用硅膠色譜法純化(己烷/丙酮(5∶2))，得到212mg(收率59％)產(chǎn)物，為無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H)；1.53(m，1H)；1.70(m，1H)；1.98(m，1H)；2.10(m，1H)；3.19(dd，1H)；3.50(m，1H)；3.88(s，3H)；4.00(m，1H)；4.05(m，1H)；6.90(d，1H)；7.11(d，1H)；7.45(d，1H)；7.98(d，1H)；8.77(s，1H)；10.09(s，1H). 對于C21H26ClN3O5，MS(ESP)436.13(MH+)。
實施例4 ((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氫-2H-吡喃-3-基)(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)胺 按照實施例1中所述方法，使((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氫-2H-吡喃-3-基)胺(中間體12，105mg，0.325mmol)與2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO 2004/058144)(54mg，0.325mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(207mg，0.976mmol)反應，得到113mg(收率60％)產(chǎn)物的鹽酸鹽，為無色固體，mp 191℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(m，1H)；1.73(m，1H)；1.85(m，1H)；2.27(m，1H)；3.17(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.76(m，1H)；3.92(s，3H)；4.15-4.65(m，9H)；7.27(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.55(d，1H)；7.96(d，1H)；8.25(s，1H)；8.73(s，1H)；9.51(brs，2H). 對于C24H26ClN3O5，MS(ESP)472.09(MH+)。
如下制備實施例4的中間體 中間體12((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氫-2H-吡喃-3-基)胺 用中間體1中所述方法，使((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中間體13，156mg，0.37mmol)脫保護，并轉(zhuǎn)化成游離堿，得到105mg(收率88％)產(chǎn)物，為無色硬泡沫狀物。
粗制胺無需進一步表征便可用于下一步驟。
中間體13((3R，6S)-6-{[(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基]甲基}四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯 向3-氯-6-甲氧基喹啉-4-醇(WO 2004058144)(250mg，1.19mmol)、[(3R，6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中間體5，276mg，1.19mmol)和三苯基膦(375mg，1.42mmol)的無水THF(5ml)溶液中加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.258ml，1.31mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法純化(己烷/乙酸乙酯(3∶1-2∶1)和二氯甲烷/乙酸乙酯(15∶1-5∶1))，得到159mg(收率32％)產(chǎn)物，為無色固體，mp 173℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)；1.35-1.50(m，2H)；1.72(m，1H)；1.91(m，1H)；3.03(dd，1H)；3.31(m，1H)；3.63(m，1H)；3.85(m，1H)；3.91(s，3H)；4.16(dd，1H)；4.26(dd，1H)；6.80(d，1H)；7.43(dd，1H)；7.58(d，1H)；7.93(d，1H)；8.68(s，1H). 實施例5 (2S，5R)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺
向(2S，5R)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g)(中間體24)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。所得混合物于45℃水浴中加熱2小時后，減壓濃縮。殘余物用高壓液相色譜法純化(HPLC)，柱為Atlantic C18 5μM(A0.1％TFA/水；B0.1％TFA/乙腈)(梯度為15分鐘內(nèi)0-95％B)。收集含有產(chǎn)物的部分，稍稍濃縮，用固體Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取兩次。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮，得到59mg標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.25-1.32(m，1H)1.41-1.51(m，1H)1.87-1.96(m，1H)1.97-2.05(m，1H)2.35-2.45(m，1H)3.09-3.19(m，2H)3.68(s，2H)4.04(s，3H)4.25-4.35(m，4H)6.95(s，1H)7.30(d，J＝9.09Hz，1H)8.00(s，1H)8.25(d，J＝9.09Hz，1H)8.36(d，J＝5.05Hz，1H)8.66(d，J＝5.05Hz，1H)11.05(s，1H) ES(M+H)+＝451。
如下制備實施例5的中間體 中間體14(2S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 向(S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯(10g)與二氯甲烷(100ml)和三乙胺(15ml)的溶液中加入碳酸二叔丁酯(19.5g)和二甲氨基吡啶(DMAP)(0.5g)。在室溫下攪拌過夜后，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，用乙酸乙酯和己烷作為洗脫液(Separtis，Germany))，得到15.1g標題化合物。
ES(M+Na)+＝266。
中間體15N-(叔丁氧羰基)-6-重氮(diazonio)-5-氧代-L-正亮氨酸甲酯 按照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1387-1390提供的方法制備標題化合物。因此，-100℃下，向三甲基甲硅烷基重氮甲烷(20ml)的THF(75ml)溶液中加入1.6M nBuLi的己烷(25ml)溶液。-100℃下30分鐘后，仍在-100℃下，通過套管將反應混合物加入到(2S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(7.57g)的THF溶液(300ml)中。于-100℃攪拌45分鐘后，反應物用乙酸/甲醇(10ml)猝滅后，再用飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯處理。收集有機相，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到9.28g標題化合物。
ES(M+H)+＝308。
中間體16(2S)-5-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 按照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1387-1390提供的方法制備標題化合物。因此，在1小時內(nèi)，向二聚乙酸銠(II)(Rh2(OAc)2)(130mg)與苯(400ml)的回流溶液中滴加N-(叔丁氧羰基)-6-重氮(diazonio)-5-氧代-L-正亮氨酸甲酯(9.28g)的苯(50ml)溶液。2小時后，反應物經(jīng)濃縮，用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，乙酸乙酯和己烷作為洗脫液)，得到3.7g標題化合物。
GC-MS(M+)＝257。
中間體17(2S，5S)-5-羥基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 0℃下，向(2S)-5-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3.69g)的甲醇(100ml)溶液中加入硼氫化鈉(NaBH4)(0.51g)。0℃3小時后，反應物經(jīng)稍稍濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl、1M NaOH和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到3.36g標題化合物。
ES(M+Na)+＝282。
中間體18(2S，5S)-5-[(甲磺?；?氧基]哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 向(2S，5S)-5-羥基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3.36g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙胺(2.8ml)和甲磺酰氯(1.2ml)。11/2小時后，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到4.54g標題化合物。
中間體19(2S，5R)-5-疊氮基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 將(2S，5S)-5-[(甲磺酰基)氧基]哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.62g)和疊氮化鈉(0.52g)與二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)的溶液在微波容器中于100℃加熱1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，用乙酸乙酯和己烷作為洗脫液)，得到0.13g標題化合物。
