專利名稱：二羥基苯丙氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)化合物
其中 R1和R2各自獨(dú)立地表示下列殘基-H、-R8、-R9、-CO-H、-CO-CH3、-CO-C2H5、-CO-C3H7、-CO-C4H9、-CO-C5H11、-CO-C6H13、-CO-CH(CH3)2、-CO-環(huán)-C3H5、-CO-CH2-CH(CH3)2、-CO-CH(CH3)-C2H5、-CO-C(CH3)3、-CO-環(huán)-C4H7、-CO-環(huán)-C5H9、-CO-環(huán)-C6H11、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CF3、-C2F5、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11
R3表示下列殘基-CH2CH2O-R5、-H、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CF3、-C2F5、-CH＝CH-CH3、-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11； R4和R5各自獨(dú)立地表示基團(tuán)-CO-R6或-CO-R7或-H，其中R3和R4不同時(shí)表示-H；以及 R6和R7各自獨(dú)立地表示下列殘基-R10、-R11、具有2-25個(gè)碳原子的線性飽和烷基鏈、具有2-25個(gè)碳原子的分支飽和烷基鏈、具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烯基鏈、具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支炔基鏈、具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支烯基鏈、具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支炔基鏈、具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支烯炔基鏈、包含碳環(huán)或雜環(huán)的具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烷基鏈、包含一個(gè)或一個(gè)以上羥基、烷氧基、硫基、巰基、氨基、鹵基、羰基、羧基和/或硝基的具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烷基鏈； R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地表示下列殘基 -CH2R12、-CHR13R14、-CR15R16R17、-CH2-CR18R19R20、-CH2-CHR21R22、-CR23R24-CR25R26R27、-CR28R29-CR30R31-CR32R33R34、-CR35R36-CR37R38-CR39R40-CR41R42R43；具有2-25個(gè)碳原子的烷基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的烯基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的炔基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的烷氧基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的芳基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的雜芳基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的雜環(huán)基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代； R12-R47各自獨(dú)立地表示下列殘基 -H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環(huán)-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-環(huán)-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環(huán)-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COCN、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-環(huán)-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-環(huán)-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(環(huán)-C3H5)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-環(huán)-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(環(huán)-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-環(huán)-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-SO3-環(huán)-C3H5、-SO3CH(CH3)2、-SO3C(CH3)3、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-環(huán)-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NH-環(huán)-C3H5、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-環(huán)-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-環(huán)-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH；以及 前述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、絡(luò)合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋體。
本發(fā)明的式(I)化合物可以自身投與或以其藥理學(xué)活性鹽的形式投與。因?yàn)橥ㄊ?I)化合物可能具有堿性與酸性，所以可根據(jù)常規(guī)方法制備所述化合物的鹽。
式(I)化合物的鹽的合適實(shí)例包括酸加成鹽、堿金屬鹽和與胺形成的鹽?？商峒皦A金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或鎂鹽、鈣鹽、烷基氨基鹽或氨基酸鹽，例如堿性氨基酸(諸如賴氨酸)的鹽。在形成式(I)化合物酸加成鹽的酸中，可考慮下列酸硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、亞硝酸、高氯酸、氫溴酸、鹽酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、草酸、葡糖酸(gluconicacid/glyconic acid/dextronic acid)、乳酸、蘋果酸、酒石酸、丙醇二酸(tartronic acid/hydroxymalonic acid/hydroxypropane diacid)、反丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、丙二酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯乙酸、(鄰、間、對)-甲苯酸、苯甲酸、對氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸、水楊酸、對氨基水楊酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、羥基乙烷磺酸、乙烯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、萘胺磺酸、對氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、樟腦磺酸、china acid(奎寧酸(quininic acid))、鄰-甲基扁桃酸、加氫-苯磺酸(hydrogen-benzenesulfonic acid)、苦味酸(2，4，6-三硝基苯酚)、己二酸、脫氧-甲苯基酒石酸(d-o-tolyltartaric acid)、氨基酸，諸如甲硫氨酸、色氨酸、精氨酸和尤其酸性胺基酸，諸如谷氨酸或天冬氨酸。
視通式(I)化合物的種類而定，也可能為甜菜堿(betaine)形式。
優(yōu)選為丙酸鏈位置2處的手性中心具有S構(gòu)型的通式(I)化合物，如式(V)所示
進(jìn)一步優(yōu)選為R1和R2表示乙?；屯榛乃龌衔?。因此，獲得通式(II)化合物
在式(II)中，R3和R4具有如上所指出的含義。另外優(yōu)選的是，丙酸鏈碳原子2處為S構(gòu)型。
此外，優(yōu)選為R3或R4表示氫的所述化合物。如果R4表示氫，那么獲得以下通式(III)化合物
其中R1、R2和R6具有如上所指出的含義。此時(shí)，也優(yōu)選的是，帶有氨基的碳原子具有S構(gòu)型。
在R3表示氫情況下，獲得(IV)型化合物
其中R1、R2和R7具有如上所指出的含義。另外優(yōu)選的是，丙酸鏈碳原子2處為S構(gòu)型。此外，優(yōu)選為式(IV)中的基團(tuán)R1和R2均表示氫或乙?；蛲榛?br> 優(yōu)選地，基團(tuán)-CO-R6和-CO-R7表示衍生自相應(yīng)脂肪酸HOOC-R6和HOOC-R7的脂肪酸基團(tuán)。關(guān)于這一點(diǎn)，殘基-R6和-R7表示脂肪酸的碳鏈。在經(jīng)取代碳鏈的情況下，所述碳鏈由2-25和優(yōu)選5-9個(gè)碳原子組成。已知脂肪酸的所述碳鏈可為飽和或不飽和，可能為分支的并且尤其可包括一個(gè)或一個(gè)以上分離的、共軛或多共軛雙鍵和/或三鍵。
進(jìn)一步優(yōu)選為尤其以下通式的化合物
其中“脂肪酸”表示?；?，尤其本文所表示的脂肪酸。所述脂肪酸的碳鏈本文也稱為R6和R7。
在碳鏈經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上的羥基、烷氧基、硫基、巰基、氨基、鹵基、羰基、羧基和/或硝基取代或含有環(huán)系統(tǒng)的情況下，優(yōu)選碳原子數(shù)為7到25個(gè)。在任何由殘基R6和R7表示的碳鏈中，優(yōu)選碳原子數(shù)為5-24個(gè)，更優(yōu)選7-23個(gè)，進(jìn)一步更優(yōu)選9-22個(gè)，再進(jìn)一步更優(yōu)選11-21個(gè)和尤其優(yōu)選13-22個(gè)。
對環(huán)狀或經(jīng)取代碳?xì)埢鶃碚f，優(yōu)選為硫辛酸殘基和二氫硫辛酸殘基。
下文進(jìn)一步描述羧酸殘基和其命名法。以下脂肪酸是化合物HOOC-R6和HOOC-R7的實(shí)例 H3C-(CH2)7-C≡C-CH2-CH＝CH-(CH2)4-COOH 所述脂肪酸指定為6，9-十八碳烯酸(6，9-octadecenoic acid)或十八-6-烯-9-酸(octadec-6-en-9-oic acid)。由殘基-CO-R6或-CO-R7表示的羧酸殘基
