專利名稱：作為胃酸分泌抑制劑的螺-苯并咪唑類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型化合物，其在制藥工業(yè)中用作生產(chǎn)藥品的活性化合物。

背景技術(shù)：
在歐洲專利申請(qǐng)266326(其相應(yīng)于美國(guó)專利5,106,862)中，公開了具有寬泛變化的取代基的苯并咪唑衍生物，其被認(rèn)為作為抗?jié)兯幨怯行У摹Ｔ趪?guó)際專利申請(qǐng)WO97/47603(Astra AB)中，公開了具有特定苯甲氧基或苯甲基氨基取代的苯并咪唑類。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO04/054984公開了取代的雙環(huán)苯并咪唑衍生物，其中的化合物對(duì)于治療胃腸道疾病是有用的。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO04/087701公開了在所述苯并咪唑部分的5-位具有不同取代基的三環(huán)苯并咪唑衍生物，其中的化合物對(duì)于治療胃腸道疾病同樣是有用的。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO05/058893和WO05/103057公開了在三環(huán)系統(tǒng)的6-和7-位上具有取代基的三環(huán)苯并咪唑衍生物，其中的化合物對(duì)于治療胃腸道疾病同樣是有用的。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO05/121139公開了在三環(huán)系統(tǒng)的5-、6-和7-位上具有取代基的三環(huán)苯并咪唑衍生物，其中的化合物對(duì)于治療胃腸道疾病同樣是有用的。
發(fā)明公開 技術(shù)問題 根據(jù)通過(guò)阻斷H+/K+-ATP酶而抑制胃酸分泌的現(xiàn)有技術(shù)，全部系列的化合物均是已知的。這些化合物被稱為質(zhì)子泵抑制劑(PPI′s)，例如奧美拉唑、艾索美拉唑(esomeprazole)、蘭索拉唑、泮托拉唑或雷貝拉唑，不可逆地與H+/K+-ATP酶結(jié)合。用作治療的PPI′s長(zhǎng)期以來(lái)就可獲得。一種稱為可逆性質(zhì)子泵抑制劑(rPPI′s)、酸泵拮抗劑(APA′s)或鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB′s)的新類型的化合物可逆地結(jié)合H+/K+-ATP酶。盡管已經(jīng)知道rPPI′s、APA′s和P-CAB′s有20多年，并且許多公司致力于開發(fā)它們，但是目前用于治療的rPPI、APA或P-CAB尚不可得。因此本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題就是提供可用于治療的酸泵拮抗劑。
技術(shù)解決方案 本發(fā)明提及式1化合物

(1) 其中 R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基， R2是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基， R3是氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32， 其中 R31是氫、羥基、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及 R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中 R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、羥基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氟代吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)， R4和R5是相同或不同的選自以下的取代基氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、三氟甲基、鹵代-1-4C-烷氧基、硝基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基-羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基， 及其鹽。
1-4C-烷基代表直鏈或分支的具有1至4個(gè)碳原子的烷基。提及的實(shí)例是丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
3-7C-環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基是優(yōu)選的。
3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基代表一種上述的1-4C-烷基，其被一種上述的3-7C-環(huán)烷基取代。提及的實(shí)例是環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基。
1-4C-烷氧基代表除氧原子外還含有具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或分支的烷基的基團(tuán)。提及的實(shí)例是丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基，并且優(yōu)選乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一種上述的1-4C-烷基，其被一種上述的1-4C-烷氧基取代。提及的實(shí)例是甲氧基甲基、甲氧基乙基，尤其是2-甲氧基乙基、乙氧基乙基，尤其是2-乙氧基乙基和丁氧基乙基，尤其是2-丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(-CO-1-4C-烷氧基)代表羰基，一種上述的1-4C-烷氧基被連接在其上。提及的實(shí)例是甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-烯基代表直鏈或分支的具有2至4個(gè)碳原子的烯基。提及的實(shí)例是2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基代表直鏈或分支的具有2至4個(gè)碳原子的炔基。提及的實(shí)例是2-丁炔基、3-丁炔基、并且優(yōu)選2-丙炔基(炔丙基)。
氟代-1-4C-烷基代表一種上述的1-4C-烷基，其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代。提及的實(shí)例是三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
羥基-1-4C-烷基代表一種上述的1-4C-烷基，其被羥基取代。提及的實(shí)例是羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基和(2S)-2-羥丙基以及(2R)-2-羥丙基。本發(fā)明范圍內(nèi)的羥基-1-4C-烷基理解為包括被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的1-4C-烷基。提及的實(shí)例是3，4-二羥丁基，并且尤其是2，3-二羥丙基。
本發(fā)明含義內(nèi)的鹵素是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表一種上述的1-4C-烷氧基，其被另外的1-4C-烷氧基取代。提及的實(shí)例是基團(tuán)2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一種上述的1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，其被一種上述的1-4C-烷氧基取代?？商峒暗膶?shí)例是基團(tuán)2-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一種上述的1-4C-烷基，基被氟代-1-4C-烷氧基取代。氟代-1-4C-烷氧基在此時(shí)代表一種上述的1-4C-烷氧基，其被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代?？商峒暗姆?取代的1-4C-烷氧基的實(shí)例是是2-氟-乙氧基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟代-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，并且優(yōu)選二氟甲氧基?？商峒暗姆?1-4C-烷氧基-1-4C-烷基的實(shí)例是1，1，2，2-四氟乙氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、三氟甲氧基甲基、2-氟乙氧基乙基、1，1，2，2-四氟乙氧基乙基、2，2，2-三氟乙氧基乙基、三氟甲氧基乙基，并且優(yōu)選二氟甲氧基甲基和二氟甲氧基乙基。
1-4C-烷基羰基代表一個(gè)基團(tuán)，其除了所述羰基外還含有一種上述的1-4C-烷基。可提及的實(shí)例是乙?；?。
1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基代表上述的1-4C-烷基，其被1-4C-烷基羰基取代。提及的實(shí)例是2-氧-丙基、2-氧-丁基、2-氧-戊基、3-氧-丁基或3-氧-戊基。
羥基-1-4C-烷氧基代表上述的1-4C-烷氧基，其被羥基取代?？商峒暗膬?yōu)選實(shí)例是2-羥基乙氧基。
2-4C-烯氧基代表除氧原子外還含有一種上述2-4C-烯基的基團(tuán)?？商峒暗膶?shí)例是2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1-丙烯基氧基和2-丙烯基氧基(烯丙氧基)。
羧基-1-4C-烷基代表被羧基取代的1-4C-烷基?？商峒暗膶?shí)例是羧甲基和2-羧乙基。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基代表被一種上述1-4C-烷氧基羰基取代的1-4C-烷基?？商峒暗膶?shí)例是甲氧基羰基甲基和乙氧基羰基甲基。
鹵代-1-4C-烷氧基代表完全或主要地被鹵素取代的1-4C-烷氧基。在該概概念中″主要地″意思是在1-4C-烷氧基中一半以上的氫原子被鹵素原子取代。鹵代-1-4C-烷氧基主要是氯代-和/或特別地氟代-取代的1-4C-烷氧基?？梢蕴峒暗柠u素取代的1-4C-烷氧基的實(shí)例是2，2，2-三氯乙氧基、六氯異丙氧基、五氯異丙氧基、1，1，1-三氯-3，3，3-三氟-2-丙氧基、1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氯-2-丙氧基、3-溴-1，1，1-三氟-2-丙氧基、3-溴-1，1，1-三氟-2-丁氧基、4-溴-3，3，4，4-四氟-1-丁氧基、氯二氟甲氧基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟代-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，并且優(yōu)選二氟甲氧基。
單-或二-1-4C-烷基氨基代表一個(gè)氨基，其被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的來(lái)自上述的1-4C-烷基取代。提及的實(shí)例是二甲氨基、二乙氨基和二異丙基氨基。
1-4C-烷基羰基代表一個(gè)基團(tuán)，其除羰基外還含有一種上述的1-4C-烷基?？商峒暗膶?shí)例是乙酰基。
1-4C-烷基羰基氨基代表一個(gè)氨基，1-4C-烷基羰基連接在其上。提及的實(shí)例是丙酰氨基(C3H7C(O)NH-)和乙酰氨基(乙酰氨基)(CH3C(O)NH-)。
1-4C-烷氧基羰基氨基代表一個(gè)氨基，其被一種上述的1-4C-烷氧基羰基取代?？商峒暗膶?shí)例是乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基代表一個(gè)羰基，一種上述的1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基被連接在其上。提及的實(shí)例是2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基代表一個(gè)氨基，其被一種上述的1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基取代。提及的實(shí)例是2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
羥基吡咯烷基代表一個(gè)吡咯烷基基團(tuán)，其被羥基取代。提及的實(shí)例是2-羥基吡咯烷基和3-羥基吡咯烷基基團(tuán)。
羥基吖丁啶基代表一個(gè)吖丁啶基基團(tuán)，其被羥基取代。可提及的實(shí)例是3-羥基吖丁啶基基團(tuán)。
氟代吖丁啶基代表一個(gè)吖丁啶基基團(tuán)，其被氟原子取代。提及的實(shí)例是(2S)-和(2R)-氟吖丁啶基，并且尤其是3-氟吖丁啶基基團(tuán)。
N-1-4C-烷基哌嗪基代表一個(gè)哌嗪基基團(tuán)，其中一個(gè)所述的哌嗪基的氮原子被一種上述的1-4-C-烷基取代。提及的實(shí)例是4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基和4-異丙基哌嗪基基團(tuán)。
式1化合物的可能的鹽-取決于取代基-尤其是全部的酸加成鹽。可特別提及常用于藥學(xué)的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的藥理學(xué)可耐受的鹽。適合的是水溶或水不溶性的與酸加成的鹽，該酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、枸櫞酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘酸，其中所述的酸用于制備鹽-取決于是否是一元-或多元酸并且取決于需要哪種鹽-以等摩爾量或不同量。