ES(M+H)+＝307。
中間體20(2S，5R)-5-氨基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 在氫氣罐下，攪拌(2S，5R)-5-疊氮基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.92g)和10％Pd/C(0.17g)與甲醇(20ml)的溶液。11/2小時后，使反應物過濾后濃縮，得到1.60g標題化合物。
ES(M+H)+＝259。
中間體21(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 向(2S，5R)-5-氨基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.60g)的甲醇(40ml)溶液中加入3

分子篩粉(0.17g)和2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(1.16g)。加熱回流2小時后，反應物用冰浴冷卻，再加入NaCNBH3(0.47g)。在室溫下攪拌過夜后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。該殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作為洗脫液)，得到1.26g標題化合物。
ES(M+H)+＝408。
中間體22(2S，5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-甲酸 向(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.53g)與THF(5ml)、甲醇(1ml)和水(1ml)的溶液中加入固體氫氧化鋰(0.12g)。所得混合物用水浴加熱使溫度達45℃。3小時后，反應物經(jīng)濃縮，得到0.69g標題化合物。
ES(M+H)+＝394。
中間體23(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 向(2S，5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-甲酸(0.69g)的DMF(5ml)溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳亞二胺鹽酸鹽(EDAC)(0.23g)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)(0.21g)。15分鐘后，加入碳酸氫銨(0.38g)。在室溫下攪拌過夜后，加入EDC(0.32g)、碳酸氫銨(0.40g)和DMF(3ml)。48小時后，反應物用乙酸乙酯和水稀釋。收集水層，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。該殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作為洗脫液)，得到0.24g標題化合物。
ES(M+H)+＝393。
中間體24(2S，5R)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 向(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11g)的二噁烷(5ml)溶液中加入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)Pd2(dba)3(2mg)、外消旋物2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)(20mg)和碳酸銫(CsCO3)(0.10g)。向溶液中通入氮氣使混合物脫氣后，加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基酯(0.10g)。在浴溫100℃下7小時后，使反應物冷卻至室溫，用二氯甲烷和水稀釋。收集有機溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。該殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作為洗脫液)，得到0.20g標題化合物。
ES(M+H)+＝551。
實施例6 (2S，5S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺 向(2S，5S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.31g)(中間體27)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入TFA(2ml)。在浴溫45℃下2小時后，使反應物濃縮。殘余物用半制備型HPLC純化，柱為Atlantic C185μM(A0.1％TFA/水；B0.1％TFA/乙腈)(梯度為15分鐘內(nèi)0-95％B)。收集含有產(chǎn)物的部分，稍稍濃縮，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取兩次。有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到57mg標題化合物。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.62-1，68(m，1H)1.78-1.90(m，2H)2.22-2.33(m，1H)2.65(dq，J＝7.04，3.46Hz，1H)2.82(dd，J＝13.26，6.69Hz，1H)3.03(dd，J＝13.39，2.78Hz，1H)3.56-3.64(m，1H)3.68(d，J＝3.79Hz，2H)4.02-4.10(m，3H)4.21-4.28(m，4H)6.74-6.85(m，3H)7.12-7.16(m，1H)8.20(d，J＝9.09Hz，1H)8.51(t，J＝5.81Hz，1H)8.70(d，J＝5.05Hz，1H)11.28(s，1H) ES(M+H)+＝450。
如下制備實施例6的中間體 中間體25(2S)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代哌啶-2-甲酸 向(2S)-5-氧代哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.28g)與THF(5ml)、甲醇(2ml)和水(2ml)的溶液中加入氫氧化鋰(0.17g)。在浴溫85℃下加熱21/2小時后，反應物用乙酸乙酯和1N HCl稀釋。收集有機溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到1.20g標題化合物。
ES(M-H)-＝242。
中間體26(2S)-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯 向(2S)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代哌啶-2-甲酸(1.20g)與THF(15ml)和DMF(5ml)的溶液中加入三乙胺(2ml)、6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-胺(1.01g)和六氟磷酸溴三吡咯烷基鏻(PyBroP)(2.6g)。在浴溫75℃下3小時后，反應物用NaHCO3飽和溶液和乙酸乙酯稀釋。收集有機溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。該殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作為洗脫液)，得到1.19g標題化合物。
ES(M+H)+＝401。
中間體27(2S，5S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 向(2S)-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.19g)的二氯乙烷(50ml)溶液中加入1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)甲胺(0.60g)和氰基硼氫化鈉(NaCNBH3)(0.42g)。在室溫下攪拌60小時后，使反應物濃縮。該殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，用乙酸乙酯和己烷作為洗脫液)，得到0.45g標題化合物。
ES(M+H)+＝550。
實施例7 (2S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)(甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺 向(2S，5S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺(51mg)(實施例6)與二氯甲烷(2ml)和甲醇(0.2ml)的溶液中加入低聚甲醛(0.035g)。在室溫下1小時后，加入NaCNBH3(0.035g)。攪拌過夜后，再加入低聚甲醛(0.037g)和NaCNBH3(0.039g)。反應物經(jīng)濃縮，用半制備型HPLC純化，柱為Atlantic C18 5μM柱(A0.1％TFA/水；B0.1％TFA/乙腈；梯度為15分鐘內(nèi)0-95％B)。收集含有產(chǎn)物的部分，稍稍濃縮，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取兩次。有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到20mg標題化合物。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.71-1.80(m，1H)1.85-1.96(m，1H)2.13-2.24(m，3H)2.32-2.42(m，1H)2.54(s，3H)2.55-2.64(m，1H)2.65-2.71(m，1H)3.04-3.14(m，2H)3.38(s，1H)3.56(s，1H)3.96(s，3H)4.13-4.16(m，1H)4.18-4.26(m，4H)6.69-6.81(m，3H)7.13(d，J＝9.09Hz，1H)8.20(d，J＝9.09Hz，1H)8.54(t，J＝5.18Hz，1H)8.68-8.74(m，1H)11.13(s，1H). ES(M+H)+＝478。
