專(zhuān)利名稱(chēng)：有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑的制作方法
有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及氟代的2-氨基甲基喹唑啉酮化合物，其為有絲分裂驅(qū) 動(dòng)蛋白，特別是有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP的抑制劑，并且可用于治療 細(xì)胞增生性疾病，例如癌癥、超常增生、再狹窄、心臟肥大、免疫病 癥和炎癥。
已知喹唑啉嗣及其衍生物具有多種不同的生物性質(zhì)，包括催眠、 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗驚厥、鎮(zhèn)咳和抗炎活性，
已經(jīng)描述了其具體生物應(yīng)用的會(huì)唑啉衍生物包括u.s.專(zhuān)利
5,147,875，其描述了具有支氣管擴(kuò)張活性的2-(取代的苯基)-4-氧代喹 唑啉；U.S.專(zhuān)利3,723,432、 3,740,442和3,925,548描述了可用作抗炎 劑的一類(lèi)l-取代的-4-芳基-2(lH)-喹唑啉衍生物；歐洲專(zhuān)利出版物EP0 056 637 Bl要求保護(hù)用于治療高血壓的一類(lèi)4(3H)-喹唑啉酮衍生物； 歐洲專(zhuān)利出版物EP 0 884 319 Al描述了喹唑啉-4-酮衍生物的藥物組 合物，所述組合物用于治療神經(jīng)變性病癥、治療精神病以及治療藥物
和酒精誘導(dǎo)的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
全唑啉酮化合物屬于數(shù)量正在不斷增加的用于治療細(xì)胞增殖病 癥，包括癌癥的治療劑。例如，PCTWO 96/06616描述了用于抑制血 管平滑肌細(xì)胞增殖的含有喹唑啉酮衍生物的藥物組合物。PCT WO 96/19224使用該相同喹唑啉酮衍生物來(lái)抑制mesengial細(xì)胞增殖。U.S. 專(zhuān)利4,981,856、 5，081，124和5,280,027描述了使用喹唑啉酮衍生物來(lái) 抑制腺苷酸合酶，這是催化脫氧尿苷一磷酸的甲基化以生成胸苷一磷 酸的酶，胸苷一磷酸是DNA合成所必需的.U.S.專(zhuān)利5，747，498和 5，773，476描述了用于治療特征是酪氨酸受體激酶的過(guò)度活性或不適當(dāng) 活性的癌癥的全唑啉酮衍生物。U.S.專(zhuān)利5,037,829要求保護(hù)用于治療 上皮細(xì)胞中發(fā)生的癌的(lH-唑-l-基甲基)取代的喹唑啉組合物組合 物。PCT WO 98/34613描述了用于減輕新血管形成和用于治療惡性腫 瘤的全唑啉衍生物。U.S.專(zhuān)利5，187，167描述了包含具有抗腫瘤活性的 全唑啉-4-酮衍生物的藥物組合物。
用于治療癌癥的其他治療劑包括紫杉烷類(lèi)物質(zhì)(taxanes)和長(zhǎng)春
花屬生物堿。紫杉烷類(lèi)物質(zhì)和長(zhǎng)春花屬生物堿作用于存在于許多細(xì)胞 結(jié)構(gòu)中的微管。
微管是有絲分裂紡錘體的主要結(jié)構(gòu)元件。有絲分裂紡錘體負(fù)責(zé)基 因組復(fù)制副本向由細(xì)胞分裂所產(chǎn)生的兩子細(xì)胞的各子細(xì)胞中進(jìn)行分 布。推測(cè)這些藥物對(duì)有絲分裂紡錘體的破壞抑制了癌細(xì)胞分裂并誘導(dǎo) 了癌細(xì)胞死亡。然而，微管也形成了其它類(lèi)型的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括神經(jīng)
過(guò)程(nerve processes)中細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的軌道。因?yàn)檫@些物質(zhì)不能特定耙
向于有絲分裂紡錘體，所以其具有限制其應(yīng)用的副作用。
如果可以降低與施用這些物質(zhì)有關(guān)的副作用的話(huà)將可以實(shí)現(xiàn)一些
治療益處，所以對(duì)用于治療癌癥的物質(zhì)的特異性的改善十分感興趣。 按照慣例，在癌癥治療方面的顯著改善與鑒定出通過(guò)新機(jī)理起作用的 治療劑有關(guān)。所說(shuō)治療劑的實(shí)例不僅包括紫杉烷類(lèi)物質(zhì)，而且還包括 拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的喜樹(shù)堿類(lèi)物質(zhì)。從這兩方面來(lái)看，有絲分裂驅(qū) 動(dòng)蛋白都是新抗癌劑有吸引力的目標(biāo)。
有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白是有絲分裂紡錘體的裝配和功能所必需的酶， 但是其通常不是其它微管結(jié)構(gòu)，如神經(jīng)過(guò)程中的微管結(jié)構(gòu)的組成部 分。有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白在有絲分裂的所有階段中都起著重要作用。這 些酶是將由ATP水解所放出來(lái)的能量轉(zhuǎn)化成驅(qū)動(dòng)細(xì)胞負(fù)載物沿著微 管方向運(yùn)動(dòng)的機(jī)械力的"分子馬達(dá)"。足以進(jìn)行這項(xiàng)任務(wù)的催化區(qū)域?yàn)?一種大約340個(gè)氨基酸的致密結(jié)構(gòu)。在有絲分裂期間，驅(qū)動(dòng)蛋白將微 管組織成為有絲分裂紡錘體的雙極結(jié)構(gòu)。驅(qū)動(dòng)蛋白調(diào)控著染色體沿著 紡錘體微管進(jìn)行的移動(dòng)以及與有絲分裂的特定階段有關(guān)的有絲分裂紡 錘體中的結(jié)構(gòu)改變。通過(guò)實(shí)驗(yàn)擾亂有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的功能造成了有
絲分裂紡錘體的變形或機(jī)能障礙，常常導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡 KSP是已經(jīng)被鑒定出來(lái)的有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白。KSP屬于靶向于正 端的微管馬達(dá)的進(jìn)化上保守的驅(qū)動(dòng)蛋白亞家族，所說(shuō)的馬達(dá)裝配成由 反向平行同型二聚體(antiparallel homodimers)組成的雙極性同源四聚 體。在有絲分裂期間，KSP與有絲分裂紡錘體的微管結(jié)合。向人細(xì)胞 中顯微注射抗KSP的抗體阻止了前中期中的紡錘體極分離，從而產(chǎn) 生了單極紡錘體并造成了有絲分裂停滯和誘導(dǎo)了程序性細(xì)胞死亡。其 它非人生物體內(nèi)的KSP和相關(guān)的驅(qū)動(dòng)蛋白對(duì)反向平行微管進(jìn)行捆扎 并使其彼此相對(duì)滑動(dòng)，從而強(qiáng)迫兩個(gè)紡錘極分離。KSP還可以調(diào)控后
期B紡錘體延伸和使微管聚焦于該紡錘體的極上。
已經(jīng)對(duì)人KSP(也被稱(chēng)為HsEg5)進(jìn)行了描述Blangy等人，Cell， 83: 1159-69(1995); Whitehead等人，Artritis Rheum" 39: 1635-42 (1996); Galgio等人，J. Cell Biol" 135:339-414(1996); Blangy等人， J Biol. Chem.， 272: 19418-24 (1997); Blangy等人，Cell Motil Cytoskeleton， 40:174-82(1998); Whitehead和Rattner， J. CellSci" 111: 2551-61 (1998); Kaiser等人，JBC 274: 18925-31 (1999); GenBank 登記號(hào):X85137， NM004523和U37426],并且也已經(jīng)對(duì)KSP基因的 片段(TRIP5)進(jìn)行了描述[Lee等人，Mol Endocrinol. ， 9: 243-54 (1995); GenBank登記號(hào)L40372],已經(jīng)報(bào)道了非洲蟾蜍KSP同源物 (Eg5)以及果錄K-LP61 F/KRP 130。
已經(jīng)描述了作為KSP抑制劑的一些喹唑啉酮化合物(PCT公開(kāi) WO 01/30768和WO 03/039460)。
有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白是發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新型有絲分裂化療劑的有吸引力
的目標(biāo)。因此，本發(fā)明的目的是要提供一些可用于抑制KSP--種
有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的化合物、方法和組合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及用于治療細(xì)胞增生性疾病、用于治療與KSP驅(qū)動(dòng)蛋 白活性有關(guān)的病癥和用于抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白的氟代的2-氨基甲基喹 唑啉酮化合物。已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，與以前公開(kāi)的2-氨基甲基喹唑啉酮 KSP抑制劑化合物相比，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出對(duì)于PGP (p-糖蛋白)介 導(dǎo)的流量的敏感性降低。本發(fā)明化合物可由式I表示<formula>formula see original document page 13</formula>
發(fā)明詳述
本發(fā)明化合物可用于抑制有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白，并且通過(guò)式I化合
物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體表示
其中
a是O或1; b是0或1; n是0-2j P是0-3; r是O或1; s是O或1; W選自氫和氟； R2選自
1) 氫，
2) C廣Cw烷基，
3) 芳基，
4) CVCw鏈烯基，
5) CVCs環(huán)烷基，
6) CVC^炔基，和
7) 雜環(huán)基，
所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)
選自Rs的取代基取代；
Rs獨(dú)立地選自
1) (C-OXAA-Cw烷基，
2) (C-O)aOb芳基，
3) (C-0)aObC2-C^鏈烯基，
4) (c-o)AA國(guó)c，o炔基，
5) C02H，
6) 鹵素，
7) OH，
8) ObC,-C6全氟烷基，
9) (C=0)aNR6R7，
10) CN，
11) (C=0)aObC3-C8環(huán)烷基，
12) (CK))aOb雜環(huán)基，
13) S02NR6R7，和
14) S02C廣Cm烷基，
所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)
選自R5的取代基取代；
R4獨(dú)立地選自
1) H;
2) (C-0)aObC廣C^烷基，
3) (C-O)aOb芳基，
4) CVC^鏈烯基，
5) C2-C10塊基，
6) (C-O)aOb雜環(huán)基，
7) C02H,
8) 鹵素，
9) CN，
10) OH，
11) ObC廣C6全氟烷基，
12) Oa(C=0)bNR6R7，
13) 氧代基，
14) CHO，
15) (N=0)R6R7，
16) (C-0)aOhC3-Cs環(huán)烷基，
17) S02C廣C^烷基，和
18) S02NR6R7，
所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)
選自R5的取代基取代；
Rs選自
1) (C-O)rOs(C廣Cw)烷基，
2) Or(C廣C3)全氟烷基，
3) (C。-C6)亞烷基-S(0)加Ra，
4) 氧代基，
5) OH，
6) 鹵素，
7) CN，
8) (C-0)rOs(CVCJ鏈烯基，
9) (C-O)rOs(CVCw)炔基，
10) (C-0)rOs(CVC6)環(huán)烷基，
11) (C-0)rOs(C『C6)亞烷基-芳基，
12) (C-0)rOs(C。-C6)亞烷基-雜環(huán)基，
13) (C-0)rOs(C。-C6)亞烷基-N(Rb)2，
14) C(0)Ra，
15) (C。國(guó)C6)亞烷基-C02Ra，
16) C(0)H，
17) (CVQ)亞烷基-C02H，和
18) C(0)N(Rb)2，
所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個(gè) 選自下列的取代基取代Rb、 OH、 (C廣C6)烷氧基、鹵素、C02H、 CN、 0(C-0)C廣C6烷基、氧代基和N(R、； 議6和R"獨(dú)立地選自
1) H，
2) (C-O)ObC廣Cm烷基，
3) (C-0)ObCVC8環(huán)烷基，
4) (C-O)Ob芳基，
5) (C-O)Ob雜環(huán)基，
<formula>formula see original document page 17</formula>
6) C廣Cw烷基，
7) 芳基，
8) CVC^鏈烯基，
9) C2-C10塊基，
10) 雜環(huán)基，
11) C3-Cs環(huán)烷基，
12) S02Ra,和
13) (C=0)NRb2,
所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基和炔基任選被一個(gè)或多個(gè)
選自R5的取代基取代，或者
W和IT可以與他們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)
在每個(gè)環(huán)中具有4-7個(gè)環(huán)單元，并且除了該氮之外，任選還含有1 或2個(gè)選自N、 O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被
一個(gè)或多個(gè)選自W的取代基取代；
Ra是(C廣C6)烷基、(CVC6)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；且
Rb是H、 (C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基-NR 、(C廣C6)烷基-NH2、 (CVQ)
烷基-NH『、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C-0)OC廣C6烷基、
(CO)C廣C6烷基或S(0)2Ra。
本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案是式II化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)
體，
其中
a是0或1; b是0或1;
p是0、 r是O或1; s是0或1; R2選自
1) 氫，
2) C廣Cw坑基,
所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自W的取代基取代； R3獨(dú)立;也選自
1) (C-O)aObC廣C，o烷基，
2) (C-O)aOb芳基，
3) 鹵素，
4) OH，
5) ObC廣C6全氟烷基，
6) (C=0)aNR6R7，
7) CN，
8) (C-0)aObC3-Cs環(huán)烷基，
9) (C-O)aOb雜環(huán)基，
10) SO2NR6R7，和
11) S02C廣C,。烷基，
所述烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R5的取代
基取代；
114獨(dú)立地選自
1) H;
2) (C-O)aOhd畫(huà)Cjo烷基，
3) (C-O)aOb芳基，
4) 鹵素，
5) OH，
6) ObC廣C6全氟烷基，
7) Oa(C=0)bNR6R7，
8) (C-0)aObC3-Cs環(huán)烷基，
9) S02CVC,。烷基，和
10) SO2NR6R7， 所述烷基、芳基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rs的取代基取代； 議5選自
1) (C-0)A(C廣q。)烷基，
2) Or(CVC3)全氟烷基，
3) (C。-C6)亞烷基-S(0)mRa，
4) 氧代基，
5) OH，
6) 鹵素，
7) CN，
8) (C-0)rOs(C2《。)鏈烯基，
9) (C-0)rOs(C2國(guó)C一炔基，
10) (c-o)rOs(cvc6)環(huán)烷基，
11) (C-0)rOs(C。-C6)亞烷基-芳基，
12) (C-0)rOs(C。-C6)亞烷基-雜環(huán)基，
13) (C-0)"s(C。-C6)亞烷基國(guó)N(Rb)2，
14) C(0)Ra，
15) (<:。-<:6)亞烷基-<:02化，
16) C(0)H，
17) (C。-C6)亞烷基-C02H，和
18) C(0)N(Rb)2，
所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個(gè) 選自下列的取代基取代Rb、 OH、 (C廣C6)烷氧基、鹵素、C02H、 CN、 0(C-0)C廣C6烷基、氧代基和N(R、； R6和R7獨(dú)立地選自
1) H，
2) (C-O)ObC廣C,o烷基，
3) (C-0)ObCVC8環(huán)烷基，
4) (C-O)Ob芳基，
5) (C-O)Ob雜環(huán)基，
6) C，隱Cm坑基，
7) 芳基，
8) CVq。鏈烯基，
9) 〔2-0!10塊基，
10) 雜環(huán)基，
11) <:3-<:8環(huán)烷基，
12) S02Ra，和
13) (C=0)NRb2，
所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基和炔基任選被一個(gè)或多個(gè) 選自RS的取代基取代，或者
W和R7可以與他們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán) 在每個(gè)環(huán)中具有4-7個(gè)環(huán)單元，并且除了該氮之外，任選還含有1 或2個(gè)選自N、 O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被
一個(gè)或多個(gè)選自Rs的取代基取代；
Ra是(C廣C6)烷基、(CVQ)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；且
Rb是H、 (C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基-NR 、(C廣C6)烷基-NH2、 (CVC6)
烷基-NH化、芳基、雜環(huán)基、(<:3-(:6)環(huán)烷基、(C=0)OCVC6烷基、
(C-0)C廣C6烷基或S(0)2Ra。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)例包括 1^(3-氨基-2-氟丙基)-1^1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-
2-甲基丙基-4-甲基苯曱酰胺；
(R)-N-(3-氨基-2R-氟丙基)-N-[l-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基-4-甲基苯甲酰胺；
(S)-N-(3-氨基-2R-氟丙基)-N-[l-(3-芐基-7-氯-4-氧代-^4-二氫喹唑啉陽(yáng)2-基)-2-甲基丙基1-4-甲基苯甲酰胺；
(8)-^(3-氨基-28-氟丙基)-]\-[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基-4-甲基苯甲酰胺；
(議)-]\-(3-氨基-28-氟丙基)-^1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-
基)-2-曱基丙基1-4-甲基苯甲酰胺；
或其可藥用鹽。
本發(fā)明化合物可以具有不對(duì)稱(chēng)中心、手性軸和手性平面(如E.L. Eliel和S.H. Wilen，碳化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of Carbon Compounds), John Wiley & Sons，紐約，1994，第1119-1190頁(yè)中所 述)，并且可以以外消旋體、外消旋混合、以及各非對(duì)映異構(gòu)體(具有 所有可能的異構(gòu)體以及其混合物，包括光學(xué)異構(gòu)體)的形式存在，所有
該類(lèi)立體異構(gòu)體都被包括在本發(fā)明中。此外，這里所公開(kāi)的化合物還 可以以互變異構(gòu)體形式存在，即使僅描述了一種互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)，兩種 互變異構(gòu)形式也都被包括在本發(fā)明的范圍中。例如，應(yīng)當(dāng)理解，關(guān)于
化合物A的任何權(quán)利要求都包括互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)B，反之亦然，及其混合物。
<formula>formula see original document page 21</formula>