本發(fā)明式1化合物的鹽可以通過(guò)將所述的游離化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇?例如一種酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮，一種醚如乙醚、四氫呋喃或二烷，一種氯代烴如二氯甲烷或氯仿，或者低分子量脂肪族醇如甲醇、乙醇或異丙醇)中，該溶劑中含有需要的酸或者然后向該溶劑中加入需要的酸，需要時(shí)加熱。所述的酸可用于用于以等摩爾量或不同量制備鹽，取決于是否是一元-或多元酸并且取決于需要哪種鹽。所述的鹽是例如通過(guò)蒸發(fā)溶劑或通過(guò)冷卻沉淀，通過(guò)再沉淀，或者通過(guò)與所述鹽的非溶劑沉淀，再例如通過(guò)過(guò)濾分離沉淀后的鹽而獲得。
藥理學(xué)不耐受的鹽，其可在最初獲得，例如作為在制備工業(yè)規(guī)模的本發(fā)明的化合物中的過(guò)程產(chǎn)物，這些不耐受的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)變成藥理學(xué)可耐受的鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明的化合物及其鹽，如果，例如它們以結(jié)晶形式被分離，可以含有不同量的溶劑。因此本發(fā)明還包括式1化合物的全部的溶劑合物，特別是全部的水合物；以及式1化合物的鹽的全部的溶劑合物，特別是全部的水合物。
式1化合物可在基本骨架8-位上的螺碳原子上具有手性中心。該手性中心的出現(xiàn)取決于取代基R4和R5的性質(zhì)和位置。例如，如果R4和R5不同則會(huì)出現(xiàn)手性中心。因此本發(fā)明涉及全部可行的立體異構(gòu)體，其以任何需要的比例混合，包括純凈的立體異構(gòu)體，其是本發(fā)明優(yōu)選的主題。
因此本發(fā)明涉及以下式1的全部立體異構(gòu)體
本發(fā)明的式1化合物及其鹽的純凈的立體異構(gòu)體可以例如通過(guò)不對(duì)稱合成、通過(guò)在合成中使用手性起始化合物以及通過(guò)拆分在合成中獲得的立體異構(gòu)體混合物而獲得。優(yōu)選的，式1化合物的純凈的立體異構(gòu)體可以通過(guò)使用手性起始化合物而獲得。
可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將式1化合物的立體異構(gòu)體混合物拆分成純凈的立體異構(gòu)體。優(yōu)選的，該混合物是通過(guò)色譜法或(分級(jí))結(jié)晶而被分離。對(duì)于對(duì)映體混合物，進(jìn)行該拆分優(yōu)選是通過(guò)添加手性助劑如手性酸以形成非對(duì)映體的鹽，隨后拆分該鹽，再?gòu)脑擕}中釋出需要的化合物?；蛘撸梢耘c手性輔助試劑進(jìn)行衍生，接著非對(duì)映體分離，再除去手性助劑基團(tuán)。此外，對(duì)映體混合物可以在色譜法中使用手性分離柱而被分離。分離對(duì)映體混合物的另一適合的方法是酶分離。
本發(fā)明一種實(shí)施方案(實(shí)施方案1)強(qiáng)調(diào)的是式1化合物，其中R4和R5各自是氫， 及其鹽。
本發(fā)明另一實(shí)施方案(實(shí)施方案2)強(qiáng)調(diào)的是式1化合物，其中R1是1-4C-烷基， 及其鹽。
本發(fā)明另一實(shí)施方案(實(shí)施方案3)強(qiáng)調(diào)的是式1化合物，其中R2是氫或1-4C-烷基， 及其鹽。
本發(fā)明另一實(shí)施方案(實(shí)施方案4)強(qiáng)調(diào)的是式1化合物，其中R3是基團(tuán)-CO-NR31R32， 其中 R31是氫、羥基、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及 R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中 R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、羥基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氟代吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)， 及其鹽。
本發(fā)明一種實(shí)施方案(實(shí)施方案5)特別強(qiáng)調(diào)的是式1化合物，其中 R1是甲基， 及其鹽。
本發(fā)明另一實(shí)施方案(實(shí)施方案6)特別強(qiáng)調(diào)的是式1化合物，其中 R2是氫或甲基， 及其鹽。
本發(fā)明還涉及式1化合物，其中 R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基， R2是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基， R3是氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32， 其中 R31是氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及 R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中 R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、羥基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)， R4和R5是相同或不同的選自以下的取代基氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、三氟甲基、鹵代-1-4C-烷氧基、硝基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基-羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺?；?， 及其鹽。
提及的式1化合物是那些， 其中 R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基， R2是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基， R3是氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32， 其中 R31是氫、羥基、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及 R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中 R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、羥基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氟吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)， R4和R5是相同或不同的選自以下的取代基氫、1-4C-烷基或鹵素，及其鹽。
還被提及的式1化合物是那些， 其中 R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羥基1-4C-烷基， R2是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基， R3是氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32， 其中 R31是氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及 R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中 R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、羥基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)， R4和R5是相同或不同的選自以下的取代基氫、1-4C-烷基或鹵素，及其鹽。
特別提及的式1化合物是那些， 其中 R1是氫、1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基， R2是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或2-4C-烯基， R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32， 其中 R31是氫、羥基、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，以及R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中 R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、羥基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氟代吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)， R4和R5是相同或不同的選自以下的取代基氫、1-4C-烷基或鹵素，及其鹽。
還被特別提及的式1化合物是那些， 其中 R1是氫、1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基， R2是氫、1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基， R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32， 其中 R31是氫、羥基、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，以及 R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中 R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、羥基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)， R4和R5是相同或不同的選自以下的取代基氫、1-4C-烷基或鹵素，及其鹽。
強(qiáng)調(diào)的式1化合物是那些， 其中 R1是1-4C-烷基， R2是氫、1-4C-烷基或2-4C-烯基， R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32， 其中 R31是氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，以及 R32是氫或1-7C-烷基， 或者其中 R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氟代吖丁啶基或嗎啉代基團(tuán)， R4和R5各自是氫， 及其鹽。
還被強(qiáng)調(diào)的式1化合物是那些， 其中 R1是1-4C-烷基， R2是1-4C-烷基， R3是基團(tuán)-CO-NR31R32， 其中 R31是氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基-羰基-1-4C-烷基，以及 R32是氫或1-7C-烷基， 或者其中 R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、氟代吖丁啶基或嗎啉代基團(tuán)， R4和R5各自是氫， 及其鹽。
還被強(qiáng)調(diào)的式1化合物是那些， 其中 R1是1-4C-烷基， R2是1-4C-烷基， R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基或基團(tuán)-CO-NR31R32， 其中 R31是氫、羥基-1-4C-烷基或1-7C-烷基， R32是氫或1-7C-烷基，以及 R4和R5各自是氫， 及其鹽。
還被特別強(qiáng)調(diào)的式1化合物是那些， 其中 R1是甲基， R2是甲基， R3是基團(tuán)-CO-NR3R32， 其中 R31是氫、甲基、環(huán)丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基或2-氧-丙基，以及 R32是氫或甲基， 或者其中 R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、3-氟代吖丁啶基或嗎啉代基團(tuán)， R4和R5各自是氫， 及其鹽。
本發(fā)明示例性的優(yōu)選化合物是式1的那些化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有表A給定的含義(Me＝CH3、Et＝C2H5)，以及這些化合物的鹽。這些化合物既可通過(guò)實(shí)施例的方式作為終產(chǎn)物描述，也可以使用下文所述操作步驟類似的方式制備。
表A 本發(fā)明的示例性的特別優(yōu)選的化合物是以實(shí)施例的方式描述的那些化合物以及這些化合物的鹽。
本發(fā)明的化合物可以從相應(yīng)的起始化合物合成，例如根據(jù)下文給出的反應(yīng)圖解。所述的合成是以本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，例如如以下實(shí)施例中更加詳細(xì)地描述的。
如圖解1所示，式1化合物可以通過(guò)相應(yīng)的式2化合物中的羰基經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法還原而獲得，例如使用三乙基甲硅烷/三氟乙酸(West et al.，J.Org.Chem.1973，38，2675-2681)，或者例如在R3是在如R3＝氫的條件下不能被還原的基團(tuán)時(shí)使用氫化鋁鋰。
圖解1.