實施例8 (2S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)(甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)哌啶-2-甲酰胺 向(2S，5S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-2-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.14g)(中間體27)與二氯甲烷(2ml)和甲醇(0.2ml)的溶液中加入低聚甲醛(0.050g)。在室溫下1小時后，加入NaCNBH3(0.040g)。11/2小時后，加入TFA(0.40ml)，將反應物升溫至浴溫45℃。2小時后，反應物經(jīng)濃縮，用半制備型HPLC純化，柱為Atlantic C18 5μM柱(A0.1％TFA/水；B0.1％TFA/乙腈；梯度為15分鐘內(nèi)0-95％B)。收集含有產(chǎn)物的部分，稍稍濃縮，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取兩次。有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到26mg標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.59-1.71(m，2H)1.84-1.95(m，1H)2.37-2.47(m，J＝9.54，6.13，3.54Hz，1H)2.53-2.64(m，1H)2.87(dd，J＝13.64，9.60Hz，1H)3.01-3.10(m，1H)3.39-3.50(m，2H)3.64-3.73(m，1H)4.05-4.12(m，3H)4.21(s，4H)6.70-6.81(m，3H)7.15(d，J＝8.84Hz，1H)8.18-8.24(m，1H)8.55(d，J＝5.05Hz，1H)8.68-8.74(m，1H)11.53(s，1H). ES(M+H)+＝464。
實施例9 5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺 向5-氨基-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺(0.5g)的甲醇(10ml)溶液中加入2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-甲醛(0.26g)和3

分子篩粉(0.12g)，加熱(80℃，30分鐘)。溶液用冰浴冷卻，加入NaCNBH3(0.10g)。在室溫下攪拌過夜后，使反應物濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。該殘余物用半制備型HPLC純化，柱為AtlanticC185μM(A0.1％TFA/水；B0.1％TFA/乙腈；梯度為15分鐘內(nèi)0-95％B)。收集含有產(chǎn)物的部分，稍稍濃縮，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取兩次。有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到51mg標題化合物，為1∶1非對映異構體混合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.05-1.30(m，1H)1.45(m，1H)1.62(m，1H)1.86(m，1H)1.94-2.14(m，2H)2.20(m，2H)3.00-3.14(m，2H)3.42-3.77(m，4H)4.02(s，3H)4.08(s，3H)4.14-4.40(m，10H)6.62-6.86(m，6H)7.32(s，1H)7.35(s，1H)8.21(m，1H)8.28(m，1H)8.30(m，1H)8.35(m，2H)8.43(d，J＝5.05Hz，1H)8.72(m，2H)10.18(s，1H)10.30(s，1H). ES(M+H)+＝464。
如下制備實施例9的中間體 中間體285-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯 向5-氨基-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯(10.7g)(J.Org.Chem.(1984)，49(12)，2286-8)與二噁烷(150ml)和三乙胺(10ml)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(13.6g)和DMAP(0.37g)。4小時后，使反應物濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。該殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作為洗脫液)，得到4.62g標題化合物。
ES(M+Na)+＝309。
中間體296-(氨基羰基)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 將5-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氧代哌啶-2-甲酸乙酯(2.24g)的7NNH3/MeOH(10ml)溶液用微波加熱(30分鐘，100℃)。使反應物濃縮至干，得到2.13g標題化合物。
ES(M+Na)+＝258。
中間體306-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 向6-(氨基羰基)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.06g)的二噁烷(15ml)溶液中加入Pd2(dba)3(0.2g)、BINAP(0.12g)和CsCO3(0.85g)。向溶液中通入氮氣使混合物脫氣后，加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基酯(1.40g)?；旌衔锿ㄟ^微波加熱(2小時，100℃，兩次)?；旌衔镉靡宜嵋阴ズ退♂?。收集有機溶液，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。該殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作為洗脫液)，得到1.17g標題化合物。
ES(M+Na)+＝416。
中間體315-氨基-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺 將6-{[(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)氨基]羰基}-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.17g)與30％三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(10ml)的溶液于45℃加熱。2小時后，使反應物濃縮?；旌衔镉靡宜嵋阴ズ惋柡蚇aHCO3溶液稀釋。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。通過濃縮至干收集水層中的其它產(chǎn)物。將該殘余物懸浮于熱的甲醇中并過濾。將濾液與有機萃取物合并，合并的殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM，用二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇(10∶1)作為洗脫液)，得到1.0g標題化合物。
ES(M+Na)+＝316。
實施例10-11 (順)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺和(反)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺 5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺的非對映異構體(實施例9)(45mg)用半制備型HPLC分離(A10mM NH4OAc，pH8；B甲醇；14分鐘內(nèi)50-95％B)，柱為YMC Carotenoid(TM)C30，5μM柱。收集含有產(chǎn)物的部分，稍稍濃縮，用乙酸乙酯萃取兩次。有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到34mg順式和反式產(chǎn)物。
峰118mg(順)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺， 1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.50-1.59(m，1H)2.01-2.09(m，1H)2.10-2.19(m，1H)2.23-2.33(m，1H)3.10-3.20(m，1H)3.61(d，1H)3.72(d，J＝13.64Hz，1H)4.08-4.18(m，3H)4.20-4.26(m，4H)4.27-4.35(m，1H)6.72-6.83(m，3H)7.39(d，J＝9.09Hz，1H)8.35(d，J＝8.84Hz，1H)8.41(s，1H)8.48(d，J＝5.05Hz，1H)8.79(d，J＝5.05Hz，1H)10.35(s，1H). ES(M+H)+＝464。
峰216mg(反)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺， 1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.63(m，1H)1.89(m，1H)2.02(m，1H)2.28(m，1H)3.09(m，1H)3.56-3.67(d，1H)3.67-3.77(d，1H)4.02(s，3H)4.19(s，4H)4.29(m，1H)6.75(s，2H)6.82(s，1H)7.33(d，J＝9.09Hz，1H)8.21(d，J＝1.01Hz，1H)8.29(d，J＝8.84Hz，1H)8.36(d，J＝5.05Hz，1H)8.71(d，J＝5.05Hz，1H)10.18(s，1H). ES(M+H)+＝464。
實施例12-19 下列化合物按實施例5的類似方法合成 實施例20 (4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-L-脯氨酰胺
向N-叔丁氧羰基(4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-L-脯氨酰胺的CH2Cl2(3ml)溶液中加入TFA(2ml)。在室溫下15分鐘后，使反應物濃縮。殘余物用Gilson純化(A0.1％TFA/水；B0.1％TFA/乙腈)。收集所需部分，稍稍濃縮，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取兩次。有機溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮，得到30mg產(chǎn)物。
1HNMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.10-2.31(m，2H)2.91-3.03(m，1H)3.04-3.14(m，1H)3.39(s，1H)3.75(s，2H)4.11(s，3H)4.15-4.24(m，1H)4.23-4.37(m，J＝13.09，4.43Hz，4H)6.76(s，1H)7.13(d，J＝8.85Hz，1H)8.10(s，1H)8.18(d，J＝9.04Hz，1H)8.50(d，J＝5.09Hz，1H)8.68(d，J＝5.09Hz，1H)11.74(s，1H)。
ES(M+H)+＝437。
如下制備實施例20的中間體 中間體32N-叔丁氧羰基(4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-L-脯氨酰胺 向(4R))-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-(3，3-二甲基丁?；?-L-脯氨酰胺(130mg)的二噁烷(4ml)溶液中加入Pd2(dba)3(20mg)、BINAP(25mg)和CsCO3(50mg)。向溶液中通入氮氣使混合物脫氣后，加入三氟甲磺酸6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基酯(120mg)?；旌衔镉梦⒉訜?2小時，125℃)?；旌衔镉靡宜嵋阴ズ退♂?。收集有機溶液，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮。該殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM)，得到180mg產(chǎn)物。
ES(M+Na)+＝537。
中間體33(4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-(3，3-二甲基丁?；?-L-脯氨酰胺 向(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酸(2.4g)的DMF(50ml)溶液中加入氯化銨(2g)、EDC(2.0g)和HOAT(0.56g)。在室溫下攪拌過夜后，反應物用乙酸乙酯和水稀釋。收集水層，用乙酸乙酯萃取6次。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮。該殘余物用快速色譜法純化(采用FlashMasterTM)，得到1.1g。
ES(M+H)+＝379。
中間體34(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酸 向(2S，4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2.5g)與THF(45ml)、甲醇(5ml)和水(2ml)的溶液中加入2N氫氧化鋰(5ml)。將混合物于40℃加熱11/2小時。殘余物用甲醇重復蒸發(fā)至恒重(2.4g)。
ES(M+H)+＝380。
中間體35(2S，4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯 將(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3g)和2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(2.15g)的甲醇(50ml)溶液與3

分子篩粉(0.58g)于80℃加熱1小時。溶液用冰浴冷卻，加入NaCNBH3(1.0g)。在室溫下攪拌過夜后，使反應物濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3(飽和溶液)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮。殘余物用快速色譜法純化(用ISCO)，得到2.5g。
ES(M+H)+＝394。
實施例21-23 下列化合物按實施例20的類似方法合成，包括中間體33和適當?shù)娜谆撬岱蓟ヌ娲虚g體32三氟甲磺酸芳基酯
中間體36三氟甲磺酸6-氰基-1，7-二氮雜萘-4-基酯 將2-氰基-5-氨基吡啶(5.0g)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(7.25g)和原甲酸三乙酯(6.9ml)在乙醇(75ml)中回流1.5小時。使該混合物在冰浴上冷卻，過濾后干燥，得到產(chǎn)物(89％)。
將產(chǎn)物(8.0g)分批加入到回流中的苯基醚(75ml)中，攪拌5分鐘。使混合物冷卻至室溫，加入乙醚，將所得混合物過濾。將固體懸浮于乙酸乙酯中，過濾并干燥，得到產(chǎn)物6-氰基-6-羥基-[1，7]-二氮雜萘(761mg)。
將6-氰基-6-羥基-[1，7]-二氮雜萘(700mg)加到冷的二氯甲烷(70ml)中，再加入2，6-二甲基吡啶(0.813ml)、DMAP(70mg)和三氟甲磺酸酐(0.841ml)。將混合物于0℃攪拌2小時。將所得混合物倒入飽和氯化銨溶液中，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。用硅膠純化(0-35％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(220mg)。
實施例24 6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮 向(2S，5S)-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.138g)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)。在室溫下2小時后，使反應物濃縮。殘余物用快速色譜法純化(采用ISCO)，得到53mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.24-1.36(m，1H)1.37-1.48(m，1H)1.81-1.92(m，1H)1.93-2.05(m，1H)2.05-2.15(m，1H)2.16-2.27(m，1H)2.54-2.64(m，1H)2.71-2.79(m，1H)2.97-3.06(m，1H)3.15-3.25(m，2H)3.28-3.38(m，1H)3.71-3.82(m，2H)4.07(s，3H)4.63(s，2H)7.04(d，J＝8.34Hz，1H)7.28(d，J＝9.09Hz，1H)7.35(d，J＝8.08Hz，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)8.82(s，1H)11.19(s，1H). ES(M+H)+＝467。
中間體37(2S，5S)-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 向(2S，5S)-5-氨基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.13g)的甲醇(5ml)溶液中加入3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(68mg)和3

分子篩粉(75mg)，于80℃加熱1小時。溶液用冰浴冷卻，加入NaCNBH3(40mg)。在室溫下攪拌過夜后，使反應物濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3(飽和溶液)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮。殘余物用快速色譜法純化(采用ISCO)。得到0.14g。
ES(M+H)+567。
中間體38(2S，5S)-5-氨基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 向(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.31g)的甲醇(4ml)溶液中加入10％Pd/C(70mg)、ZnBr2(10mg)并通入氫氣(g)。攪拌過夜后，使反應物脫氣，經(jīng)硅藻土過濾，得到0.26g。
ES(M+H)+＝405。
中間體39(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 0℃下，向(2S，5R)-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.80g)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入DIEA(0.70ml)和甲磺酰氯(0.30ml)。2小時后，反應物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3(飽和溶液)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮。將殘余物溶于DMF(10ml)和疊氮化鈉(1.35g)中，用微波于100℃加熱1小時。混合物用水和乙酸乙酯稀釋。收集有機溶液，用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物用快速色譜法純化(采用ISCO)，得到0.31g(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(ES(M+H)+＝431)，85mg(2S，5R)-5-疊氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(ES(M+H)+＝431)和15mg(2R)-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-3，4-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯-1-甲酸叔丁酯。
ES(M+H)+＝388。
中間體40(2S，5R)-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯 向(2S，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g)的THF(30ml)溶液中加入1M四丁基氟化銨(TBAF)(8ml)。攪拌過夜后，使反應物濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮。殘余物用快速色譜法純化(采用ISCO色譜系統(tǒng))，得到1.01g產(chǎn)物。
ES(M+H)+＝406。