當(dāng)任何變量(例如R3、 R4、 Rs等)在任何組分中出現(xiàn)一次以上時(shí)， 其每次出現(xiàn)時(shí)的定義都是彼此獨(dú)立的。只有當(dāng)取代基和變量的組合可 以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，該類(lèi)組合才是允許的。從取代基畫(huà)向環(huán)系的 線表示所示的鍵可以連接到任何可取代的環(huán)原子上.如果該環(huán)系是多 環(huán)，則僅意味著該鍵還可以被連接到最接近的環(huán)的任何適宜碳原子 上。應(yīng)當(dāng)清楚的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明化合物上的取代基 和取代方式進(jìn)行選擇以獲得化學(xué)穩(wěn)定并且可以用現(xiàn)有技術(shù)的方法以及 下面所述的方法由易于獲得的起始材料容易地進(jìn)行合成的化合物。如 杲取代基本身被一個(gè)以上的基團(tuán)所取代，則應(yīng)當(dāng)清楚的是這些基團(tuán)可 以位于相同的碳或不同的碳上，只要可以產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)即可。短語(yǔ) "任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代"應(yīng)被看為與短語(yǔ)"任選地被至少 一個(gè)取代基所取代"等同，并且在該類(lèi)情況中，優(yōu)選的實(shí)施方案將具 有0-3個(gè)取代基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"烷基"和"亞烷基"包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈 和直鏈飽和脂族烴基。例如，"C廣Cw烷基"中的CVC1()被定義為包括 具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10個(gè)以直線或分支形式排列的 碳的基團(tuán)。例如，"C廣Cw烷基"特定地包括甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、 癸基等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"指的是具有指定碳原子數(shù)的飽和單環(huán)脂族烴 基。例如，"環(huán)烷基，，包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、 2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。
"烷氧基"表示通過(guò)氧橋進(jìn)行連接的指定碳原子數(shù)的環(huán)狀或非環(huán) 狀烷基。因此，"烷氧基"包括上面烷基和環(huán)烷基的定義。
如果沒(méi)有指定碳原子數(shù)，則術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"指的是包含2至10個(gè) 碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的非芳族烴基。優(yōu)選 地存在一個(gè)碳碳雙鍵，并且可以存在最多四個(gè)非芳族碳碳雙鍵。因此， "CVC6鏈烯基，，指的是具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基。鏈烯基包括乙 烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。所說(shuō)鏈烯基的直 鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以包含雙鍵并且如果被表示為被取代的鏈烯基 時(shí)其也可以被取代。
術(shù)語(yǔ)"炔基"指的是包含2至10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的 直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。可以存在最多三個(gè)碳碳三鍵。因此，"C2-C6 炔基"指的是具有2至6個(gè)碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、 丁炔基、3-甲基丁炔基等。所說(shuō)炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以包 含三鍵并且如果被表示為被取代的炔基時(shí)其也可以被取代.
在某些情況中，取代基可以被定義為具有包括0在內(nèi)范圍的碳， 如(CVC6)亞烷基-芳基。如果將芳基看作苯基，則這種定義將包括苯基 本身以及-CH2Ph、 -CH2CH2Ph、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
這里所用的"芳基"指的是在各環(huán)中具有最多7個(gè)原子的任何穩(wěn)定 的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的。該類(lèi)芳基單元的實(shí)例 包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿(mǎn)基和聯(lián)苯基。在該芳基取代基是二 環(huán)并且一個(gè)環(huán)是非芳族的情況中，應(yīng)當(dāng)清楚的是其是通過(guò)芳族環(huán)進(jìn)行 連接的。
這里所用的術(shù)語(yǔ)雜芳基表示在各環(huán)中包含最多7個(gè)原子的穩(wěn)定的 單環(huán)或二環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的并且包含1至4個(gè)選自O(shè)、 N 和S的雜原子。這種定義范圍中的雜芳基非限制性地包括吖啶基、 呼唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基(pyrrazolyl)、吲哚基、苯并三唑 基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、 囉唑基、異囉唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡 咯基、四氫喹啉基。如下面雜環(huán)的定義那樣，"雜芳基"還被理解為 包括任何包含氮的雜芳基的N-氧化物衍生物。在該雜芳基取代基是二 環(huán)并且一個(gè)環(huán)是非芳族的或者不包含雜原子的情況中，應(yīng)當(dāng)清楚的是 其是分別通過(guò)其芳族環(huán)或者通過(guò)包含雜原子的環(huán)進(jìn)行連接的。 這里所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)，，或"雜環(huán)基，，指的是包含1至4個(gè)選自O(shè)、 N和S的雜原子的4-至10-元芳族或非芳族雜環(huán)，并且包括二環(huán)基團(tuán)。 因此，"雜環(huán)基"包括上述雜芳基以及其二氫和四氳類(lèi)似物。"雜環(huán)基" 另外的實(shí)例非限制性地包括下面的基團(tuán)苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并囉唑基、 呼唑基、呼啉基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、 吲漆基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、 異嚅唑基、萘啶基、囉二唑基、嗯唑基、嚅唑啉基、異囉唑啉、氧雜環(huán) 丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃 基、四氫噻喃基、四氫異喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、 噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二嗨烷基、六氫氮雜罩 基、哌喚基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并瘞吩基、二氫苯并囉唑 基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異嗎唑基、二氫異 噢唑基、二氫嗯二唑基、二氫嗨唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二 氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二 氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁 烷基、亞曱二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其N(xiāo)-氧化物。
雜環(huán)基取代基可以通過(guò)碳原子或雜原子進(jìn)行連接。
優(yōu)選地，雜環(huán)選自l氮雜萆駒(azepinone)、苯并咪峻基、2_二氮 雜萆酮(diazapinone)、咪唑基、2-咪唑烷制、吲哚基、異喹啉基、嗎 啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶鯛、2-嘧啶嗣、2-吡咯烷稱(chēng)、喹啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基和噻汾基.
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所意識(shí)到的那樣，這里所用的"鹵代"或"鹵 素"包括氯、氟、溴和碘。
除非特別說(shuō)明，否則所說(shuō)的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、 雜芳基和雜環(huán)基取代基可以被取代或未被取代。例如，(C廣C6)烷基可 以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自O(shè)H、氧代基、卣素、烷氧基、二烷基氨 基或雜環(huán)基，如嗎啉基、哌啶基等的取代基所取代。在這種情況中， 如果一個(gè)取代基是氧代基，且另一個(gè)是OH,則在該定義中包括下面
的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 24</formula>
在某些情況中，W和W被定義為其可以與他們所連接的氮一起 形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在每個(gè)環(huán)中具有4-7個(gè)環(huán)單元，并 且除了該氮之外，任選還含有1或2個(gè)選自N、 O和S的另外的雜原 子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自Rs的取代基取代。 可由此形成的雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于下面的基團(tuán)(記住所述雜環(huán)任選 地被一個(gè)或多個(gè)(并且在另一個(gè)實(shí)施方案中任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)) 選自W的取代基所取代)
<formula>formula see original document page 24</formula>在一個(gè)實(shí)施方案中，w是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自(C廣C6)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，議3選自鹵素、(CVC6)烷基和(C-0)0(C廣C6) 烷基，其中所述烷基任選被1-3個(gè)rs取代，并且p是l。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自溴、氟和氯，且P是1。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，Rs是氯，且p是l。
在一個(gè)實(shí)施方案中，n是0或l。
在一個(gè)實(shí)施方案中，p是l或2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，P是l。 在一個(gè)實(shí)施方案中，R"定義為氫、卣素、三氟甲基和Q-C6烷基，
所述烷基任選被1 - 3個(gè)選自R5的取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中， R"是卣素或C廣C6烷基，并且對(duì)于C-O的對(duì)位。
在式II化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R2是(C廣C6)烷基，ie選自 溴、氟和氯，P是l，且R"是鹵素或C廣Q烷基。
本發(fā)明包括式I化合物的游離形式以及其可藥用的鹽。這里所列 舉的一些特定化合物是胺化合物的質(zhì)子鹽。術(shù)語(yǔ)"游離形式"指的是非 鹽形式的胺化合物。所包括的可藥用的鹽不僅包括這里所述特定化合 物所例舉的鹽，而且還包括游離形式式I化合物所有典型的可藥用的 鹽?？梢杂矛F(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)將所述特定鹽化合物的游離形式分 離出來(lái)。例如，可以通過(guò)用適宜的稀堿水溶液如稀NaOH、碳酸鉀、 氨水和碳酸氬鈉水溶液對(duì)該鹽進(jìn)行處理來(lái)再生游離形式。游離形式可 能在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面與其各自的鹽形式有 所不同，但是對(duì)于本發(fā)明的目的而言，其酸和堿鹽形式與其各自的游 離形式在制藥上是等同的。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由包含堿性或酸性 部分的本發(fā)明化合物來(lái)進(jìn)行合成。堿性化合物的鹽通常是通過(guò)離子交 換色譜或通過(guò)將游離堿與化學(xué)計(jì)量數(shù)量或過(guò)量數(shù)量所需的成鹽的無(wú)機(jī) 或有機(jī)酸在適宜的溶劑或各種溶劑組合中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備的.同 樣，酸性化合物的鹽是通過(guò)與適宜的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)來(lái)形成 的。
因此，本發(fā)明化合物可藥用的鹽包括通過(guò)將本發(fā)明堿性化合物與 無(wú)機(jī)或有機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)所形成的本發(fā)明化合物無(wú)毒的常規(guī)鹽。例如， 無(wú)毒的常規(guī)鹽包括這些得自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、 磷酸、硝酸等的鹽以及由有機(jī)酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬 脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、樸酸、馬來(lái)酸、 羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥 乙基磺酸、三氟乙酸等制得的鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性時(shí)，適宜的"可藥用的鹽"指的是由可藥用 的無(wú)毒的堿，包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，制得的鹽。得自無(wú)機(jī)堿的鹽包括 鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。 特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。得自可藥用的無(wú)毒的有機(jī)堿的
鹽包括伯、仲和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在內(nèi)的被取代的胺、
環(huán)狀胺和堿性離子交換樹(shù)脂，如精氨酸、甜菜堿咖啡因、膽堿、N，N1-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙 醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組 氨酸、哈胺、異丙胺、賴(lài)氨酸、曱葡糖胺、嗎啉、哌溱、哌啶、聚胺 樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨基三 丁醇等的鹽。
Berg等人，"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci" 1977: 66: 1-19對(duì)上述可藥用鹽以及其它典型可藥用鹽的制備進(jìn)行了更充分地描 述。
在化學(xué)和實(shí)施例的描述中使用的縮寫(xiě)如下
Boc叔丁氧基羰基
DCM二氯甲烷
DMF二甲基甲酰胺
DEAD偶氮二甲酸二乙酯
EDC1 -(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽
Et3N三乙胺
EtOAc乙酸乙酯
HOAT1-羥基氮雜苯并三唑
HPLC高效液相色譜
KOH氫氧化鉀
PyBop苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷子基
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氬呋喃
還應(yīng)當(dāng)注意到，本發(fā)明化合物可能是內(nèi)鹽或兩性離子，這是因?yàn)?在生理學(xué)條件下，所說(shuō)化合物中的脫質(zhì)子酸性部分，如羧基可以是陰 離子，并且然后這種電荷可以被質(zhì)子化或烷基化的堿性部分如季氮原 子內(nèi)部平衡掉。
除了在文獻(xiàn)中已知的或者在實(shí)驗(yàn)操作中例舉的其他標(biāo)準(zhǔn)操作之
外，本發(fā)明化合物可以通過(guò)如在下面的反應(yīng)方案中所示的反應(yīng)來(lái)制
得。例如，如Ager等人，J. of Med. Chem., 20:379-386 (1977)中所 述，該文獻(xiàn)引入本文以供參考，全唑啉化合物可通過(guò)N-?；彴被?甲酸與芳族伯胺的酸催化的縮合來(lái)獲得。制備喹唑啉化合物的其他方 法描述在U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)5,783,577、 5，922，866和5,187,167中，所有這 些文獻(xiàn)都引入本文以供參考。因此，下面的說(shuō)明性反應(yīng)方案并不受為 了進(jìn)行說(shuō)明而列舉的化合物或者所用任何特定取代基的限制。反應(yīng)方 案中所示的取代基編號(hào)不一定與權(quán)利要求中所用的相互關(guān)聯(lián)，并且為 了清楚，在上面式I的定義中允許存在多個(gè)取代基的情況中常常僅表 示出 一個(gè)取代基與所說(shuō)的化合物相連。
反應(yīng)方案
如反應(yīng)方案A所示，中間體化合物A-4可以用適當(dāng)取代的2-氨基 苯甲酸合成。將3，1-苯并嗨嗪-4-酮中間體A-l與芐基胺反應(yīng)，獲得中 間體A-2。進(jìn)行選擇性溴化，然后形成疊氮化物，，并且水解，獲得A-4。
然后，本發(fā)明化合物可以如反應(yīng)方案B所示制得。因此，可以將 2-氟丙二醇單保護(hù)，并且將剩余羥基氧化，獲得中間體B-3。將中間 體A-4的胺還原烷基化，之后用適當(dāng)取代的苯甲酰氯?；@得中間 體B-5。如該反應(yīng)方案所示，然后可以將末端羥基脫保護(hù)，活化，并 且轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物B-9中的胺。類(lèi)似的2，2-二氟丙二醇(如/. C/ie肌37:2 (1994)中所述制得)也可以用于該反應(yīng)順序。
反應(yīng)方案A驗(yàn)
<formula>formula see original document page 28</formula>
反應(yīng)方案B
<formula>formula see original document page 29</formula>
實(shí)用性
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可用于許多應(yīng)用。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所意識(shí) 到的那樣，可以用許多方式來(lái)改變有絲分裂；即，可以通過(guò)增加或降 低有絲分裂途徑中組分的活性來(lái)影響有絲分裂。換一種說(shuō)法，可以通 過(guò)擾亂平衡(通過(guò)抑制或激活某些組分來(lái)擾亂平衡)來(lái)影響(例如破壞)有
絲分裂。可以用類(lèi)似的方法來(lái)改變減數(shù)分裂。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用本發(fā)明化合物來(lái)調(diào)控有絲分裂紡錘體形 成，從而延長(zhǎng)了有絲分裂中細(xì)胞周期的抑制。這里的"調(diào)控"指的是 改變有絲分裂紡錘體形成，包括增加和降低紡錘體形成。這里的"有 絲分裂紡錘體形成，，指的是微管通過(guò)有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白而組織成雙極 結(jié)構(gòu)。這里的"有絲分裂紡錘體機(jī)能障礙"指的是有絲分裂抑制和單 極紡錘體形成。
本發(fā)明化合物可用于結(jié)合和/或調(diào)控有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的活性。在