式2化合物可以如圖解2所述制備。在第一步中，式3的酮類與式4的螺-氨基酸衍生物反應(yīng)(其中Y是適宜的離去基團(tuán)，例如1-4C-烷氧基，例如乙氧基)，得到式5化合物。在第二步中，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作使用適合的氧化劑(例如四氯醌或2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌)將式5化合物氧化，得到式2化合物。
圖解2.
式3的酮類可以如例如圖解3所示制備，其是式7化合物在伯氨(R2≠H)或氨(R2＝H)存在下在本領(lǐng)域已知的條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。制備式7化合物可通過(guò)本領(lǐng)域已知的多種方法完成；兩個(gè)實(shí)施例描述于圖解3中。式6偶氮化合物的還原和后續(xù)的?；员绢I(lǐng)域已知的的方法進(jìn)行，例如A.Treibs，R.Zinsmeister在Chem.Ber.1957，90，87-92中所述的。或者，式8芳香族化合物可以通過(guò)強(qiáng)還原劑接著通過(guò)酸處理而還原，例如Kuehne，Lambert在Org.Synth.；Coll.Vol.V，1973，400中所述的，或者A.Mann，C.Humblet在J.Med.Chem.，1985，28，1440-1446中所述的。式6或8化合物是已知的，例如來(lái)自專利FR2242984或Allan，Collect.Czech.Chem.Com-mun.1966，31，4129，或者它們可以使用類似的操作步驟制備。
圖解3.
如圖解4所示，需要的通式4的β-氨基酸衍生物可以從相應(yīng)的式9的β-羥酸制備，其中Y是適合的離去基團(tuán)，例如1-4C-烷氧基如乙氧基，該制備通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，如Ritter反應(yīng)以類似于例如Org.React.1969，17，213中所述的操作。式9化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如根據(jù)J.Chem.Soc.1960，4115，或者它們可以使用類似的操作步驟制備。如果乙腈用于Ritter反應(yīng)，獲得PG＝乙?；氖?*的β-氨基酸衍生物。然后可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法將式4*化合物中的保護(hù)基團(tuán)PG從氨基官能團(tuán)上分離，例如，如果PG是乙?；?，其可以通過(guò)酸水解而分離，得到式4化合物?；鶊F(tuán)Y可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)操作轉(zhuǎn)變成其它任何基團(tuán)Y，例如通過(guò)酯化。
圖解4
即便需要，根據(jù)以上圖解獲得的化合物的衍生化(例如基團(tuán)R3轉(zhuǎn)變成另一基團(tuán)R3，或者羥基轉(zhuǎn)變成烷氧基或酯基)同樣地是以本身已知的方法執(zhí)行。例如，如果需要R3＝-CO-NR31R32的式1化合物，可以以本身已知的方法進(jìn)行適宜的衍生化(例如酯或羧酸轉(zhuǎn)變成酰胺)，優(yōu)選的，在式1化合物的階段或在其任何中間體的階段進(jìn)行。
上述反應(yīng)步驟上以本身已知的方法進(jìn)行，例如在實(shí)施例中詳細(xì)描述的。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述的式2、4和5的化合物，它們是在制備本發(fā)明的式1化合物的方法中的中間體。由此R1、R2、R3、R4、R5定義如式1化合物，并且Y是適合的離去基團(tuán)，優(yōu)選是1-4C-烷氧基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其知識(shí)或基于這些合成路線，它們顯示或描述于本發(fā)明的說(shuō)明書中，知道如何找到本發(fā)明化合物的其它可能的合成途徑。本文描述的全部合成途徑以及全部其它可能的合成路線也是本發(fā)明的一部分。
有益效果 本發(fā)明的化合物的良好的胃保護(hù)作用和胃酸分泌抑制作用可以在動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯恐凶C實(shí)。在下述模型中研究的本發(fā)明的式1化合物與實(shí)施例中這些化合物的編號(hào)對(duì)應(yīng)的編號(hào)表示。
在灌注大鼠胃中測(cè)試分泌-抑制作用 下表A說(shuō)明了本發(fā)明式1化合物在在體十二指腸內(nèi)給藥后，在灌注大鼠的胃中對(duì)五肽胃泌素刺激的酸分泌的影響。
表A 方法學(xué) 當(dāng)通過(guò)中上腹部手術(shù)切開氣管后，打開麻醉大鼠(CD鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.烏拉坦)腹部，在食道中穿過(guò)口腔固定一根PVC導(dǎo)液管，并經(jīng)過(guò)幽門固定另一根，使管的端部正好伸入胃腔。從幽門伸出的導(dǎo)液管通過(guò)側(cè)開口進(jìn)入右腹壁。
徹底沖洗后(約50-100ml)，使溫(37℃)生理NaCl溶液連續(xù)通過(guò)胃部(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。測(cè)定pH值(pH計(jì)632，玻璃電極EA 147；Ф＝5mm，Metrohm)，并通過(guò)用新制得的0.01N NaOH溶液滴定到pH值7(Dosimat 665 Metrohm)測(cè)定每隔15分鐘收集的流出物中分泌的HCl。
操作結(jié)束后(即在確定了2個(gè)初始級(jí)份后)，通過(guò)連續(xù)靜脈(左側(cè)股靜脈)注入1μg/kg(＝1.65ml/h)的五肽胃泌素約30分鐘，刺激胃分泌。在開始連續(xù)輸注五肽胃泌素60分鐘后，以2.5ml/kg液體體積以十二指腸內(nèi)給予受試物質(zhì)。通過(guò)紅外輻射和加熱墊(通過(guò)直腸用溫度傳感器自動(dòng)、無(wú)級(jí)控制)使動(dòng)物體溫恒定在37.8-38℃。
實(shí)現(xiàn)發(fā)明的方式 以下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。同樣，制備方法沒有明確描述的其它式1化合物可用類似的方法制備，或以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法使用常規(guī)操作技術(shù)制備?？s寫min表示分鐘，h表示小時(shí)，m.p.表示熔點(diǎn)。
I、最終的式1化合物 1、2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯 向0.3g(0.77mmol)2，3-二甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在3ml三氟乙酸中的溶液中加入1.1ml(6.9mmol)三乙基甲硅烷，再在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，再用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/石油醚/三乙胺5∶4∶1)純化該殘余物，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到140mg(48％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.167-168℃。
2、3-烯丙基-2-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯 向1.8g(4.5mmol)3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯在21ml三氟乙酸中的溶液中加入4.3ml(27mmol)三乙基甲硅烷，再將該混合物在40℃下攪拌。3d之后，加入另外量的0.5ml三乙基甲硅烷，再繼續(xù)攪拌1d。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，再將殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/石油醚/三乙胺5∶5∶1)純化該殘余物，再?gòu)囊宜嵋阴?正庚烷中結(jié)晶，得到1.1g(62％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.142-142.5℃。
3、3-烯丙基-2-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯 向3.1g(7.5mmol)3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在35ml三氟乙酸中的溶液中加入7.2ml(45mmol)三乙基甲硅烷，再將該混合物在40℃下攪拌2天。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，再將殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/石油醚/三乙胺6∶5∶1)純化該殘余物，再?gòu)囊宜嵋阴?正庚烷中結(jié)晶，得到1.2g(40％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.150℃。
4、N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 在40℃下歷經(jīng)12d時(shí)間，向0.4g(1.1mmol)N，2，3-三甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺在10ml三氟乙酸中的溶液中加入三乙基甲硅烷[5×0.7ml(6.9mmol)]。將反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉水溶液中和，再用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。柱色譜法(硅膠，甲苯/二烷/甲醇6∶3∶1)純化該殘余物，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到160mg(41％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.237-238℃。
5、2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸 向2.56g(6.8mmol)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在140ml二烷中的溶液中加入1.63g(68.1mmol)氫氧化鋰在55ml水中的溶液，再在60℃下將該混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，用6N鹽酸中和，再蒸發(fā)至干燥。粗產(chǎn)物(45wt-％)未經(jīng)純化即用于下一步驟。
6、(2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-基)-甲醇 在0℃下，向1.17g(3.12mmol)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在1 5ml干燥的四氫呋喃中的混懸液中滴加9.2ml(9.2mmol)二異丁基氫化鋁(1M，在甲苯中)。1h之后，加入另外量的3ml(3mmol)二異丁基氫化鋁，再繼續(xù)攪拌1.5h。向該反應(yīng)混合物中加入數(shù)滴甲醇和L-酒石酸鉀鈉四水合物。1h之后，向得到的乳濁液中加入硅膠，再該混合物蒸發(fā)至干燥，置于硅膠柱上。用二氯甲烷/甲醇13∶1洗脫，再?gòu)囊宜嵋阴?乙醚中結(jié)晶，得到0.25g(24％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.272-274℃。
7、3-烯丙基-N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向1.8g(16mmol)叔丁醇鉀在50ml叔丁醇中的溶液中加入0.8g(2mmol)3-烯丙基-2-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯，再將該混合物在55℃下攪拌5h。在40℃下攪拌過(guò)夜之后，將混合物蒸發(fā)，用2N鹽酸中和，再蒸發(fā)至干燥。向該殘余物中加入50ml N，N-二甲基甲酰胺和2.57g(8mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)。在0℃下加入5ml甲胺(7.5M，在N，N-二甲基甲酰胺中)，再在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌24h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在飽和氯化銨水溶液和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/石油醚/三乙胺5∶5∶1)純化該殘余物，再?gòu)囊宜嵋阴?正庚烷中結(jié)晶，得到0.24g(31％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.226-227℃。