分別指定為6，9-十八碳烯炔?；?6，9-octadecenynoyl)或十八-6-烯-9-炔?；?octadec-6-en-9-ynoyl)。由殘基-R6和-R7表示的羧酸碳鏈如下 H3C-(CH2)7-C≡C-CH2-CH＝CH-(CH2)4-， 并且分別指定為5，8-十七碳烯炔基(5，8-heptadecenynyl)或十七-5-烯-8-炔基(heptadec-5-en-8-ynyl)。
為指定不飽和脂肪酸中多重鍵的位置，已建立化學(xué)和生物化學(xué)命名法。因此，亞油酸(linoleic acid)分別指定為(例如)順-9，順-12-十八碳二烯酸(化學(xué)命名法)或Δ9，12-十八碳二烯酸或十八碳二烯酸(18:2)或十八碳二烯酸18:2(n-6)(生物化學(xué)或生理學(xué)命名法)。在十八碳二烯酸18:2(n-6)的情況下，碳原子的數(shù)目由n表示，而整數(shù)“6”表明最后一個(gè)雙鍵的位置。因此，18:2(n-6)描述具有18個(gè)碳原子、兩個(gè)雙鍵并且最后一個(gè)雙鍵與末端甲基相距6個(gè)碳原子的脂肪酸。
因?yàn)楸景l(fā)明化合物包含經(jīng)由酯鍵與DOPA(2-氨基-3-(3，4-二羥基苯基)-丙酸)的羰酸酯基連接的羧酸殘基(其中乙二醇基位于兩者中間)(參見式III)或含有經(jīng)由酰胺鍵與DOPA的氨基連接的羧酸殘基(參見式IV)，所以下文列出根據(jù)本發(fā)明可用于合成通式(I)化合物的羧酸和尤其脂肪酸。相應(yīng)羰基由殘基-CO-R6和-CO-R7表示，而羰基酸的相應(yīng)碳鏈由殘基-R6和-R7表示。
表1顯示線性飽和羧酸清單。
表1線性飽和羧酸
表2顯示單烯脂肪酸清單。
表2單烯脂肪酸

表3顯示多不飽和脂肪酸清單。
表3多不飽和脂肪酸


表4顯示炔系脂肪酸清單。
表4炔系脂肪酸

優(yōu)選地，使用下列羧酸合成本發(fā)明化合物亞油酸、γ-亞麻酸、二高-γ-亞麻酸、花生四烯酸、7，10，13，16-二十二碳四烯酸、4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸、α-亞麻酸、stearidonic acid、8，11，14，17-二十碳四烯酸、EPA、DPA、DHA、蜂蜜酸、桐酸、金盞酸、梓樹酸、stellaheptaenoicacid、紫杉酸、皮諾斂酸、日金松酸、視黃酸、異棕櫚酸、降植烷酸(pristanicacid)、植烷酸(phytanic acid)、11，12-亞甲基十八酸、9，10-亞甲基十六酸、coronaric acid、(R，S)-硫辛酸、(S)-硫辛酸、(R)-硫辛酸、6，8-雙(甲硫基)-辛酸、4，6-雙(甲硫基)-己酸、2，4-雙(甲硫基)-丁酸、1，2-二噻茂烷甲酸、(R，S)-6，8-二噻烷辛酸、(R)-6，8-二噻烷辛酸、(S)-6，8-二噻烷辛酸、塔日酸、檀香酸、硬脂炔酸、6，9-十八烯炔酸、pyrulic acid、還陽參油酸、heisteric acid、反-8，反-10-十八碳二烯-12-炔酸、ETYA、腦酮酸(cerebronic acid)、羥基神經(jīng)酸(hydroxynervonic acid)、蓖麻酸(ricinoleic acid)、lesquerolic acid、巴西基酸(brassylic acid)和十六烷二酸(thapsic acid)。
在所述羧酸中尤其優(yōu)選為γ-亞麻酸、α-亞麻酸、EPA、DHA、(R，S)-硫辛酸、(S)-硫辛酸和(R)-硫辛酸、6，8-雙(甲硫基)-辛酸、4，6-雙(甲硫基)-己酸、2，4-雙(甲硫基)-丁酸、1，2-二噻茂烷甲酸。
十二碳?；?、十六碳?；⑹颂减；?、二十碳酰基、二十二碳?；⒍奶减；?、順-9-十四碳烯酰基、順-9-十六碳烯酰基、順-6-十八碳烯酰基、順-9-十八碳烯?；?、順-11-十八碳烯?；?、順-9-二十碳烯?；㈨?11-二十碳烯?；?、順-13-二十二碳烯?；?、順-15-二十四碳烯酰基、9，12-十八碳二烯?；?、6，9，12-十八碳三烯?；?，11，14-二十碳三烯?；?，8，11，14-二十碳四烯?；?，10，13，16-二十二碳四烯酰基、4，7，10，13，16-二十二碳五烯?；?、9，12，15-十八碳三烯?；?、6，9，12，15-十八碳四烯?；?、8，11，14，17-二十碳四烯酰基、5，8，11，14，17-二十碳五烯?；?、7，10，13，16，19-二十二碳五烯?；?，7，10，13，16，19-二十二碳六烯?；?、5，8，11-二十碳三烯酰基、1，2-二噻茂烷-3-戊?；?、6，8-二噻烷辛?；⒍际咛减；?、桐酰基(eleostearoyl)、金盞酰基(calendoyl)、梓樹酰基(catalpoyl)、紫杉?；?taxoleoyl)、皮諾斂?；?pinolenoyl)、日金松?；?sciadonoyl)、視黃?；?retinoyl)、14-甲基十五碳?；?、降植烷?；?pristanoyl)、植烷?；?phytanoyl)、11，12-亞甲基十八碳?；?、9，10-亞甲基十六碳?；?，10-環(huán)氧基硬脂?；?，10-環(huán)氧十八碳-12-烯?；?、6-十八碳炔?；?、反-11-十八碳烯-9-炔?；?、9-十八碳炔?；?、6-十八碳烯-9-炔酰基、反-10-十七碳烯-8-炔?；?、9-十八碳烯-12-炔?；⒎?7，反-11-十八碳二烯-9-炔?；?、反-8，反-10-十八碳二烯-12-炔?；?、5，8，11，14-二十碳四炔?；?、2-羥基二十四碳?；?、2-羥基-15-二十四碳烯酰基、12-羥基-9-十八碳烯酰基和14-羥基-11-二十碳烯?；鶅?yōu)選作為殘基-CO-R6和-CO-R7。此外，前述脂肪酸殘基也可經(jīng)一、二或多個(gè)選自稱為R12-R47的群組的取代基取代。
下列基團(tuán)尤其優(yōu)選作為殘基-CO-R6和-CO-R79，12-十八碳二烯?；?、6，9，12-十八碳三烯?；?、8，11，14-二十碳三烯酰基、5，8，11，14-二十碳四烯?；?、9，12，15-十八碳三烯?；?，9，12，15-十八碳四烯酰基、8，11，14，17-二十碳四烯?；?、5，8，11，14，17-二十碳五烯?；?，10，13，16，19-二十二碳五烯?；?、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯?；?，8，11-二十碳三烯?；?、1，2-二噻茂烷-3-戊?；?，8-二噻烷辛?；?。
本發(fā)明化合物通過如下步驟獲得保護(hù)或衍生L-DOPA的羥基，并接著借助酸酐與脂肪酸或相應(yīng)地羧酸形成酰胺鍵；或者，保護(hù)L-DOPA的氨基，并根據(jù)已知程序(例如)與活性羧酸(羧酰氯、羧酰溴、羧酰基疊氮化物、酸酐、羧酸琥珀酰亞胺酯等)形成酯鍵。此后，可使氨基去保護(hù)并且可在形成酰胺鍵的情況下分別與相同或不同脂肪酸或羧酸反應(yīng)。接著，可去除羥基保護(hù)基。
此外，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其是使用至少一種本發(fā)明化合物或其鹽制造而成。
除至少一種通式(I)化合物外，醫(yī)藥組合物還包含藥理學(xué)上可接受的載劑、佐劑和/或稀釋劑。
醫(yī)藥組合物可以下列形式制造或投與滴劑、口噴霧劑、鼻噴霧劑、丸劑、片劑、薄膜包衣片劑、多層片劑、栓劑、凝膠劑、軟膏、糖漿、吸入粉劑、顆粒劑、乳液、分散液、微膠囊、膠囊、粉劑或注射液。另外，本發(fā)明醫(yī)藥組合物包括諸如用于受控和/或連續(xù)釋放活性劑的多層片劑的配方以及呈特定劑型的微膠囊配方。
所述配方也適于吸入或靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)粘膜與皮膚、口服、經(jīng)直腸、透皮、局部、經(jīng)頰、真皮內(nèi)、胃內(nèi)、皮內(nèi)、鼻內(nèi)、頰內(nèi)、經(jīng)皮或舌下投與。
舉例來說，可使用乳糖、淀粉、山梨糖醇、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇等作為藥理學(xué)上可接受的載劑。粉劑和片劑可由5％到95％范圍內(nèi)的所述載劑組成。
此外，可使用淀粉、明膠、天然糖類以及天然與合成樹膠(諸如阿拉伯樹膠(acacia gum)或瓜爾豆膠(guar gum))、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟作為粘合劑。可使用硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等類似物作為潤滑劑。
另外，可向醫(yī)藥組合物中添加崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和/或粘合劑。
液體配方包括溶液、懸浮液、噴霧劑和乳液，諸如用于不經(jīng)腸注射的基于水或水-丙二醇的注射液。
優(yōu)選地，使用低熔點(diǎn)蠟、脂肪酸酯和甘油酯制備栓劑。
舉例來說，由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制備膠囊。
可使用淀粉、羧甲基淀粉鈉、天然與合成樹膠(諸如剌槐豆膠(locustbean gum)、刺梧桐膠(karaya gum)、瓜爾膠(guar)、黃芪膠(tragacanth)和瓊脂)以及纖維素衍生物(諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素)和海藻酸鹽、粘土以及膨潤土作為崩解劑?？墒褂?重量％到30重量％的量的所述組分。
可添加糖類、來自玉米、稻米或馬鈴薯的淀粉、天然樹膠(諸如阿拉伯樹膠、明膠、黃芪膠)、褐藻酸、海藻酸鈉、海藻酸銨鈣、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和無機(jī)化合物(諸如硅酸鎂鋁)作為粘合劑?？商砑?重量％到30重量％的量的所述粘合劑。
可使用硬脂酸鹽(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鉀)、硬脂酸、高熔點(diǎn)蠟以及水溶性潤滑劑(諸如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇)和氨基酸(諸如亮氨酸)作為潤滑劑?？墒褂?.05重量％到15重量％的量的所述潤滑劑。
本發(fā)明的化合物和上述醫(yī)藥組合物(例如)用于治療和/或預(yù)防下列疾病或相應(yīng)地用于制造供治療和/或預(yù)防下列疾病用的醫(yī)藥配方運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，尤其諸如早期藥物性運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能、帕金森病特征的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病和尤其強(qiáng)直和震顫；其他錐體外系疾病，諸如節(jié)段性和全身性肌張力障礙、藥物性錐體外系癥狀；由除帕金森病以外的病因所引起的運(yùn)動(dòng)障礙性疾?。灰约案鞣N帕金森綜合征(內(nèi)源性、動(dòng)脈粥樣硬化性、腦炎后、藥物性)、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、偏側(cè)帕金森病-偏側(cè)萎縮、由腦積水(hydrocephalus/hydrocephaly)、缺氧、腦感染(腦炎)、錳中毒、一氧化碳(CO)中毒、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)中毒和氰化物中毒所引起或與其相關(guān)的帕金森綜合征；副甲狀腺疾病、腦腫瘤、腦損傷、梗塞形成、路易體病、額顳癡呆、關(guān)島型肌萎縮性側(cè)索硬化-帕金征群癡呆綜合癥(Lytico-Bodig病(帕金森病/癡呆/肌萎縮性側(cè)索硬化))、紋狀體黑質(zhì)變性、特發(fā)性直立性低血壓(Shy-Drager綜合征)、散發(fā)性橄欖橋腦小腦變性、蒼白球進(jìn)行性萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、蛋白球色素退變綜合征(Hallervorden-Spatz病)、亨廷頓舞蹈病、X連鎖肌張力障礙-帕金森病(Lubag)、線粒體細(xì)胞病伴紋狀體壞死、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、不寧腿綜合征(指以踝關(guān)節(jié)為起點(diǎn)的感覺遲鈍和感覺異常，其可能散布整個(gè)下肢和膝并散布到大腿或持續(xù)某一水平；在少數(shù)情況下也涉及手臂和手)和威爾遜氏病。