一個(gè)實(shí)施方案中，所說(shuō)的有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白是有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白bimC 亞家族的成員(如US 6,284,480，第5欄所述)。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所說(shuō)的有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白是人KSP，但是本發(fā)明化合物也可以調(diào)控得 自其它有機(jī)體的有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的活性。在本文中，調(diào)控指的是增 加或降低紡錘體的極分離，從而造成有絲分裂紡錘體極的變形，即展 開(kāi)，或者造成有絲分裂紡錘體的形態(tài)紊亂。對(duì)于這些目的而言，KSP 的定義中還包括KSP的變體和/或片段。此外，本發(fā)明化合物還可以 抑制其它有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白。
本發(fā)明化合物被用于治療細(xì)胞增生性疾病?？梢杂眠@里所提供的 方法和組合物治療的疾病狀態(tài)非限制性地包括癌癥(在下面進(jìn)行了進(jìn)一 步討論)、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎、移植物排斥、炎性腸病、醫(yī)學(xué)操 作(非限制性地包括手術(shù)、血管成形術(shù)等)后誘導(dǎo)的增生等。應(yīng)當(dāng)意識(shí) 到在一些情況中，細(xì)胞可能不是位于過(guò)度-或過(guò)低增生狀態(tài)(異常狀 態(tài))，但是仍然需要對(duì)其進(jìn)行處理。例如，在傷口愈合過(guò)程中，細(xì)胞可 能"正常，，增生，但是希望增強(qiáng)細(xì)胞的增生.同樣，如上面所討論的 那樣，在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域(arena)中，細(xì)胞可能位于"正常狀態(tài)"，但是可能
希望進(jìn)行增生調(diào)控以通過(guò)直接增加農(nóng)作物生長(zhǎng)或者通過(guò)抑制對(duì)農(nóng)作物 有不利影響的植物或生物體的生長(zhǎng)來(lái)提高農(nóng)作物產(chǎn)量。因此，在一個(gè) 實(shí)施方案中，本發(fā)明包括向被這些病癥或狀態(tài)中任何一種折磨或者最
終變得受其折磨的細(xì)胞或個(gè)體進(jìn)行的應(yīng)用。
認(rèn)為這里所提供的化合物、組合物和方法特別適合用于治療癌
癥，包括實(shí)體瘤如皮膚癌、乳癌、腦癌、宮頸癌、睪丸癌等?？梢杂?本發(fā)明化合物、組合物和方法治療的癌癥特別是非限制性地包括::^ 並:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋
肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；旌:支氣管癌(鱗狀上皮細(xì)胞、未分 化的小細(xì)胞、未分化的大細(xì)胞、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺 瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸的:食管(鱗狀上皮細(xì) 胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、 胰腺(導(dǎo)管的腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類(lèi)癌瘤、舒血 管腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類(lèi)癌瘤、卡波濟(jì)氏(Karposi's)肉瘤、 平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管 狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道:腎(腺癌、維 耳母斯氏瘤[腎胚細(xì)胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀上皮細(xì) 胞癌、過(guò)渡型細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、 畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、 纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；社:肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝 母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；堂:成骨肉瘤(骨肉瘤)、 纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴
osteochronfroma(骨軟骨外生骨疣(exostoses))、良性軟骨瘤、成軟骨 細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞 瘤；神經(jīng)系統(tǒng):頭煩(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦 脊膜(腦脊膜瘤、腦脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星 形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松 果體瘤I、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神經(jīng)膠 質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維 瘤、腦脊膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科的:子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸 (宮頸癌、肺瘤前宮頸發(fā)育異常)、卵巢(卵巢癌漿液性嚢腺癌、粘液性 嚢腺癌、未被分類(lèi)的癌、粒層-鞘細(xì)胞瘤、Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤、無(wú) 性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀上皮細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、 纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、葡萄狀肉 瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卯管(癌)；血液的:血(髓細(xì)胞性白血病f急性和 慢性、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生 性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰 金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤l;皮膚:惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀上皮 細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏(Karposi's)肉瘤、發(fā)育異常性痣(moles dysplastic
、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤、
nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮褲；和腎上腺: 成神經(jīng)細(xì)胞瘤。因此，這里所提供的術(shù)語(yǔ)"癌性細(xì)胞"包括受上面所 確定情況中的任何一種所折磨的細(xì)胞。
如US專(zhuān)利號(hào)6，284，480中所述的那樣，本發(fā)明化合物還可通過(guò)調(diào) 控bimC驅(qū)動(dòng)蛋白亞群中真菌成員的活性而被用作抗真菌劑。
在本發(fā)明的范圍中還包括本發(fā)明化合物用于涂敷支架的應(yīng)用以及 因此產(chǎn)生的位于所涂敷的支架上的本發(fā)明化合物用于治療和/或預(yù)防再 狹窄的應(yīng)用(WO03/032809)。
可通過(guò)本發(fā)明化合物、組合物和方法治療的癌癥包括但不限于 乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腦癌、睪丸癌、胃癌、胰腺癌、 皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽喉癌、頭頸癌、口腔癌、骨癌、骨癌、 肝癌、膀胱癌、腎癌、曱狀腺癌和血癌。
本發(fā)明化合物可用于制備用于治療癌癥的藥物。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或者與可藥用的載 體、賦形劑或稀釋劑一起以藥物組合物的形式被給藥于哺乳動(dòng)物，優(yōu) 選人。所說(shuō)的化合物可以被口服給藥或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)給藥、 肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、直腸給藥和局部給藥途徑。
含有活性成分的藥物組合物可以為適于口服應(yīng)用的形式，例如， 可以為片劑、糖錠、錠劑、水性或油性混懸液、可分散的粉末或顆粒、 乳液、硬或軟膠嚢、或糖漿或酏劑的形式。用于口服應(yīng)用的組合物可 以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的制造藥物組合物的任何方法來(lái)進(jìn)行制備，并且 該類(lèi)組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑 的物質(zhì)以提供優(yōu)雅適口的藥物制劑。片劑包含活性成分和適于制造片 劑的無(wú)毒的可藥用賦形劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳 酸鉤、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如，微晶 纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉、或藻酸；粘合劑，例如淀 粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠，和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、 硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以是不包衣的片劑或者可以用已知的技 術(shù)對(duì)其進(jìn)行包衣以掩蓋藥物令人不愉快的味道或者延遲其在胃腸道中 的崩解和吸收從而提供長(zhǎng)期的持續(xù)作用。例如，可以使用水溶性掩蔽 材料如羥丙基-甲基纖維素或羥丙基纖維素或者延時(shí)材料如乙基纖維 素、丁酸醋酸纖維素。
口服應(yīng)用的制劑還可以為其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳 酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合在一起的硬明膠膠嚢或其中活性成分與水 溶性載體如聚乙二醇或油性介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合 在一起的軟明膠膠嚢形式。
水性混懸液包含與適用于制造水性混懸液的賦形劑混合到 一起的 活性物質(zhì)。該類(lèi)賦形劑有混懸劑，例如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、
羥丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷嗣、黃蓍膠和阿拉伯膠； 分散劑或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯烴氧化物 與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯硬脂酸脂、或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈 脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳氧化乙烯鯨蠟醇 (h印tadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯與得自脂肪酸和己糖醇的 偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯山梨醇單油酸酯、或氧化乙烯與得自脂 肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸 酯，該水性混懸液還可以包含一種或多種防腐劑，例如對(duì)-羥基苯甲酸 乙酯、對(duì)-羥基苯甲酸正丙酯、 一種或多種著色劑、 一種或多種矯味劑、 和一種或多種甜味劑，如蔗糖、糖精或阿斯帕坦，
油性混懸液可以通過(guò)將活性成分混懸于植物油，例如花生油、橄 欖油、芝麻油或椰子油、或礦物油如液體石蠟中來(lái)進(jìn)行制備.該油性 混懸液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩?味劑如這些上述物質(zhì)和矯味劑來(lái)提供一種適口的口服制劑。可以通過(guò) 加入抗氧劑如丁羥基茴香醚或ot-生育酚來(lái)對(duì)這些組合物進(jìn)行防腐.
適于通過(guò)加入水來(lái)制備水性混懸液的可分散的粉末和顆粒提供了 與分散劑或潤(rùn)濕劑、混懸劑和一種或多種防腐劑混合到一起的活性成 分。適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和混懸劑例如上面已經(jīng)提及的這些物質(zhì)。 還可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑?？梢酝ㄟ^(guò) 加入抗氧劑如抗壞血酸來(lái)對(duì)這些組合物進(jìn)行防腐。
本發(fā)明藥物組合物還可以為水包油乳液的形式。其油相可以是植 物油，例如橄欖油或花生油、或礦物油，例如液體石蠟或這些物質(zhì)的 混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和 得自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，和 所說(shuō)偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酸 酯。該乳劑還可包含甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。
可以用甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖來(lái)配制糖漿和酏 劑。該類(lèi)制劑還可以包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑以及抗氧 劑。
所說(shuō)的藥物組合物還可以為可注射的無(wú)菌水溶液?？梢允褂玫目?接受的載體和溶劑有水、林格溶液和等滲的氯化鈉溶液。
該可注射的無(wú)菌制劑還可以是其中活性成分被溶解于油相中的可 注射的無(wú)菌水包油微乳。例如，可以首先將活性成分溶解于豆油和卵 磷脂的混合物中。然后，將該油溶液引入到水和甘油混合物中并將其 加工成一種微乳。
可以通過(guò)局部推注將該可注射的溶液或微乳引入到患者的血流 中?；蛘?，可以有利地以可以維持本發(fā)明化合物恒定的體循環(huán)濃度的 方式將該溶液或微乳進(jìn)行給藥。為了維持該類(lèi)恒定濃度，可以利用連
續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。該類(lèi)裝置的一個(gè)實(shí)例是Deltec CADD-PLUS 5400型靜脈內(nèi)泵。
該藥物組合物可以為用于肌內(nèi)和皮下給藥的可注射的無(wú)菌水性或 油性(oleaginous)混懸液的形式。這種混懸液可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)用上面 已經(jīng)提及的這些適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和混懸劑來(lái)進(jìn)行制備。該可注 射的無(wú)菌制劑還可以是位于無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的 可注射的無(wú)菌溶液或混懸液，例如可以為位于1，3-丁二醇中的溶液形 式。此外，常用無(wú)菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此，可以 使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單-或二甘油酯。此外，在可 注射制劑中還可以使用脂肪酸如油酸。
式I的化合物還可以以用于直腸給藥的栓劑的形式被給藥。這些 組合物可以通過(guò)將藥物與在普通溫度下是固體但是在直腸溫度下是液 體并且因此可以在直腸中熔化釋放藥物的適宜的無(wú)刺激性的賦形劑進(jìn) 行混合來(lái)進(jìn)行制備。該類(lèi)材料包括可可豆脂、甘油化明膠、氫化植物 油、各種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
對(duì)于局部應(yīng)用而言，可以使用包含式I化合物的乳骨、軟青、膠 凍、溶液或混懸液等(對(duì)于本申請(qǐng)的目的而言，局部應(yīng)用包括漱口劑和 含漱劑)。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)局部使用適宜鼻內(nèi)基質(zhì)和遞送裝置以鼻內(nèi) 形式被給藥或者可以通過(guò)經(jīng)皮途徑，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知
的這些經(jīng)皮貼劑形式來(lái)進(jìn)行給藥。為了以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的形式被給 藥，在整個(gè)劑量方案期間給藥劑量當(dāng)然是連續(xù)的而不是間歇的。本發(fā) 明化合物可以以使用基質(zhì)如可可豆脂、甘油化明膠、氫化植物油、各 種分子量聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯的栓劑的形式進(jìn) 行遞送。
當(dāng)本發(fā)明化合物被給藥于人類(lèi)個(gè)體時(shí)，其日劑量通常是由開(kāi)處方 的主治醫(yī)師來(lái)確定的，其劑量通常將根據(jù)各患者的年齡、體重、性別 和響應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度來(lái)進(jìn)行變化。
在一個(gè)應(yīng)用實(shí)例中，將適宜數(shù)量的化合物給藥于進(jìn)行癌癥治療的
哺乳動(dòng)物。給藥數(shù)量可以為約每天O.l mg/kg體重至約60mg/kg體重， 優(yōu)選地為每天0.5 mg/kg體重至約40 mg/kg體重。
本發(fā)明化合物還可以與已知的治療劑和抗癌劑聯(lián)用。例如，本發(fā) 明化合物可以與已知的抗癌劑聯(lián)用.本發(fā)明所公開(kāi)的化合物與其它抗 癌劑或化療劑的組合在本發(fā)明的范圍內(nèi).在癌癥原理和腫瘤學(xué)實(shí)踐 (Cancer Principles and Practice of Oncology) ， V.T. Devita 和 S.Hellman(編輯)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins出版中可以找到該類(lèi)物質(zhì)的實(shí)例。根據(jù)所說(shuō)藥物和所涉及的 癌癥的特定特性，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能辨別有用的物質(zhì)組合。該類(lèi) 抗癌劑非限制性地包括下面的物質(zhì):雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào) 節(jié)劑、類(lèi)維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增生劑、 異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管 生成抑制劑、細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑和 干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)。當(dāng)與放療聯(lián)用時(shí)，本發(fā)明化合物特別有用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物還可用于與已知的抗癌劑聯(lián) 用，所說(shuō)的已知的抗癌劑包括下面的物質(zhì)雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激 素受體調(diào)節(jié)劑、類(lèi)維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、抗增生劑、異 戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白 酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、和其它血管生成抑制劑。