中間體41(2S，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 0℃下，向(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.09g)的THF(20ml)溶液中加入0.5M 9-BBN(25ml)。移開冰浴，將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用箔紙包住，加入3M K3PO4(2.2ml)后，再加入8-溴-7-氟-2-甲氧基-1，5-二氮雜萘(1.7g)的DMF(25ml)溶液。溶液用氮氣脫氣，加入PdCl2(dppf)2(0.28g)。攪拌過夜后，溶液用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮，得到2.5g產(chǎn)物。
ES(M+H)+＝520。
中間體42(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯 向鋅粉(12.46g)與THF(100ml)的懸浮液中加入二碘甲烷(8ml)?；旌衔镉帽±鋮s，加入三甲基鋁(6.5ml)。移開冰浴，反應一段時間(約15分鐘)后開始放熱。再次攪拌反應物15分鐘后，用冰浴冷卻，加入(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲?；哙?1-甲酸叔丁酯(7.1g)的THF(60ml)溶液。6小時后，使?jié){狀物通過硅藻土層過濾。濾液用NaHCO3飽和溶液和乙酸乙酯猝滅。收集有機溶液，用NaHCO3(飽和溶液)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮。殘余物用快速色譜法純化(采用ISCO色譜系統(tǒng))，得到2.23g產(chǎn)物。
ES(M+H)+＝342。
中間體43(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲?；哙?1-甲酸叔丁酯 向(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.2g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入戴斯·馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(10.2g)。在室溫下2小時后，反應物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮，得到產(chǎn)物(7.1g)。
ES(M+H)+＝344。
中間體44(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 冰浴中，向(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(9.4g)的THF(100ml)溶液中，用加液漏斗加入1M LAH(24ml)。加完后攪拌1小時，然后反應物用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl猝滅。收集有機溶液，用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮，得到產(chǎn)物(7.2g)。
ES(M+H)+＝346。
中間體45(2R，5R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯 向(2R，5R)-5-羥基哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(12.4g)(制備法類似于得自(S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯的中間體17)的DMF(95ml)溶液中加入咪唑(3.1g)和tBDMSCl(8.2g)。攪拌過夜后，再加入tBDMSCl(2g)。12小時后，反應物用二氯甲烷稀釋，用1M HCl、NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮。殘余物用快速色譜法純化(采用ISCO)，得到9.4g產(chǎn)物。
ES(M+H)+＝388。
實施例25-37 用實施例24(包括中間體42)或其對映體(按類似于始于(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯的中間體45的方法制備)的類似方法合成下列化合物。實施例包括與制備中間體41中的合適的三氟甲磺酸芳基酯或芳基溴與制備中間體37中的醛反應
中間體468-溴-7-氯-1，5-二氮雜萘-2-甲腈 向5-氨基-2-甲氧基吡啶(11g)的乙醇(150mL)溶液中加入2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(16g)和原甲酸三乙酯(15mL)。加熱回流2小時，使混合物在冰浴中冷卻，過濾，固體用甲醇洗滌，得到5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亞甲基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(23g)。
將5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]亞甲基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(23g)分批加到回流中的苯基醚中并攪拌25分鐘。使混合物冷卻至室溫，加入乙醚(100ml)。固體經(jīng)過濾后懸浮于乙醚中，在室溫下攪拌30分鐘，再次過濾，得到4-羥基-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘(10.4g)。
將4-羥基-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘(10.4g)與N-氯丁二酰亞胺(8.7g)合并，于65℃與乙酸(120ml)加熱1.5小時。使混合物冷卻至室溫，過濾，用水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗滌后，真空干燥，得到產(chǎn)物3-氯-4-羥基-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘(12g)。
將3-氯-4-羥基-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘(12g)與磷酰氯(100ml)加熱回流1小時。使混合物在冰浴中冷卻，慢慢加入水(140ml)。使所得混合物回流10分鐘，然后冷卻至室溫。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7，固體因此從溶液中析出。混合物經(jīng)過濾后真空干燥，得到3-氯-4-氯-6-羥基-1，5-二氮雜萘(10g)。
0℃下，向3-氯-4-氯-6-羥基-1，5-二氮雜萘(10g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(9.0ml)、DMAP(1.0g)和三氟甲磺酸酐(10ml)。4小時后，將混合物倒入飽和氯化銨溶液中，分離各層，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。用硅膠柱純化(洗脫液0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到產(chǎn)物三氟甲磺酸酯(11.3g，黃色固體)。
向三氟甲磺酸酯(1.4g)的DMF(15ml)溶液中加入氰化鋅(1.2g)和四(三苯基膦)合鈀(500mg)。將混合物在微波反應器中于115℃加熱15分鐘后，混合物用乙酸乙酯和水稀釋，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，得到粗制的7，8-二氯-1，5-二氮雜萘-2-甲腈(10g)。
使上述產(chǎn)物(9.0g)與乙酸(100ml)加熱回流過夜。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)過濾，用乙醚洗滌，減壓干燥，得到7-氯-8-羥基-1，5-二氮雜萘-2-甲腈(4.2g)。
0℃下，向上述產(chǎn)物(300mg)的DMF(10ml)溶液中加入三溴化磷(0.219ml)。將反應物于0℃攪拌30分鐘后，再在室溫下攪拌1.5小時。使混合物冷卻至0℃，用飽和碳酸鈉溶液猝滅，過濾，用水洗滌后干燥，得到8-溴-7-氯-1，5-二氮雜萘-2-甲腈(350mg)。
中間體478-溴-7-氟-1，5-二氮雜萘-2-甲腈 將6-氰基-4-羥基-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(337.5g)(WO2002024684)與POCl3(2kg)的混合物在室溫下攪拌2小時。減壓除去大部分POCl3后，將殘余物倒入含有NH4OH(2L)的冰水(10L)中?；旌衔镉肊tOAc(3x10L)萃取，合并的萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮，得到4-氯-6-氰基-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(250g，暗褐色固體)。
室溫下，向上述化合物(935g)與THF(14L)的懸浮液中加入2MNaOH(2.6L)。在室溫下攪拌過夜后，混合物用2M HCl中和至pH6-7。減壓蒸發(fā)后，用2M HCl調(diào)節(jié)pH至pH2。固體經(jīng)過濾，用水洗滌后干燥，得到4-氯-6-氰基-1，5-二氮雜萘-3-甲酸(774g，暗褐色固體)。
室溫下，向上述化合物(342g)與DMF(4.9L)的懸浮液中加入三乙胺(1.8L)、tBu-OH(2.1L)和DPPA(341ml)，將所得混合物于100℃加熱1小時。使混合物冷卻至室溫后，反應混合物經(jīng)真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌。水層用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮。殘余物用快速色譜法純化，得到(4-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-3-基)氨基甲酸叔丁酯(310g，灰白色固體)。
冰浴中，向(4-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-3-基)氨基甲酸叔丁酯(315g)的二氯甲烷(3L)溶液中加入TFA(2.5kg)。在2小時內(nèi)升溫至室溫后，使混合物濃縮，使殘余物在氯仿與水之間分配?；旌衔镉霉腆wNa2CO3堿化至pH9。所得固體經(jīng)過濾后用水洗滌，真空干燥，得到4-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-3-胺(190g，淺褐色固體)。