術(shù)語運(yùn)動(dòng)障礙性疾病尤其指痙攣、運(yùn)動(dòng)過度、肌張力障礙、手足徐動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙、肌陣攣綜合征、威爾遜氏病、舞蹈綜合征(choreatic syndromes)、抽搐、妥瑞癥(Tourette′s disorder)、顫搐、震顫綜合征和帕金森病。
本發(fā)明的另一方面涉及醫(yī)藥組合物，除至少一種本發(fā)明化合物外，其還含有一、二或多種其他適于治療和/或預(yù)防下列疾病的藥理學(xué)活性劑運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、偏側(cè)帕金森病-偏側(cè)萎縮、帕金森綜合征、強(qiáng)直、震顫、肌張力障礙、路易體病、額顳癡呆、關(guān)島型肌萎縮性側(cè)索硬化-帕金征群癡呆綜合癥(Lytico-Bodig病(帕金森病/癡呆/肌萎縮性側(cè)索硬化))、紋狀體黑質(zhì)變性、特發(fā)性直立性低血壓(Shy-Drager綜合征)、散發(fā)性橄欖橋腦小腦變性、蒼白球進(jìn)行性萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、蛋白球色素退變綜合征(Hallervorden-Spatz病)、亨廷頓舞蹈病、X連鎖肌張力障礙-帕金森病(Lubag)、線粒體細(xì)胞病伴紋狀體壞死、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、不寧腿綜合征、威爾遜氏病。
在所述其他活性劑中，尤其考慮多巴胺受體激動(dòng)劑，諸如溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、麥角乙脲(lisuride)、二氫麥角隱亭(dihydroergocriptine)，多巴胺激動(dòng)劑、恩他卡朋(entacapone)、普拉克索(pramipexol)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、培高利特(pergolide)、羅匹尼羅(ropinirole)；NMDA谷氨酸受體拮抗劑，諸如金剛烷胺和布地平(budipine)；單胺氧化酶B抑制劑，諸如司來吉蘭(selegiline)；兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，諸如恩他卡朋；抗膽堿能藥，諸如苯扎托品(benzatropine)、比哌立登(biperiden)、波那普令(bornaprine)、丙環(huán)定(procyclidine)、苯海索(trihexyphenidyl)；抗氧化劑，諸如維生素C和維生素E。



圖1A顯示自由活動(dòng)大鼠伏隔核中的微透析。箭頭指示投與芐絲肼(10毫克/公斤體重，ip腹膜內(nèi))后30分鐘，注射(ip)L-DOPA(25毫克/公斤體重)的時(shí)刻。
圖1B顯示自由活動(dòng)大鼠伏隔核中的微透析。箭頭指示投與芐絲肼(10毫克/公斤體重，ip腹膜內(nèi)，于0.9％NaCl中)后30分鐘，注射(ip腹膜內(nèi))L-DOPA(50毫克/公斤體重)的時(shí)刻。
圖2顯示自由活動(dòng)大鼠伏隔核中的微透析(對照實(shí)驗(yàn))。箭頭指示投與芐絲肼(10毫克/公斤體重，ip腹膜內(nèi)，于0.9％NaCl中)后30分鐘，注射(ip)solutol的時(shí)刻。
圖3顯示自由活動(dòng)大鼠伏隔核中的微透析。箭頭指示投與芐絲肼(10毫克/公斤體重，ip腹膜內(nèi)，于0.9％NaCl中)后30分鐘，注射(ip)二乙?；?DOPA-乙二醇α-硫辛酸(25毫克/公斤體重L-DOPA的等摩爾劑量)的時(shí)刻。
圖4顯示自由活動(dòng)大鼠伏隔核中的微透析。箭頭指示投與芐絲肼(10毫克/公斤體重，ip腹膜內(nèi))后30分鐘，注射(ip)二乙?；?DOPA-乙二醇α-硫辛酸(50毫克/公斤體重L-DOPA的等摩爾劑量)的時(shí)刻。

具體實(shí)施例方式 實(shí)例 實(shí)例1合成O，O′-二乙?；?L-DOPA-乙二醇硫辛酸酯(二乙酰基-DOPA-乙二醇硫辛酸酯；化合物1)
利用過量乙二醇和DCC，使硫辛酸轉(zhuǎn)化為硫辛酸單乙二醇酯。由芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺(Fmoc-succinimide)使L-DOPA轉(zhuǎn)化為Fmoc-L-DOPA，并且在Schotten-Baumann條件下，經(jīng)由乙酸酐，乙?；疐moc-L-DOPA為N-Fmoc-O，O′-二乙?；?L-DOPA。通過利用DDC轉(zhuǎn)化上述硫辛酸單乙二醇酯，獲得偶聯(lián)產(chǎn)物N-Fmoc-O，O′-二乙酰基-L-DOPA乙二醇-外消旋(rac)-硫辛酸酯。經(jīng)由在DMF中的四丁基氟化銨裂解Fmoc保護(hù)基。
純度(HPLC)81-85％，澄清的黃色油狀物 13C-NMR(100.6MHz，d4-甲醇)，δ(ppm) 20.47；25.71；29.74；34.76；35.68；39.33；41.07；41.27；57.51；61.05；66.47；66.85；121.66；121.82；129.52；145.10；146.18；167.40；167.63；175.36；176.31。
實(shí)例2合成O，O′-二乙酰基-L-DOPA-(R，S)-硫辛酸酰胺(二乙?；?DOPA-硫辛酸酰胺；化合物2)
通過在適度堿性反應(yīng)條件下，使L-DOPA-rac-硫辛酸酰胺與乙酸酐反應(yīng)，獲得O，O′-二乙?；?L-DOPA-rac-硫辛酸酰胺。
純度(HPLC)＞95％，澄清的黃色油狀物 13C-NMR(100.6，CDCl3)，δ(ppm) 20.65；25.16；28.67；34.50；35.99；36.48；38.43；40.17；52.74；56.29；123.43；124.59；127.39；134.70；141.05；141.84；168.33；168.39；173.46；173.67。
實(shí)例3合成L-DOPA-(D，L)-硫辛酸酰胺(DOPA-硫辛酸酰胺；化合物3)
通過在適度堿性條件下，用諸如硫辛酰氯(lipoic acid chloride)或硫辛酸琥珀酰亞胺酯的活性硫辛酸衍生物，使L-DOPA N-?；?，而獲得L-DOPA-rac-硫辛酸酰胺。硫辛酰氯是由硫辛酸和草酰氯獲得，硫辛酸琥珀酰亞胺酯是由硫辛酸、羥基琥珀酰亞胺和DCC獲得。
純度(HPLC)97％，黃色高粘性油狀物 13C-NMR(100.6，d4-甲醇)，δ(ppm) 26.58；29.60；35.69；36.60；37.83；39.31；46.23；55.00；57.43；116.24；117.23；121.60；129.85；145.13；146.16；174.99；175.84。
實(shí)例4合成L-DOPA-三-(D，L)-硫辛酸衍生物(DOPA-三-硫辛酸衍生物；化合物4)
嘗試通過用過量?；胧┝蛐了崃u基琥珀酰亞胺酯，使L-DOPA直接?；瑏慝@得目標(biāo)化合物4。
反應(yīng)混合物 數(shù)量化合物摩爾重量Mmol 0.80g L-DOPA197.19 4.06 5.55g 硫辛酸羥基琥珀酰亞胺酯303.39 16.00 3.5ml 三乙胺101.19 25.00 實(shí)現(xiàn) 在氬氣下和在避光條件下反應(yīng)。
將4.85g硫辛酸羥基琥珀酰亞胺酯溶解于35ml乙酸乙酯和20ml丙酮腈(acetone nitrile)中。將溶液在真空下脫氣，并用氬氣除去空氣。將0.80g L-DOPA溶解于20ml水中，并添加3.5ml三乙胺。將溶液再在真空下脫氣，并用氬氣除去空氣。將溶液在室溫下攪拌整夜。再添加0.7g硫辛酸羥基琥珀酰亞胺酯，并且在室溫下再繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物添加到由150ml乙酸乙酯和50ml水組成的經(jīng)劇烈攪拌的混合物中。使用稀鹽酸小心地使所述混合物酸化。將各相分離，并且將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，并經(jīng)硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮溶液。將殘余物經(jīng)300ml硅膠(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/甲酸＝8∶2∶0.075到5∶5∶0.075)色譜分離。
TLC條件 溶劑CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；檢測UV；I2室或相應(yīng)地KMnO4溶液 Rf＝0.29 HPLC-散射檢測器 Rt＝16.86min(81.5％) 事實(shí)上，可以通過用硫辛酸羥基琥珀酰亞胺酯?；?，來獲得化合物4。獲得目標(biāo)化合物的顯著更有效的方法在于兩步合成法。由此，可獲得1.8g目標(biāo)化合物4(產(chǎn)率39％)。

反應(yīng)混合物(在避光條件下)
實(shí)現(xiàn) 將2.25g L-DOPA懸浮于50ml水和50ml丙酮腈中。將懸浮液在真空下脫氣，并用氬氣除去空氣。添加4.0ml三乙胺。10分鐘后，在劇烈攪拌下，快速添加1.86g硫辛酸羥基琥珀酰亞胺酯于60ml乙酸乙酯中的溶液。30分鐘后，添加60ml水和100ml乙酸乙酯。為了酸化，在劇烈攪拌下，添加稀鹽酸。將水相分離，并且將有機(jī)水相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，并經(jīng)硫酸鈉干燥。將溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(浴溫32℃)上濃縮到殘余物為18.36g。完全濃縮0.705g所述溶液，由此產(chǎn)生產(chǎn)量為83mg的殘余物(2.08g粗產(chǎn)物)。將溶液分成兩等份，并且如下所述進(jìn)一步反應(yīng)
I反應(yīng)混合物(在避光條件下)
將1.24g硫辛酸溶解于40ml無水二氯甲烷中。添加溶解于10ml二氯甲烷中的1.20g DCC。30秒后，添加L-DOPA溶液+5ml二氯甲烷。5分鐘后，添加一刮刀尖部的DMAP。2小時(shí)后，TLC樣品僅含有痕量所要的產(chǎn)物。添加1.3ml三乙胺并，在室溫下攪拌整夜。添加20ml檸檬酸溶液和10ml稀鹽酸，并將反應(yīng)劇烈攪拌1小時(shí)。添加120ml乙酸乙酯和50ml水后，分離各相。將有機(jī)相首先用飽和檸檬酸溶液洗滌，接著用飽和NaCl溶液洗滌。
TLC條件 溶劑CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；檢測UV；或相應(yīng)地KMnO4溶液 雜質(zhì)Rf＝0.78；0.67；0.63；0.54 產(chǎn)物Rf＝0.26 II反應(yīng)混合物(在避光條件下)