"雌激素受體調(diào)節(jié)劑"指的是不管機(jī)理是什么，可以干擾或抑制 雌激素與受體的結(jié)合的化合物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例非限制性地 包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、 LY11708K托瑞 米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌
啶基)乙氧基苯基-2H-l-苯并吡喃-3-基-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4，-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
"雄激素受體調(diào)節(jié)劑，，指的是不管其機(jī)理是什么，可以干擾或抑 制雄激素與受體的結(jié)合的化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那 雄胺和其他5a-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿 唑、和醋酸阿比特龍。
"類(lèi)維生素A受體調(diào)節(jié)劑"指的是不管其機(jī)理是什么，可以干擾 或抑制類(lèi)維生素A與受體的結(jié)合的化合物。該類(lèi)類(lèi)維生素A受體調(diào) 節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、 a-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4，-羥基苯基)視黃酰胺 (retinamide)和N-4-羧基苯基視黃醜胺(retinamide)。
"細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑"指的是主要通過(guò)直接干擾細(xì)胞功能或抑 制或干擾細(xì)胞有絲分裂而造成細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增生的化合物，包 括烷化劑、腫瘤壞死因子、插入劑、低氧活化的化合物、微管抑制劑/ 微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的抑制劑、有絲分裂進(jìn)程中所涉及的 激酶的抑制劑、抗代謝物；生物響應(yīng)改性劑；激素/抗激素治療劑、造 血生長(zhǎng)因子、單克隆抗體靶向治療劑、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、蛋白酶體 抑制劑和泛素連接酶抑制劑。
細(xì)胞毒性劑的實(shí)例非限制性地包括sertenef、惡病質(zhì)素、異環(huán)磷 酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉑、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴衛(wèi) 矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、heptaplatin、 雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸鹽(osilate)、曲磷胺、尼莫司汀、二溴 螺氯銨、噪嘧替派、洛鉑、沙鉑、曱基絲裂霉素、順鉑、伊羅夫文、 dexifosfamide、順式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)鉑、千基鳥(niǎo)嘌呤、葡磷酰 胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-mu-(己烷-l，6-二胺)-nm-[二胺-鉑(11)1 二二胺(氯)鈿(II)1四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、 十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達(dá) 比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比 星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston )、 3，-脫氨基-3，-嗎啉代-13-脫 氧代-10-羥基洋紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、 MEN10755、和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-環(huán)乙亞胺基-4-甲基磺?；?柔 紅霉素(見(jiàn)WO 00/50032 )。
低氧活化的化合物的實(shí)例是替拉扎明。
蛋白酶體抑制劑的實(shí)例非限制性地包括乳胞素和bortezomib。 微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的實(shí)例包括紫杉醇、硫酸長(zhǎng)春地辛、3，，4，-二脫氫-4，-脫氧-8，-去長(zhǎng)春花堿、docetaxol、根霉素、多拉司他汀、米 伏布林羥乙基磺酸鹽、auristatin、西馬多丁、 RPR109881 、 BMS184476、 長(zhǎng)春氟寧、cryptophycin、 2,3，4，5，6-五氟-]\-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺 酰胺、無(wú)水長(zhǎng)春堿(anhydrovinblastine)、 N，N-二甲基國(guó)L-纈氨酰基-L國(guó) 纈氨?；?N-甲基-L-纈氨酰基-L-脯氨?；?L-脯氨酸-叔-丁 酰胺 、 TDX258、 epothilones (見(jiàn)例如US 6,284,781和6，288，237 )以及 BMS188797。
拓樸異構(gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例有托泊替康、hycaptamine、伊立 替康、盧比替康、6-乙氧基丙酰基-3，，4，-0-夕卜亞節(jié)基-教酒菌素、9-甲 氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并3，4，5-kl吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-lH，12H-苯并de吡喃并3，，4， :b，7卜 丐l溱并l，2b]喹啉-10，13(9H,15H)二嗣、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨 基)乙基-(20S)喜樹(shù)堿、BNP1350、 BNPI1100、 BN80915、 BN80942、 磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2，-二甲基氨基-2，-脫氧-依托泊 苷、GL331、 N-2-(二甲基氨基)乙基-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并 [4，3-bl味唑-l-甲酰胺、asulacrine、 (5a，5aB，8aa，9b)-9-2-N-2-(二甲基 氨基)乙基]-N-甲基氨基l乙基卜5-4-羥基-3，5-二甲氧基苯基-5，5a，6，8，8a，9- 六氬吹喃并(3，，4，: 6，7)萘并(2，3-d)-l ，3- 二氧雜環(huán)戊烯-6國(guó) 酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并c-啡啶鏡、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基苯并[g異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二 羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，l-de]吖咬-6-酮、N-[l-2(二乙基氨基)乙基氨基H-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基l甲酰 胺、N-(2-(二曱基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙基
氨基-3-羥基-7H-茚并2，l-cl喹啉-7-酮和地美司鈉。
在PCT公開(kāi)物WO 01/30768、 WO 01/98278、 WO 03/050,064、 WO 03/050,122、 WO 03/049,527、 WO 03/049,679、 WO 03/049,678 和WO 03/39460以及待決的PCT申請(qǐng)US03/06403 (于2003年3月4 日提交)、US03/15861 (于2003年5月19日提交)、US03/15810 (于 2003年5月19日提交)、US03/18482 (于2003年6月12日提交)和
USO3/18694 (于2003年6月12日提交)中對(duì)有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白，并 且特別是人有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP抑制劑的實(shí)例進(jìn)行了描述。在一 個(gè)實(shí)施方案中，有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的抑制劑非限制性地包括KSP的 抑制劑、MKLP1的抑制劑、CENP-E的抑制劑、MCAK的抑制劑、 Kifl4的抑制劑、Mphosphl的抑制劑和Rab6-KIFL的抑制劑。
"組蛋白脫乙酰化酶抑制劑"的實(shí)例包括但不限于SAHA、 TSA、 oxamflatin、 PXD101、 MG98和scriptaid。關(guān)于組蛋白脫乙?；敢?制劑的欺壓參考請(qǐng)見(jiàn)下列手稿；Miller, T. A.等人J. Med. Chem. 46(24): 5097-5116 (2003)。
"在有絲分裂進(jìn)程中涉及的激酶的抑制劑"非限制性地包括極光 (aurora)激酶抑制劑、Polo-樣激酶(PLK)抑制劑(特別是PLK-1 抑制劑)、bub-l的抑制劑和bub-Rl的抑制劑。"極光激酶抑制劑" 的一個(gè)實(shí)例是VX-680。
"抗增生劑"包括反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、 ODN698、 RVASKRAS、 GEM231和INX3001，以及抗代謝物如依諾他濱、卡
莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟達(dá)拉濱、卡培 他濱、加洛他濱、阿糖胞苷ocfosfate、 fosteabine sodium水合物、雷 替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞、 培美曲塞、nelzarabine、 2，-脫氧-2，-亞甲基胞苷、2，-氟亞甲基-2，-脫 氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃基)磺?；種，-(3，4-二氯苯基)脲、 N6-4-脫氧-4-N2-2(E)，4(E)-十四碳二烯?；鵯甘氨酰基氨基-L-甘油-B-L-甘露糖-他喃庚糖基(manno-heptopyranosyl)l腺嘌呤、aplidine、 ecteinascidin、曲沙他濱、4-2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并5，4-bl，41瘞溱-6-基-(S)-乙基-2，5-噻吩甲跣基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、 5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4丄0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋 酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2，-氰基-2，-脫氧-N4-棕櫚酰基-l-B-D-阿糖呋喃糖基(arabino furanosyl)胞嘧啶和3-氨基吡夂-2-醛縮氨基硫脲。
單克隆抗體靶向治療劑的實(shí)例包括這些具有與癌細(xì)胞特異性或靶 細(xì)胞特異性單克隆抗體相連的細(xì)胞毒性劑或放射性同位素的治療劑。 其實(shí)例包括Bexxar。
"HMG-CoA還原酶抑制劑"指的是3-羥基-3-曱基戊二?；?CoA 還原酶的抑制劑?？梢允褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例非限制 性地包括洛伐它汀(MEVACOR ;見(jiàn)US 4，231，938、 4，294，926和 4，319，039 )、辛伐它汀(ZOCOR ;見(jiàn)US 4,444,784、 4，820，850和 4，916，239)、普伐它汀(PRAVACHOL ;見(jiàn)US 4，346，227、 4，537，859、 4，410，629、 5，030，447和5,180,589)、氟伐它汀(LESCOL ;見(jiàn)US 5，354，772、 4，911，165、 4，929，437、 5，189，164、 5，118，853、 5,290,946和 5,356,896)和阿伐它汀(LIPITOR ;見(jiàn)US 5，273，995、 4，681，893、 5，489，691和5,342,952)?？捎糜诒景l(fā)明方法的這些和其它HMG-CoA 還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式在M. Yalpani，"降低膽固醇的藥物(Cholesterol Lowering Drugs) "， Chemistry & Industry,第85-89頁(yè)(1996年2 月5日)的笫87頁(yè)和US專(zhuān)利4,782,084和4,885,314中進(jìn)行了描述。 這里所用的術(shù)語(yǔ)HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原 酶抑制活性的化合物所有可藥用的內(nèi)酯和開(kāi)環(huán)酸形式(即，其中內(nèi)酯 環(huán)打開(kāi)形成游離酸)以及鹽和酯形式，并且因此本發(fā)明包括該類(lèi)鹽、 酯、開(kāi)放酸和內(nèi)酯形式的應(yīng)用。
"異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑"指的是可以抑制任何一種異戊二 烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶或任何異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶的組合的化合物，所 說(shuō)的酶包括法尼基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、 I型香葉基香葉基-蛋白轉(zhuǎn) 移酶(GGPTase-I)和II型香葉基香葉基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(GGPTase-H， 也被稱(chēng)為Rab GGPTase)。
可以在下面的公開(kāi)物和專(zhuān)利中找到異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑 的實(shí)例WO 96/30343、 WO 97/18813、 WO 97/21701、 WO 97/23478、 WO 97/38665、 WO 98/28980、 WO 98/29119、 WO 95/32987、 U.S.專(zhuān) 利5，420，245、 U.S.專(zhuān)利5，523，430、 U.S.專(zhuān)利5，532，359、 U.S.專(zhuān)利 5，510，510、 U.S.專(zhuān)利5,589,485、 U.S.專(zhuān)利5，602，098、歐洲專(zhuān)利公開(kāi)0 618 221、歐洲專(zhuān)利公開(kāi)0 675 112、歐洲專(zhuān)利公開(kāi)0 604 181、歐洲專(zhuān)利公 開(kāi)0 696 593、 WO 94/19357、 WO 95/08542、 WO 95/11917、 WO 95/12612、 WO 95/12572、 WO 95/10514、 U,S.專(zhuān)利5，661，152、 WO 95/10515、 WO 95/10516、 WO 95/24612、 WO 95/34535、 WO 95/25086、 WO 96/05529 、 WO 96/06138 、 WO 96/06193 、 WO 96/16443 、 WO 96/21701、 WO 96/21456、 WO 96/22278、 WO 96/24611、 WO
96/24612、 WO 96/05168、 WO 96/05169、 WO 96/00736、 U.S.專(zhuān)利 5,571,792、 WO 96/17861、 WO 96/33159、 WO 96/34850、 WO 96/34851、 WO 96/30017、 WO 96/30018、 WO 96/30362、 WO 96/30363、 WO 96/31111、 WO 96/31477、 WO 96/31478、 WO 96/31501、 WO 97/00252、 WO 97/03047、 WO 97/03050、 WO 97/04785、 WO 97/02920、 WO 97/17070、 WO 97/23478、 WO 97/26246、 WO 97/30053、 WO 97/44350、 WO 98/02436和U.S.專(zhuān)利5,532,359。對(duì)于異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑 制劑對(duì)血管生成作用的實(shí)例而言，可參見(jiàn)European J. of Cancer, Vol. 35， No. 9，笫1394-1401頁(yè)(1999),
"血管生成抑制劑，，指的是不管其機(jī)理是什么，可以抑制新血管形 成的化合物。血管生成抑制劑的實(shí)例非限制性地包括酪氨酸激酶抑制 劑，如酪氨酸激酶受體Flt-1 ( VEGFR1)和Flk-l/KDR (VEGFR2 ) 的抑制劑、表皮衍生的、成纖維細(xì)胞衍生的、或血小板衍生的生長(zhǎng)因 子的抑制劑、MMP (基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、 干擾素-ou白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、環(huán)氧合酶抑制劑，包括非甾 體抗炎藥(NSAID)如阿司匹林和布洛芬以及選擇性環(huán)氧合酶-2抑制 劑如塞來(lái)考昔和羅非考昔(PNAS，第89巻，笫"84頁(yè)(1"2); JNCI， 第69巻，第475頁(yè)(1982); Arch. Opthalmol.，第108巻，第573 頁(yè)(1990); Anat.Rec.，第238巻，笫68頁(yè)(1994); FEBS Letters, 第372巻，第83頁(yè)(1995); Clin， Orthop.第313巻，第76頁(yè)(1995); J. Mol. Endocrinol"第16巻，第107頁(yè)(1996); Jpn. J. Pharmacol" 第75巻，笫105頁(yè)(1997); Cancer Res"第57巻，第1625頁(yè)(1997); Cell,笫93巻，笫705頁(yè)(1998); Intl. J. Mol. Med"笫2巻，笫715 頁(yè)(1998); J. Biol. Chem.，第274巻，笫9116頁(yè)(1999))、甾體抗 炎藥(如皮質(zhì)類(lèi)固醇、鹽皮質(zhì)激素、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、 甲潑尼龍、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布它汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-fumagillol、沙利度胺、血管它汀、肌鈣蛋白-l、 血管緊張素II拮抗劑(見(jiàn)Fernandez等人，J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 ( 1985))、和VEGF抗體(見(jiàn)，Nature Biotechnology,第17 巻，第963-968頁(yè)(1999年10月);Kim等人，Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777;和WO 00/61186 )。
可調(diào)控或抑制血管生成并且也可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合的其它治
療劑包括可調(diào)控或抑制凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的物質(zhì)(見(jiàn)在Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)中進(jìn)行的綜述)?？梢哉{(diào)控或抑 制凝血和纖維蛋白溶解途徑的該類(lèi)物質(zhì)的實(shí)例非限制性地包括肝素 (見(jiàn)Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998))、低分子量肝素和羧肽酶 U抑制劑(也被稱(chēng)為活性凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa] 的抑制劑)(見(jiàn)Thrombosis Res. 101: 329-354 ( 2001 ))。已經(jīng)在PCT 公開(kāi)物WO 03/013,526和序列號(hào)為60/349,925 (于2002年1月18日 提交)的US專(zhuān)利申請(qǐng)中對(duì)TAFIa抑制劑進(jìn)行了描述.