8、3-烯丙基-N，N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向2.25g(20mmol)叔丁醇鉀在55ml叔丁醇中的溶液中加入0.97g(2.5mmol)3-烯丙基-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯，再將該混合物在55℃下攪拌。50min之后，加入10ml水，將該混合物用2N鹽酸中和，再蒸發(fā)至干燥。向該殘余物中加入50ml N，N-二甲基甲酰胺和3.21g(10mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)。在0℃下加入3ml液化二甲胺，再在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌3d。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在飽和氯化銨水溶液和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。柱色譜法物(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺9∶1)純化該殘余，再?gòu)囊宜嵋阴?正庚烷中結(jié)晶，得到0.81g(80％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.172-173℃。
9、N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 將0.22g(0.57mmol)3-烯丙基-N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺、0.53g(3.4mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和0.2g(0.17mmol)四(三苯膦)鈀在25ml脫氣的二氯甲烷中的混合物在氬氣下回流3d。將反應(yīng)混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺9∶1∶1)純化該殘余物，接著用離子交換色譜法(Dowex 50WX8，洗脫液1N氨水)純化，再?gòu)囊宜嵋阴?二異丙醚中結(jié)晶，得到31mg(16％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.240-241℃。
10、N，N，2-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 將0.4g(1mmol)3-烯丙基-N，N，2-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺、0.47g(3mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和0.25g(O.22mmol)四(三苯膦)鈀在50ml脫氣的二氯甲烷中的混合物在氬氣下回流5d。將反應(yīng)混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺9∶1∶1)純化該殘余物，產(chǎn)生粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇20∶1)進(jìn)一步純化。從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶，得到89mg(25％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.183℃。
11、N，N，2，3-四甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向2.0g(2.3mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.46g(4.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入5.7ml(11.4mmol)二甲胺(2M，在四氫呋喃中)。30min之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺9∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.72g(85％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.178-179℃。
12、N-(2-羥乙基)-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向2.0g(2.3mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.46g(4.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入0.85g(11.3mmol)2-(甲氨基)乙醇。2h之后，將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊宜嵋阴ブ薪Y(jié)晶，得到0.23g(25％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.194-195℃。
13、1-[(2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-基)-羰基]吖丁啶-3-醇 向0.72g(1.44mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.16g(3.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在室溫下加入0.32g(4.38mmol)吖丁啶-3-醇。1h之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，甲苯/二烷/甲醇6∶3∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.39g(67％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.171-172℃。
14、2，3-二甲基-N-(2-氧丙基)-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向0.72g(1.44mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在70ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.16g(3.6mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入1ml(7.2mmol)三乙胺和0.47g(4.29mmol)2-氨基丙酮鹽酸鹽。攪拌過(guò)夜之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺9∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.36g(62％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.222-223℃。
15、5-[(3-氟吖丁啶-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚] 向0.74g(2.13mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在室溫下加入0.8ml(6mmol)三乙胺和0.34g(3.1mmol)3-氟吖丁啶鹽酸。2h之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.66g(77％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.259-260℃。
16、N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向0.74g(2.13mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入0.46ml(5.3mmol)2-甲氧基乙胺。在室溫下4h之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊宜嵋阴?乙醚中結(jié)晶，得到0.7g(81％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.186-187℃。
17、N-(2-羥乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向0.74g(2.13mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入0.47ml(7.9mmol)2-羥基乙胺。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，甲苯/二烷/甲醇6∶3∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.46g(39％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.167-168℃。
18、2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向0.37g(1.06mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在50ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入0.85g(2.7mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在室溫下加入0.56ml(3.9mmol)氨溶液(7N，在甲醇中)。3h之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.05g(14％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.272-273℃。
19、N-[(2S)-2-羥丙基]-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向0.74g(2.13mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1 H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入0.7g(7.9mmol)(S)-1-甲氨基-丙-2-醇。在室溫下1h之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊宜嵋阴ブ薪Y(jié)晶，得到0.05g(14％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.258-259℃。
20、N-[(2S)-2-羥丙基]-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向0.74g(2.13mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入0.6g(8mmol)(S)-1-氨基-丙-2-醇。在室溫下2h之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.56g(65％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.224-225℃。
21、N-(2-甲氧基乙基)-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向0.74g(2.13mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入0.7g(7.9mmol)(2-甲氧基乙基)-甲胺。3h之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.6g(67％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.160-161℃。
22、2，3-二甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚] 向0.74g(2.13mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入0.62ml(7.5mmol)吡咯烷。在室溫下4h之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.73g(86％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.263-264℃。
23、5-(吖丁啶-1-基羰基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚] 向0.74g(2.13mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入0.5ml(7.5mmol)吖丁啶。在室溫下3h之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.52g(63％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.222-223℃。
24、N-環(huán)丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向0.74g(2.13mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入0.43g(7.5mmol)環(huán)丙基胺。在室溫下2h之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.65g(79％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.247-248℃。