如I所描述；然而，將10ml二氯甲烷和1.3ml三乙胺添加到粗產(chǎn)物溶液(8.8g)中。3小時(shí)后，TLC樣品不含反應(yīng)物；接著，添加120ml乙酸乙酯和40ml檸檬酸溶液。將混合物劇烈攪拌整夜。另外，添加20ml稀鹽酸并分離各相。將有機(jī)相首先用飽和檸檬酸溶液洗滌，接著用飽和NaCl溶液洗滌。
TLC條件 溶劑CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；檢測UV，或相應(yīng)地KMnO4溶液 雜質(zhì)Rf＝0.65 產(chǎn)物Rf＝0.26 根據(jù)TLC，反應(yīng)混合物I和II似乎含有約相同數(shù)量的產(chǎn)物；接著將其組合，在真空下，濃縮并將殘余物經(jīng)300ml硅膠(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/甲酸＝8∶2∶0.075到5∶5∶0.075)色譜分離。
萃取產(chǎn)物洗脫份(246，34g)中的5g并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上完全濃縮。獲得38mg聚合物殘?jiān)ＪＳ嗳芤褐械漠a(chǎn)物1.83g(相對于所使用的硫辛酸羥基琥珀酰亞胺酯為39％)。
HPLC-散射檢測器 Rt＝18.48min(93.5％) 化合物4的NMR結(jié)果 1H-NMR(400.13MHz，DMSO-D6) δ[ppm]＝1.22m(2H)；1.41m(6H)；1.59m(10H)；1.84m(3H)；2.03t(2H)；2.38m(3H)；m(2H)；2.51m(6H)；2.82m(1H)；3.10m(7H)；3.51m(1H)；3.58m(2H)；4.42m(1H)；6.86-7.12m(3H) 13C-NMR(100.625MHz，CD3OD) δ[ppm]＝24.30；24.33；24.57；25.08；28.20；28.27；33.21；33.43；34.21；35.06；35.11；36.02；38.23；38.27；39.99；40.08；53.05；56.20；123.25；124.12；126.95；127.23；136.66；140.56；141.60；163.05；170.61；170.68；172.39；173.04 實(shí)例5合成3-苯[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(5-[1，2]二噻茂烷-3-基-戊?；被?-丙酸乙酯(化合物5)
根據(jù)以下五步式反應(yīng)流程進(jìn)行目標(biāo)化合物5的合成
反應(yīng)描述 將2.1g L-DOPA(10.6mmol)懸浮于90ml乙醇中。逐滴添加2.0ml亞硫酰氯；在此過程中，L-DOPA溶解(形成HCl)。將混合物在回流下加熱2小時(shí)。去除揮發(fā)性組分(1旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器；2高真空)。將50ml飽和碳酸氫鈉溶液、50ml丙酮腈、3.0g碳酸氫鈉和2.54g(11.64mmol)Boc2O添加到非晶形殘余物(L-DOPA乙酯鹽酸鹽)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，并在50-55℃(水浴)下攪拌1.5小時(shí)(形成CO2)。這段時(shí)間后，終止形成CO2。使用檸檬酸溶液酸化；利用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。在氬氣下，將粗產(chǎn)物(N-Boc-L-Dopa-乙酯)溶解于30ml DMF中。添加3.21g(12mmol)二碘甲烷和6.52g(25mmol)碳酸銫。將混合物加熱到80℃歷時(shí)3天，接著通過與水和甲基叔丁基醚震蕩，對混合物進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用水洗滌兩次以及用飽和NaCl溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物經(jīng)450ml硅膠60(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝20∶1至3∶1)色譜分離。獲得0.82g(相對于所使用的L-Dopa為23％)呈無色油狀物形式的亞甲基橋接化合物。將所述油狀物溶解于40ml乙醇中，并在添加10ml 6M鹽酸(利用TLC控制反應(yīng))之后，將溶液加熱到50-55℃的溫度歷時(shí)1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，去除揮發(fā)性組分。通過與飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯震蕩，對殘余物進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮到體積為約40ml。將剩余溶液在避光條件下脫氣，并且與0.91g(3mmol)硫辛酸羥基琥珀酰亞胺酯和1.5ml三乙胺混合。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上高度(非完全)濃縮，并將殘余物經(jīng)150ml硅膠60(洗脫劑二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶0到5∶1)色譜分離。獲得80g產(chǎn)物洗脫份。將0.8g溶液在真空下濃縮；所獲得的殘余物由6mg無色油狀物組成，此油狀物很快凝固。由此產(chǎn)生的產(chǎn)量為600mg(相對于所使用的L-DOPA為13％)。為進(jìn)行NMR分析，將10ml溶液與0.6ml d6-DMSO混合，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除更多的揮發(fā)性組分。
1H-NMR(400.13MHz，DMSO-D6) δ[ppm]＝1.15t(3H)；1.23m(2H)；1.56m(4H)；1.72m(1H)；1.81m(1H)；2.05t(2H)；2.51m(2H)；2.82m(1H)；3.51m(1H)；3.58m(2H)；4.09t(2H)；4.43m(1H)；5.98s(2H)；6.86-7.12m(3H) 13C-NMR(100.625MHz，DMSO-D6) δ[ppm]＝13.98；24.34；25.09；28.25；33.42；35.07；36.06；38.24；53.02；56.20；60.8；101.13；112.56；115.87；123.45；133.34；146；10；149.04；170.62；172.40 實(shí)例6合成O，O’-二丙?；?L-DOPA-油酸酰胺(化合物6)
首先，利用草酰氯，將油酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯。通過與L-DOPA反應(yīng)，色譜分離純化后，獲得適度產(chǎn)率(23％)的N-乙?；苌?。通過進(jìn)一步與丙酸酐反應(yīng)，獲得化合物6(產(chǎn)率93％)。

反應(yīng)混合物

實(shí)現(xiàn) 將1.43g油酸溶解于25ml二氯甲烷中，并且與0.423ml草酰氯混合。添加2滴DMF后，可觀察到活躍形成HCl。將溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(浴溫室溫)上濃縮揮發(fā)性組分。將殘余物溶解于20ml乙酸乙酯中，并且在氬氣下、在冰浴中冷卻的同時(shí)逐滴緩慢添加到1.00L-DOPA于25ml水、30ml丙酮腈和2ml三乙胺中的溶液中。將混合物攪拌30分鐘，同時(shí)在冰浴中冷卻，并在室溫下攪拌1小時(shí)。添加100ml乙酸乙酯。用稀鹽酸使混合物酸化。將各相分離，并且將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物(2.145g)經(jīng)220ml硅膠(洗脫劑1∶400ml二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸＝5∶5∶0.2；2∶500ml二氯甲烷/乙酸乙酯/甲酸＝5∶5∶0.075)色譜分離。獲得0.53g(23％)無色高粘性油狀物。產(chǎn)物(粗產(chǎn)物6a)直接用于進(jìn)一步反應(yīng)。
TLC條件 溶劑CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；檢測UV；I2或相應(yīng)地KMnO4溶液 雜質(zhì)Rf＝0.69；0.40；0.36 產(chǎn)物Rf＝0.25 反應(yīng)混合物
實(shí)現(xiàn) 將530mg粗產(chǎn)物6a溶解于10ml丙酮腈和10ml乙酸乙酯中，并與10ml水混合。將溶液在真空下脫氣，并用氬氣除去空氣。在冰浴中冷卻期間，添加1.5ml三乙胺。接著，逐滴添加850mg丙酸酐于7ml乙酸乙酯中的溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，以及在室溫下攪拌整夜。添加100ml乙酸乙酯，并在強(qiáng)攪拌下用稀鹽酸小心地使混合物酸化。將各相分離并，且將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。在高真空下，在2天時(shí)間內(nèi)，去除殘余物中的揮發(fā)性組分。獲得610mg呈無色蠟狀物質(zhì)的殘余物(93％)。
TLC條件 溶劑CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；檢測I2室或相應(yīng)地KMnO4溶液 Rf＝0.33 HPLC-散射檢測器 Rt＝27.15min(95.9％) 關(guān)于化合物6的NMR分析 1H-NMR(400.13MHz，CD3OD) δ[ppm]＝0.87t(3H)；1.26m(26H)；1.56m(2H)；2.00m(4H)；2.18t(2H)；2.53m(4H)；3.15m(2H)；4.87m(1H)；5.33m(2H)；6.27m(1H)；6.86-7.12m(3H)；10.26s(1H) 13C-NMR(100.625MHz，CD3OD) δ[ppm]＝9.00；13.99；22.58；25.49；27.15；27.38；29.10；29.17；29.24；29.44；29.69；31.82；36.27；36.44；52.80；123.27；124.55；127.20；129.67；129.89；134.57；141.08；141.85；171.66；171.71；173.86；174.03 實(shí)例7合成O，O’-二丁?；?L-DOPA-DHA-酰胺(化合物7)和丁酰基-L-DOPA-二-DHA衍生物(化合物7A和7B)
通過正丁醇和亞硫酰氯使L-Dopa轉(zhuǎn)化為正丁酯。接著，在-10℃的溫度下，利用氯甲酸異丁酯使脂肪酸DHA轉(zhuǎn)化為混合“活性酯”，并且與L-Dopa-正丁酯反應(yīng)。進(jìn)一步與丁酰氯反應(yīng)，由此通過色譜法分離而獲得兩種產(chǎn)物。所獲得的極性化合物產(chǎn)率為23％，并且NMR分析表明是所要的目標(biāo)化合物。所獲得的低極性化合物產(chǎn)率為34％，并且NMR表明其含有兩種DHA-脂肪酸殘基。關(guān)于這一點(diǎn)，尚不清楚第二種DHA-脂肪酸是連接在酚基的對位還是連接在酚基間位。