"干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)"指的是可以抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期關(guān)卡信 號(hào)的蛋白激酶，從而可以使癌細(xì)胞對(duì)DNA損害劑敏感的化合物。該 類(lèi)物質(zhì)包括ATR、 ATM、 Chkl和Chk2激酶的抑制劑以及cdk和cdc 激酶抑制劑，并且其特定的例子有7-hydroxystaurosporin 、 flavopiridol、 CYC202 ( Cyclacel)和BMS-387032。
"細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制劑"指的是抑制細(xì)胞表面受 體和這些表面受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的藥學(xué)活性劑。該類(lèi)物質(zhì)包括 EGFR抑制劑的抑制劑(例如gefitinib和erlotinib)、 ERB-2的抑制 劑(例如曲妥單抗)、IGFR的抑制劑、細(xì)胞因子受體的抑制劑、MET 的抑制劑、PI3K抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑 制劑(非限制性地包括Akt的抑制劑如在WO 02/083064、 WO 02/083139、 WO 02/083140和WO 02/083138中所述的物質(zhì))、Raf激 酶的抑制劑(例如BAY-43-9006 )、 MEK的抑制劑(例如CI-1040 和PD-098059)以及mTOR的抑制劑(例如Wyeth CCI-779)。該類(lèi) 物質(zhì)包括小分子抑制劑化合物和抗體拮抗劑。
"細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑"包括TNF受體家族成員(包括TRAIL受體) 的活化劑。
血管生成抑制劑的其它實(shí)例非限制性地包括內(nèi)皮它汀、ukrain、 豹蛙酶、IM862、 5-曱氧基-4-[2-甲基-3-(3-曱基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷 基_1_氧雜螺環(huán)2，5]辛-6-基(氯乙?；?氨基曱酸酯、aceyldinanaline、 5-氨基-H3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基l甲基-lH-l，2，3-三唑-4-曱酰 胺、CMIOI、角篁胺、布考它汀、RPI4610、 NX31838、硫酸鹽化甘 露糖戊糖磷酸鹽(sulfated mannopentaose phosphate )、 7，7-(羰基-二亞 氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基[N-曱基-4，2-吡咯-羰基亞氨基-二-
(1，3-萘二磺酸酯)、和3-(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞曱基-2-二氫吲哚酮 (SU5416)。
上面所用的"整聯(lián)蛋白阻滯劑"指的是可以選擇性拮抗、抑制或抵 抗生理學(xué)配體與avp3整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、選擇性拮抗、抑制 或抵抗生理學(xué)配體與avp5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、拮抗、抑制或 對(duì)抗生理學(xué)配體與avp3整聯(lián)蛋白和av(55整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、 以及拮抗、抑制或抵抗在毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的特定整聯(lián)蛋白活性 的化合物。該術(shù)語(yǔ)還涉及avp6、 avp8、 alPl、 a2pl、 a5pl、 a6pi和 a6|34整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語(yǔ)還涉及av卩3、 avps、 av卩6、 avp8、 alPl、 a2Pi、 a鄰l、 a6pi和a6p4整聯(lián)蛋白任何組合的拮抗劑。
一些特定酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基 異喝唑-4-甲酰胺、3-(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮、 17-(烯丙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-!3-(4-嗎啉基)丙氧基喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲 氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、 2，3，9，10，11，12-六氫-10-(羥基甲 基)-10-羥基-9-甲基-9，12-環(huán)氧-lH-二吲哚并[l，2，3-fg: 3，，2，，1，-叫吡咯 并3，4-il[l，6苯并二氮雜環(huán)辛四烯(diazocin)-l-酮、SH268、染料木素、 STI571、 CEP2563、 4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并2，3-d嘧 啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4，-羥 基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、 STK71A、 N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-l-酞嗪胺、和EMD121974。
在本發(fā)明的方法中還包括與除抗癌化合物之外的化合物進(jìn)行的組 合，例如，在治療某些惡性疾病(malingnancies)時(shí)可以使用本發(fā)明 所要保護(hù)的化合物與PPAR-y (即PPAR-gamma)激動(dòng)劑和PPAR-s (即PPAR-delta)激動(dòng)劑的組合。PPAR-y和PPAR-5是核過(guò)氧化物酶 體增殖子-活化的受體Y和5。在文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了 PPAR-y在內(nèi)皮細(xì)胞 上進(jìn)行表達(dá)并且參與血管生成(見(jiàn)丄Cardiovasc. Pharmacol. I"8; 31: 909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274: 9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41: 2309-2317)。最近，已經(jīng)表明PPAR-y激動(dòng)劑可在 體外抑制VEGF的血管生成響應(yīng)；曲格列酮和羅格列酮馬來(lái)酸鹽都可 以抑制小鼠視網(wǎng)膜新血管形成的發(fā)展。(Arch. Ophthamol. 2001; 119: 709-717 )。 PPAR-y激動(dòng)劑和PPAR- y/a激動(dòng)劑的實(shí)例非限制性地
包括噻唑烷二酮類(lèi)物質(zhì)(如DRF2725、 CS-Oll、曲格列酮、羅格列酮、 和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝特、氯貝特、GW2570、 SB219994、 AR國(guó)H039242、 JTT國(guó)501、 MCC-555、 GW2331、 GW409544、 NN2344、 KRP297、 NPOllO、 DRF4158、 NN622 、 GI262570、 PNU182716、 DRFS52926、 2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并異囉唑-6-基)氧基1國(guó)2-甲基丙酸(在USSN 09/782,856中進(jìn)行了公開(kāi))、和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色滿(mǎn)-2-曱酸(在USSN 60/235,708 和60/244,697中進(jìn)行了公開(kāi))。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是本發(fā)明所公開(kāi)的化合物與基因療法聯(lián)合 用于治療癌癥的應(yīng)用。治療癌癥的遺傳學(xué)策略的綜述可參見(jiàn)Hall等人 (Am J Hum Genet 61: 785-789， 1997)和Kufe等人(Cancer Medicine,第5版，第876-889頁(yè)，BC Decker, Hamilton 2000)?？?br>
以用基因療法來(lái)傳遞任何抑制腫瘤的基因。該類(lèi)基因的實(shí)例非限制性 地包括p53 (其可以通過(guò)重組病毒-介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移來(lái)被傳遞(例如可 參見(jiàn)US 6，069，134))、 uPA/uPAR拮抗劑("uPA/uPAR拮抗劑腺病毒
介導(dǎo)的傳遞抑制了小鼠體內(nèi)依賴(lài)于血管生成的腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散 (Adenovirus國(guó)Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis畫(huà)Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice) " Gene Therapy, 1998年8月；5(8): 1105-13)、以及y 干擾素(J Immunol 2000; 164: 217-222)。
本發(fā)明化合物還可與固有的多藥抗藥性(MDR)抑制劑，特別是 與運(yùn)栽蛋白表達(dá)水平高有關(guān)的MDR抑制劑聯(lián)合給藥。該類(lèi)MDR抑 制劑包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制劑，如LY335979、 XR9576、 OC144-093、 R101922、 VX853和PSC833 (伐司樸達(dá))。
本發(fā)明化合物可以與用于治療惡心或嘔吐的止吐藥聯(lián)用，所說(shuō)的 嘔吐包括急性、延遲的、晚期、和前期發(fā)生的(anticipatory)嘔吐，
其可能是由于單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或者將本發(fā)明化合物與放療聯(lián)用 所導(dǎo)致的。為了預(yù)防或治療嘔吐，可以將本發(fā)明化合物與其它止吐藥， 尤其是神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑，如奧坦西隆、格 拉司瓊、托吡西隆和zatisetron, GABAB受體激動(dòng)劑，如巴氯芬、皮 質(zhì)類(lèi)固醇如地卡特隆(地塞米松)、曲安縮松、Aristocort、鼻松 (Nasalide )、 Preferid、 Benecorten或其它物質(zhì)如在US專(zhuān)利2,789,118、
2,990,401、 3,048,581、 3,126,375、 3,929,768、 3,996,359、 3,928,326和 3，749，712中所公開(kāi)的物質(zhì)、抗多巴胺能藥，如吩蓉溱類(lèi)物質(zhì)(例如丙 氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利噠嗪和美索達(dá)嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚 聯(lián)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，將選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受 體拮抗劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇的止吐藥作為助劑進(jìn)行給藥來(lái)治療或預(yù)防可能 由于施用本發(fā)明化合物而產(chǎn)生的嘔吐。
對(duì)與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑進(jìn)行了充分描 述，例如描述在下列專(zhuān)利中U.S.專(zhuān)利5,162,339、 5,232,929、 5,242,930、 5,373,003、 5,387,595、 5,459,270、 5,494,926、 5,496,833、 5,637,699、 5，719，147;歐洲專(zhuān)利公開(kāi)EP 0 360 390、 0 394 989、 0 428 434、 0 429 366、 0 430 771、 0 436 334、 0 443 132、 0 482 539、 0 498 069、 0 499 313、 0 512 901、 0 512 902、 0 514 273、 0 514 274、 0 514 275、 0 514 276、 0 515 681、 0 517 589、 0 520 555、 0 522 808、 0 528 495、 0 532 456、 0 533 280、 0 536 817、 0 545 478、 0 558 156、 0 577 394、 0 585 913,0 590 152、 0 599 538、 0 610 793、 0 634 402、 0 686 629、 0 693 489、 0 694 535、 0 699 655、 0 699 674、 0 707 006、 0 708 101、 0 709 375、 0 709 376、 0 714 891、 0 723 959、 0 733 632和0 776 893; PCT國(guó)際專(zhuān)利/>開(kāi) WO 90/05525、 90/05729、 91/09844、 91/18899、 92/01688、 92/06079、 92/15585 、 92/17449 、 92/20661 、 92/20676 、 92/21677 、 93/00330、 93/00331、 93/01159、 93/01165、 93/01169、 93/01170、 93/06099、 93/09116、 93/10073、 93/14084、 93/14113、 93/18023、 93/1卯64、 93/21181 、 93/23380、 93/24465、 94/00440、 94/01402、 94/02461 、 94/03429、 94/03445、 94/04494、 94/04496、 94/05625、
94/10170、 94/19320、 95/02595 、 95/08549 、
94/02595
94/07843、 94/08997、 94/10165、 94/10167、 94/10168
94/11368、 94/13639、 94/13663、 94/14767、 94/15903
94/19323、 94/20500、 94/26735、 94/26740、 94/29309
95/04040、 95/04042、 95/06645、 95/07886、 95/07908 95/11880、 95/14017、 95/15311 、 95/16679、 95/17382、 95/18124、 95/18129、
95/19344、 95/20575、 95/21819、 95/22525、 95/23798、 95/26338、
95/28418、 95/30674、 95/30687、 95/33744、 96/05181 、 96/05193 、
96/05203、 96/06094、 96/07649、 96/10562、 96/16939、 96/18643、
96/20197、 96/21661 、 96/29304、 96/29317、 96/29326、 96/29328、
96/31214、 96/32385、 96/37489、 97/01553、 97/01554、 97/03066、 97/08144、 97/14671、 97/17362、 97/18206、 97/19084、 97/19942 and 97/21702;和英國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)2 266 529、 2 268 931、 2 269 170、 2 269 5卯、 2 271 774、 2 292 144、 2 293 168、 2 293 169和2 302 689。在上述專(zhuān) 利和公開(kāi)物中對(duì)該類(lèi)化合物的制備進(jìn)行了充分描述，這些專(zhuān)利和公開(kāi) 物在這里都被引入作為參考。
在一個(gè)實(shí)施方案中，與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗 劑選自2-(R)-(l-(R)-(3，5-二(三氟曱基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(S-氧代-lH，4H-l，2，4-三唑基)甲基)嗎啉或其可藥用的鹽，在US 5，719，147中對(duì)其進(jìn)行了描述。
本發(fā)明的化合物還可以與用于治療貧血的物質(zhì)一起給藥。該類(lèi)貧 血治療劑有例如連續(xù)eythropoiesis受體活化劑(如阿爾法依伯汀)。
本發(fā)明的化合物還可以與用于治療嗜中性白細(xì)胞減少癥的物質(zhì)一 起給藥。該類(lèi)嗜中性白細(xì)胞減少癥治療劑有例如調(diào)節(jié)嗜中性粒細(xì)胞的 產(chǎn)生和功能的造血生長(zhǎng)因子如人粒細(xì)胞集落刺激因子(G"CSF). G-CSF的實(shí)例包括非格司亭。
本發(fā)明的化合物還可以與免疫增強(qiáng)藥物，如左旋咪唑、異丙肌苷 和日達(dá)仙一起給藥。
本發(fā)明化合物還可用于與雙膦酸酯(包括雙膦酸酯、二膦酸酯、 雙膦酸和二膦酸)聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥，包括骨癌。雙膦酸酯的 實(shí)例包括但不限于依替膦酸(Didronel)、帕米膦酸(Aredia )、阿 侖膦酸(Fosamax)、利塞膦酸(Actonel )、唑來(lái)膦酸(Zometa )、伊 班膦酸(Boniva)、伊卡膦酸或cimadronate、氯膦酸、EB-1053、米 諾膦酸、奈立膦酸、吡膦酸和替魯膦酸，包括其任何和所有可藥用鹽、 衍生物、水合物和混合物。
本發(fā)明化合物還可以與芳香酶(aromatase)抑制劑一起用于治療或
預(yù)防乳腺癌。芳香酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于阿那曲唑、來(lái)曲唑 和依西美坦。
本發(fā)明4匕合物還可以與siRNA治療劑一起用于治療或預(yù)防癌癥。 因此，本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明所要保護(hù)的化合物與選自雌激 素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類(lèi)維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒 性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、
HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血 管生成抑制劑、PPAR-Y激動(dòng)劑、PPAR-S激動(dòng)劑、固有的多藥抗藥性 的抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的物質(zhì)、用于治療嗜中性白細(xì)胞減 少癥的藥物、增強(qiáng)免疫性的藥物、細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑、 干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)、雙膦酸酯、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑 和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的第二種化合物聯(lián)用。
在涉及本發(fā)明化合物時(shí)的術(shù)語(yǔ)"給藥"以及其變型(例如將一種化 合物"給藥")指的是將所說(shuō)化合物或所說(shuō)化合物的前體藥物引入到需 要進(jìn)行治療的動(dòng)物系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前體藥物與一種或 多種其它活性劑(例如細(xì)胞毒性劑等)聯(lián)合被提供時(shí)，"給藥"以及其 變型各自被理解為包括同時(shí)和相繼引入所說(shuō)的化合物或其前體藥物和 其它活性劑。
這里所用的術(shù)語(yǔ)"組合物"包括包含指定數(shù)量指定成分的產(chǎn)品以及 直接或間接由指定量的指定成分的組合所產(chǎn)生的任何產(chǎn)品，
這里所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指的是可以在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或 人體內(nèi)引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的生物學(xué)或醫(yī) 學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥學(xué)活性劑的數(shù)量。
術(shù)語(yǔ)"治療癌癥"或"癌癥的治療"指的是給患有癌性疾病的哺乳動(dòng) 物進(jìn)行給藥并且涉及通過(guò)殺死癌性細(xì)胞而產(chǎn)生的緩解癌性疾病的作 用，而且還涉及導(dǎo)致癌癥的生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移的抑制的作用.