5℃下，向4-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-3-胺(40g)的THF(500ml)溶液中加入48％HBF4(200ml)。將所得混合物冷卻至-10℃，加入NaNO2(13.8g)的水(15ml)溶液。將混合物于-5℃至-10℃攪拌2小時后，固體經(jīng)過濾，懸浮于乙醚中，再次過濾后真空干燥，得到四氟硼酸4-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-3-重氮鎓(61g，淺黃色固體)。
向預熱的萘烷溶液(1.2L，175-180℃)中分批加入上述化合物(61g)。將所得混合物于175-180℃攪拌20分鐘后，在冰浴中冷卻至室溫。輕輕倒出溶劑，高真空下蒸發(fā)，得到淺黃色固體。將該固體和燒瓶內(nèi)的黑色殘余物溶于丙酮，并經(jīng)硅膠吸附，進行快速色譜法純化，得到8-氯-7-氟-2-甲氧基-1，5-二氮雜萘(21g，白色固體)。
將8-氯-7-氟-2-甲氧基-[1，5]二氮雜萘(1.2g)與HCl(6M，50ml)加熱回流1小時。將混合物冷卻至0℃，用氫氧化鈉(50％)調(diào)節(jié)pH至7。固體經(jīng)過濾，用水洗滌后，真空干燥，得到8-氯-7-氟-2-羥基-[1，5]二氮雜萘(1.0g)。
0℃下，向8-氯-7-氟-2-羥基-[1，5]二氮雜萘(1.03g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入DMAP(150mg)和2，6-二甲基吡啶(1.1ml)后，再加入三氟甲磺酸酐(1.3ml)。將混合物于0℃攪拌10分鐘后，在室溫下攪拌1小時。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。用硅膠純化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到8-氯-7-氟-2-三氟甲磺酸酯-[1，5]二氮雜萘，定量收率。
向裝有8-氯-7-氟-2-三氟甲磺酸酯-[1，5]二氮雜萘(2.0g)的DMF(20ml)溶液的20ml容器內(nèi)加入氰化鋅(1.7g)和四(三苯基膦)合鈀(O)(500mg)。將混合物于115℃加熱20分鐘后，使混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。用硅膠柱純化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到產(chǎn)物(800mg)。
將8-氯-7-氟-2-氰基-[1，5]二氮雜萘(800mg)在乙酸(30ml)中回流過夜?；旌衔锝?jīng)過濾，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物(200mg)。
0℃下，向8-羥基-7-氟-2-氰基-[1，5]二氮雜萘(200mg)的DMF(20ml)溶液中加入三溴化磷(0.170ml)。移開冰浴，將混合物在室溫下攪拌1小時。再將混合物冷卻至0℃后，倒入飽和碳酸鈉溶液中，用水和乙醚洗滌，真空干燥，得到8-溴-7-氟-1，5-二氮雜萘-2-甲腈(60mg)。
實施例39-41 按實施例24的類似方法合成下列化合物，只是制備中間體38時不加入ZnBr2，得到脫鹵產(chǎn)物，該產(chǎn)物進行隨后的所有反應。
實施例42 (3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-1-甲基哌啶-3-胺
將實施例33(99mg)與LAH(0.340ml)的THF(5ml)溶液加熱回流2小時。使反應物濃縮，用HPLC純化(A0.1％TFA/水；B0.1％TFA/乙腈)，在冷凍干燥機中干燥，得到產(chǎn)物(21.7mg)。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.77-2.17(m，3H)2.15-2.30(m，J＝5.65Hz，1H)2.34-2.55(m，J＝12.43Hz，2H)2.92(s，3H)3.13(s，1H)3.26-3.55(m，3H)3.75-3.94(m，J＝6.41Hz，1H)4.06(s，3H)4.44(s，2H)4.53(d，J＝14.88Hz，4H)7.19(d，J＝9.04Hz，1H)7.46(s，1H)8.08-8.21(m，1H)8.27(d，J＝9.23Hz，1H)8.67-8.79(m，1H)， ES(M+H)+＝484。
實施例43 6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-(甲磺?；?哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮 向(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例24的中間體39)(125mg，0.328mmol)與THF(8ml)的懸浮液中加入二異丙基乙胺(DIEA)(0.126ml，0.72mmol)和甲磺酰氯(0.30ml)。在室溫下攪拌過夜后，混合物用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到130mg 8-{2-[(2S，5S)-5-疊氮基-1-(甲磺?；?哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮雜萘，為黃色油狀物。
按實施例24的類似方法，將8-{2-[(2S，5S)-5-疊氮基-1-(甲磺?；?哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮雜萘還原(參見中間體38的條件)后，進行還原性胺化(參見中間體37的條件)，得到標題化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.73-1.89(m，2H)1.93-2.03(m，J＝7.72Hz，2H)2.03-2.20(m，J＝21.10Hz，2H)2.98(s，3H)3.16-3.34(m，3H)3.80(d，J＝14.88Hz，1H)4.05(s，3H)4.20(s，2H)4.69(s，2H)7.16(d，J＝8.10Hz，1H)7.31(d，J＝9.04Hz，1H)7.46(d，J＝8.10Hz，1H)8.30(d，J＝9.04Hz，1H)8.78(s，1H)8.82-9.09(m，2H)11.35(s，1H). ES(M+H)+＝561。
實施例44 6-({[(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-(甲磺?；?哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮 按實施例43的類似方法，從(R)-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯開始制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.51(dd，J＝51.05，13.19Hz，2H)1.67-1.85(m，2H)1.89-2.21(m，2H)2.63(s，1H)3.12(s，3H)3.15(s，2H)3.56-3.68(m，1H)3.74(d，J＝13.56Hz，2H)3.97(s，2H)4.03(s，3H)4.60(s，2H)6.91-7.09(m，1H)7.17-7.38(m，2H)8.27(d，J＝9.04Hz，1H)8.74(s，1H)11.19(s，1H). ES(M+H)+＝561。
實施例45 6-[({(3S，6S)-1-乙?；?6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
向(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例24的中間體39)(185mg)與二氯甲烷(3ml)的懸浮液中加入三乙胺(0.25ml)和乙酰氯(0.07ml)。在室溫下攪拌過夜后，混合物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮，得到0.20g 8-{2-[(2S，5S)-1-乙?；?5-疊氮基哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮雜萘。
ES(M+H)+＝389。
按實施例24的類似方法，將8-{2-[(2S，5S)-1-乙?；?5-疊氮基哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮雜萘還原(參見中間體38的條件)后，進行還原性胺化(參見中間體37的條件)，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 1.80(m，1H)1.90-2.06(m，2H)2.16(s，3H)3.13(m，1H)3.53(m，1H)4.03(s，3H)4.28(m，3H)4.64(s，2H)7.07(d，J＝8.10Hz，1H)7.15(d，J＝9.23Hz，1H)7.31(d，J＝8.10Hz，1H)8.11(d，J＝9.04Hz，1H). ES(M+H)+＝525。
實施例46 6-[({(3R，6R)-1-乙?；?6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b]1，4]噁嗪-3(4H)-酮 按實施例45的類似方法，從(R)-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯開始制備。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.71(m，1H)1.98(m，3H)2.30(s，3H)2.71(m，1H)2.95(m，2H)3.29(m，2H)4.05(s，3H)4.27(m，1H)4.37(m，1H)4.50(s，2H)4.99(m，1H)7.04-7.20(m，3H)8.20(d，J＝8.85Hz，1H)8.67(s，1H). ES(M+H)+＝525。
實施例47 ((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸 向(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例24的中間體39)(274mg)與THF(4ml)的懸浮液中加入DIEA(0.30ml)和溴乙酸叔丁酯(0.12ml)。在室溫下攪拌過夜后，再次加入溴乙酸叔丁酯(0.30ml)。攪拌過周末后，混合物用乙酸乙酯和水稀釋。收集有機溶液，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾后濃縮，得到{(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-基}乙酸叔丁酯。