反應(yīng)步驟1 將2g 2，3-二羥基苯丙氨酸溶解于10ml正丁醇中，并與0.5ml亞硫酰氯緩慢混合。接著，在室溫下再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。此后，將反應(yīng)溶液與50ml 2N HCl溶液和50ml乙酸乙酯混合。接著用乙酸乙酯，將水相再萃取3次。將水相與K2CO3混合直到不能再觀察到CO2的形成。再用乙酸乙酯萃取3次。將組合有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。
獲得0.9g 2，3-二羥基苯丙氨酸正丁酯。
反應(yīng)步驟2 將1.35g DHA溶解于30ml二氯甲烷中，并冷卻到-10℃的溫度。接著，添加604μl氯甲酸異丁酯和634μl三乙胺并，將混合物在所述溫度下攪拌10分鐘。向所述混合物中逐滴添加溶解于5ml二氯甲烷與5ml四氫呋喃的混合物中的0.90g 2，3-二羥基苯丙氨酸正丁酯歷時(shí)約2分鐘。將反應(yīng)溶液在0℃下再攪拌2小時(shí)。接著，將混合物冷卻到-10℃。添加1087μl三乙胺和817μl丁酰氯。添加之后，將混合物緩慢加熱到室溫，并且再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。接著，用水萃取有機(jī)相。干燥和濃縮后，進(jìn)行硅膠(400ml)色譜分離。(乙酸乙酯1∶己烷5) 獲得0.63g 1(23％)和1.13g 2(34％)。
關(guān)于化合物7的NMR分析 1H-NMR(400.13MHz，CD3OD) δ[ppm]＝0.7-1.11m(12H)；1.33m(2H)；1.55m(2H)；1.74m(4H)；2.05m(2H)；2.24m(2H)；2.36m(2H)；2.48m(4H)；2.83m(10H)；3.09m(2H)；4.08m(2H)；4.83m(1H)；5.36m(12H)；6.05m(1H)；6.86-7.12m(3H) 13C-NMR；DEPT；COSY1H/13C(100.625MHz，CD3OD) δ[ppm]＝13.49；14.12；18.28；18.66；18.92；20.43；23.06；25.43；25.53；30.33；35.76；36.00；37.15；52.82；65.40；123.23；124.41；126.94；126.97；127.97；127.78；128.00；128.03；128.11；128.14；128.44；129.22；131.88；134.50；141.07；141.90；170.55；170.64；171.30；171.87 HPLC(純度) 94.2％(230nm-DAD)，溶劑庚烷/乙酸乙酯90/10等度洗脫；Rf＝5.07min 關(guān)于化合物7A和7B的NMR分析 1H-NMR(400.13MHz，CD3OD) δ[ppm]＝0.7-1.11m(12H)；1.32m(2H)；1.58m(2H)；1.74m(2H)；2.07m(4H)；2.25m(2H)；2.39m(2H)；2.49m(4H)；2.57m(2H)；2.84m(20H)；3.11m(2H)；4.10m(2H)；4.85m(1H)；5.38m(24H)；6.01m(1H)；6.86-7.12m(3H) 13C-NMR；DEPT；COSY1H/13C(100.625MHz，CD3OD) δ[ppm]＝13.52；13.56；14.17；18.53；18.98；20.48；22.58；23.10；25.48；25.58；30.38；33.86；35.84；36.06；37.21；52.86；65.48；123.24；123.29；124.40；124.47；126.96；126.98；127.02；127.34；127.79；127.83；127.98；128.05；128.10；128.17；128.19；128.20；128.23；128.38；128.50；128.51；129.29；129.74131.94；134.60；141.07；141.91；170.19；170.57；171.34；171.91 HPLC(純度) 97.8％(230nm-DAD)；溶劑庚烷/乙酸乙酯90/10等度洗脫；Rf＝4.29min 實(shí)例8合成L-DOPA-二乙?；嵫苌?化合物8A和8B)和L-DOPA-三乙?；嵫苌?化合物8)
使L-Dopa與過量乙酰水楊酰氯(acetylsalicylic acid chloride)反應(yīng)。色譜分離純化后，發(fā)現(xiàn)所分離出的產(chǎn)物不是純物質(zhì)，而是三酰化化合物8與二?；衔?8A和8B)的混合物。NMR譜圖和HPLC色譜圖表明，目標(biāo)化合物相對于二?；M分以2∶1∶1的比率存在。

反應(yīng)混合物
實(shí)現(xiàn) 將1.0g L-DOPA與3.36g碳酸氫鈉一起放入35ml NaHCO3溶液和25ml丙酮腈中。將懸浮液在水噴射真空下脫氣，并用氬氣除去空氣。在45分鐘的時(shí)間內(nèi)，逐滴添加3.97g乙酰水楊酰氯于20ml丙酮腈中的溶液。將混合物在室溫下攪拌整夜。添加130ml乙酸乙酯和50ml水后，在劇烈攪拌下，將各相用稀鹽酸酸化。將各相分離，并且用飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物經(jīng)300ml硅膠60(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/甲酸＝8∶2∶0.075到4∶6∶0.075)色譜分離。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮產(chǎn)物洗脫份，并在高真空下去除剩余溶劑組分。獲得1.05g(30.7％)非晶形泡沫狀物。
TLC條件 溶劑CH2Cl2/乙酸乙酯/HCO2H＝5∶5∶0.075；檢測UV；I2室或相應(yīng)地KMnO4溶液 Rf＝0.32 HPLC-散射檢測器 Rt＝4.25min(20.7％)；4.48min(21.8％)；5.25min(46.9％) 關(guān)于化合物8的NMR分析 1H-NMR(400.13MHz，CD3OD) δ[ppm]＝2.14s(3H)；2.21s(3H)；2.25s(3H)；3.27m(1H)；3.40m(1H)；5.09m(1H)；6.80-8.2m(15H) 13C-NMR(100.625MHz，CD3OD) δ[ppm]＝20.40；20.75；20.94；36.39；53.55；111.19；117.85；119.63；121.51；123.33；123.84；124.59；125.86；125.98；126.10；127.20；127.83；128.15；130.13；132.42；134.71；135.14；136.71；140.65；141.24；142.03；148.33；161.87；165.09；167.60；168.32；168.97；169.01；170.00 藥理學(xué)效應(yīng)描述 已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可根據(jù)本發(fā)明，使用L-DOPA衍生物(下文描述中稱為化合物1、化合物2、化合物3)和所述化合物的鹽來預(yù)防和/或治療(例如)帕金森病和其他運(yùn)動(dòng)障礙性疾病(繼發(fā)性帕金森綜合征)。
為證明化合物的功效，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測試所述化合物對多巴胺、其代謝物二羥基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)和3-甲氧基酪胺(3-MT)以及5-羥色胺(5-HT，又稱血清素)及其代謝物5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)在大鼠腦部位(紋狀體)和血漿中的濃度的影響。
用芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑芐絲肼對大鼠預(yù)處理，以降低測試化合物在血液中的降解，并由此提供多巴胺和α-硫辛酸在腦中的足夠濃度。30分鐘后，將L-DOPA(帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)療法)或與L-DOPA等劑量的化合物1、化合物2、化合物3注射進(jìn)腹膜中(腹膜內(nèi)，ip)。再過90分鐘后，萃取血液和腦組織(紋狀體)。選擇較低劑量(25毫克/公斤體重)和較高劑量(50毫克/公斤體重)的L-DOPA。
表5概述L-DOPA、化合物1、化合物2、化合物3對多巴胺、其代謝物Dopac、HVA和3-MT以及血清素(5-HT)及其代謝物5-HIAA在大鼠腦(紋狀體)中的濃度影響的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。數(shù)值以每毫克紋狀體的皮克(pg)數(shù)給出。


相對于對照組*p＜0.05 **p＜0.01 表5顯示，低劑量的L-DOPA以及化合物1、2和3不引起多巴胺在腦部位(紋狀體)中的濃度增加。然而，投與L-DOPA、化合物3(僅HVA)、化合物2和化合物1后，代謝物DOPAC和HVA增多。這表明，化學(xué)信使多巴胺在神經(jīng)細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化因處理而增加。此外，結(jié)果顯示，在所檢查的腦部位中，化學(xué)信使多巴胺因L-DOPA、化合物3(部分)、化合物2和化合物1而增產(chǎn)。較高劑量的L-DOPA、化合物3和2引起多巴胺在所檢查的腦部位中的濃度增加。另外，在投與L-DOPA、化合物1、2和3后，多巴胺代謝物(即DOPAC和HVA)的濃度也增加；事實(shí)上，在幾乎所有情況下，投與較高劑量后所觀察到的增加高于投與較低劑量后所觀察到的增加。這表明，所使用的所有物質(zhì)均引起多巴胺在含多巴胺神經(jīng)細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化增加。此外，結(jié)果提示，化合物1、2和3能夠補(bǔ)償含多巴胺神經(jīng)細(xì)胞中多巴胺的短缺，這也是區(qū)別于L-DOPA的事實(shí)。所述短缺是帕金森病中運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的已知病因。引人注意地，雖然假定在帕金森病中腦中的含5-HT神經(jīng)細(xì)胞充當(dāng)受破壞的含多巴胺神經(jīng)細(xì)胞的替代物，但化合物2也增加5-HT的濃度。
表6概述投與L-DOPA和等摩爾劑量的化合物1和化合物2對多巴胺及其代謝物Dopac、HVA和3-MT以及5-HT及其代謝物5-HIAA在大鼠血漿中的濃度影響的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。數(shù)值以每毫升血漿的皮克數(shù)給出。


相對于對照組*p＜0.05 **p＜0.01 由血漿分析獲得的值(表6)證明在投與低與高劑量的L-DOPA后，L-DOPA引起多巴胺形成。投與兩種劑量的化合物1和2后，化合物1和2也引起多巴胺形成。因此，首先使化合物裂解，接著由所釋放出的L-DOPA引起多巴胺形成。在大多數(shù)情況下，多巴胺的代謝物即Dopac、HVA和3-MT的濃度也增加。所述結(jié)果證實(shí)了所檢查的化合物都引起血液中多巴胺形成的假定。