25、2，3-二甲基-5-(嗎啉-4-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚] 向0.74g(2.13mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在1 00ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入1.71g(5.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。30min之后，在0℃下加入0.65ml(7.5mmol)嗎啉。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化，再?gòu)囊颐阎薪Y(jié)晶，得到0.72g(81％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.284-285℃。
26、N-(3-羥丙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向1.0g(2.88mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在1 5ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加2.3g(7.2mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。1h之后，加入0.44ml(5.7mmol)3-氨基-丙-1-醇，在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。殘余物從二氯甲烷/乙酸乙酯/三乙胺中結(jié)晶，得到0.31g(27％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.237-238℃。
27、N-(3-甲氧基丙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向1.0g(2.88mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在5ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.93g(5.7mmol)N，N′-羰基二咪唑O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至70℃。2h之后，在40℃下加入1.2ml(11.2mmol)3-甲氧基-丙胺，再繼續(xù)攪拌1h。將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)純化(硅膠，乙酸乙酯/三乙胺4∶1)，再?gòu)囊宜嵋阴?乙醚中結(jié)晶，得到0.42g(35％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.188-189℃。
28、N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺甲磺酸酯 將7.0g(19.4mmol)N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和2.05g(20.8mmol)甲磺酸的混懸液混懸于80ml甲醇中，再將該混合物加熱至70℃。40min之后，使溶液冷卻至室溫。在0℃下1h之后，收集沉淀物，用水洗滌，干燥，收集沉淀物，用水洗滌并干燥，得到5.7g(65％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.321-324℃。
29、N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺鹽酸鹽 將10.0g(27.8mmol)N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺在100ml甲醇中的混懸液加熱至回流。向該混合物中加入3ml濃鹽酸，再使澄清的溶液冷卻至室溫。收集產(chǎn)生的沉淀物，用甲醇洗滌并干燥，得到5.7g(52％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.309-311℃。
30、N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺丙二酸酯 將7.0g(19.4mmol)N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和2.2g(20.8mmol)丙二酸的混懸液混懸于80ml甲醇中，再將該混合物加熱至70℃。30min之后，使溶液冷卻至室溫。在0℃下1h之后，收集沉淀物，用水洗滌并干燥，得到6.95g(77％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.261-263℃。
31、N-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向1.0g(2.9mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液中加入2.3g(7.2mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸鹽(TBTU)，再將該混合物加熱至40℃。1h之后，在室溫下加入0.5g(5.2mmol)2-乙氧基乙胺。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇13∶1)純化，再?gòu)囊宜嵋阴ブ薪Y(jié)晶，得到0.17g(14％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.180-181℃。
32、N-乙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 向0.5g(1.44mmol，粗產(chǎn)物)2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸在5ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.47g(2.9mmol)N，N′-羰基二咪唑，再將該混合物加熱至70℃。4h之后，在室溫下加入2.9ml(5.8mmol)乙胺(2M，在四氫呋喃中)。在室溫下攪拌2d之后，將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，再蒸發(fā)。殘余物從乙酸乙酯/丙酮/正庚烷中結(jié)晶，得到0.23g(43％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.223-224℃。
33、N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺馬來(lái)酸酯 將0.5g(1.24mmol)N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和0.16g(1.38mmol)馬來(lái)酸的混懸液混懸于5ml甲醇和2ml 1，2-二氯乙烷中，再將該混合物加熱至80℃。完全溶解之后，使該混合物冷卻至室溫。收集沉淀物，用丙酮洗滌并干燥得到0.44g(68％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.191-192℃。
34、N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺丙二酸酯 將0.5g(1.24mmol)N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和0.14g(1.35mmol)丙二酸的混懸液混懸于5ml甲醇中，再將該混合物加熱至40℃。完全溶解之后，使該混合物冷卻至室溫。收集沉淀物，用丙酮洗滌并干燥得到0.41g(65％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.176-177℃。
35、N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺鹽酸鹽 將0.5g(1.24mmol)N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和0.11ml(1.36mmol)濃鹽酸在5ml甲醇中的溶液在室溫下攪拌2h。收集沉淀物，用丙酮洗滌并干燥得到0.16g(29％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.294-295℃。
36、N-環(huán)丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺草酸酯 將0.1g(0.26mmol)N-環(huán)丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺和23mg(0.26mmol)草酸在2ml丙酮/甲醇中的溶液在室溫下攪拌3h。收集沉淀物，用丙酮洗滌并干燥得到0.08g(65％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.242-243℃。
37、N-環(huán)丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺甲磺酸酯 向0.3g(0.78mmol)N-環(huán)丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺在1ml甲醇中的溶液中加入82mg(0.85mmol)甲磺酸，再將該混合物在室溫下攪拌15min。收集沉淀物，用丙酮洗滌并干燥得到0.06g(16％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.308-309℃。
II、起始化合物 A、3-羥基-5-氧環(huán)己-3-烯-1-甲酸 將50.0g(0.32mol)3，5-二羥基苯甲酸和10.0g阮內(nèi)鎳混懸于175ml4N氫氧化鈉水溶液中，再氫化5d(60℃，100-150bar氫)。將該混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，再在0℃下將濾液用濃鹽酸酸化。收集產(chǎn)生的沉淀物，用冰冷的水洗滌并干燥，得到25.2g(50％)的標(biāo)題化合物。
B、3-羥基-5-氧-4[苯基偶氮基]環(huán)己-3-烯-1-甲酸甲酯 在0℃下向8.64g(0.216mol)氫化鈉(60％)在320ml甲醇中的溶液中加入16.8g(0.108mol)3-羥基-5-氧環(huán)己-3-烯-1-甲酸。將該混合物攪拌3min，再冷卻至-10℃。在0℃下向該溶液中滴加氯化重氮苯在水中的溶液[通過(guò)14.0g(0.108mol)鹽酸苯胺與7.5g(0.108mol)亞硝酸鈉和18ml濃鹽酸重氮化制備]。攪拌15min之后，收集沉淀物，用水洗滌并混懸于430ml甲苯和75ml甲醇中。加入1.8g對(duì)甲苯磺酸一水合物，再將該混合物用Dean-Stark套回流以除去水。22h之后，混合物冷卻，用200ml飽和碳酸氫鈉水溶液和150ml水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，再在真空中濃縮。通過(guò)柱色譜法(氧化鋁，乙酸乙酯)純化，再?gòu)囊宜嵋阴?正庚烷中結(jié)晶，得到21.5g(78％)的標(biāo)題化合物為黃色固體，m.p.117-118℃。
C、3-羥基-5-氧-4-[4-溴-苯基偶氮基]環(huán)己-3-烯-1-甲酸乙酯 向11.25g(0.49mol)鈉在200ml乙醇中的溶液中滴加100ml(0.47mol)2-(2-氧-丙基)-琥珀酸二乙酯，再將該反應(yīng)混合物回流2h。使混合物冷卻并蒸發(fā)，得到油，將其溶于100ml乙醇和800ml水中。在0℃下向該溶液中滴加氯化4-溴重氮苯氯化物在水中的混懸液[通過(guò)40g(0.23mol)4-溴苯胺18.9g(0.27mol)亞硝酸鈉和鹽酸重氮化制備]。攪拌20min之后，收集沉淀物，用水洗滌并在真空和60℃下干燥，得到71.8g(84％)的標(biāo)題化合物，m.p.169-171℃。
D、4-乙酰氨基-3-羥基-5-氧環(huán)己-3-烯-1-甲酸甲酯 在室溫下向20.0g(73mmol)3-羥基-5-氧-4-[苯基偶氮基]環(huán)己-3-烯-1-甲酸甲酯在42ml乙酸酐和290ml冰乙酸中的溶液中分批加入28.8g(0.44mol)鋅粉。40min之后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾餅用二烷洗滌二烷。濾液在真空中濃縮，再與甲苯共蒸發(fā)2次。將該殘余物通過(guò)柱色譜法先使用乙酸乙酯/三乙胺9∶1，然后使用乙酸乙酯/乙酸100∶1和乙酸乙酯為洗脫液純化。殘余物從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶，得到14.1g(85％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.131-132℃。
E、4-乙酰氨基-3-羥基-5-氧環(huán)己-3-烯-1-甲酸乙酯 將73.0g(198mmol)3-羥基-5-氧-4-[4-溴-苯基偶氮基]環(huán)己-3-烯-1-甲酸乙酯混懸于113ml乙酸酐和730ml冰乙酸的混合物中。在室溫下分批加入78g(1.193mol)鋅粉。將該反應(yīng)混合物攪拌4h，用二烷稀釋，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，濃縮。將殘余物用二氯甲烷處理，濾出沉淀物(4-溴乙酰苯胺)，再將濾液濃縮。將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，甲苯/二烷7∶3)純化，再?gòu)亩惐阎薪Y(jié)晶，得到40.0g(84％)的標(biāo)題化合物為白色結(jié)晶，m.p.111.5-113.5℃。
