專利名稱：檢查點(diǎn)激酶抑制劑的制作方法
檢查點(diǎn)激酶抑制劑發(fā)明背景
細(xì)胞周期檢查點(diǎn)是調(diào)控細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變的順序和時(shí)間選擇的調(diào)整路徑。它們確保 關(guān)鍵事件如DNA復(fù)制和染色體隔離高保真完成。這些細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)是對(duì)其中腫 瘤細(xì)胞響應(yīng)于許多化學(xué)治療和輻射的方式的關(guān)鍵決定因素。許多有效的癌治療通過(guò)造成 DNA損害而工作；但對(duì)這些試劑的耐性仍是對(duì)癌的治療的明顯限制。在耐藥性的幾種機(jī) 理中，重要的一種是通過(guò)控制檢查點(diǎn)路徑的關(guān)鍵激活而用于防止細(xì)胞周期進(jìn)行。這抑制 細(xì)胞周期以提供修復(fù)時(shí)間，和誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄以促進(jìn)修復(fù)，這樣避免即時(shí)的細(xì)胞壞死。 通過(guò)去除在例如<32檢查點(diǎn)的檢查點(diǎn)抑制，它可協(xié)同地增大由DNA損害所引起的腫瘤細(xì)胞 死亡和規(guī)避耐性。人CHKl通過(guò)磷酸化在可涉及防止cdc2/cydin B的激活和引起有絲分裂的絲氨 酸216上的磷酸酶cdc25而在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期抑制中發(fā)揮作用。因此，對(duì)CHKl的抑制應(yīng)該 通過(guò)在DNA修復(fù)完成之前引起有絲分裂和因此造成腫瘤細(xì)胞死亡而增強(qiáng)DNA損害劑。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供作為CHKl (也稱作Chekl)抑制劑的新型化合物。本發(fā)明的另一目的是提供包含作為CHKl抑制劑的新型化合物的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療癌的方法，包括給藥這些CHKl活性抑 制劑。本發(fā)明概述本發(fā)明提供包括抑制CHKl活性的稠合吡唑的化合物。本發(fā)明還提供包含這些 抑制性化合物的組合物和通過(guò)向需要治療癌的病人給藥該化合物而抑制CHKl活性的方法。本發(fā)明詳述本發(fā)明化合物可用于抑制CHKl的活性。在本發(fā)明第一實(shí)施方案中，CHKl活
性抑制劑表示為結(jié)構(gòu)式A:
權(quán)利要求
1.式A的化合物或其藥物可接受鹽或立體異構(gòu)體
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式B的化合物或其藥物可接受鹽或立體異構(gòu)體
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式C的化合物或其藥物可接受鹽或立體異構(gòu)體
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式D的化合物或其藥物可接受鹽或立體異構(gòu)體
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式D的化合物或其藥物可接受鹽或立體異構(gòu)體 其中R1選自丙基-NR3R4,所述丙基任選地被一個(gè)或多個(gè)R6取代； R3 和 R4 獨(dú)立地選自H，(C = O) ObC1-C10 烷基，(C = O) ObC3-C8 環(huán)烷基，(C = O) Ob芳基，(C = O) Ob雜環(huán)基，C1-Cltl烷基，芳基，C2-Cltl鏈烯基，C2-Cltl炔基，雜環(huán) 基，C3-C8環(huán)烷基，SOmRa,和(C = O)aNRb2,所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯 基和炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自R6a的取代基取代，或R3和R4可與其所連接的氮共同 形成在每一環(huán)中具有3-7個(gè)環(huán)原子和除了氮之外還任選地包含一個(gè)或兩個(gè)其它的選自N、 O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地用一個(gè)或多個(gè)選自R6a的 取代基取代；所有的其它取代基和變量定義如權(quán)利要求1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是5_ (3-氨基丙基)-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4Η_苯并[g]吡唑并[4，3_c] 喹啉-4-酮；5-(3_ 氨基丙基)-3_ 甲基-2，5，8，9-四氫-4H-[1，4] 二噁并[2，3-g]吡唑[4， 3-c]喹啉-4-酮；5-(3-羥基丙基)-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4Η_苯并[g]吡唑并[4，3-c] 