在一個(gè)實(shí)施方案中，被用作第二種化合物的血管生成抑制劑選自 酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生的生長(zhǎng)因子的抑制劑、成纖維細(xì)胞衍生 的生長(zhǎng)因子的抑制劑、血小板衍生的生長(zhǎng)因子的抑制劑、MMP(基 質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、千擾素-a、白介素-12、戊 聚糖聚硫酸酯、環(huán)氧合酶抑制劑、羧基酰氨基三唑、布考它汀A-4、 角篁胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-fumagiHo1、沙利度胺、血管它汀、肌鈣 蛋白-1、或VEGF抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所說(shuō)的雌激素受體調(diào)節(jié)
劑是他莫昔芬或雷洛昔芬。
在權(quán)利要求的范圍中還包括一種治療癌癥的方法，其包括將治療 有效量式I的化合物與放療聯(lián)合給藥和/或與選自雌激素受體調(diào)節(jié) 劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類(lèi)維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞 抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原
酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、 PPAR-y激動(dòng)劑、PPAR-S激動(dòng)劑、固有的多藥抗藥性的抑制劑、止吐 藥、用于治療貧血的物質(zhì)、用于治療嗜中性白細(xì)胞減少癥的藥物、增 強(qiáng)免疫性的藥物、細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期 關(guān)卡的物質(zhì)、雙膦酸酯、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑和細(xì)胞凋亡誘 導(dǎo)劑的化合物聯(lián)合給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療癌癥的方法，其包括將治療 有效量式I的化合物與紫杉醇或曲妥單抗聯(lián)合給藥。
本發(fā)明還包括一種治療或預(yù)防癌癥的方法，其包括將治療有效量 式I的化合物與COX-2抑制劑聯(lián)合給藥。
本發(fā)明還包括一種用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，其包含治 療有效量式I的化合物和選自下列的化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄 激素受體調(diào)節(jié)劑、類(lèi)維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、 抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、 HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-y激 動(dòng)劑、PPAR-S激動(dòng)劑；細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì) 胞周期關(guān)卡的物質(zhì)、雙膦酸酯、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑和細(xì)胞 凋亡誘導(dǎo)劑。
本發(fā)明的這些和其它方面將由這里所包含的教導(dǎo)而顯而易見(jiàn)， 通過(guò)本發(fā)明中的教導(dǎo)，本發(fā)明的這些和其他方面將是顯而易見(jiàn)的。
試驗(yàn)
用下面所述的試驗(yàn)對(duì)實(shí)施例中所述的本發(fā)明化合物進(jìn)行了試驗(yàn)， 發(fā)現(xiàn)其具有激酶抑制活性。在文獻(xiàn)中還可以獲知其它試驗(yàn)并且本領(lǐng)域 技術(shù)人員可以容易地實(shí)施這些試驗(yàn)(見(jiàn)，例如，PCT公開(kāi)WO 01/30768， 2001年5月3日，第18-22頁(yè))。
I.驅(qū)動(dòng)蛋白ATPase體外試驗(yàn) 人聚組氨酸標(biāo)記KSP運(yùn)動(dòng)原區(qū)域(KSP(367H))的克隆和表達(dá)
用pBluescript全長(zhǎng)型人KSP構(gòu)建體作為模板通過(guò)PCR來(lái)克隆 用于表達(dá)人KSP運(yùn)動(dòng)原區(qū)域構(gòu)建體的質(zhì)粒(Blangy等人，Cell，笫83
巻，第1159-1169頁(yè)，1995)。用N-末端引物5，-GCAACGATTAATATGG CGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG (SEQ.ID.NO.: l)和C國(guó)末端 引物5，畫(huà)GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGAT TCACTTCAGGCTTATTCAATAT (SEQ.ID.NO.: 2)來(lái)擴(kuò)增該運(yùn)動(dòng)原 區(qū)域和頸聯(lián)結(jié)子區(qū)域(neck linker region),將該P(yáng)CR產(chǎn)物用Asel和 Xhol消化，將其連接到pRSETa(Invitrogen)的Ndel/Xhol消化產(chǎn)物 中并將其轉(zhuǎn)化到大腸桿菌BL21(DE3)中。
使這些細(xì)胞在371C下生長(zhǎng)至0.5的OD自。在將該培養(yǎng)物冷卻至 室溫后，用100pMIPTG來(lái)誘導(dǎo)KSP的表達(dá)并將其繼續(xù)培養(yǎng)一整夜。 通過(guò)離心來(lái)使這些細(xì)胞成團(tuán)并用冰冷的PBS將其洗滌一次。將這些沉 淀快速冷凍并將其儲(chǔ)存在-80iC下。
蛋白純化
將細(xì)胞沉淀在水上解凍并將其重新混懸于裂解緩沖液(50 mM K-HEPES， pH 8.0， 250 mM KC1， 0.1 %吐溫，10 mM咪唑，0.5 mM Mg-ATP， 1 mM PMSF， 2 mM節(jié)脒，1 x完全蛋白酶抑制劑混合物 (Roche))中。將這些細(xì)胞混懸液用1 mg/ml溶菌酶和5 mM (3-巰基乙 醇在冰上培養(yǎng)10分鐘，然后將其進(jìn)行超聲處理(3x30秒)。隨后的所 有操作都是在41C下進(jìn)行的。將該溶胞產(chǎn)物在40,000 x g下離心40分 鐘，將上清液稀釋并用緩沖液A(50 mM K-HEPES， pH 6.8， 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA， 10 |liM Mg-ATP, 1 mM DTT)將其負(fù)載到SP瓊 脂糖柱(Pharmacia， 5 ml藥筒)上，用0至750 mM位于緩沖液A中 的KC1對(duì)其進(jìn)行梯度洗脫。匯集包含KSP的級(jí)分并將其與Ni-NTA樹(shù) 脂(Qiagen)—起培養(yǎng)一小時(shí)。將該樹(shù)脂用緩沖液B(不含PMSF和蛋白 酶抑制劑混合物的溶解緩沖液)洗滌三次，然后進(jìn)行三次15-分鐘培養(yǎng) 并用緩沖液B對(duì)其進(jìn)行洗滌。最后，將這些樹(shù)脂進(jìn)行培養(yǎng)并用緩沖液 C(與緩沖液B相同，只是pH為6.0)將其洗滌三次，洗滌15分鐘， 將其傾倒到一根柱上。用洗脫緩沖液(除150 mM KC1和250 mM咪唑 外與緩沖液B相同)對(duì)KSP進(jìn)行洗脫。匯集包含KSP的級(jí)分，用蔗糖 將其制備成10%的蔗糖溶液，并將其儲(chǔ)存在-801C下。
微管是由從牛腦中分離出來(lái)的微管蛋白制得的。將進(jìn)行了純化的 微管蛋白(> 97 %無(wú)MAP )在1 mg/ml的濃度下在37TC下在存在10 |iiM
紫杉醇、1 mM DTT、 1 mM GTP的情況下在BRB80緩沖液(80 mM K-PIPES， lmMEGTA， 1 mM MgCl2， pH 6.8)中進(jìn)行聚合。通過(guò)超 速離心和除去上清液而將所得的微管與未聚合的微管蛋白分離開(kāi)。將 包含微管的沉淀溫柔地重新混懸于位于BRB80中的10 pM紫杉醇、1 mM DTT、 50 ^g/ml氨卡青霉素和5 ng/ml氯霉素中。
將該驅(qū)動(dòng)蛋白運(yùn)動(dòng)原區(qū)域與微管、1 mM ATP (1: 1 MgCI2: Na-ATP)以及化合物一起在231C下在包含80 mM K-HEPES (pH 7.0)、 1 mM EGTA、 1 mM DTT、 1 mM MgCl2和50 mM KC1的緩沖液中進(jìn) 行培養(yǎng)。通過(guò)用80 mM HEPES和50 mM EDTA的最終緩沖液組合 物稀釋2-10倍來(lái)結(jié)束該反應(yīng)。用喹哪啶紅/鉬酸銨試驗(yàn)，通過(guò)加入150 pl 包含比例為2: 1的淬熄(quench)A:淬熄B的淬熄C緩沖液來(lái)測(cè)量得 自ATP水解反應(yīng)的游離磷酸酯。淬熄A包含0.1 mg/ml喹哪啶紅和0.14 %聚乙烯醇；淬熄B包含位于1.15M硫酸中的12.3 mM的鉬酸銨四 水合物。將該反應(yīng)在231C下培養(yǎng)10分鐘，在540 nm下測(cè)量磷酸-鉬 酸鹽(phospho-molybdate)復(fù)合體的吸光度。
在上面的試驗(yàn)中對(duì)實(shí)施例中描述的化合物l-9A至l-9D進(jìn)行了試 驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它們的ICS0S50|liM。
II.細(xì)胞增生試驗(yàn)
將細(xì)胞以使得細(xì)胞可以在24、 48和72小時(shí)內(nèi)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的密度涂 到96-孔組織培養(yǎng)i中并使之粘連一夜。笫二天，以一種10-點(diǎn)、半對(duì) 數(shù)滴定形式(in a 10-point， one half log titration )向所有的板中加入 化合物。各滴定系列是一式三份地進(jìn)行的，并且在試驗(yàn)期間維持0.1 %的恒定DMSO濃度。還包括僅包含0.1 %DMSO的對(duì)照。各化合物 稀釋系列是在不含血清的培養(yǎng)基中進(jìn)行的。在200 |iiL體積的培養(yǎng)基 中，該試驗(yàn)中血清的終濃度為5%。在加入藥物后第24、 48或72小 時(shí)向各樣品和對(duì)照孔中加入20微升Alamar藍(lán)染色試劑并使其再回到 37TC進(jìn)行培養(yǎng)。6-12小時(shí)后，用530-560納米激發(fā)波長(zhǎng)，590納米 發(fā)射波長(zhǎng)在CytoFluor II板式讀數(shù)器上對(duì)Alamar藍(lán)熒光進(jìn)行分析。
細(xì)胞毒性ECsn是通過(guò)用x-軸上的化合物濃度對(duì)y-軸上的各滴定 點(diǎn)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制平均百分比作圖來(lái)獲得的。對(duì)于該試驗(yàn)而言，將僅 用載體進(jìn)行處理的對(duì)照孔中的細(xì)胞生長(zhǎng)定義為100%生長(zhǎng)，將用化合
物進(jìn)行了處理的細(xì)胞的生長(zhǎng)與該值進(jìn)行比較。用對(duì)數(shù)4-參數(shù)擬和曲 線，用內(nèi)部專(zhuān)用軟件來(lái)計(jì)算細(xì)胞毒性值百分比和拐點(diǎn)。細(xì)胞毒性百分 比被定義為
細(xì)胞毒性％ :(熒光對(duì)照)-(熒光樣品)x 100 x (熒光對(duì)照)" 拐點(diǎn)是以細(xì)胞毒性ECso的形式進(jìn)行報(bào)告的。
III. 用FACS對(duì)有絲分裂抑制和細(xì)胞凋亡進(jìn)行評(píng)估
用FACS分析通過(guò)測(cè)量進(jìn)行了處理的細(xì)胞群體中的DNA含量來(lái) 對(duì)化合物抑制有絲分裂中的細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力進(jìn)行評(píng)估。將 細(xì)胞以1.4x 1(^個(gè)細(xì)胞/6cm2的密度接種到組織培養(yǎng)皿中并使之粘連 一夜。然后，將這些細(xì)胞用載體(0.in/。DMSO)或化合物的滴定系列培 養(yǎng)8-16小時(shí)。在處理后，通過(guò)在所示時(shí)間用胰蛋白酶進(jìn)行消化和離 心使其成沉淀來(lái)收獲細(xì)胞。將細(xì)胞沉淀在PBS中進(jìn)行清洗，將其在70 %乙醇中固定并將其在4TC下儲(chǔ)存一夜或更長(zhǎng)的時(shí)間。
對(duì)于FACS分析而言，使至少500,000個(gè)被固定的細(xì)胞成團(tuán)并通 過(guò)抽吸除掉70%的乙醇。然后，將這些細(xì)胞在41C下用RNase A(50 Kunitz單位/ml)和二碘化丙錠(50 ng/ml)培養(yǎng)30分鐘，然后用Becton Dickinson FACSCaliber對(duì)其進(jìn)行分析.用Modfit細(xì)胞周期分析模型 軟件(Verity Inc.)對(duì)數(shù)據(jù)(得自10，000個(gè)細(xì)胞)進(jìn)行分析。
有絲分裂抑制的EQ。是通過(guò)用x-軸上的化合物濃度和y-軸上各 滴定點(diǎn)位于細(xì)胞周期G2/M相中的細(xì)胞百分比(通過(guò)二碘化丙錠熒光測(cè) 得)作圖來(lái)獲得的。用SigmaPlot程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行分析，用對(duì)數(shù)4-參數(shù) 曲線擬和來(lái)計(jì)算拐點(diǎn)。該拐點(diǎn)是以有絲分裂抑制EC幼的形式進(jìn)行報(bào)告 的，用相似的方法來(lái)測(cè)定化合物細(xì)胞凋亡的ECSG。在這里，將各滴定
點(diǎn)細(xì)胞凋亡細(xì)胞的百分比(用二碘化丙錠熒光測(cè)得)放在y-軸上，并如
上所述那樣進(jìn)行相似的分析。
IV. 用千探測(cè)單極紡錘體的免疫熒光顯微術(shù)
用于對(duì)DNA、微管蛋白和pericentrin進(jìn)行免疫熒光染色的方法 基本如Kapoor等人(2000)J. Cell Biol. 150: 975-988所述。對(duì)于細(xì)胞 培養(yǎng)研究而言，將這些細(xì)胞涂布到用組織培養(yǎng)物進(jìn)行了處理的玻璃室 栽玻片上并使之粘連一夜。然后，將這些細(xì)胞與感興趣的化合物一起
培養(yǎng)4至l6小時(shí)。在培養(yǎng)結(jié)束后，吸出培養(yǎng)基和藥物并從該玻璃載 玻片上除去所說(shuō)的室和襯墊。然后，使這些細(xì)胞滲透化，將其固定， 洗滌，阻斷，用于根據(jù)所參考的方案進(jìn)行的非特異性抗體結(jié)合。用二 曱苯將包埋到石蠟中的肺瘤切片脫石蠟，并在阻斷前通過(guò)乙醇系列物
使其再水化。將這些載玻片在初級(jí)抗體(primary antibodies)(小鼠單克 隆抗-a-微管蛋白抗體，以1:500的比例被稀釋的得自Sigma的克隆 DM1A;以1:2000的比例被稀釋的得自Covance的兔多克隆抗-pericentrin抗體)中在4"C下培養(yǎng)一夜。在洗滌后，將這些載玻片與被 稀釋至15 jig/ml的綴合的次級(jí)抗體(對(duì)于微管蛋白而言為FITC-軛合 的驢抗-小鼠IgG;對(duì)于pericentrin而言為德克薩斯紅-綴合的驢抗-兔IgG)—起在室溫下培養(yǎng)l小時(shí)。然后，將這些載玻片洗滌并將其用 Hoechst 33342復(fù)染色以使DNA顯形。用Metamorph解巻積 (deconvolution)和成像軟件，將這些免疫染色的樣品在Nikon落射熒 光顯微鏡上用100x油浸物鏡成像。
V.體外評(píng)估P-糖蛋白底物電位
按照以前公開(kāi)的方法(A. H. Schinkel等人.《/. C//". /wveW.， (1995) 96:1698-1705; A. H. Schinkel等人.Gmcw及".，(1991) 51:2628-2635; and A. H. Schinkel等人.所o/. C/iewt， (1993) 268:7474-7481)獲得 P-gp轉(zhuǎn)染的LLO細(xì)胞(L-mdRla，小鼠mdRla轉(zhuǎn)染的豬腎上皮細(xì)胞 系；和L-MDR1，人MDR1轉(zhuǎn)染的豬腎上皮細(xì)胞系)和對(duì)照細(xì)胞(LLC-PK1)。將細(xì)胞在培養(yǎng)基199 (Invitrogen， Grand Island, NY)中培養(yǎng)， 該培養(yǎng)基補(bǔ)充有2 mM L-谷氨酰胺、青霉素(50個(gè)單位/mL)、鏈霉素(50 pg/mL)和10% (v/v) of FCS (Invitrogen) (1)D每3 - 4天，通過(guò)用胰蛋 白酶-EDTA處理來(lái)將鋪滿(mǎn)的單層傳代培養(yǎng).