F、1-烯丙基-2-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯 使用微波輻射法將0.91g(4mmol)4-乙酰氨基-3-羥基-5-氧環(huán)己-3-烯-1-甲酸甲酯和0.32ml(4.2mmol)丙烯胺在4ml甲苯和0.4ml冰乙酸中的混合物加熱至150℃達(dá)40min。合并如此操作12次的樣品，蒸發(fā)至干燥。柱色譜法(硅膠，甲苯/二烷/甲醇6∶1∶1)純化該殘余物，得到8.4g(60％)的標(biāo)題化合物為黃色油。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.39(s，3H，CH3)，2.79(t，2H)，3.02(t，2H)，3.21-3.35(m，1H)，3.72(s，3H，OCH3)，4.47(m，2H)，4.90(d，1H)，5.27(d，1H)，5.80-5.99(m，1H). G、1-烯丙基-2-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-6-甲酸乙酯 使用微波輻射法將0.97g(4mmol)4-乙酰氨基-3-羥基-5-氧環(huán)己-3-烯-1-甲酸乙酯和0.32ml(4.2mmol)丙烯胺在4ml甲苯和0.4ml冰乙酸中的混合物加熱至150℃達(dá)40min。合并如此操作12次的樣品，蒸發(fā)至干燥。柱色譜法(硅膠，甲苯/二烷/甲醇6∶1∶1)純化該殘余物，再?gòu)囊宜嵋阴?正庚烷中結(jié)晶，得到11.1g(57％)的標(biāo)題化合物為固體，m.p.95-97℃。
H、1，2-二甲基-4-氧-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-6-甲酸乙酯 向30.0g(124mmol)4-乙酰氨基-3-羥基-5-氧環(huán)己-3-烯-1-甲酸乙酯在250ml甲苯中的溶液中加入75ml(150mmol)甲胺(2M，在四氫呋喃中)和30ml冰乙酸。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至高壓釜，再在180℃下加熱2h。冷卻之后，除去溶劑，再將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1)純化。從二異丙醚中結(jié)晶，得到25.0g(85％)的標(biāo)題化合物為白色結(jié)晶，m.p.147.5-150.0℃。
I、N，1，2-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺 將23.0g(97.4mmol)1，2-二甲基-4-氧-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-6-甲酸乙酯溶于160ml甲胺(40％，在水中)，轉(zhuǎn)移至高壓釜，再加熱至150℃達(dá)3.5h。冷卻之后，除去揮發(fā)物，剩余黑色的油。通過(guò)柱色譜法(硅膠，甲苯/二烷/甲醇3∶1∶1)純化，再?gòu)亩惐阎薪Y(jié)晶，得到15.5g(73％)的標(biāo)題化合物為白色結(jié)晶，m.p.194-196℃。
J、3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯 將4.4g(20mmol)(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯[從其鹽酸鹽中釋放，(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽，實(shí)施例U，通過(guò)三乙胺處理]、4.0g(16mmol)1-烯丙基-2-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯和50mg對(duì)甲苯磺酸一水合物在二甲苯中的混合物在回流下用Dean-Stark套加熱3d。除去溶劑，再將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/石油醚9∶1)純化，得到2.41g(92％的純度)的標(biāo)題化合物為固體。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.32(s，3H，CH3)，2.64-2.90(m，3H)，3.18-3.32(m，4H)，3.65(s，3H，OCH3)，4.27(dd，1H)，4.45(m，2H)，4.92(d，1H)，5.25(d，1H)，5.78-5.96(m，1H)，6.00(bs，1H，NH)，7.10-7.25(m，4H). K、3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯 將11.1g(50.6mmol)(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯[從其鹽酸鹽中釋放，(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽，實(shí)施例U，用三乙胺處理]、11.1g(42.3mmol)1-烯丙基-2-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-6-甲酸乙酯和在二甲苯中的150mg對(duì)甲苯磺酸一水合物的混合物用Dean-Stark套在回流下加熱。3d之后，加入另外量的5.95g(27mmol)(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯，再繼續(xù)加熱1d。除去溶劑，再將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，甲苯/二烷/甲醇6∶3.5∶0.5)純化。從乙酸乙酯/正庚烷中結(jié)晶，得到3.73g(21％)的標(biāo)題化合物為固體，m.p.164-165℃。
L、2，3-二甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯 將4.48g(23.4mmol)(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯[從其鹽酸鹽中釋放，(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽，實(shí)施例U，用三乙胺處理]、5.5g(23.4mmol)1，2-二甲基-4-氧-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-6-甲酸乙酯和催化量的對(duì)甲苯磺酸一水合物在二甲苯中的混合物在回流下加熱3d。除去溶劑，再將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇99∶1)純化，得到1.97g(21％)的標(biāo)題化合物為油。
1H-NMR(CDCl3)1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.58-2.64(m，1H)，2.78-2.85(m，2H)，3.13(s，2H)，3.19(s，2H)，3.26-3.32(m，1H)，3.45(s，3H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，4.22(m，1H)，6.00(s，1H，NH)，7.11-7.17(m，4H). M、N，2，3-三甲基1-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 將3.6g(16.4mmol)(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯[從其鹽酸鹽中釋放，(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽，實(shí)施例U，用三乙胺處理]、4.3g(18.2mmol)N，1，2-三甲基-4-氧-4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺和催化量的對(duì)甲苯磺酸一水合物在二甲苯中的混合物在回流下加熱6d。除去溶劑，再將該殘余物通過(guò)柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇99∶1)純化。從乙醚中結(jié)晶，得到1.3g(55％)的標(biāo)題化合物，m.p.93-94℃。
N、3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯 向1.98g(4.9mmol)3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氫螺-[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯在75ml乙酸乙酯中的混懸液中加入1.14g(5.0mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。30min之后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再將該混合物用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再在真空中濃縮。柱色譜法(硅膠，甲苯/二烷/甲醇6∶3.5∶0.5)純化該殘余物，再?gòu)囊宜嵋阴?正庚烷中結(jié)晶，得到1.53g(78％)的標(biāo)題化合物為無(wú)色固體，m.p.216-217℃。
O、3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯 向3.65g(8.7mmol)3-烯丙基-2-甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氫螺-[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在120ml乙酸乙酯中的混懸液中加入2.1g(9.3mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。1h之后，加入250ml飽和碳酸氫鈉水溶液，再將該混合物用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再在真空中濃縮。柱色譜法(硅膠，甲苯/二烷/甲醇8∶1.5∶0.5)純化該殘余物，再?gòu)囊宜嵋阴?正庚烷中結(jié)晶，得到3.2g(89％)的標(biāo)題化合物為淡黃色固體，m.p.183-183.5℃。
P、2，3-二甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯 在0℃下向1.5g(3.8mmol)2，3-二甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯在50ml四氫呋喃和5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.86g(3.8mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。4h之后，加入50ml 1N氫氧化鈉水溶液，再將該混合物用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再在真空中濃縮。從乙醚中結(jié)晶，得到0.95g(63％)的標(biāo)題化合物，m.p.205-206℃。
Q、N，2，3-三甲基-6-氧-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺 在0℃下向1.3g(3.4mmol)N，2，3-三甲基-6-氧-1′，3，3′，4，5，6，7，9-八氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺在50ml四氫呋喃中的溶液中加入0.77g(3.4mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌。4h之后，加入50ml 1N氫氧化鈉水溶液，再將該混合物用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再在真空中濃縮。從乙醚中結(jié)晶，得到0.68g(53％)的標(biāo)題化合物，m.p.261-261℃。
R、(2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯 將二異丙基酰胺鋰在庚烷/四氫呋喃中的溶液(305ml，0.55mol)冷卻至-75℃，再滴加55ml(0.56mol)乙酸乙酯，同時(shí)使溫度保持低于-75℃。添加完畢后，將該混合物在-75℃下攪拌30min。滴加36.5g(0.27mol)2-茚滿酮在90ml四氫呋喃中的溶液，同時(shí)使溫度保持低于-75℃。將該混合物攪拌60min，同時(shí)使溫度升高至-12℃。將該混合物用200ml四氫呋喃/水(1∶1)淬滅，再加入500ml飽和氯化銨水溶液。將該混合物用5N鹽酸中和，再用叔丁基甲基醚(2×500ml)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，再在真空中濃縮。將該殘余物通過(guò)在123-130℃和0.5mmHg下蒸餾純化，得到31.2g(52％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，2.76(s，2H)，3.02(d，J＝16.1Hz，2H)，3.15(d，J＝16.1Hz，2H)，3.71(s，1H，OH)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，7.18(m，4H). S、[2-(乙酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酸乙酯 將75g(0.34mol)(2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯在1.5L乙腈中的溶液冷卻至5℃。滴加67ml氯磺酸，同時(shí)使溫度升高至14℃。然后在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌5h。將該混合物傾入到水(10L)中，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層在真空中濃縮，得到47.7g(54％)的標(biāo)題化合物，m.p.72-73℃。