此外，通過有意識(shí)、自由活動(dòng)大鼠的活體內(nèi)微透析方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以測試在投與L-DOPA或化合物1后，多巴胺在受含多巴胺神經(jīng)細(xì)胞高度支配的腦部位伏隔核中的產(chǎn)生和釋放是否增加。所述方法的優(yōu)點(diǎn)在于事實(shí)在可以在有意識(shí)、自由活動(dòng)大鼠中觀察到信使多巴胺從活性神經(jīng)細(xì)胞中釋放的時(shí)程。由圖1至圖4可見，多巴胺是以劑量依賴性方式釋放。在投與較高劑量的L-DOPA后，多巴胺的濃度急劇增加并且濃度相對來說非常高(圖1)。因?yàn)槎喟桶返膸追N降解產(chǎn)物和在多巴胺降解期間所形成的氧自由基對神經(jīng)細(xì)胞具有破壞作用，所以不希望所述的急劇增加和高濃度?；衔?具有兩個(gè)最大峰值(two-peak-maximum)和不太陡峭的增加以及長效作用(圖3和4)。
L-DOPA與α-硫辛酸的偶聯(lián)具有抗氧化作用(α-硫辛酸結(jié)合有害氧自由基并使其失活)。在多巴胺降解期間形成的大量毒性氧自由基會(huì)破壞多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞。這些毒性氧自由基是使多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞死亡的主要原因。因此，投與L-DOPA后，多巴胺的短期高濃度具有破壞性。結(jié)果提示，在多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞附近或直接就在多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，從化合物1釋放出有利的α-硫辛酸，并且α-硫辛酸可就地，即在形成破壞性氧自由基的含多巴胺神經(jīng)細(xì)胞中，發(fā)揮其保護(hù)作用。這使得含多巴胺神經(jīng)細(xì)胞在腦中的進(jìn)一步損失減慢或甚至可能停止。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)
1. 一種通式(I)化合物
其中
R1和R2各自獨(dú)立地表示下列殘基
-H、-R8、-R9、-CO-H、-CO-CH3、-CO-C2H5、-CO-C3H7、-CO-C4H9、-CO-C5H11、-CO-C6H13、-CO-CH(CH3)2、-CO-環(huán)-C3H5、-CO-CH2-CH(CH3)2、-CO-CH(CH3)-C2H5、-CO-C(CH3)3、-CO-環(huán)-C4H7、-CO-環(huán)-C5H9、-CO-環(huán)-C6H11、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CF3、-C2F5、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、
R3表示殘基-CH2CH2O-R5、-H、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CF3、-C2F5、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11；
R4和R5各自獨(dú)立地表示基團(tuán)-CO-R6或-CO-R7或-H，其中R3和R4不同時(shí)表示-H以及當(dāng)R4表示氫時(shí)，R3表示-CH2CH2O-R5；以及
R6和R7各自獨(dú)立地表示下列殘基
-R10；-R11；具有2-25個(gè)碳原子的線性飽和烷基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的分支飽和烷基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烯基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支炔基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支烯基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支炔基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支烯炔基鏈；包含碳環(huán)或雜環(huán)的具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烷基鏈；包含一個(gè)或一個(gè)以上羥基、烷氧基、硫基、巰基、氨基、鹵基、羰基、羧基和/或硝基的具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烷基鏈；
R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地表示下列殘基
-CH2R12、-CHR13R14、-CR15R16R17、-CH2-CR18R19R20、-CH2-CHR21R22、-CR23R24-CR25R26R27、-CR28R29-CR30R31-CR32R33R34、-CR35R36-CR37R38-CR39R40-CR41R42R43；具有2-25個(gè)碳原子的烷基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的烯基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的炔基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的烷氧基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的芳基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的雜芳基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的雜環(huán)基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；
R12-R47各自獨(dú)立地表示下列殘基
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環(huán)-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-環(huán)-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環(huán)-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COCN、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-環(huán)-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-環(huán)-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(環(huán)-C3H5)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-環(huán)-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(環(huán)-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-環(huán)-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-SO3-環(huán)-C3H5、-SO3CH(CH3)2、-SO3C(CH3)3、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-環(huán)-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NH-環(huán)-C3H5、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-環(huán)-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-環(huán)-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH；以及
前述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、絡(luò)合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(VI)化合物
其中脂肪酸表示殘基-CO-R6；殘基R1，R2和R3具有權(quán)利要求1中的意義；以及
R6表示下列殘基具有2-25個(gè)碳原子的線性飽和烷基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的分支飽和烷基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烯基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支炔基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支烯基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支炔基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支烯炔基鏈；包含碳環(huán)或雜環(huán)的具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烷基鏈；包含一個(gè)或一個(gè)以上羥基、硫基和/或巰基的具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烷基鏈。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(VII)化合物
其中脂肪酸表示殘基-CO-R7；殘基R1，R2，R3和R7具有和權(quán)利要求1中相同的意義。
4. 根據(jù)權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物在丙酸鏈的碳原子2處具有S構(gòu)型。