喹啉-4-酮；5-[3-(芐基氨基)丙基]-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H-苯并[g]吡唑并 [4，3-c]喹啉-4-酮；5_[3-( 二芐基氨基)丙基]-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H-苯并[g]吡唑并 [4，3-c]喹啉-4-酮；5-{3-[(2_氟芐基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4H苯并[g] 口比 唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；5-{3_[二(2-氟芐基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4H苯并[g] 吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；5-{3-[(3_氟芐基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4H苯并[g] 口比 唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；5-{3-[(4_氟芐基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10_六氫-4H苯并[g] 口比 唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；3-甲基-5-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}-2，5，7，8，9，10-六氫-4H苯并[g]吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮； 3-甲基-5-{3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙基}-2，5，7，8，9，10-六氫-4H苯并 [g]吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；5-{3_[二(吡啶-4-基甲基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H 苯并[g]吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；5-{3-[(3，4-二氟芐基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H苯并 [g]吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；5_ (3-氨基-2-羥基丙基)-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H-苯并[g]吡唑并 [4，3-c]喹啉-4-酮；N-[3-(3-甲基-4-氧代-2，4，7，8，9，10-六氫-5H-苯并[g]吡唑并[4，3_c]喹 啉-5-基)丙基]甲磺酰胺；N-[3-(3-甲基-4-氧代-2，4，7，8，9，10-六氫-5H-苯并[g]吡唑并[4，3_c]喹 啉-5-基)丙基]乙酰胺；N-[3-(3-甲基-4-氧代-2，4，7，8，9，10-六氫-5H-苯并[g]吡唑并[4，3_c]喹 啉-5-基)丙基]-N'-丙基尿素；2-羥基-N-[3-(3-甲基-4-氧代-2，4，7，8，9，10-六氫-5H-苯并[g]吡唑并[4， 3-c]喹啉-5-基)丙基]乙酰胺；N-[3-(3-甲基-4-氧代-2，4，7，8，9，10-六氫-5H-苯并[g]吡唑并[4，3_c]喹 啉-5-基)丙基]甘氨酰胺；5-(3_氨基丙基)-3_甲基-9，10-二氫-2H-苯并[g]吡唑并[4，3_c]喹啉_4，8(5H, 7H)-二酮；5_ (3-氨基丙基)-8-羥基-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H-苯并[g]吡唑并 [4，3-c]喹啉-4-酮；5-(3_氨基丙基)-3_甲基-8，9-二氫-2H-苯并[g]吡唑并[4，3_c]喹啉_4，10 (5H, 7H)-二酮；5_ (3-氨基丙基)-10-羥基-3-甲基-2，5，7，8，9，10_六氫_4H_苯并[g]吡唑并 [4，3-c]喹啉-4-酮；5-(3-氨基丙基)-3_甲基-5，7，8，9-四氫環(huán)戊[g]吡唑并[4，3-c]喹 啉-4(2H)_ 酮；5_(3-氨基丙基)-3_甲基-7，9-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]噻吩并[3，4_g]喹 啉-4 (5H)-酮8，8- 二氧化物；8_氨基-5-(3-氨基丙基)-3_甲基-5，7，8，9-四氫環(huán)戊[g]吡唑并[4，3-C]喹 啉-4(2H)_ 酮；5-(3_氨基丙基)-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4H_吡唑并[4，3_c]吡啶并 [3，4-g]喹啉-4-酮；5-(3_氨基丙基)-3_甲基-5，7，8，10-四氫吡喃并[3，4_g]吡唑并[4，3-C]喹 啉-4 (2H)-酮；和5_ (3-氨基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H-苯并[g]吡唑 