如下所述用L-MDR1、 L-mdRla和LLC-PK1細(xì)胞單層進(jìn)行跨上 皮轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)在具有30 mL培養(yǎng)基的進(jìn)料盤(pán)中，將L-MDRl、 L-mdRla 和LLC-PK1細(xì)胞以2.0x 105個(gè)細(xì)胞/0.5 mL/孔的密度鋪在多孔24-孔 (1.0 nm)聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜濾器(BD BiocoatTM HTS Fibrillar Collagen Multiwell Insert System ， Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)或96-孔聚碳酸酯膜(0.4 )im)濾板(MultiScreenTM Caco國(guó)2， Millipore Corporation, Bedford, MA)上。在第二天，給細(xì)胞補(bǔ)充新 鮮培養(yǎng)基，并且在鋪平板后第四天用于轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)。在開(kāi)始轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)之
前約1小時(shí)，抽吸出培養(yǎng)基，將細(xì)胞培養(yǎng)插入物分別轉(zhuǎn)移到24-孔 MultiwelFM平板(Becton Dickinson)或96國(guó)孑L Transport Analysis Plates (Millipore)中，將細(xì)胞用0.5 mL轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液(不含血清的Hank，s平衡 鹽溶液(HBSS; Invitrogen)，含有10 mM H印es (pH 7.4))洗滌,所述 緩沖液加到細(xì)胞培養(yǎng)物插入物(頂端；A)和貯器(底部；B)側(cè)。然后通 過(guò)用含有和不含有受試化合物(5 ^M)的0.5 mL轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液替換每一 隔室中的培養(yǎng)基來(lái)開(kāi)始轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)。平行進(jìn)行維拉帕米(在l ^M)的跨細(xì) 胞轉(zhuǎn)運(yùn)，作為陽(yáng)性對(duì)照。在C02培養(yǎng)器中培養(yǎng)3小時(shí)后，從兩側(cè)中取 出100 nL等份試樣，并且轉(zhuǎn)移到96-孔平板中以進(jìn)行LC/MS/MS定 量分析。將在50/50乙腈/水中的內(nèi)標(biāo)(PCT公開(kāi)WO03/105855中描述 的化合物35-2)加到各個(gè)孔中，并立即通過(guò)LC/MS/MS定量分析。簡(jiǎn) 言之，在Inertsil ODS-3柱(2.1 x 50 mm， 5 um， Varian， Torrance, PA)上對(duì)樣本進(jìn)行色譜處理，使用0.1。/。甲酸(FA)在乙腈中的溶液和 0.1% FA的水溶液進(jìn)行線性梯度洗脫，并且通過(guò)經(jīng)由Sciex Heated Nebulizer Source界面接觸的Sciex API 3000質(zhì)譜儀(Applied Biosystems， Toronto, Canada)檢測(cè)。監(jiān)測(cè)的前體/產(chǎn)物離子躍遷是m/z 455.0 4 165.0 (對(duì)于維拉帕米)，m/z 345.0 ~> 256.9 (對(duì)于內(nèi)標(biāo))和依賴(lài) 的受試化合物。使用下列公式來(lái)計(jì)算表觀滲透系數(shù)(Papp;cm/s * E-06):
Papp =轉(zhuǎn)運(yùn)的量(pmo1/3小時(shí)/孔)/培養(yǎng)3小時(shí)后供給和接收隔室中濃 度的總和(nM)/表面積((U cmV孔)/培養(yǎng)時(shí)間(10800 s)
結(jié)果描述為Papp(平均值±S.D.， n = 3)。用每一Papp值的平均 值計(jì)算底部至頂端(B-A)對(duì)頂端至底部(A-B)比值(B-A/A-B)。顯著大于 1.0 (特別是大于3.0)的B-A/A-B比值意味著受試化合物是P-糖蛋白底 物。
實(shí)施例
提供實(shí)施例來(lái)幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明。采用的具體材料、物種和 條件都是對(duì)本發(fā)明的舉例說(shuō)明，而不是限制本發(fā)明的合理范圍。 <formula>formula see original document page 53</formula>步驟1向填充有THF (20 mL)的燒瓶中加入氫化鈉(0.255 mg， 10.62 mmol)，然后加入在THF中的2-氟丙二醇(1.0 g， 10.62 mmol)。將該 反應(yīng)攪拌45分鐘，然后加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(2.92 g， 10.628 mmol)，并且再劇烈攪拌45分鐘，期間反應(yīng)逐漸達(dá)到室溫。將該反應(yīng)
混合物倒入填充有1/3乙醚的分液漏斗中，用15%尺2<:03萃取，并且 用硫酸鈉干燥。將所得澄清油狀物通過(guò)柱色譜法純化(Si02; 0"/。->30% EtOAc:Hx)，獲得了本標(biāo)題化合物，為澄清油狀物。！H NMR (500 MHz, CDC13)S 1.56(s， 9H)， 3.83-3.93 (m， 4H)， 4.58-4.69 (d, Hz， 1H), 7.39-7.47 (m， 6H)， 7.72-7.73 (m， 4H) ppm. H謂SM+HJ C19H25F02Si的計(jì)算值333，1681，實(shí)測(cè)值333.1667。
歩驟2: 3-H叔丁基f二苯基)甲硅烷基l氣基V2-氣丙醛(1-3)
向在二氯甲烷(13.5 mL)內(nèi)的3-{叔丁基(二苯基)甲硅烷基氧基卜 2-氟丙-1國(guó)醇(0.900 g， 2.707 mmol)中加入Dess-Martin Periodinane (1.72 g， 4.06 mmol)。將該反應(yīng)攪拌40分鐘，然后用Na2S203 (2.0 M水溶 液)與飽和碳酸氬鈉中止反應(yīng)。將該反應(yīng)在二氯甲烷與水內(nèi)分配，并且 將有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥。將該有機(jī)溶液過(guò)濾，并且濃縮，獲得了本 標(biāo)題化合物，為澄清油狀物。力NMR (500 MHz, CDCI3) 8 1.05 (s， 9H)， 4.02-4.12 (m， 2H)， 4.75-5.07 (m， 1H)， 7.35-7.44 (m， 6H)， 7.64-7.69 (m， 4H)， 9.85-9.86 (m， 1H) ppm。
歩驟3: 3-芐基-2-{1-〖(3-{〖叔丁基(二苯基)甲硅烷基1氣基卜2-氟丙基) 氨基卜2-甲基丙基)-7-氯喹唑啉-4f3H)-駒(1-4)
向3-U叔丁基(二苯基)甲硅烷基氧基卜2-氟丙醛:bl (0.222 g，0.673 mmol)和2-(l-氨基-2-甲基丙基)-3-芐基-7-氯喹唑啉-4(3H)-酮(如U.S. 專(zhuān)利6，545，004 Bl， col. 26中所述制得的)(0.230 g, 0.673 mmol)在DCM (4.0 mL)內(nèi)的溶液中加入乙酸(幾滴)、4A分子篩(一匙)和三乙酰氧基 硼氫化鈉(0.428 g， 2.00 mmol)。 1小時(shí)后，進(jìn)行水后處理，使用正相 條件進(jìn)行色譜純化(0%->15% EtOAc:Hx),獲得了本標(biāo)題化合物，為 白色泡沫狀物。iHNMR(500MHz， CDC13) S 0.89-0.93 (m， 6H)， 0.99 (s， 9H)， 1.88-1.95 (m， 2H), 2.63-2.67 (m， 1H)， 3.49-3.57 (m， 2H)， 4.20-4.40 (m， 2H)， 4.89-4.96 (m， 1H)， 5.86-5.93 (m， 1H)， 7.15-7.18 (m， 3H)， 7,21-7.30 (m， 3H)， 7.34-7.39 (m， 4H)， 7.41-7.45 (m， 3H)， 7.60-7.64 (m， 4H) ， 8.26 (d ， / = 5 Hz ， 1H) ppm. MS[M+H
C,8H4，ClFN302Si = 656.30。
步驟4: 1\-『1-(3-芐基-7-氯-4-氣代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基1-N-(3-n叔丁基(二苯基)甲硅烷基l氣基卜2-氟丙基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-芐基-2-{1-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基氧基卜2-氟丙基)氨 基-2-甲基丙基)-7-氯查唑啉-4(3H)-酮(0.294 g, 0.448 mmol)在DCM (3.0 mL)內(nèi)的溶液中加入二異丙基乙胺(0.127 g， 0.985 mmol)、 4-甲基 苯甲酰氯(0.138g， 0.896 mmol和催化量的4-二甲基氨基吡啶，并且攪 拌過(guò)夜。然后用NH4C1中止反應(yīng)，用DCM萃取。將該溶液用MgS04 干燥，過(guò)濾，并且濃縮。通過(guò)柱色譜法純化殘余物(Si02; 0%->15% EtOAc:己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體結(jié)晶。1HNMR(500 MHz, CDCl3)8 0.3M(d， /=6.5Hz, 3H)， 0.901 (m, 9H)， 0.980 (d, /=6.5Hz， 3H)， 2.33 (s, 3H)， 2.73 (m， 1H)， 3.18 (m， 1H)， 3.35 (m， 1H)， 3.49-3.70 (m， 3H)， 4.13 (m， 1H)， 5.28 (d， /=15Hz， 1H)， 5.79 (d， 《/=10Hz， 1H)， 6.13 (d， J=15.5Hz， 1H)， 7.16 (m， 2H)， 7.23-7.26 (m， 3H)， 7.33-7.38 (m， 7H), 7.41-7.47 (m， 8H)， 7.55 (s， 1H)， 8.30 (d， J - 10 Hz， 1H) ppm。 HRMSM+HC46H49ClFN303Si的計(jì)算值 774.3289，實(shí)測(cè)值774.3336。
步驟5: 1^1-(3-芐基-7-氯-4-氳代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基1-N-(2-氟-3-羥基丙基)-4-甲基笨甲醜胺(1-6)
向N-[l-(3-節(jié)基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基-N-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-氟丙基)-4-甲基苯甲酰胺1=5 (0.276 g， 0.356 mmol)在THF (3.0 mL)內(nèi)的溶液中加入氟化四丁基銨 (0.112 g， 0.428 mmol， 1M在THF中的溶液)，并且將該反應(yīng)攪拌0.5 小時(shí)。真空除去溶劑，通過(guò)柱色譜法純化(Si02; 0%->45% EtOAc:己 烷)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體結(jié)晶。力NMR (500 MHz， CDC13) 8 0.350-0.441 (br dd， /- 6.5 Hz， 6 Hz， 3H)， 0.980-1.03 (br dd， /= 6.5 Hz， 7 Hz， 3H)， 2.38 (s， 3H)， 2.71-2.76 (m， 1H)， 3.13 (m, 1H), 3.28-3.68 (m， 3H)， 4.06 (m， 1H)， 5.17 (d， /=16Hz， 1H), 5.79 (d， /=10.5Hz， 1H)， 6.14 (d， /=15Hz， 1H)， 7.22-7.24(m， 3H)， 7.31-7.33 (m， 3H), 7.43-7.51 (m， 4H)， 7.67 (s， 1H)， 8.32 (m， 1H) ppm。 MSM+H
C30H31ClFN3O3 = 536.04。
歩驟6:曱磺酸3-〖〖1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲 基丙基l(4-甲基苯甲跣基)氨基l-2-氟丙基酯(1-7)
在0TC，向N-l-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基 丙基-N-(2-氟-3-羥基丙基)-4-甲基苯甲酰胺1^ (0.150 g， 0.280 mmol) 在DCM (2.0 mL)內(nèi)的溶液中加入三乙胺(0.042 g， 0.428 mmol)，然后 加入甲磺酰氯(0.038 g， mmol)，并且將該反應(yīng)攪拌0.5小時(shí)。將該反 應(yīng)用鹽水處理。將該混合物用E"O萃取，把有機(jī)溶液用MgS04干燥， 過(guò)濾，并且濃縮，獲得了白色泡沫狀物。lHNMR(500MHz， CDC13) 8 0.315-0.421 (br dd， J - 6.5 Hz， 6 Hz， 3H)， 0.950-1.03 (br dd， J - 6.5 Hz， 6Hz， 3H)， 2.39 (s， 3H)， 2.65 (s， 3H), 2.73 (m， 1H)， 3.50-4.10 (m， 5H)， 5.15 (d， J=16Hz， 1H)， 5.81 (d, J=10.5Hz， 1H)， 6.15 (d， J = 15.5 Hz， 1H)， 7.22-7.24(m, 3H)， 7,31-7.36 (m， 3H)， 7.43-7.53 (m, 4H)， 7.68-7.72 (m， 1H)， 8.30-8.35 (m， 1H)ppm' MSM+H
C"HwCOsS-614.5。
歩驟7: N-(3-氨基-2-氟丙基)-N-〖l"3-芐基-7-氯-4-氣代-3,4-二氫喹唑 啉-2-基〗-2-甲基丙基卜4-甲基苯甲酰胺(1-8)
向疊氮化鈉(0.05 g, 0.766 mmol)在DMF (0.5 mL)內(nèi)的溶液中加 入在DMF (0.5 mL)中的曱磺酸3-1-(3_節(jié)基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹 唑啉-2-基)-2-甲基丙基I(4-甲基苯甲酰基)氨基j-2-氟丙基酯U (0.157 g， 0.256 mmol),并且將該溶液在60TC加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后，將 該反應(yīng)混合物倒入填充有乙瞇和冰水的分液漏斗內(nèi)。將該混合物用乙 醚萃取兩次，用鹽水萃取一次，用硫酸鈉干燥。將該混合物過(guò)濾，并 且濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物。lHNMR(500MHz, CDC13) 8 0.343-0.443 (brdd， J = 6.5 Hz， 3H)， 0.971-1.03 (br dd， J = 6.5 Hz， 6 Hz， 3H)， 2.39 (s， 3H)， 2.69-2.75 (m， 1H)， 3.45-4.20 (m， 5H)， 5.15 (d， J-15.5Hz, 1H)， 5.81 (d， J=15Hz, 1H)， 6.14 (d， J = 15Hz， 1H)， 7.23-7.25(m， 3H)， 7.32-7.34 (m, 2H)， 7.43-7.53 (m， 4H)， 7.68 (m，
1H)， 8.03 (s， 1H)， 8.30-8.36 (m， 1H) ppm。 MSM+H] C30H31ClFN6O5 =561.4。
歩驟8: N-(3-氨基-2-氟丙基)-N-〖l-(3-芐基-7-氯-4-氯代-3，4-二氫喹唑 啉-2-基)-2-甲基丙基卜4-曱基苯甲酰胺(1-9)
向N-(3-疊氮基-2-氟丙基)-N-l-(3-節(jié)基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑 啉-2-基)-2-甲基丙基1-4-甲基苯甲酰胺U (0.140 g， 0.250 mmol)在THF 內(nèi)的溶液中加入樹(shù)脂結(jié)合的三苯基膦(0.079 g， 0.299 mmol)，將該反 應(yīng)在601C攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)用1.5 mL水中止，并且攪拌1小時(shí)。 通過(guò)過(guò)濾除去樹(shù)脂，然后將濾液用EtOAc萃取，通過(guò)柱色譜法純化 (Si02; 0%->85% EtOAc:己烷)，獲得了非對(duì)映體混合物形式的本標(biāo) 題化合物，為白色固體。進(jìn)一步的手性色譜分離獲得了四種拆分的非 對(duì)映體
非對(duì)映體A: 2 cmx25 cm ChiralPak AD 80%己烷(0.1%二乙胺)/ 20% iPrOH @ 6 mL/min.保留時(shí)間=8.726 min
非對(duì)映體B : 2 cmx25 cm ChiralPak AD 80%己烷(0.1%二乙胺)/ 20% iPrOH @ 6 mL/min.保留時(shí)間=10.074 min
非對(duì)映體C : 5 cmx50 cm ChiralPak AD 90%己烷(0.1%二乙胺)/ 10% EtOH @ 60 mL/min.保留時(shí)間=14.63 min
非對(duì)映體D : 2 cmx25 cm ChiralPak AD 85°/。己烷(0.1%二乙胺)/ 15% EtOH @ 8 mL/min.保留時(shí)間=15.78 min
非對(duì)映體1國(guó)9A: m NMR (500 MHz， CDC13) 8 0.369 (d， / = 5.5 Hz， 3H)， 0.984 (d， /=6Hz， 3H)， 1.22 (d， 《/=6Hz， IH)， 1.26 (s， IH)， 2.38 (s， 3H)， 2.70-2.76 (m， IH)， 3.54-3.63 (m， 2H)， 3.90-3.98 (m， IH)， 5.31 (d， /=15Hz， IH)， 5.80 (d， /= 11 Hz， 1H), 6.15 (d, / = 15 Hz, IH)， 7.21-7.25 (m， 5H), 7.34 (m， IH)， 7.44-7.51 (m， 4H)， 7.67 (s， IH)， 8.34 (d， 《/=8.5Hz， 1H)。 HRMS [M+HC30H32ClFN4O2