按實施例24的類似方法，使{(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-基}乙酸叔丁酯還原(參見中間體38的條件)后，進行還原性胺化(參見中間體37的條件)，得到100mg((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸叔丁酯，(M+H)+＝597。
向((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(100mg)與二噁烷(1ml)和甲醇(1ml)溶液中加入4M HCl/二噁烷(1ml)。攪拌6小時后，反應物用2N NaOH猝滅。殘余物經(jīng)濃縮后，用Gilson純化(A0.1％TFA/水；B0.1％TFA/乙腈)。收集所需部分，真空濃縮，將其溶于最少量的甲醇中，用乙醚沉淀。白色固體經(jīng)過濾后，用乙醚洗滌，得到47mg標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.57(m，2H)1.78(m，2H)1.91(m，1H)2.06(m，1H)2.84(m，2H)3.26(m，1H)3.86(m，2H)4.04(s，3H)4.64(s，2H)7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.30(d，J＝8.84Hz，1H)7.36(d，J＝8.08Hz，1H)8.29(d，J＝9.09Hz，1H)8.76(s，1H)11.26(s，1H). ES(M+H)+＝541。
實施例48 ((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸 按實施例47的類似方法制備，只是在還原性胺化步驟使用(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛(參見中間體37的條件)。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.63-1.98(m，3H)2.00-2.18(m，J＝20.25，9.51Hz，1H)2.21-2.46(m，2H)3.13-3.27(m，2H)3.27-3.44(m，3H)3.85(s，2H)4.06(s，3H)4.12(s，2H)6.40-6.61(m，1H)6.94(d，J＝16.01Hz，1H)7.17-7.37(m，2H)7.42-7.55(m，1H)8.30(d，J＝9.04Hz，1H)8.78(s，1H)9.68-9.96(m，1H). ES(M+H)+＝531。
實施例49 ((2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸 按實施例48的類似方法，從(R)-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯開始制備。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.56-1.96(m，4H)1.97-2.18(m，1H)2.19-2.41(m，2H)3.16-3.44(m，4H)4.00-4.13(m，5H)6.41-6.60(m，1H)6.83-7.04(m，1H)7.15-7.40(m，3H)7.43-7.55(m，1H)8.30(d，J＝9.04Hz，1H)8.78(s，1H)9.71(s，2H). ES(M+H)+＝531。
實施例50 6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-(甲氧基乙?；?哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
向(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例24的中間體39)(145mg，0.38mmol)與THF(7.0ml)的懸浮液中加入DIEA(0.132ml)和氯乙酸甲氧基酯(methoxychloroacetate)(0.07ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，混合物用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到8-{2-[(2S，5S)-5-疊氮基-1-(甲氧基乙?；?哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮雜萘(190mg，油狀物)。
按實施例24的類似方法，使8-{2-[(2S，5S)-1-乙?；?5-疊氮基哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮雜萘還原(參見中間體38的條件)后，進行還原性胺化(參見中間體37的條件)，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.19(dd，J＝177.18，88.82Hz，1H)1.13-1.31(m，1H)1.41-1.63(m，J＝20.91Hz，2H)1.67-1.83(m，J＝11.68Hz，2H)1.84-2.10(m，3H)3.27(s，6H)3.92(s，2H)4.04(s，4H)4.64(s，2H)7.08(d，J＝6.41Hz，1H)7.31(d，J＝8.48Hz，1H)7.33-7.45(m，1H)8.28(d，J＝8.48Hz，1H)8.76(s，1H)11.26(s，1H). ES(M+H)+＝555。
實施例51 2-((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯 向(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例24的中間體39)(180mg)與THF(7.0ml)的懸浮液中加入DIEA(0.197ml)和乙酰氧基乙酰氯(0.1.1ml)，將混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉盟礈欤靡宜嵋阴ポ腿?，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，得到粗制的2-{(2S，5S)-5-疊氮基-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-基}-2-氧代乙酸乙酯(300mg，油狀物)。
按實施例24的類似方法，使8-{2-[(2S，5S)-1-乙?；?5-疊氮基哌啶-2-基]乙基}-7-氯-2-甲氧基-1，5-二氮雜萘還原(參見中間體38的條件)后，進行還原性胺化(參見中間體37的條件)，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.35-1.51(m，1H)1.71-1.87(m，1H)1.98-2.10(m，3H)2.13(s，2H)2.19(s，3H)3.12(d，J＝14.32Hz，1H)3.37(t，J＝8.10Hz，2H)3.53(s，1H)4.06(s，4H)4.27(s，2H)4.50(s，1H)4.59(d，J＝5.65Hz，2H)4.79(d，J＝14.51Hz，1H)4.96(dd，J＝26.66，14.41Hz，2H)7.01(d，J＝7.91Hz，1H)7.13(d，J＝9.04Hz，1H)7.23(s，1H)8.18(d，J＝9.04Hz，1H)8.68(s，1H). ES(M+H)+＝583。
實施例52 6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-乙醇酰哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮 將2-((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(實施例51)(100mg)與氨/甲醇攪拌48小時。反應物經(jīng)過濾后，用甲醇洗滌，得到標題化合物(60mg)。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.35-1.62(m，2H)1.69-1.85(m，2H)1.86-1.99(m，2H)2.70(s，1H)3.10-3.27(m，3H)3.41-3.54(m，J＝13.00Hz，1H)3.66(s，2H)4.04(s，3H)4.08(s，1H)4.40-4.50(m，J＝4.90Hz，1H)4.59(s，2H)4.74(s，1H)7.00(d，J＝8.10Hz，1H)7.23-7.35(m，2H)8.27(d，J＝9.04Hz，1H)8.74(s，1H)11.17(s，1H). ES(M+H)+＝541。
實施例53 (3R，6S)-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-6-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-胺 按實施例24的類似方法，使(2S，5R)-5-疊氮基-2-[2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(參見中間體38的最少量原料)還原(參見中間體38的條件)后，進行還原性胺化(參見中間體37的條件)，脫保護，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.86(m，1H)2.05(m，2H)2.17(m，2H)2.36-2.46(m，1H)3.15(m，2H)3.28(m，3H)3.50(m，1H)3.83(m，1H)4.07(s，3H)4.15(m，2H)4.29(m，2H)4.38(s，2H)7.05(d，J＝9.09Hz，1H)7.09(s，1H)8.15(m，2H)8.58(s，1H). ES(M+H)+＝454。
所引用的所有出版物，專利和專利文件都通過引用結合到本文中，雖然也有單獨注明通過引用結合到本文的情況。本發(fā)明描述了各種具體和優(yōu)選的實施方案和技術。然而，應當理解的是，在保持本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以進行多種變動和修改。
權利要求
1.一種下式II的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
L為
其中“
”表示連接點，且其中
每個L任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代H、鹵素、氰基、硝基、(C1-C6)烷酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、羥基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、NHCO-(C1-C6)烷基、SO2(C1-C6)烷基、SO2NH(C1-C6)烷基或SO2N((C1-C6)烷基)2；