并[4，3-c]喹啉-4-酮；或其藥物可接受鹽或立體異構(gòu)體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的TFA鹽，它們是·5_ (3-氨基丙基)-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4Η_苯并[g]吡唑并[4，3_c] 喹啉-4-酮；·5_ (3-氨基丙基)-3-甲基-2，5，8，9-四氧-4H_[1，4] 二噁并[2，3_g]吡唑并[4， 3-c]喹啉-4-酮；·5-[3-(芐基氨基)丙基]-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H-苯并[g]吡唑并 [4，3-c]喹啉-4-酮；·5_[3-( 二芐基氨基)丙基]-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H-苯并[g]吡唑并 [4，3-c]喹啉-4-酮；·5-{3-[(2_氟芐基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4H苯并[g] 口比 唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；·5-{3_[二(2-氟芐基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4H苯并[g] 吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；·5-{3-[(3_氟芐基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4H苯并[g] 口比 唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；·5-{3-[(4_氟芐基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10_六氫-4H苯并[g] 口比 唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；·5-{3-[(3，4-二氟芐基)氨基]丙基}-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H苯并 [g]吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮；N-[3-(3-甲基-4-氧代-2，4，7，8，9，10-六氫-5H-苯并[g]吡唑并[4，3_c]喹 啉-5-基)丙基]甘氨酰胺；·5-(3_氨基丙基)-3_甲基-9，10-二氫-2H-苯并[g]吡唑并[4，3_c]喹啉_4，8(5H, 7H)-二酮；·5_ (3-氨基丙基)-8-羥基-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H-苯并[g]吡唑并 [4，3-c]喹啉-4-酮；·5_ (3-氨基丙基)-10-羥基-3-甲基-2，5，7，8，9，10_六氫_4H_苯并[g]吡唑并 [4，3-c]喹啉-4-酮；·5-(3-氨基丙基)-3_甲基-5，7，8，9-四氫環(huán)戊[g]吡唑并[4，3-c]喹 啉-4(2H)_ 酮；·5_(3-氨基丙基)-3_甲基-7，9-二氫-2H-吡唑并[4，3-c]噻吩并[3，4_g]喹 啉-4 (5H)-酮8，8- 二氧化物；·8_氨基-5-(3-氨基丙基)-3_甲基-5，7，8，9-四氫環(huán)戊[g]吡唑并[4，3-C]喹 啉-4(2H)_ 酮；·5-(3_氨基丙基)-3_甲基-2，5，7，8，9，10-六氫_4H_吡唑并[4，3_c]吡啶并 [3，4-g]喹啉-4-酮；·5-(3_氨基丙基)-3_甲基-5，7，8，10-四氫吡喃并[3，4_g]吡唑并[4，3-C]喹 啉-4 (2H)-酮；和·5_ (3-氨基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-2，5，7，8，9，10-六氫-4H-苯并[g]吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮； 或它們的立體異構(gòu)體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的HCl鹽，它是5-(3_氨基丙基)-3_甲基-8，9-二氫-2H-苯并[g]吡唑并[4，3_c]喹啉_4，10 (5H, 7H) - 二酮；或其立體異構(gòu)體。
9. 一種藥物組合物，包含藥物載體和分散于其中的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物可用于治療或預(yù)防需要 治療的哺乳動(dòng)物的癌。
全文摘要
本發(fā)明提供抑制CHK1活性的包含稠合吡唑的化合物。本發(fā)明還提供包含這些抑制性化合物的組合物和通過(guò)向需要治療癌的病人給藥該化合物而抑制CHK1活性的方法。
文檔編號(hào)C07D471/14GK102014902SQ200680001839
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2006年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月6日
發(fā)明者E·J·布爾納迪克, J·T·斯蒂恩, M·E·弗拉利, R·M·加巴焦 申請(qǐng)人:默克公司