5. 根據(jù)權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4或R5表示氫。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6和R7各自獨(dú)立地表示具有5-9個(gè)碳原子的分支或不分支烷基鏈，其中所述鏈包含一個(gè)或一個(gè)以上羥基、烷氧基、硫基、巰基、氨基、鹵基、羰基、羧基和/或硝基。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、經(jīng)取代或未經(jīng)取代以及飽和或不飽和碳?xì)埢髯元?dú)立地包含5到24個(gè)碳原子。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、經(jīng)取代或未經(jīng)取代以及飽和或不飽和的碳?xì)埢髯元?dú)立地包含7到23個(gè)碳原子。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、經(jīng)取代或未經(jīng)取代以及飽和或不飽和的碳?xì)埢髯元?dú)立地包含9到22個(gè)碳原子。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5各自獨(dú)立地表示下列基團(tuán)十二碳?；?、十六碳?；?、十八碳?；?、二十碳酰基、二十二碳?；?、二十四碳?；㈨?9-十四碳烯?；?、順-9-十六碳烯酰基、順-6-十八碳烯?；?、順-9-十八碳烯?；?、順-11-十八碳烯酰基、順-9-二十碳烯?；㈨?11-二十碳烯?；?、順-13-二十二碳烯?；?、順-15-二十四碳烯?；?、9，12-十八碳二烯?；?、6，9，12-十八碳三烯?；?、8，11，14-二十碳三烯酰基、5，8，11，14-二十碳四烯?；?、7，10，13，16-二十二碳四烯?；?、4，7，10，13，16-二十二碳五烯?；?，12，15-十八碳三烯?；?，9，12，15-十八碳四烯?；?、8，11，14，17-二十碳四烯?；?、5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酰基、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯?；?、5，8，11-二十碳三烯?；?、1，2-二噻茂烷-3-戊?；?，8-二噻烷辛?；?、二十二碳十七碳?；?、桐酰基、金盞酰基、梓樹?；⒆仙减；?、皮諾斂?；?、日金松?；?、視黃酰基、14-甲基十五碳?；?、降植烷?；⒅餐轷；?、11，12-亞甲基十八碳?；?，10-亞甲基十六碳酰基、9，10-環(huán)氧基硬脂?；?、9，10-環(huán)氧十八碳-12-烯?；?、6-十八碳炔?；⒎?11-十八碳烯-9-炔?；?、9-十八碳炔?；?-十八碳烯-9-炔?；⒎?10-十七碳烯-8-炔?；?、9-十八碳烯-12-炔酰基、反-7，反-11-十八碳二烯-9-炔?；?、反-8，反-10-十八碳二烯-12-炔酰基、5，8，11，14-二十碳四炔?；?、2-羥基二十四碳?；?、2-羥基-15-二十四碳烯?；?、12-羥基-9-十八碳烯?；?4-羥基-11-二十碳烯?；?br> 11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R4和R5各自獨(dú)立地表示下列基團(tuán)9，12-十八碳二烯?；?、6，9，12-十八碳三烯?；?，11，14-二十碳三烯酰基、5，8，11，14-二十碳四烯?；?、9，12，15-十八碳三烯?；?，9，12，15-十八碳四烯酰基、8，11，14，17-二十碳四烯酰基、5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基、7，10，13，16，19-二十二碳五烯?；?、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯?；?、5，8，11-二十碳三烯酰基、1，2-二噻茂烷-3-戊酰基和6，8-二噻烷辛?；?。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥理學(xué)活性物質(zhì)。
13. 一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，其用于治療和/或預(yù)防下列疾病運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、早期藥物性運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能、帕金森病特征、強(qiáng)直、震顫、錐體外系功能異常、節(jié)段性肌張力障礙、全身性肌張力障礙、藥物性錐體外系癥狀、各種帕金森綜合征、內(nèi)源性帕金森綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化性帕金森綜合征、腦炎后帕金森綜合征、藥物性帕金森綜合征、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、偏側(cè)帕金森病-偏側(cè)萎縮、帕金森綜合征、路易體病、額顳癡呆、關(guān)島型肌萎縮性側(cè)索硬化-帕金征群癡呆綜合癥、紋狀體黑質(zhì)變性、特發(fā)性直立性低血壓、散發(fā)性橄欖橋腦小腦變性、蒼白球進(jìn)行性萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、蛋白球色素退變綜合征、亨廷頓舞蹈病、X連鎖肌張力障礙-帕金森病、線粒體細(xì)胞病伴紋狀體壞死、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、不寧腿綜合征、威爾遜氏病。
14. 一種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種通式(I)化合物和/或通式(I)化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以及藥理學(xué)上可接受的載劑、佐劑和/或稀釋劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)藥組合物，其可呈下列形式滴劑、口噴霧劑、鼻噴霧劑、丸劑、片劑、薄膜包衣片劑、多層片劑、栓劑、凝膠劑、軟膏、糖漿、吸入粉劑、顆粒劑、乳液、分散液、微膠囊、膠囊、粉劑或注射液。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的醫(yī)藥組合物，其適于吸入或靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、粘膜與皮膚、口服、直腸、透皮、局部、經(jīng)頰、真皮內(nèi)、胃內(nèi)、皮內(nèi)、鼻內(nèi)、頰內(nèi)、經(jīng)皮或舌下投與。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中存在其他適于治療和/或預(yù)防下列疾病的藥劑運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、偏側(cè)帕金森病-偏側(cè)萎縮、帕金森綜合征、路易體病、額顳癡呆、關(guān)島型肌萎縮性側(cè)索硬化-帕金征群癡呆綜合癥、紋狀體黑質(zhì)變性、特發(fā)性直立性低血壓、散發(fā)性橄欖橋腦小腦變性、蒼白球進(jìn)行性萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、蛋白球色素退變綜合征、亨廷頓舞蹈病、X連鎖肌張力障礙-帕金森病、線粒體細(xì)胞病伴紋狀體壞死、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、不寧腿綜合征、威爾遜氏病。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的醫(yī)藥組合物，其中所述其他藥劑選自包括下列物質(zhì)的群組溴隱亭、卡麥角林、麥角乙脲、二氫麥角隱亭、多巴胺激動(dòng)劑、恩他卡朋、羅匹尼羅、普拉克索、甲磺酸培高利特、培高利特、NMDA谷氨酸受體拮抗劑、金剛烷胺、布地平、單胺氧化酶B抑制劑、司來吉蘭、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗膽堿能藥、苯扎托品、比哌立登、波那普令、丙環(huán)定、苯海索、抗氧化劑、維生素C和維生素E。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)化合物
其中
R1和R2各自獨(dú)立地表示下列殘基
-H、-R8、-R9、-CO-H、-CO-CH3、-CO-C2H5、-CO-C3H7、-CO-C4H9、-CO-C5H11、-CO-C6H13、-CO-CH(CH3)2、-CO-環(huán)-C3H5、-CO-CH2-CH(CH3)2、-CO-CH(CH3)-C2H5、-CO-C(CH3)3、-CO-環(huán)-C4H7、-CO-環(huán)-C5H9、-CO-環(huán)-C6H11、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CF3、-C2F5、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、
R3表示殘基-CH2CH2O-R5、-H、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CF3、-C2F5、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11；
R4和R5各自獨(dú)立地表示基團(tuán)-CO-R6或-CO-R7或-H，其中R3和R4不同時(shí)表示-H；以及
R6和R7各自獨(dú)立地表示下列殘基
-R10；-R11；具有2-25個(gè)碳原子的線性飽和烷基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的分支飽和烷基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烯基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支炔基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支烯基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支炔基鏈；具有2-25個(gè)碳原子的多不飽和分支或不分支烯炔基鏈；包含碳環(huán)或雜環(huán)的具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烷基鏈；包含一個(gè)或一個(gè)以上羥基、烷氧基、硫基、巰基、氨基、鹵基、羰基、羧基和/或硝基的具有2-25個(gè)碳原子的分支或不分支烷基鏈；
R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地表示下列殘基
-CH2R12、-CHR13R14、-CR15R16R17、-CH2-CR18R19R20、-CH2-CHR21R22、-CR23R24-CR25R26R27、-CR28R29-CR30R31-CR32R33R34、-CR35R36-CR37R38-CR39R40-CR41R42R43；具有2-25個(gè)碳原子的烷基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的烯基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的炔基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的烷氧基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的芳基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的雜芳基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；具有2-25個(gè)碳原子的雜環(huán)基，所述基團(tuán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R12到R43的殘基取代；
R12-R47各自獨(dú)立地表示下列殘基