X為NHCO、N(C1-C6)烷基CO、CO-CR1R2、CR1R2-CO、NR1SO2、CR1R2-SO2或CR1R2-CR1R2，其中R1和R2在每次出現(xiàn)時獨立地為H、羥基、(C1-C6)烷基、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；或者
X為O-CR1R2、NR1-CR1R2，其中R1和R2為H、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；
Z不存在或者為C；
“------”為化學鍵或者不存在；
Rd為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、
烷基、
烷基、羥基(C1-C3)烷基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONH(C1-C6)烷基、三氟甲基、S(O)xR1，其中x為1或2，前提條件是如果Rd為H，且Z為C，則“------”為化學鍵；
Ry和Ry’各自獨立地為鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、CONH2、CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3或氨基，前提條件是如果Ry和Ry’為羥基、氨基或鹵素，則它們不連接在同一個碳上，或者如果Ry和Ry’連接在同一個碳上，則它們構成C＝O；
Re為H、(C1-C6)烷基、
烷基或
烷基；
U為CH2、CH2CH2、CH＝CH或C≡C，其中每個氫可任選被氟或(C1-C6)烷基置換；
R為任選取代的芳基或單邊稠合二環(huán)雜芳基，或者如果U為亞乙基、乙烯基或乙炔基，則R為任選取代的芳基或雜芳基，或者為雜芳基(C1-C6)烷氧基、雜芳基(C1-C6)烷硫基、雜芳基(C1-C6)烷基亞磺?；㈦s芳基(C1-C6)烷基磺?；㈦s芳基(C1-C6)烷基氨基。
2.權利要求1的化合物，它是下式II-1的化合物
其中
Z3、Z7和Z8為C或N，前提條件是如果Z7為N，則R2c不存在，和
R2a為H、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、鹵素、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基。
3.權利要求1或2的化合物，其中
其中“
”表示連接點，Q為氫、氟或氯。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中X為NHCO、CO-CH2、CH2CH2、O-CH2、CHOHCH2或NHCH2；
Ry和Ry’各自獨立地為H或(C1-C6)烷基，或者與它們所連接的碳原子結合在一起構成C＝O；
R為苯并[1，2，5]噻二唑-5-基；R的其它具體取值包括
4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氫-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基、2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、2-噻吩基硫基-甲基或2，5-二氟苯基乙烯基。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，它是下式II-2的化合物
其中Rd為(C1-C6)烷基、
烷基、
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
6.權利要求1-4中任一項的化合物，它是下式II-3的化合物
其中
Rd為H、(C1-C6)烷基、
烷基、
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
7.權利要求1-4中任一項的化合物，它是下式II-4的化合物
其中Rd為H、(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、
烷基、
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
8.權利要求1-4中任一項的化合物，它是下式II-5的化合物
其中Rd為H、(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、
烷基或
烷基、甲基、CONH2、CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CONHCH3、SO2Me、COCH3、COCH2OMe或COCH2OH。
9.一種下列化合物或其藥學上可接受的鹽
(1)(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺；
(2)5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺；
(3)(2S，5S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺；
(4)(4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-L-脯氨酰胺；
(5)(4R)-N-(6-氰基-1，7-二氮雜萘-4-基)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺；
(6)(4R)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-L-脯氨酰胺；
(7)(4R)-N-(2-氰基喹啉-8-基)-4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-L-脯氨酰胺；
(8)(3R，6R)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-N-(2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-1-甲基哌啶-3-胺；
(9)6-[({(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-乙醇酰哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(10)6-[({(3R，6R)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(11)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(12)6-[({(3S，6S)-1-乙酰基-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]哌啶-3-基}氨基)甲基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(13)((2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(14)6-({[(3S，6S)-6-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；
(15)((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙酸；
(16)(2R，5R)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(17)2-((2S，5S)-2-[2-(3-氯-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯；或
(18)(2S，5S)-5-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)(甲基)氨基]-N-(6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-4-基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺。
10.一種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-9中任一項的化合物及與之相混合的藥學上可接受的輔助劑、載體或賦形劑。
11.一種治療細菌感染的方法，該方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效量的權利要求1-9中任一項的化合物。
12.一種治療需要這種治療的溫血動物例如人的細菌感染的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
13.一種用于抑制需要這種治療的溫血動物例如人的細菌DNA促旋酶的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
14.用作藥物的權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
15.權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
16.權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療溫血動物例如人的細菌感染的藥物中的用途。
17.一種制備權利要求1-9中任一項的化合物的方法，該方法包括以下步驟中的一種
與
的Pd催化偶合，前者的Y為N-PG，PG為保護基，后者的X為選自鹵素或三氟甲磺酰氧基的離去基團，然后除去BOC基團，通過還原性胺化加入U-R；
與
在Mitsunobu條件下偶合，然后除去BOC基團，通過還原性胺化加入U-R；或者
(c)用
和
形成酰胺，然后通過還原性胺化加入U-R。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的化合物、它們的制備方法、含有它們作為活性成分的藥物組合物，還涉及它們用作藥物以及它們在制備用于治療溫血動物(例如人)的細菌感染的藥物中的用途。具體地講，本發(fā)明涉及用于治療溫血動物(例如人)的細菌感染的化合物，更具體地講，涉及這些化合物在制備用于治療溫血動物(例如人)的細菌感染的藥物中的用途。
文檔編號C07D491/04GK101258157SQ200680026671
公開日2008年9月3日 申請日期2006年5月23日 優(yōu)先權日2005年5月24日
發(fā)明者F·萊克, M·摩寧斯塔, H·哈特爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司