的計(jì)算值535.2271，實(shí)測(cè)值535.2246。
非對(duì)映體l=2fi: ，H NMR (500 MHz， CDC13) S 0.443 (d， / = 6.5 Hz， 3H)， 1.03 (d， /=7Hz， 3H)， 1.26(brs， 2H), 2.38 (s， 3H)， 2.70-2.78 (m, 1H)， 3.40-3.52 (m， 1H)， 3.95-4.10 (m， 2H)， 5.16 (d， /=16Hz， 1H)， 5.79 (d， /=10.5Hz， 1H)， 6.12 (d， /=15.5Hz， 1H)， 7.21-7.25 (m， 5H)， 7.32 (m， 1H)， 7.43-7.48 (m， 4H)， 7.67 (s, 1H)， 8.31 (d， /=8Hz， 1H)。 HRMSM+HI <:30狂32(: ^402的計(jì)算值535,2271，實(shí) 測(cè)值535.2250。
非對(duì)映體1陽(yáng)9C:力謂R (500 MHz, CDC13) 3 0.43 (d， ■/= 6.5 Hz， 3H)， 1.02 (d, J=6.5Hz， 3H)， 1.26(brs， 2H)， 2,38 (s， 3H), 2.70-2.78 (m， 1H)， 3.95-4.00 (m， 1H)， 4.29-4.35 (m， 2H)， 5.16 (d， /= 15.5 Hz， 1H)， 5.79 (d， /=llHz， 1H)， 6.12 (d， /=16Hz， 1H)， 7.22-7.24 (m， 3H), 7.31-7.34 (m， 2H)， 7.43-7.48 (m， 3H)， 7.54 (s， 1H), 7.64-7.25 (m， 2H), 8.31 (d, /= 8.5 Hz, 1H)。 HRMSM+H1 C30H32ClFN4O2 的計(jì)算值535.2271，實(shí)測(cè)值535.2254.
非對(duì)映體l-9D: *H NMR (500 MHz, CDC13) 5 0.36 (d， /= 6.5 Hz， 3H)， 0.98 (d， /=7Hz， 3H)， 1.26(brs， 2H)， 2.38 (s， 3H)， 2.70-2.78 (m， 1H)， 3.53-3.63 (m, 2H), 3.卯-3.98 (m， 1H)， 5.30 (d， J=15Hz， 1H)， 5.80 (d， /=9.5Hz， 1H)， 6.15 (d， /=16.5Hz， 1H)， 7.22-7.24 (m， 5H)， 7.31-7.33 (m， 2H)， 7.44-7.52 (m， 3H)， 7.67 (s， 1H)， 8.34 (d， /=8.5Hz， 1H), HRMSM+H<:301132<: ^402的計(jì)算值535.2271， 實(shí)測(cè)值535.2252。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體其中a是0或1；b是0或1；n是0-2；p是0-3；r是0或1；s是0或1；R1選自氫和氟；R2選自1)氫，2)C1-C10烷基，3)芳基，4)C2-C10鏈烯基，5)C3-C8環(huán)烷基，6)C2-C10炔基，和7)雜環(huán)基，所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R5的取代基取代；R3獨(dú)立地選自1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)(C＝O)aObC2-C10鏈烯基，4)(C＝O)aObC2-C10炔基，5)CO2H，6)鹵素，7)OH，8)ObC1-C6全氟烷基，9)(C＝O)aNR6R7，10)CN，11)(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，12)(C＝O)aOb雜環(huán)基，13)SO2NR6R7，和14)SO2C1-C10烷基，所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R5的取代基取代；R4獨(dú)立地選自1)H；2)(C＝O)aObC1-C10烷基，3)(C＝O)aOb芳基，4)C2-C10鏈烯基，5)C2-C10炔基，6)(C＝O)aOb雜環(huán)基，7)CO2H，8)鹵素，9)CN，10)OH，11)ObC1-C6全氟烷基，12)Oa(C＝O)bNR6R7，13)氧代基，14)CHO，15)(N＝O)R6R7，16)(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，17)SO2C1-C10烷基，和18)SO2NR6R7，所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R5的取代基取代；R5選自1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，2)Or(C1-C3)全氟烷基，3)(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa，4)氧代基，5)OH，6)鹵素，7)CN，8)(C＝O)rOs(C2-C10)鏈烯基，9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10)(C＝O)rOs(C3-C6)環(huán)烷基，11)(C＝O)rOs(C0-C6)亞烷基-芳基，12)(C＝O)rOs(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，13)(C＝O)rOs(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2，14)C(O)Ra，15)(C0-C6)亞烷基-CO2Ra，16)C(O)H，17)(C0-C6)亞烷基-CO2H，和18)C(O)N(Rb)2，所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個(gè)選自下列的取代基取代Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；R6和R7獨(dú)立地選自1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8環(huán)烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob雜環(huán)基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10鏈烯基，9)C2-C10炔基，10)雜環(huán)基，11)C3-C8環(huán)烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基和炔基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R5的取代基取代，或者R6和R7可以與他們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在每個(gè)環(huán)中具有4-7個(gè)環(huán)單元，并且除了該氮之外，任選還含有1或2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自R5的取代基取代；Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；且Rb是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NRa2、(C1-C6)烷基-NH2、(C1-C6)烷基-NHRa、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式H化合物或其可 藥用鹽或立體異構(gòu)體，其中<formula>formula see original document page 5</formula>a是0或1; b是0或1;r是0或1; s是0或1; R2選自 1)氫，所述烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自W的取代基取代； Rs獨(dú)立地選自1) (CO)aObC廣q。烷基，2) (C-O)aOb芳基，3) 鹵素，4) OH，5) ObC廣C6全氟烷基，6) (C-0)aNR6R7,7) CN，8) (C-0)aObC3-Cs環(huán)烷基，9) (CO)aOb雜環(huán)基，10) SO2NR6R7，和11) S02C廣Ci。烷基，所述烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)選自RS的取代基取代； R"獨(dú)立地選自1) H;2) (C-0)aObC廣C^烷基，3) (C-O)aOb芳基，4) 鹵素，5) OH，6) ObC廣C6全氟烷基，7) Oa(C=0)bNR6R7，8) (C-0)aObCVC8環(huán)烷基，9) S02C廣q。烷基，和 10) SO2NR6R7，所述烷基、芳基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自R5的取代基取代； R5選自1) (C-O)rOs(CVQo)烷基，2) Or(C廣C3)全氟烷基，3) (CVC6)亞烷基國(guó)S(0)mRa，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (CO)rOs(CVCw)鏈烯基，9) (C-0)rOs(CVC,。)炔基，1 o) (c-o)rOs(cvc6)環(huán)烷基，11) (C-0)rOs(C。-C6)亞烷基-芳基，12) (C-0)"s(CVC6)亞烷基-雜環(huán)基，13) (C-0)rOs(C。-C6)亞烷基畫(huà)N(Rb)2，14) C(0)Ra，15) (C。-C6)亞烷基-<:02化，16) C(0)H，17) (C。-C6)亞烷基-C02H，和18) C(0)N(Rb)2，所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個(gè) 選自下列的取代基取代Rb、 OH、 (C廣C6)烷氧基、鹵素、C02H、 CN、 0(C-0)C廣C6烷基、氧代基和N(R、； 116和117獨(dú)立地選自1) H,2) (C-O)ObC廣Cw烷基，3) (C-0)ObCVC8環(huán)烷基，4) (C-O)Ob芳基，5) (C-O)Ob雜環(huán)基，6) C廣Cjo坑基，7) 芳基， 8) CVCw鏈烯基，9) C2-C10塊基,10) 雜環(huán)基，11) CVC8環(huán)烷基，12) S02Ra，和13) (C=0)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基和炔基任選被一個(gè)或多個(gè) 選自Rs的取代基取代，或者議6和R7可以與他們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán) 在每個(gè)環(huán)中具有4-7個(gè)環(huán)單元，并且除了該氮之外，任選還含有1 或2個(gè)選自N、 O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自R5的取代基取代；Ra是(C廣C6)烷基、(CVC6)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；且Rb是H、 (C廣C6)烷基、(C廣C6)烷基-NRa2、 (C廣C6)烷基曙NH2、 (CVC6)烷基-NHRa、芳基、雜環(huán)基、(C3-Q)環(huán)烷基、(C-O)OCVQ烷基、(C-0)C廣C6烷基或S(0)2Ra。
3. 選自下列的化合物 ^(3-氨基-2-氟丙基)-^[1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基-4-甲基苯甲酰胺；(R)-N畫(huà)(3-氨基-2R-氟丙基)-N國(guó)[l誦p-芐基-卜氯4-氧代J，泰二氫喹唑啉畫(huà) 2-基)-2-甲基丙基-4-甲基苯曱酰胺；(8)-]\-(3-氨基-211-氟丙基)-]^1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基-4-甲基苯甲酰胺；(S)-N-(3-氨基-2S-氟丙基)-N-l-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基1-4-甲基苯甲酰胺；(議)-]\-(3-氨基-28-氟丙基)-^1-(3-芐基-7-氯-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基1-4-曱基苯甲酰胺；或其可藥用鹽。
4. 包含權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體的藥物組合物。
5. 包含權(quán)利要求3的化合物與可藥用載體的藥物組合物。
6. 使用權(quán)利要求1的化合物來(lái)制備用于在需要治療的哺乳動(dòng)物 中治療或預(yù)防癌癥的藥物的方法。
7. 使用權(quán)利要求1的化合物來(lái)制備用于在需要治療的哺乳動(dòng)物 中治療或預(yù)防癌癥的藥物的方法，其中所述癌癥選自組織細(xì)胞性淋巴 瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、腦血管母細(xì)胞瘤(gioblastomas)和 乳腺癌。
8. 使用權(quán)利要求1的化合物來(lái)制備用于在需要治療的哺乳動(dòng)物 中調(diào)控有絲分裂紡錘體形成的藥物的方法。
9. 在需要治療的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法 包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10. 權(quán)利要求9的治療或預(yù)防癌癥的方法，其中所述癌癥選自腦 癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌。
11. 權(quán)利要求9的治療或預(yù)防癌癥的方法，其中所述癌癥選自組 織細(xì)胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、腦血管母細(xì)胞瘤 (gioblastomas)和乳腺癌。
12. 治療癌癥的方法，所述方法包括聯(lián)合施用治療有效量的權(quán)利 要求l的化合物與放療。
13. 治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括聯(lián)合施用治療有效量 的權(quán)利要求1的化合物與選自下列的化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄 激素受體調(diào)節(jié)劑、類(lèi)維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、 抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、 HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-y激 動(dòng)劑、PPAR-s激動(dòng)劑、固有的多藥抗藥性的抑制劑、止吐藥、用于 治療貧血的物質(zhì)、用于治療嗜中性白細(xì)胞減少癥的藥物、增強(qiáng)免疫性 的藥物、細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑、千擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物 質(zhì)和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。
14. 治療癌癥的方法，所述方法包括聯(lián)合施用治療有效量的權(quán)利 要求1的化合物與放療以及選自下列的化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、 雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類(lèi)維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制 劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑 制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-y 激動(dòng)劑、PPAR-5激動(dòng)劑、固有的多藥抗藥性的抑制劑、止吐藥、用 于治療貧血的物質(zhì)、用于治療嗜中性白細(xì)胞減少癥的藥物、增強(qiáng)免疫 性的藥物、細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。
15. 治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括聯(lián)合施用治療有效量 的權(quán)利要求1的化合物與紫杉醇或曲妥單抗。
16. 治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括聯(lián)合施用治療有效量 的權(quán)利要求1的化合物與aurora激酶抑制劑。
17. 治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括聯(lián)合施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑。
18. 調(diào)控有絲分裂紡錘體形成的方法，所述方法包括施用治療有 效量的權(quán)利要求1的化合物。
19. 抑制有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP的方法，所述方法包括施用治療 有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及氟代的2-氨基甲基喹唑啉酮化合物，所述化合物可用于治療細(xì)胞增生性疾病，用于治療與KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性有關(guān)的病癥和用于抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的組合物，以及使用這些化合物來(lái)治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法。
文檔編號(hào)C07D243/00GK101106998SQ200680002546
公開(kāi)日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2006年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月19日
發(fā)明者G·D·哈特曼, P·J·科爾曼 申請(qǐng)人:默克公司