-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環(huán)-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-環(huán)-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環(huán)-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COCN、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-環(huán)-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-環(huán)-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(環(huán)-C3H5)2、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-環(huán)-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(環(huán)-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-環(huán)-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-SO3-環(huán)-C3H5、-SO3CH(CH3)2、-SO3C(CH3)3、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-環(huán)-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NH-環(huán)-C3H5、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-環(huán)-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH3、-C2H5、-C3H7、-環(huán)-C3H5、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH；以及
前述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、絡(luò)合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物在丙酸鏈的碳原子2處具有S構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R4或R5表示氫。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6和R7各自獨(dú)立地表示具有5-9個(gè)碳原子的分支或不分支烷基鏈，其中所述鏈包含一個(gè)或一個(gè)以上羥基、烷氧基、硫基、巰基、氨基、鹵基、羰基、羧基和/或硝基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、經(jīng)取代或未經(jīng)取代以及飽和或不飽和碳?xì)埢髯元?dú)立地包含5到24個(gè)碳原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、經(jīng)取代或未經(jīng)取代以及飽和或不飽和的碳?xì)埢髯元?dú)立地包含7到23個(gè)碳原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R6和R7的所述分支或不分支、經(jīng)取代或未經(jīng)取代以及飽和或不飽和的碳?xì)埢髯元?dú)立地包含9到22個(gè)碳原子。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5各自獨(dú)立地表示下列基團(tuán)十二碳酰基、十六碳酰基、十八碳?；?、二十碳?；⒍减；⒍奶减；㈨?9-十四碳烯?；㈨?9-十六碳烯?；㈨?6-十八碳烯?；?、順-9-十八碳烯?；?、順-11-十八碳烯酰基、順-9-二十碳烯?；?、順-11-二十碳烯酰基、順-13-二十二碳烯?；?、順-15-二十四碳烯酰基、9，12-十八碳二烯?；?、6，9，12-十八碳三烯酰基、8，11，14-二十碳三烯酰基、5，8，11，14-二十碳四烯?；?，10，13，16-二十二碳四烯酰基、4，7，10，13，16-二十二碳五烯?；?、9，12，15-十八碳三烯?；?、6，9，12，15-十八碳四烯酰基、8，11，14，17-二十碳四烯酰基、5，8，11，14，17-二十碳五烯?；?、7，10，13，16，19-二十二碳五烯?；?、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯?；?、5，8，11-二十碳三烯?；?、1，2-二噻茂烷-3-戊?；?，8-二噻烷辛酰基、二十二碳十七碳?；⑼；?、金盞?；?、梓樹?；?、紫杉酰基、皮諾斂?；?、日金松?；⒁朁S?；?4-甲基十五碳?；?、降植烷?；?、植烷?；?、11，12-亞甲基十八碳?；?，10-亞甲基十六碳酰基、9，10-環(huán)氧基硬脂酰基、9，10-環(huán)氧十八碳-12-烯?；?、6-十八碳炔?；⒎?11-十八碳烯-9-炔?；?-十八碳炔?；?-十八碳烯-9-炔?；?、反-10-十七碳烯-8-炔?；?-十八碳烯-12-炔?；?、反-7，反-11-十八碳二烯-9-炔?；⒎?8，反-10-十八碳二烯-12-炔酰基、5，8，11，14-二十碳四炔?；?、2-羥基二十四碳酰基、2-羥基-15-二十四碳烯?；?、12-羥基-9-十八碳烯?；?4-羥基-11-二十碳烯?；?。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4和R5各自獨(dú)立地表示下列基團(tuán)9，12-十八碳二烯?；?、6，9，12-十八碳三烯?；?，11，14-二十碳三烯?；?，8，11，14-二十碳四烯?；?，12，15-十八碳三烯?；?，9，12，15-十八碳四烯?；?，11，14，17-二十碳四烯?；?、5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酰基、4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯?；?、5，8，11-二十碳三烯?；?，2-二噻茂烷-3-戊酰基和6，8-二噻烷辛?；?br> 10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥理學(xué)活性物質(zhì)。
11.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，其用于治療和/或預(yù)防下列疾病運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、早期藥物性運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能、帕金森病特征、強(qiáng)直、震顫、錐體外系功能異常、節(jié)段性肌張力障礙、全身性肌張力障礙、藥物性錐體外系癥狀、各種帕金森綜合征、內(nèi)源性帕金森綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化性帕金森綜合征、腦炎后帕金森綜合征、藥物性帕金森綜合征、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、偏側(cè)帕金森病-偏側(cè)萎縮、帕金森綜合征、路易體病、額顳癡呆、關(guān)島型肌萎縮性側(cè)索硬化-帕金征群癡呆綜合癥、紋狀體黑質(zhì)變性、特發(fā)性直立性低血壓、散發(fā)性橄欖橋腦小腦變性、蒼白球進(jìn)行性萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、蛋白球色素退變綜合征、亨廷頓舞蹈病、X連鎖肌張力障礙-帕金森病、線粒體細(xì)胞病伴紋狀體壞死、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、不寧腿綜合征、威爾遜氏病。
12.一種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種通式(I)化合物和/或通式(I)化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以及藥理學(xué)上可接受的載劑、佐劑和/或稀釋劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其可呈下列形式滴劑、口噴霧劑、鼻噴霧劑、丸劑、片劑、薄膜包衣片劑、多層片劑、栓劑、凝膠劑、軟膏、糖漿、吸入粉劑、顆粒劑、乳液、分散液、微膠囊、膠囊、粉劑或注射液。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的醫(yī)藥組合物，其適于吸入或靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、粘膜與皮膚、口服、直腸、透皮、局部、經(jīng)頰、真皮內(nèi)、胃內(nèi)、皮內(nèi)、鼻內(nèi)、頰內(nèi)、經(jīng)皮或舌下投與。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中存在其他適于治療和/或預(yù)防下列疾病的藥劑運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、偏側(cè)帕金森病-偏側(cè)萎縮、帕金森綜合征、路易體病、額顳癡呆、關(guān)島型肌萎縮性側(cè)索硬化-帕金征群癡呆綜合癥、紋狀體黑質(zhì)變性、特發(fā)性直立性低血壓、散發(fā)性橄欖橋腦小腦變性、蒼白球進(jìn)行性萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、蛋白球色素退變綜合征、亨廷頓舞蹈病、X連鎖肌張力障礙-帕金森病、線粒體細(xì)胞病伴紋狀體壞死、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、不寧腿綜合征、威爾遜氏病。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)藥組合物，其中所述其他藥劑選自包括下列物質(zhì)的群組溴隱亭、卡麥角林、麥角乙脲、二氫麥角隱亭、多巴胺激動(dòng)劑、恩他卡朋、羅匹尼羅、普拉克索、甲磺酸培高利特、培高利特、NMDA谷氨酸受體拮抗劑、金剛烷胺、布地平、單胺氧化酶B抑制劑、司來吉蘭、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗膽堿能藥、苯扎托品、比哌立登、波那普令、丙環(huán)定、苯海索、抗氧化劑、維生素C和維生素E。
全文摘要
本發(fā)明涉及二羥基苯丙氨酸的衍生物，其合成和含有所述二羥基苯丙氨酸衍生物的醫(yī)藥組合物。此外，本發(fā)明涉及所述二羥基苯丙氨酸衍生物和所述醫(yī)藥組合物用于治療和預(yù)防下列疾病的用途運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、偏側(cè)帕金森病-偏側(cè)萎縮、帕金森綜合征、路易體病、額顳癡呆、關(guān)島型肌萎縮性側(cè)索硬化-帕金征群癡呆綜合癥(Lytico-Bodig病)、紋狀體黑質(zhì)變性、特發(fā)性直立性低血壓(Shy-Drager綜合征)、散發(fā)性橄欖橋腦小腦變性、蒼白球進(jìn)行性萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、蛋白球色素退變綜合征(Hallervorden-Spatz病)、亨廷頓舞蹈病、X連鎖肌張力障礙-帕金森病(Lubag)、線粒體細(xì)胞病伴紋狀體壞死、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥、不寧腿綜合征、威爾遜氏病。
文檔編號(hào)C07D339/04GK101208326SQ200680022936
公開日2008年6月25日 申請日期2006年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月13日
發(fā)明者吉塞拉·蘇希洛 申請人:艾諾伊洛克有限公司