T、(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸鹽酸鹽 將23.5g(90mmol)[2-(乙酰氨基)-2，3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酸乙酯在200ml的5N鹽酸中的溶液回流過(guò)夜。將該混合物蒸發(fā)至干燥，再將該殘余物與乙酸乙酯混合。通過(guò)過(guò)濾收集獲得的固體，得到12.4g(61％)的標(biāo)題化合物，m.p.176-178℃。
U、(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽 將12.4g(55mmol)(2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸鹽酸鹽在250ml乙醇中的溶液冷卻至0-5℃，再在20min期間滴加7.5ml亞硫酰氯。將該混合物回流3h，再在真空中濃縮，得到17g(定量的)的標(biāo)題化合物，m.p.188-190℃。
工業(yè)應(yīng)用 式1化合物及其可藥用鹽(＝本發(fā)明的活性化合物)具有有益的藥理學(xué)性能，使它們可用于商業(yè)應(yīng)用。尤其是它們?cè)跍匮獎(jiǎng)游?，尤其是人類中表現(xiàn)出明顯的抑制胃酸分泌作用和優(yōu)異的胃腸保護(hù)或治療作用。在本申請(qǐng)中，本發(fā)明的化合物以具有高選擇性作用、快速的起效作用、優(yōu)越的持久作用、有效的劑量控制作用時(shí)間、特別好的抑制分泌效果、沒有明顯的副作用和寬的治療范圍而著稱。
此處″胃腸保護(hù)或治療″，根據(jù)一般知識(shí)，應(yīng)理解為包括預(yù)防、治療和維持治療胃腸疾病，尤其是胃腸炎性疾病和損傷(例如諸如反流性食管炎、胃炎、活動(dòng)過(guò)度性或藥物相關(guān)性的功能性消化不良和消化性潰瘍病[包括消化性潰瘍出血、胃潰瘍、十二指腸潰瘍]，它們可由諸如微生物(如幽門螺旋桿菌)、細(xì)菌毒素、藥物(如某些抗炎和抗風(fēng)濕病藥物，如NSAIDs和COX-抑制劑)、化學(xué)品(如酒精)、胃酸或緊張狀態(tài)引起。
根據(jù)一般知識(shí)，術(shù)語(yǔ)″胃腸疾病″應(yīng)理解為包括， A)胃食管返流疾病(GERD)，其癥狀包括但不限于胃灼熱和/或反酸和/或無(wú)酸反胃。
B)GERD的其它食管外癥狀，包括但不限于酸相關(guān)性哮喘、支氣管炎、喉炎和睡眠障礙。
C)可能與未診斷的反流和/或吸氣相關(guān)的其它疾病，包括但不限于氣道障礙如哮喘、支氣管炎、COPD(慢性阻塞性肺病)。
D)幽門螺旋桿菌感染，在治療胃腸疾病中根除它將發(fā)揮關(guān)鍵作用。
E)此外，″胃腸疾病″包括其它可能與酸分泌相關(guān)的胃腸癥狀，例如佐林格-埃利森綜合征(Zollinger-Ellison syndrome)、急性上胃腸道出血、惡心、歸因于化學(xué)治療或術(shù)后癥狀的嘔吐、應(yīng)激性潰瘍、IBD(炎性腸病)以及特別是IBS(應(yīng)激性結(jié)腸綜合征)。
在確定抗?jié)冊(cè)涂狗置谛再|(zhì)的各種模型中，在它們的優(yōu)異性質(zhì)方面，本發(fā)明的活性化合物令人驚奇地證明是明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物。由于這些性質(zhì)，本發(fā)明的活性化合物明顯適合于人和獸用藥物，在此它們特別地用于治療和/或預(yù)防胃和/或腸和/或上消化道的障礙，特別是上述的疾病。
因此本發(fā)明進(jìn)一步的主題是本發(fā)明的活性化合物在治療和/或預(yù)防上述疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明同樣包括本發(fā)明的活性化合物在制造用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的活性化合物在治療和/或預(yù)防上述疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步的主題是包含一種或多種本發(fā)明的活性化合物的藥物。
作為藥物，本發(fā)明的活性化合物既可如此應(yīng)用，也可優(yōu)選的與藥學(xué)適用的賦形劑組合成如下形式片劑、包衣片劑(例如薄膜包衣片劑)、多單元微粒系統(tǒng)片劑、膠囊劑、栓劑、顆粒劑、粉劑(例如冷凍干燥混合物)、小丸劑、貼片(例如TTS[透皮治療系統(tǒng)])、乳劑、混懸劑或溶液劑。活性化合物含量有益地在0.1～95％之間(最終劑型的重量百分?jǐn)?shù))，優(yōu)選在1～60％之間。通過(guò)適當(dāng)選擇賦形劑的方式，可獲得一種藥物給藥形式，其適合于活性化合物和/或所需藥物起效和/或持續(xù)作用(如緩釋形式或腸溶形式)。
本發(fā)明的活性化合物可以經(jīng)口、胃腸外(例如靜脈)、直腸或經(jīng)皮給藥。經(jīng)口或靜脈給藥是優(yōu)選的。
適合于所需藥物制劑的賦形劑或賦形劑組合是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)所知曉的，并且組合了一種或多種輔助成分。除了溶劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、絡(luò)合劑(如環(huán)糊精)外，可以提及作為實(shí)例的以下賦形劑對(duì)于經(jīng)口給藥，膠凝劑、消泡劑、增塑劑、吸附劑、濕潤(rùn)劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑和/或壓片賦形劑(例如載體、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、包衣劑)；對(duì)于靜脈給藥，分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、緩沖物質(zhì)和/或等滲調(diào)節(jié)物質(zhì)。對(duì)于經(jīng)皮給藥，本領(lǐng)域技術(shù)人員選作賦形劑的例如溶劑、膠凝劑、聚合物、滲透促進(jìn)劑、膠粘劑、骨架物質(zhì)和/或潤(rùn)濕劑。
一般來(lái)說(shuō)，在人用藥物方面，在口服給藥的情況下，以約0.01～約20，優(yōu)選0.02～5，特別優(yōu)選0.02～1.5mg/kg體重的日劑量給予活性化合物是有利的，如果適合，以數(shù)個(gè)，優(yōu)選1～2個(gè)單劑量達(dá)到所需效果。在胃腸外治療、類似或(尤其是在靜脈內(nèi)給予所述活性化合物的情況下)通常情況下，可使用更低的劑量。此外，給藥頻率可以適應(yīng)于周期性的、每周的、每月的、甚至更少發(fā)生的(例如植入)給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其專業(yè)知識(shí)可以容易地確定在各種情況下給予活性化合物所需的最佳劑量和方式。
藥物可以方便地以單位劑形存在，并且可以通過(guò)制藥科學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。全部方法包括將本發(fā)明的活性化合物與賦形劑或賦形劑組合結(jié)合起來(lái)的步驟。一般地，所述的劑型是通過(guò)將本發(fā)明的活性化合物與液體賦形劑或細(xì)微分散的固體賦形劑或其二者均勻且緊密地結(jié)合起來(lái)，然后如果需要，將該產(chǎn)物配制成需要的藥物而制備。
本發(fā)明的活性化合物或其藥物產(chǎn)品還可用于與一種或多種來(lái)自其它藥物組(Other groups of drugs)的藥理活性成分組合[組合配伍體(combination partner)]?！褰M合″理解為將本發(fā)明活性化合物和組合配伍體提供成分別地、相繼地、同時(shí)地或順次交叉地使用。組合通常是設(shè)計(jì)成具有以加和或超加和的意義增加基本作用或者消除或降低組合配伍體的副作用的目的，或者具有獲得更快起效和更快緩解癥狀的目的。通過(guò)選擇包含于該組合中的適宜的藥物劑型，各組分的藥物釋放模式可以準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)至所需要效果，例如一種化合物的釋放及其起效是順次性地在另一化合物釋放之前。
組合可以是，例如，含有全部活性化合物的組合物(例如固定組合)，或者是包含分別制備的全部活性化合物的分部分藥盒(kit-of-parts)。
″固定組合″定義為一種組合，其中第一活性成分和第二活性成分一起存在于一個(gè)單位劑型中或者存在于單一實(shí)體中?！骞潭ńM合″的一個(gè)實(shí)例是一種藥物組合物，其中所述第一活性成分和成述第二活性成分存在于同時(shí)給藥的混合體中，例如存在于一個(gè)劑型中?！骞潭ńM合″的另一實(shí)例是一種藥物組合物，其中所述第一活性成分和成述第二活性成分存在于一個(gè)單元中而未混合。
“分部分藥盒”定義為一種組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一個(gè)以上單元中。″分部分藥盒″的一個(gè)實(shí)例是一種組合，其中所述第一活性成分和成述第二活性成分分別地存在。分部分藥盒的各組分可以分別地、相繼地、同時(shí)地或順次交叉地給藥。
“其它藥物組”理解為包括，例如鎮(zhèn)靜劑(例如來(lái)自苯并二氮類的組，如安定)、解痙劑(如溴丁東莨菪堿[Buscopan])、抗膽堿能劑(如硫酸阿托品、哌侖西平、托特羅定)、痛覺減輕或正?；瘎?如對(duì)乙酰氨基酚、丁卡因或普魯卡因，或者特別是奧昔卡因)，以及如果合適還可以是酶類、維生素類、微量元素類或氨基酸類。
本文特別強(qiáng)調(diào)本發(fā)明的活性化合物與緩沖或中和胃酸藥物(例如鎂加鋁、氫氧化鋁、碳酸鎂、氫氧化鎂或其它抗酸劑)的組合，或者尤其是與例如以下的抑制或減輕酸分泌的藥物的組合 (I)組胺-H2阻滯劑[例如西米替丁、雷尼替丁]，或者 (II)質(zhì)子泵抑制劑[例如奧美拉唑、艾索美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑(tenatoprazole)、依普拉唑(ilaprazole)、來(lái)明拉唑，全部包括其鹽和對(duì)映體]，或者 (III)其它的鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑[例如soraprazan及其立體異構(gòu)體、linaprazan、revaprazan，全部包括其鹽])，或者 (IV)所謂的外周抗膽堿能劑(例如哌侖西8平)，以及胃泌素拮抗劑例如CCK2拮抗劑(cholestocystokinin 2受體拮抗劑)。
提及的一種重要組合是與抗菌活性物質(zhì)組合，以及特別是具有殺菌作用的物質(zhì)，或者其組合。這些組合配伍體特別地適用于控制幽門螺旋桿菌感染，在治療胃腸疾病中根除它將發(fā)揮關(guān)鍵作用。可以提及的適合的抗菌活性組合配伍體例如 (A)頭孢菌素類，例如cifuroximaxetil (B)青霉素類，例如阿莫西林、氨芐西林 (C)四環(huán)素類，例如四環(huán)素本身、多西環(huán)素 (D)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，例如克拉維酸 (E)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，例如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素 (F)利福霉素類，例如利福霉素本身 (G)糖苷類抗生素，例如慶大霉素、鏈霉素 (H)螺旋酶抑制劑，例如環(huán)丙沙星、加替沙星、莫西沙星 (I)唑烷類，例如利奈唑胺(linezolid) (J)硝基呋喃類或硝基咪唑類，例如甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因 (K)鉍鹽，例如枸櫞酸鉍鉀 (L)其它抗菌活性物質(zhì) 以及選自物質(zhì)(A)至(L)的組合，例如克拉霉素+甲硝唑。優(yōu)選使用兩個(gè)組合配伍體。優(yōu)選使用選自阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑的兩個(gè)組合配伍體。優(yōu)選的實(shí)例是使用阿莫西林和克拉霉素。
考慮到它們對(duì)胃腸保護(hù)或治療的優(yōu)良活性，本發(fā)明的活性化合物特別適用于與藥物自由或固定地組合，所述藥物已知會(huì)引起″藥物誘導(dǎo)的消化不良″；或者已知具有某些引起潰瘍的效應(yīng)的藥物，例如乙酰水楊酸；某些抗炎劑和抗風(fēng)濕劑，例如NSAIDs(非甾體抗炎藥，例如依托芬那酯、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔康、萘普生、美洛昔康)；口服甾族化合物；雙磷酸鹽類(例如阿倫膦酸鹽)；或者甚至是NO釋放NSAIDs，COX-2抑制劑(例如塞來(lái)考昔、羅美昔布(lumiracoxib))。
此外，本發(fā)明的活性化合物適用于與動(dòng)力-改變或-調(diào)節(jié)藥物(例如胃動(dòng)力藥(gastroprokinetics)如莫沙必利、替加色羅、伊托必利、甲氧氯普胺)自由或固定地組合；以及特別是與使短暫性食管下端括約肌松馳(TLESR)的發(fā)生降低或正?；l(fā)生的藥物組合，例如GABA-B激動(dòng)劑(例如巴氯芬、(2R)-3-氨基-2-氟丙基膦酸)或異構(gòu)性GABA-B激動(dòng)劑(例如3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基-β，β-二甲基苯丙醇)、GABA-B再吸收抑制劑(例如噻加賓)、親代謝性谷氨酸鹽受體5型(mGluR5)拮抗劑(例如2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶鹽酸鹽)、CB2(大麻素受體)激動(dòng)劑(例如[(3R)-2，3-二氫-5-甲基-3-(4-嗎啉基-甲基)吡咯并[1，2，3，de]-1，4-苯并嗪-6-基]-1-萘基-甲酮甲磺酸鹽)。用于治療IBS或IBD的藥物也適合于組合配伍體，例如5-HT4受體激動(dòng)劑如莫沙必利、替加色羅；5-HT3受體拮抗劑如阿洛司瓊、西蘭司瓊；NK2拮抗劑如沙瑞度坦、奈帕坦特(nepadutant)；κ-阿片激動(dòng)劑如非多托秦。
適合的組合配伍體還包括氣道治療劑，例如治療酸相關(guān)性哮喘和支氣管炎。在某些情況下，作為組合配伍體的催眠助劑(例如唑吡坦[Bikalm])的應(yīng)用可能是有利的，例如治療GERD-誘導(dǎo)的睡眠障礙。
權(quán)利要求
1.式1化合物
(1)
其中
R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，
R2是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基或氟代-1-4C-烷基，
R3是氫、鹵素、氟代-1-4C-烷基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，
其中
R31是氫、羥基、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，以及
R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、羥基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氟代吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)，
R4和R5是相同或不同的選自以下的取代基氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、2-4C-烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、三氟甲基、鹵代-1-4C-烷氧基、硝基、氨基、單-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基-羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺?；?br> 及其鹽。
2.權(quán)利要求1的式1化合物，
R1是氫、1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，
R2是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或2-4C-烯基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，
其中
R31是氫、羥基、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，以及
R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、羥基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氟代吖丁啶基、氮丙啶基、N-1-4C-烷基哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)，
R4和R5是相同或不同的選自以下的取代基氫、1-4C-烷基或鹵素；及其鹽。
3.權(quán)利要求1的式1化合物，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是氫、1-4C-烷基或2-4C-烯基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，
其中
R31是氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基-1-4C-烷基，以及
R32是氫或1-7C-烷基，
或者其中
R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、羥基吖丁啶基、氟代吖丁啶基或嗎啉代基團(tuán)，
R4和R5各自是氫；
及其鹽。
4.權(quán)利要求1的式1化合物，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是基團(tuán)-CO-NR31R32，
其中
R31是氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1-4C-烷基-羰基-1-4C-烷基，以及
R32是氫或1-7C-烷基，
或者其中
R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、氟代吖丁啶基或嗎啉代基團(tuán)，
R4和R5各自是氫；
及其鹽。
5.權(quán)利要求1的式1化合物，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基或基團(tuán)-CO-NR31R32，
其中
R31是氫、羥基-1-4C-烷基或1-7C-烷基，
R32是氫或1-7C-烷基，以及
R4和R5各自是氫；
及其鹽。
6.權(quán)利要求1的式1化合物，
其中
R1是甲基，
R2是甲基，
R3是基團(tuán)-CO-NR31R32，
其中
R31是氫、甲基、環(huán)丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基或2-氧-丙基，以及
R32是氫或甲基，
或者其中
R31和R32一起，包括二者連接的氮原子，是吡咯烷基、吖丁啶基、3-氟代吖丁啶基或嗎啉代基團(tuán)，
R4和R5各自是氫；
及其鹽。
7.權(quán)利要求1的式1化合物，其中所述的取代基R1、R2、R3、R4和R5具有表A給定的含義，其中Me是CH3并且Et是C2H5
及其鹽。
8.權(quán)利要求1的式1化合物，其選自
2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯，
3-烯丙基-2-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸甲酯，
3-烯丙基-2-甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸乙酯，
N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酸，
(2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-基)-甲醇，
3-烯丙基-N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
3-烯丙基-N，N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N，2-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N，N，2-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N，N，2，3-四甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N-(2-羥乙基)-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
1-[(2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-基)-羰基]吖丁啶-3-醇，
2，3-二甲基-N-(2-氧丙基)-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
5-[(3-氟吖丁啶-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]，
N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N-(2-羥乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，N-[(2S)-2-羥丙基]-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N-[(2S)-2-羥丙基]-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N-(2-甲氧基乙基)-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，
5-(吖丁啶-1-基羰基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，
N-環(huán)丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-5-(嗎啉-4-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，
N-(3-羥丙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N-(3-甲氧基丙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺甲磺酸酯，
N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺鹽酸鹽，
N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺丙二酸酯，
N-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，和
N-乙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
及其鹽。
9.權(quán)利要求1的式1化合物，其選自
N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
N，N，2，3-四甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-N-(2-氧丙基)-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
5-[(3-氟吖丁啶-1-基)羰基]-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]，
N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，N-(2-甲氧基乙基)-N，2，3-三甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，
5-(吖丁啶-1-基羰基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，
N-環(huán)丙基-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
2，3-二甲基-5-(嗎啉-4-基羰基)-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]-喹啉-8，2′-茚]，和
N-(3-甲氧基丙基)-2，3-二甲基-1′，3，3′，6，7，9-六氫螺[咪唑并[4，5-h]喹啉-8，2′-茚]-5-甲酰胺，
及其鹽。
10.式4化合物，
其中R4和R5是如權(quán)利要求1中式1化合物所定義，并且Y是適合的離去基團(tuán)。
11.式5化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5是如權(quán)利要求1中式1化合物所定義。
12.式2化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5是如權(quán)利要求1中式1化合物所定義。
13.權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)的化合物在制造用于治療和/或預(yù)防胃腸道障礙的藥物中的應(yīng)用。
14.一種藥物，包含一種或多種權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)的化合物和/或其可藥用鹽以及常規(guī)制藥輔助劑和/或賦形劑。
15.權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽在預(yù)防和/或治療胃腸道障礙中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(1)化合物，其中所述取代基和符號(hào)如說(shuō)明書中所定義。所述化合物抑制胃酸分泌。
文檔編號(hào)C07D471/10GK101193890SQ200680020782
公開日2008年6月4日 申請(qǐng)日期2006年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月16日
發(fā)明者P·J·齊默曼, J·森-比爾芬格, C·布雷姆, W·巴爾, M·V·奇薩, A·帕爾默, W·-A·西蒙, S·波斯蒂厄斯, W·克羅默 申請(qǐng)人:尼科梅德有限責(zé)任公司